Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Множественная миелома с секрецией IgA (особенности иммунохимической диагностики, клиники, прогноза и ответа на терапию)

На правах рукописи

Римашевская Елена Владимировна

Множественная миелома с секрецией 1дА (особенности иммунохимической диагностики, клиники, прогноза и ответа на терапию)

14.00.29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Российской последипломного образования

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: кандидат медицинских наук Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

медицинскои академии

Н.Е. Андреева

Е Ю Варламова

А. К. Голенков A.B. Демидова

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «2005 года в ^^часов на заседании диссертационного совета Д 001.042 01 в Гематологическом Научном Центре Российской Академии Медицинских Наук по адресу 125167, Москва, Новозыковский проезд, дом 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Е Е. Зыбунова

toos-ч

1

$${ \ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. ММ является самой частой нозологической формой в группе lg-секретирующих лимфом. На долю ММ приходится около 1% всех онкологических заболеваний и более 10% опухолей системы кроветворения. ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов, каждый из которых имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов.

ММ с секрецией IgA не относится к редким формам заболевания и по частоте занимает второе место после IgG ММ. Особенности диагностики, клиники, течения и ответа на терапию ММ с секрецией IgA прицельному изучению практически не подвергались. Нет статистически достоверных данных, касающихся общей (OS -overall survival) и безрецидивной выживаемости (RFS - recurrence-free survival) у пациентов с MM IgA, полученных на основании анализа большой группы больных.

Считается, что IgA ММ протекает более агрессивно по сравнению с другими вариантами ММ, что она мало предсказуема и чаще других вариантов ММ первично резистентна к химиотерапии (XT). Однако есть и другие данные, согласно которым IgA ММ отнюдь не худший вариант заболевания. Нет единого мнения относительно скорости прогрессирования IgA ММ. Одни считают, что IgA ММ, как правило, имеет медленное, благоприятное течение, другие, напротив, склонны приписывать этой форме ММ фульминантное прогрессирование. Большинство исследователей, располагающих большими сериями и сроками наблюдений, отмечают, что возможны различные варианты течения IgA ММ и в большинстве случаев она не отличается от течения ММ с секрецией IgG.

При изучении ответа на лечение lgA-миеломы по данным большинства исследователей не было обнаружено какой-либо разницы в выживаемости между теми пациентами, которым проводилась стандартная XT курсами MP, и теми, которые получали более агрессивное лечение.

Несмотря на сотни работ, посвященных изучению прогностических факторов при ММ, и выявленные закономерности, прогнозировать течение заболевания и срок жизни в каждