Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая картина и состояние гемодинамики (системной, легких, печени) у больных множественной миеломой

На правах рукописи

НЕВОЖАИ 003488778

Анна Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ (СИСТЕМНОЙ, ЛЕГКИХ, ПЕЧЕНИ) У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

14.00.05- Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ДЕК 2009

Владивосток 2009

003488778

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор.

Владивостокский государственный медицинский университет. Кандидат медицинских наук. Главный военно-морской клинический госпиталь Тихоокеанского флота.

Татаркина Нина Дмитриевна

Суханова Галина Ивановна

Геращенко Евгений Вячеславович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия»

Защита состоится _ 2009 г. в _часов на

заседании диссертационного совета К.208.007.01 при «Владивостокском государственном медицинском университете» (690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Владивостокского государственного медицинского университета»

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Шестакова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Множественная миелома характеризуется опухолевой пролиферацией плазматических клеток и является одним из наиболее распространенных гемобластозов, составляя в структуре онкогематологических заболеваний не менее 10% (Абдулкадыров K.M., 2006). Ежегодно в РФ регистрируется более 30 новых случаев ММ на 1 млн. населения. Это заболевание встречается чаще, чем острый лимфобластный лейкоз, все формы острых нелимфобластных лейкозов, хронический миелолейкоз, лимфогранулематоз, зритремия и другие, менее распространенные гемобластозы. Множественная миелома редко встречается у лиц моложе 40 лет (Давыдов М.И., 2004).

Успех лечения ММ в значительной степени обусловлен распространенностью опухолевого поражения, а так же состоянием функций основных органов и систем организма больного. Влияние ММ на состояние ССС, легких и печени позволяет более полно представить общие патогенетические механизмы течения ММ, уточнить механизмы генерализации ММ.

Вопрос о связи опухолевого процесса, в том числе и при ММ, с системой кровообращения имеет сравнительно короткую историю- с 70-х гг. XX века (Пальцев М.А., 2008). К настоящему времени известно, что с самого начала процесса ангиогенеза опухоли в нём принимает участие эндотелий сосудов. С современных позиций, сосудистый эндотелий является нейроиммуноэндокринным органом, который участвует в регуляции гемодинамики через нейрокринные и паракринные механизмы. Действие факторов роста сосудов и других биологически активных веществ не ограничивается локальным участком опухоли; оно оказывает системный эффект.

В ряде работ (Геращенко Е.В., 1999; Гулян Г.С., 2006; Окунь Д.Б., 2000) отмечены изменения системного и органного (печени, легких)

кровотока при гемобластозах (хронических миелопролиферативных заболеваниях, лимфомах, истинной полицитемии и др.). Данные об изменениях гемодинамики при ММ немногочисленны. Проблема заслуживает внимания в связи с необходимостью углубления представлений о патогенезе заболевания, роли внутренних органов (сердца, печени, легких), которые во многом определяют прогноз больных ММ, одной из трудных для диагноза и лечения опухолей.

Цель исследования. Охарактеризовать клиническую картину, состояние системного кровотока, гемодинамики лёгких и печени у больных множественной миеломой.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину множественной миеломы у больных- жителей Приморского края.

2. Исследовать состояние центральной гемодинамики у пациентов с множественной миеломой.

3. Изучить гемодинамику легких у больных множественной миеломой.

4. Провести исследование печёночного кровотока у больных множественной миеломой.

5. Провести сопоставление и корреляционный анализ данных клинических и инструментальных исследований с целью установления их взаимоотношений у больных множественной миеломой.

Научная новизна. Впервые на основании комплексного обследования больных выявлено, что в Приморском крае наиболее распространена диффузно-узловая форма множественной миеломы, в меньшей степени - диффузная форма. Особенностью Приморья является преобладание женщин среди пациентов с множественной миеломой. Основной контингент составляют больные с Ш стадией множественной миеломы.

Впервые показана стадийность нарушений органного кровотока в лёгких и печени, а также центральной гемодинамики в зависимости от тяжести множественной миеломы. Выявлены изменения гемодинамики лёгких и печени при множественной миеломе, которые сочетаются с гиперкинетическим типом системной циркуляции, имеющей адаптивно-компенсаторный характер.

Впервые при множественной миеломе отмечено снижение скорости артериального притока крови к малому кругу кровообращения, снижение тонуса мелких сосудов легких и увеличение венозного оттока. В лёгких и печени у больных множественной миеломой выявлено увеличение периферического сосудистого сопротивления. В условиях опухолевой интоксикации у больных множественной миеломой имеют место изменения важнейших внутренних органов: сердца, лёгких, печени, что необходимо учитывать, в частности, при проведении курсов химиотерапии.

Практическая значимость исследования. Предлагается использовать для наблюдения за пациентами с множественной миеломой. метод реографии. Определение вида и степени изменений в системной и органной гемодинамике позволяет более точно оценить общность патогенетических изменений, развивающихся при прогрессировании множественной миеломы. Выделен ряд патологических, а также компенсаторно-приспособительных механизмов в общей реакции организма на течение опухолевого процесса. Это позволяет дать более точный прогноз течения болезни, предупредить развитие осложнений и корректировать как противоопухолевую, так и вспомогательную терапию.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. В Приморском крае множественная миелома встречается преимущественно у пациентов второй половины жизни, чаще у женщин. Преобладает диффузно-узловая форма заболевания, реже наблюдается

диффузная форма. Большинство больных имеет III стадию множественной миеломы.

2. У половины больных множественной миеломой наблюдается эукинетический тип системной циркуляции. Число пациентов с патологическим гиперкинетическим типом гемодинамики увеличивается параллельно нарастанию тяжести заболевания.

3. Нарушения лёгочного кровотока имеют место в достаточно раннем периоде множественной миеломы. Характерна смешанная форма лёгочной гипертензии. Изменения касаются как артериального, так и венозного русла.

4. Изменения печёночного кровотока при множественной миеломе находятся в параллелизме с нарастанием тяжести патологического процесса. Они характеризуются повышением сосудистого сопротивления и затруднением венозного оттока.

5. В условиях прогрессирования опухолевого процесса при множественной миеломе системный кровоток (на ранних стадиях эукинетический, на поздних — гиперкинетический тип) обеспечивает кровоснабжение легких и печени.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: на ХШ-й международной научной конференции «Здоровье семьи XXI век» - Хургада, Египет, 2009; на УШ-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием - Владивосток, 2007; на Х-й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием - Владивосток, 2009; на 1Х-й восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием - Иркутск, 2009.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы врачей — гематологов Приморской краевой клинической больницы №2, участковых терапевтов и врачей общей

практики. Материалы диссертации используются на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии ВГМУ при обучении студентов, клинических ординаторов, интернов, аспирантов, специализирующихся врачей.

Публикации результатов работы. По теме диссертации в печати опубликовано 6 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 36 рисунками, 17 таблицами. Указатель литературы содержит 89 отечественных и 61 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 103 пациента с множественной миеломой, проходивших обследование и лечение на базе гематологического отделения Краевой клинической больницы №2 г. Владивостока в период с 2007 по 2009 годы. Проанализированы медицинские документы (архивные истории болезни и эпикризы) пациентов.

В группе больных ММ большинство было в возрасте старше 50 лет (82,6%). Средний возраст пациентов анализируемой группы составил 63,4 года. Мужчин было 29 (28,2%), женщин -74 (71,8%). Основную часть больных ММ составили пациенты с диффузно-узловой формой - 74,8%, диффузная форма была диагностирована у 25,2% больных.

Распределение больных ММ по стадиям, осуществлялось согласно критериям В. G. Durie и S.E. Salmon (1975). У 30 (29,1%) больных установлена IIA стадия ММ. В 73 (70,9%) наблюдениях диагностирована III стадия ММ, из них у 39 больных- IIIA стадия, у 34 больных - HIB стадия заболевания. Длительность заболевания составила от 1 до 12 лет.

В число обследованных были включены пациенты с ММ, которые:

1) наиболее часто (преимущественно) обращаются за медицинской помощью;

2) нуждаются в химиотерапии;

3) не имеют противопоказаний к химиотерапии.

Из исследования исключены лица, имевшие тяжёлые формы хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы), сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь, пороки сердца), бронхо-лёгочной системы (хроническая обструктивная болезнь легких, легочное сердце, бронхиальная астма).

Не включались в исследование больные в терминальном состоянии, которым специальное лечение противопоказано.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых лиц в возрасте от 28 до 67 лет (средний возраст - 58,1 года). Мужчин -11 , женщин - 19.

Всем нашим пациентам проводились однотипные последовательные реографические исследования в одинаковых условиях на аппарате реографполианализатор РГПА-6/12 «РЕАН-ПОЛИ» с одновременной регистрацией ЭКГ- сигнала. Программное обеспечение (ОС ХУшсЬт'ЭВ) позволило осуществлять исследования кровообращения внутренних органов, центральной гемодинамики (импедансная кардиография) с возможностью мониторирования показателей. Осуществлялась оценка типа гемодинамики. Проводились автоматический анализ и интерпретация пульсового кровенаполнения, эластико-тонических свойств артерий разного калибра, состояния венозного оттока.

Все расчёты производились по позиционным маркёрам, которые расставлялись программным обеспечением, прилагаемым к аппарату, автоматически.

Для исследования центральной гемодинамики использован метод тетраполярной грудной реографии по КиЫсек й а1. в модификации - Ю.Т. Пушкаря, 1981. Больной находился в положении на спине при задержке дыхания на неполном выдохе. Для записи использовали стандартные

ленточные электроды. Системное артериальное давление измеряли методом Н.С.Короткова, 1905 г. Ударный объём сердца определяли по формуле: УО = К'АСВ* 1 ОР2*кк/(БИ-ДК), где К — коэффициент, для мужчин = 0,275, для женщин = 0,247; АСВ — амплитуда анакроты или РИ; Р — рост в см; БИ — базовый импеданс; ДК —длительность катакроты. В группе контроля УО составил 53,5+5,39 мл. Минутный объём крови (МОК) = УО • ЧСС/1000. У здоровых МОК = 3,66±0,34 л/и. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) = САД/МОК. В контрольной группе ОПСС = 1826,5± 202,77 дан/с/см"5.

В зависимости от величины СИ, диапазон колебаний которого составил 1,59 - 3,78 л/мин/м2, все обследованные были разделены на три группы. В 1 группу вошли лица с гипокинетическим типом системной гемодинамики: СИ до 2,18±0,15 л/мин/м2; во 2 - с эукинетическим типом: СИ 2,74 ±0,17 л/мин/м2; в 3 - с гиперкинетическим типом: СИ 3,69±0,06 л/мин/м2. Гипокинетический тип ЦГД отмечен у 14 человек, эукинетический — у 12, гиперкинетический тип у 4. Типы гемодинамики различались между собой величинами УОК, ОПСС, ВМОК. В отношении показателей органной гемодинамики использовался тот же принцип. Для оценки степени нарушения ЦГД применялись нормативные диапазоны, рекомендуемые фирмой — изготовителем прибора.

Регистрацию ЭКГ- сигналов осуществляли по общепринятой методике в 12 стандартных отведениях на 12-ти- канальном аппарате «МАС-500» с автоматизированным обсчётом анализируемых интервалов, после чего осуществляли качественный анализ ЭКГ по нормативам Минесотского кода.

Состояние лёгочной гемодинамики изучено методом право-желудочковой реографии по Ю.Т.Пушкарю в модификации Л.Е.Баяновой и Н.Д.Татаркиной, 1984. Электроды накладывались в 4 межреберьях справа и слева от грудины по парастернальным линиям. Места наложения электродов обрабатывались спиртом и электродной пастой. Исследование проводили в положении больного на спине с

задержкой дыхания на вдохе. В контрольной группе (п = 30) получены следующие данные: РИ = 0,221+0,06 Ом; ППСС = 57,00+12,98%; ВРПВ = 223,60+27,71 мс; ИВО = 43,03+5,52%; ДКИ = 49,76+4,23%; ДСИ = 60,63+6,65%.

Для оценки печёночной гемодинамики использован метод тетраполярной реографии по А. С. Логинову и Ю. Т. Пушкарю в модификации Н. С. Каплана (1983). Ударный объём сердца определяли по формуле: УО = K*ACB-10'P2*RR/(EH'flK), где К — коэффициент, для мужчин = 0,275, для женщин = 0,247; АСВ — амплитуда анакроты или РИ; Р — рост в см; БИ — базовый импеданс; ДК —длительность катакроты. В группе контроля УО составил 53,5±5,39 мл. Минутный объём крови (МОК) = УО • ЧСС/1000. У здоровых МОК = 3,66+0,34 л/м. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) = САД/МОК. В контрольной группе ОПСС = 1826,5± 202,77 дин/с/см"5.. Запись реогепатограмм проводилась больным натощак или через 2 часа после еды с исключением приема лекарственных препаратов. Пациент во время записи находился в горизонтальном положении. Регистрация РГГ проводилась при задержке дыхания в фазе неполного выдоха. Электроды располагались: спереди, в месте пересечения правой срединно-ключичной линии с реберной дугой, центр электрода- несколько кнаружи от этой линии; сзади - на уровне нижней границы правого легкого между позвоночником и задней подмышечной линией. РГГ оценивали качественно, а также измеряли основные амплитудные и временные показатели. В группе контроля (п = 30) РИ = 0,054±0,015 Ом; ППСС = 58,60±8,56%; ВРПВ = 137,2+13,15 мс; ИВО = 15,96+4,35%.

Статистический анализ полученных данных производился в программах R Statistical Computing 2.8.1 и STATISTIC А 6.1 с помощью непараметрического теста Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis) для независимых групп. Для анализа корреляции количественных признаков

использовался непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г5). Непараметрические методы были выбраны в связи с нарушением условий применимости параметрических методов (нормальное распределение признака в группах и равенство дисперсий).

В качестве описательной статистики были использованы среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (э); результаты представлены в виде М=э. Статистически значимыми считались показатели при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Проведено наблюдение за 103 пациентами с множественной миеломой. Большинство больных были в возрасте старше 50 лет (82,6%). Средний возраст пациентов анализируемой группы составлял 63,4 года. Мужчин было 29 (28,2%), женщин 74 (71,8%).

У 30 (29,1%) больных установлена НА стадия ММ. В 73 (70,9%) наблюдениях диагностирована III стадия ММ, из них у 39 больных была установлена ША стадия, у 34 больных - ШВ стадия заболевания. Длительность заболевания составила от 1 до 12 лет.

Очевидно, что наблюдаемый нами контингент не может дать полную характеристику больных ММ Приморского края, т.к. в него не вошли лица с доклиническими формами, а также те, кому не показана или противопоказана современная терапия. Однако он является ориентиром в отношении тех пациентов, которые получают лечебную помощь в условиях гематологического отделения.

В группу контроля вошли 30 практически здоровых лиц в возрасте от 28 до 67 лет (средний возраст - 58,1 года). Мужчин -11, женщин - 19.

Всем пациентам проведено комплексное обследование, включающее общеклиническое и стандартное биохимическое исследования крови и мочи; ЭКГ, УЗИ почек и печени; рентгенографию костей; стернальную пункцию; электрофорез белков крови и мочи с количественным определением моноклонального белка в М-компоненте, и количественное определение нормальных

Клинические проявления ММ в анализируемой нами группе больных были чрезвычайно разнообразными. Развитию клинической картины ММ у 39 (37,9%) наших пациентов предшествовал бессимптомный период, который имел различную продолжительность (от 6 месяцев до 2 лет).

Анализируя полученные данные, мы выяснили, что оссалгический синдром являлся ведущим у 91 (88,3%) пациента. При ММ поражение костей скелета клинически и рентгенологически обнаруживалось у 89 (86,4%) больных. Рентгенологически определялись генерализованный остеопороз, очаги деструкции костной ткани, которые у 83 (80,6%) больных сопровождались компрессионным переломом тел позвонков с уменьшением их высоты.

У 13 (12,6%) наших больных ММ встречалась гиперкальциемия уже в дебюте заболевания, однако по мере развития заболевания этот процент возрастал до 19,4%. Следует отметить, что всем этим пациентам выставлена III стадия ММ.

Поражение почек - миеломная нефропатия - наиболее частое и серьезное проявление ММ. Протеинурия различной степени выраженности отмечается у 83,2% больных уже при первом обращении к врачу. Учитывая клинико-лабораторные изменения, выявленные у наших больных, диагноз хронической почечной недостаточности был выставлен 37 (35,9%) нашим пациентам.

Одним из частых проявлений ММ являются изменения картины крови. Как показали наши исследования, в 21% случаев анемический синдром диагностировался на начальных стадиях развития ММ. По мере прогрессирования заболевания, частота анемии у больных ММ нарастала. У больных III стадии болезни анемический синдром был выявлен в 93,2%. Средняя и тяжёлая степень анемии (уровень гемоглобина < 90 г/л; содержание эритроцитов <3,0 х 1012 /л) была отмечена у 64% больных ММ.

Среди 103 больных ММ, проанализированных нами, гипервискозный синдром был выявлен у 56 (54,4%) пациентов.

Показатели миелограммы были проанализированы нами у 85 больных ММ. Отчетливая миеломноклеточная метаплазия при стернальной пункции обнаружена у 91% больных. У 9 % пациентов количество опухолевых клеток колебалось от 2.2 до 9,5%, однако, морфологические особенности этих клеток не позволяли исключить их опухолевую принадлежность.

Нами проведен анализ ЭКГ 103 больных ММ. При ЭКГ-исследовании у 67 (65%) больных ММ выявлены изменения, свидетельствующие о вовлечении ССС в патологический процесс.

Состояние ЦГД изучено у 103 больных ММ, которые были распределены на три группы в зависимости от стадии заболевания. Результаты обследования сопоставлялись с данными исследования ЦГД контрольной группы- лиц (30 человек) соответствующего пола и возраста.

По данным параметров ЦГД отмечено увеличение частоты развития гиперкинетического типа кровообращения по мере прогрессирования ММ. В 1-й группе (НА стадия) больных ММ с гиперкинетическим типом ЦГД было только 6,6%, во 2-й группе больных ММ (ША стадия) - 30,8%. В 3-й группе (ШБ стадия ММ) больных с гиперкинетическим типом ЦГД было 55,8%.

Анализируя ЦГД в соответствии со стадией заболевания, мы обнаружили, что у больных ММ ША и ШВ ст. происходит нарастание функциональных изменений ССС (рис. 1.1).

УОК емок

РИЛЖ опсс

Рисунок 1.1. Показатели центральной гемодинамики у больных ММ Значение УМОК и СИ было на 85% и 88% выше показателей контроля (р<0,01). Связано это, прежде всего, с возрастанием УОК на 64%

(р<0,01). При этом функциональная способность миокарда левого желудочка была сохранена: РИЛЖ по сравнению с контрольной группой был увеличен более, чем в 2 раза (р<0,001). Показатели периферического сопротивления сосудов были низкими (ОПСС и УПСС были ниже контроля на 68% и 57%, р<0,001) Абсолютное значения артериального давления, как систолического, так и диастолического практически не изменялось.

На фоне анемии, которая у больных с III стадией ММ была диагностирована в 93,2% случаев, развивается гемическая гипоксия. Она способствовала усилению работы сердца. Повышался сердечный выброс, увеличивался минутный объем крови, снижались показатели периферического сопротивления. Приспособительной реакцией ССС на снижение кислородной емкости крови является формирование гиперкинетического типа ЦГД.

У всех наших больных с гиперкинетическим типом ЦГД имело место снижение уровня гемоглобина и эритроцитов. У лиц с гиперкинетическим вариантом ЦГД выявлены взаимосвязи уровня гемоглобина с ВМОК (г3 = 0,44, р=0.035) и ОПСС (п, = - 0,31, р=0.047). При гипокинетическом типе кровообращения корреляционные взаимосвязи между уровнем гемоглобина и ВМОК и ОПСС были не столь очевидны (п = 0,16, р=0.23; и г* = - 0,10, р=0.31).

Очевидно, что по мере прогрессирования ММ происходят изменения в системе центрального кровотока. Эукинетический тип является преобладающим при относительно небольшой тяжести патологического процесса. Однако углубление анемии и усиление активности других регулирующих гемодинамику механизмов приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечной деятельности. Трансформация эукинетического типа системной гемодинамики в гиперкинетический обеспечивает в условиях анемии более адекватный кровоток в тканях (доставка кислорода и питательных веществ)

При анализе данных лёгочной гемодинамики было отмечено статистически значимое смещение показателей в сторону вазодилятации во всех группах обследованных лиц.

У 17 (16,5%) из 103 больных с ММ обследованных нами диагностирована пневмония, у 6 из них диагноз пневмонии выставлялся дважды. У 5 (4,8%) больных выявлен пневмофиброз. 16 больным был выставлен диагноз хронического обструктивного бронхита.

Показатели качественного изменения РПГ имели чёткую связь со стадией течения ММ. Анализируемые реограммы больных со IIA стадией ММ имели дополнительную волну между систолической вершиной и инцизурой. Кривая принимает вид плато или становилась двугорбой. Отмечалось снижение вольтажа волн, некоторое повышение диастолической волны. Подобные изменения в 1-й группе были отмечены у 12 больных. Нормальный вид кривой РПГ в этой группе был у 60,0% больных.

При контурном анализе РПГ больных с ША и IIIB стадиями подавляющее число пациентов (94,5%) имели патологический тип кривых. Реографические кривые имели пологий подъем, значительно сниженную амплитуду, платообразную или седловидную верхушку, высоко расположенную инцизуру и высокую диастолическую волну, что свидетельствует о гипертензии в малом круге кровообращения.

Для анализа состояния лёгочной гемодинамики у больных ММ проанализированы количественные характеристики РПГ (рис. 1.2).

О ИМ IIA ст ММ ША ст ММ ШБ ст

УОК ППСС ИБО ДКИ ДСИ РИ ВРПВ АЧП

Рис. 1.2. Показатели реопульмонографии у больных ММ

Реографический индекс (РИ), позволяющий определить относительную величину пульсового кровенаполнения сосудистого русла легких и снижении сократительной способности правых отделов сердца, был снижен по сравнению с контрольной группой у исследованных больных всех трех групп. Более, чем в 3 раза, снижение РИ отмечено у больных с IIIB стадией заболевания (р0,001). У пациентов с ММ IIA (1 группа) стадии РИ был снижен незначительно (р>0,05).

Наблюдается уменьшение амплитудно-частотного показателя (АЧП), характеризующего величину объёмного кровотока в малом круге кровообращения. Статистически достоверно этот показатель снижен у больных при III стадии ММ. Также снижена ВРПВ, характеризующая в том числе состояние сократительной способности миокарда правого желудочка.

Проведенное реографическое исследование позволяет сделать вывод о нарушении микроциркуляции на уровне капилляров, артериол, альвеолярных перегородок. На это указывает значительное повышение дикротического (ДКИ) и диастолического (ДСИ) индексов у больных с III стадией ММ.

Показатель периферического сосудистого сопротивления (ППСС) увеличился у больных ММ НА стадии на 25% (р>0,05), ША стадии - на 60% (р<0,01), у больных IIIB стадии более, чем в 2 раза (р<0,001)

Нарастание анемии у больных ММ влияло на состояние микроциркуляторного русла легких. Выявлена выраженная взаимосвязь между уровнем гемоглобина, с одной стороны, и ППСС (rs = - 0,29, р=0.028), ДКИ (ts = -0,46, р=0.015), ДСИ (rs = -0,40, р=0.005). У лиц с гиперкинетическим типом выявлена взаимосвязь количества эритроцитов и показателями, характеризующими состояния кровообращения в мелких сосудах - ДКИ и ДСИ (rs = -0,29, р=0.032 и rs = -0,26, р=0.048 соответственно).

Между параметрами ЦГД и ЛГД так же имелись статистически значимые корреляционные связи: ВМОК и типом ЛГД rs = -0.57, р=0,041;

МОК и ППСС г, = 0,44, р=0.035, УОК и РИ г, = -0.35, р=0,04. Сильная корреляционная связь выявлена между ОПСС и ВРПВ (г3=0.84, Р=0,01). У больных ММ ШВ стадии выявлена прямая корреляционная связь между РИЛЖ и ДКИ и ДСИ (гу=0.64, и г8=0.72 р=0,031).

Результаты РПГ позволяют сделать вывод о наличии у пациентов с ММ нарушения лёгочного кровообращения уже на ранних стадиях заболевания. Уменьшался общий кровоток в лёгких, повышался тонус лёгочных сосудов мелкого и среднего калибра и замедлялся венозный отток из лёгких. По мере прогрессирования ММ нарушения лёгочного кровообращения нарастали.

Изменение количественных характеристик РГГ у пациентов с ММ по сравнению с контролем свидетельствовало об уменьшении артериального кровенаполнения печени (РИ, АЧП). Показатели сопротивления артериальных печёночных сосудов (ВРПВ, ВБКН, ВМКН) у больных ММ свидетельствовали о снижении их тонуса. Несмотря на уменьшение портального кровотока печени (РИ, ВРПВ), увеличение продолжительности диастолической волны (ДСИ) свидетельствовало о застое в портальной системе печени. Отмечена тенденция к увеличению периферического сосудистого сопротивления (артериол) печени (ППСС, ДКИ, ИВО) (рис. 1.3).

100 80 60 40

-20 -40 -60 -80

т

-41.5

НА ст ША ст ШБ ст

............,..............,...............,................,.....

ИБО ДКИ РИ

ВБКН

Рис. 1.3. Параметры реогепатографии у больных ММ Анализ количественных показателей РГГ, типа ЦГД и степени выраженности анемии был проведён 103 больным ММ. Анемия различной

степени тяжести была диагностирована у 78,6%. Полученные данные позволяют утверждать об очевидной взаимосвязи между типом ЦГД и показателями, характеризующими кровообращение в печени. Прослеживается чёткая закономерность в ухудшении показателей печёночной гемодинамики у больных с гиперкинетическим типом ЦГД. Отмечено изменение объёмного кровотока в печени с затруднением венозного оттока. Выявлено снижение ВРПВ (107,78 ± 24,47, р<0,05), что указывает на ухудшение притока крови в печень и ухудшении проходимости крупных артериальных сосудов. Отмечено увеличение диастолического и дикротического показателей (95,81 ± 11,05 и 85,93 ± 10,89. р<0,05) характеризующих ухудшение гемодинамики на уровне мелких артерий и вену л.

Выявлена статистически значимая обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем гемоглобина, с одной стороны, и ППСС (г., = -0,29, р=0.029), ДКИ (г, = -0,49, р=0.005), ДСП (п = -0,43, р=0.005). Не выявлено влияния параметров красной крови (гемоглобина и эритроцитов) на показатель ИБО. Не выявлена взаимосвязь между показателем количества эритроцитов в периферической крови и показателем ППСС. У лиц с эукинетическим типом ЦГД выявлена взаимосвязь количества эритроцитов и показателями, характеризующими состояния кровообращения в мелких сосудах - ДКИ и ДСИ (г, = -0,30, р=0.024 и г5 = -0,29, р=0.030 соответственно).

Проведён корреляционный анализ между параметрами печеночной гемодинамики и системного кровотока у больных ММ. Мы сопоставляли каждый из показателей РГГ с УОК, ВМОК, ОПСС, РИЛЖ и др. У больных с ММ кровоток по артериальным печёночным сосудам зависел от сердечного выброса (УОК-ВМСН г5=-0.35, р=0.040). О влиянии показателей ЦГД на кровообращение в печени свидетельствуют корреляционные связи между СИ и ВРПВ - г, = -0,54 (р=0.018); ВМОК и ДКИ - г, =0,49 (р=0.036). Выявлена прямая, тесная связь между ППСС и ДКИ (п=0.65, р=0.028).

Таким образом, результаты РГГ указывают на наличие у пациентов ММ нарушений печёночного кровообращения. Они заключались в уменьшении общего печёночного кровотока за счет обоих его фракций (артериальной и портальной), повышении сосудистого тонуса и замедлении венозного оттока от печени. Эти изменения происходили, очевидно, на фоне плазмоклеточной инфильтрации печёночной ткани. Печёночный кровоток ухудшался уже на ранних стадиях ММ и усугублялся по мере нарастания тяжести заболевания

Итак, ММ характеризуется изменениями в центральной, лёгочной и печёночной гемодинамике, когда в условиях преобладающего гиперкинетического типа ЦГД включаются компенсаторно приспособительные механизмы регуляции легочного и печёночного кровотока. Это, в конечном итоге, способствует сохранению приемлемого кровообращения в лёгких и печени и обеспечению их функционирования в условиях патологических воздействий, вызванных прогрессированием множественной миеломы.

ВЫВОДЫ

1. Преобладающей формой множественной миеломы в Приморском крае является диффузно - узловая. Она встречается у 3/4 больных, преимущественно пожилого возраста женщин. Диффузная форма множественной миеломы диагностируется у Ул пациентов. Клинические

проявления множественной миеломы отличаются полиморфизмом.

2. У большинства больных множественной миеломой имеют место изменения метаболизма миокарда, нарушения ритма сердечной деятельности и проводимости. Преобладающим типом системной циркуляции на поздних стадиях множественной миеломы является гиперкинетический, имеющий адаптивно-приспособительный характер.

3. Для малого круга кровообращения при множественной миеломе характерно замедление скорости притока крови, увеличение сопротивления резистивных сосудов и увеличение венозного оттока. Увеличенный кровоток в легких у больных множественной миеломой обеспечивается снижением тонуса мелких сосудов: артериол, венул, капилляров.

4. Гемодинамика печени при множественной миеломе характеризуется уменьшением общего печёночного кровотока (артериального и портального), повышением сосудистого тонуса и замедлением венозного оттока. Изменения печёночного кровотока выявляются в дебюте заболевания и нарастают по мере прогрессирования патологического процесса.

5. Изменения системного и органного кровотока при множественной миеломе способствуют обеспечению гомеостаза организма. Они коррелируют со степенью тяжести опухолевого процесса и синдрома анемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным множественной миеломой рекомендуется исследование системной гемодинамики, лёгочного и печёночного кровотока с целью мониторинга состояния внутренних органов в процессе проведения курсов полихимиотерапии. Прогрессирование заболевания характеризуется снижением общего периферического сопротивления, увеличением давления в малом круге кровообращения, уменьшением притока крови к печени.

2. Целесообразность использования компьютерной реографии обусловлена быстрым получением информации о необходимых параметрах гемодинамики, простотой в работе, необременительностью для больных, экономичностью, доступностью для первичного звена здравоохранения.

3. Материалы исследования рекомендуется включить в программу преподавания на циклах постдипломного образования для клинических интернов, ординаторов, аспирантов и дополнительного образования врачей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Невожай, A.B. Клиническая характеристика больных множественной миеломой / A.B. Невожай // Тезисы докладов VIII-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием,-Владивосток, 2007.-С.88-89.

2. Невожай, A.B. Гемодинамика легких при множественной миеломе / A.B. Невожай // Тезисы докладов Х-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием.-Владивосток, 2009.-С,92-93.

3. Невожай, A.B. Клиническая картина больных множественной миеломой в Приморском крае / A.B. Невожай, Н.Д. Татаркина // Сибирский мед. журнал.- 2009.-№2.-С.85-88.

4. Невожай, A.B. Гемодинамика печени при множественной миеломе У A.B. Невожай / Материалы IX-й восточно-сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием,-Иркутск, 2009.-С.294-295.

5. Невожай, A.B. Системный кровоток и гемодинамика внутренних органов (лёгких, печени) при множественной миеломе / A.B. Невожай, Н.Д. Татаркина- методическая разработка - Владивосток, 2009.-С.40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБКН — амплитуда быстрого кровенаполнения

БИ — базовый импеданс

ВБКН - время быстрого кровенаполнения

ВМКН - время медленного кровенаполнения

ВМСН - время максимального систолического наполнения

ВРПВ - время распространения пульсовой волны

дки — дикротический индекс

дси - диастолический индекс

ИВО — индекс венозного оттока

ЛГД - лёгочная гемодинамика

мок - минутный объём крови

ММ - множественная миелома

опсс — общее периферическое сопротивление сосудов

осв - объемная скорость выброса

пгд - печёночная гемодинамика

ппсс - показатель периферического сосудистого сопротивления

РГГ - реогепатограмма

РПГ - реопульмонограмма

РИ - реографический индекс

си- - сердечный индекс

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ссс - сердечно- сосудистая система

УО — ударный объем

ЦГД - центральная гемодинамика.

НЕВОЖАЙ Анна Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ (СИСТЕМНОЙ, ЛЕГКИХ, ПЕЧЕНИ) У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ

МИЕЛОМОЙ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Зак. № 59п. Формат 60\84 '/и,. Усл. п. л. ],0. Тираж 100 экз. Подписано в печать 20.11.2009 г. Печать офсетная с оригинала заказчика.

Отпечатало в типографии ОАО «Дальприбор» 690105, г. Владивосток, ул. Бородинская, 46/50, тел.: 32-70-49

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Множественная миелома (ММ) или болезнь Рустицкого-Калера - это системное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток, продуцирующих моноклональный иммуноглобулин. Относясь к группе лимфоидных опухолей низкой степени злокачественности, ММ составляет более 10% среди всех форм парапротеинемических гемобластозов [1,5,12,27].

Ежегодно в РФ регистрируется более 30 новых случаев ММ на 1 млн. населения [1,32]. Это заболевание встречается чаще, чем острый лимфобласт-ный лейкоз, все формы острых нелимфобластных лейкозов, хронический мие-лолейкоз, лимфогранулематоз, эритремия и другие, менее распространенные гемобластозы. ММ редко встречается у лиц моложе 40 лет. Ряд авторов отмечает одинаковую частоту встречаемости ММ у мужчин и женщин [73], другие говорят о преобладании лиц мужского пола [12,81]. Частота заболевания увеличивается с возрастом [44].

Трудности в диагностике и лечении ММ обусловлены разнообразием ее форм и вариантов, чрезвычайно широкой симптоматикой. Характерным признаком заболевания является продукция миеломными клетками патологического белка - парапротеина, реакция на который организма больного приводит к развитию многочисленных патологических изменений в различных органах и тканях [3,19,49,113].

Поражение костей является наиболее частым признаком ММ и отмечается почти у всех больных. Пролиферирующие опухолевые клетки секретиру-ют остеокластактивирующий фактор, который вызывает активацию остеокластов и, как следствие, повышенную резорбцию костной ткани [1,38,151].

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. Развитие анемии связано как с замещением нормальных клеток миеломными клетками, так и с продукцией опухолью факторов, разрушающих нормальные гемопоэтические клетки [5,69].

Физические свойства парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, который чаще всего наблюдается при наличии парапротеинов ^М, и [5,47]. Вероятность развития синдрома гипервязкости возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови больного. Для этого синдрома характерно изменение периферического кровотока, которое может приводить к нарушению гемодинамики в жизненно важных органах и сопровождаться функциональными расстройствами [27,38].

У части больных ММ выявляют гепатомегалию и/или спленомегалию вследствие инфильтрации органов плазматическими клетками, а также нередко- миелоидной метаплазии [14, 71].

Таким образом, при ММ наблюдается поражение не только костного мозга и костей скелета, но и различных органов и систем организма. Существенно страдает иммунитет больного ММ - возникает синдром недостаточности антител[ 1,5,117].

Несмотря на то, что за последние 30 лет медиана общей выживаемости пациентов, страдающих ММ, увеличилась с 7 месяцев до 3 лет, полная ремиссия, не говоря уже о полном выздоровлении при этом заболевании - редкость. Пять лет после установления диагноза переживает только около 20% больных, а десятилетняя выживаемость не превышает 5%. Внедрение в практику новых методов терапии оказало лишь незначительное влияние на продолжительность жизни больных ММ [12,81].

Вопрос о связи опухолевого процесса, в том числе и при ММ, с системой кровообращения имеет сравнительно короткую историю- с 70-х гг. XX века [62]. К настоящему времени известно, что с самого начала процесса ан-гиогенеза опухоли в нем принимает участие эндотелий сосудов. С современных позиций, сосудистый эндотелий является нейроиммуноэндокринным органом, который участвует в регуляции гемодинамики через нейрокринные и паракринные механизмы. Действие факторов роста сосудов и других биологически активных веществ не ограничивается локальным участком опухоли; оно оказывает системный эффект.

В ряде работ [26,31,42,59,60] отмечены изменения системного и органного (печени, легких) кровотока при гемобластозах (хронических миелопро-лиферативных заболеваниях, лимфомах, истинной полицитемии и др.). Данные об изменениях гемодинамики при ММ немногочисленны [37]. Проблема заслуживает внимание в связи с необходимостью углубления представлений о патогенезе заболевания, роли внутренних органов (сердца, печени, легких), которые во многом определяют прогноз больных ММ, одной из трудных для диагноза и лечения опухолей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Охарактеризовать клиническую картину, состояние системного кровотока, гемодинамики легких и печени у больных множественной миеломой.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клиническую картину множественной миеломы у больных-жителей Приморского края.

2. Исследовать состояние центральной гемодинамики у пациентов с множественной миеломой.

3. Изучить гемодинамику легких у больных множественной миеломой.

4. Провести исследование печеночного кровотока у больных множественной миеломой.

5. Провести сопоставление и корреляционный анализ данных клинических и инструментальных исследований с целью установления их взаимоотношений у больных множественной миеломой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые на основании комплексного обследования больных выявлено, что в Приморском' крае наиболее распространена диффузно-узловая форма множественной миеломы, в меньшей степени -диффузная форма. Особенностью Приморья является преобладание женщин среди пациентов с множественной миеломой. Основной контингент составляют больные с III стадией множественной миеломы.

Впервые показана стадийность нарушений органного кровотока в легких и печени, а также центральной гемодинамики в зависимости от тяжести множественной миеломы. Выявлены изменения гемодинамики легких и печени при ММ, которые сочетаются с гиперкинетическим типом системной циркуляции, имеющей адаптивно-компенсаторный характер:

Впервые при ММ отмечено снижение скорости артериального притока крови к малому кругу кровообращения, снижение тонуса мелких сосудов легких и увеличение венозного оттока. В легких и печени у больных ММ выявлено увеличение периферического сосудистого сопротивления. В условиях опухолевой интоксикации у больных ММ имеют место изменения важнейших внутренних органов: сердца, легких, печени, что необходимо учитывать, в частности, при проведении курсов химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Предлагается использовать для наблюдения за пациентами с ММ метод реографии. Определение вида и степени изменений в системной и органной гемодинамике позволяет более точно оценить общность патогенетических изменений, развивающихся при прогрессиро-вании ММ. Выделен ряд патологических, а также компенсаторно-приспособительных механизмов в общей реакции организма на течение опухолевого процесса. Это позволяет дать более точный прогноз течения болезни, предупредить развитие осложнений и корректировать как противоопухолевую, так и вспомогательную терапию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В Приморском крае множественная миелома встречается преимущественно у пациентов второй половины жизни, чаще у женщин. Преобладает диффузно-узловая форма заболевания, реже наблюдается диффузная форма. Большинство больных имеет III стадию множественной миеломы.

2. У половины больных множественной миеломой наблюдается эукине-тический тип системной циркуляции. Число пациентов с патологическим гиперкинетическим типом гемодинамики увеличивается параллельно нарастанию тяжести заболевания.

3. Нарушения легочного кровотока имеют место в достаточно раннем периоде множественной миеломы. Характерна смешанная форма легочной ги-пертензии. Изменения касаются как артериального, так и венозного русла.

4. Изменения печеночного кровотока при множественной миеломе находятся в параллелизме с нарастанием тяжести патологического процесса. Они характеризуются повышением сосудистого сопротивления и затруднением венозного оттока.

5. В условиях прогрессирования опухолевого процесса при множественной миеломе системный кровоток (на ранних стадиях эукинетический, на поздних — гиперкинетический тип) обеспечивает кровоснабжение легких и печени.

ВЫВОДЫ

1. Преобладающей формой множественной миеломы в Приморском крае является диффузно - узловая. Она' встречается у % больных, преимущественно пожилого возраста женщин. Диффузная форма множественной миеломы диагностируется у 14 пациентов. Клинические проявления множественной миеломы отличаются полиморфизмом.

2. У большинства больных множественной миеломой имеют место изменения метаболизма миокарда, нарушения ритма сердечной деятельности и проводимости. Преобладающим типом системной циркуляции на поздних стадиях множественной миеломы является гиперкинетический, имеющий адаптивно-приспособительный характер.

3. Для малого круга кровообращения при множественной миеломе характерно замедление скорости притока крови, увеличение сопротивления резистивных сосудов и увеличение венозного оттока. Увеличенный кровоток в легких у больных множественной миеломой обеспечивается снижением тонуса~ мелких сосудов: артериол, венул, капилляров.

4. Гемодинамика печени при множественной : миеломе характеризуется уменьшением общего печеночного кровотока (артериального и портального), повышением сосудистого тонуса и замедлением венозного оттока. Изменения печеночного кровотока выявляются в дебюте заболевания и нарастают по мере прогрессирования патологического процесса.

5. Изменения системного и органного кровотока при множественной миеломе способствуют обеспечению гомеостаза организма. Они коррелируют со степенью тяжести опухолевого процесса и синдрома анемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным множественной миеломой рекомендуется исследование системной гемодинамики, легочного и печеночного кровотока с целью мониторинга состояния внутренних органов в процессе проведения курсов полихимиотерапии. Прогрессирование заболевания характеризуется снижением общего периферического сопротивления, увеличением давления в малом круге кровообращения, уменьшением притока крови к печени.

2. Целесообразность использования компьютерной реографии обусловлена быстрым получением информации о необходимых параметрах гемодинамики, простотой в работе, необременительностью для больных, экономичностью, доступностью для первичного звена здравоохранения.

3. Материалы исследования рекомендуется включить в программу преподавания на циклах постдипломного образования для клинических интернов, ординаторов, аспирантов и дополнительного образования врачей.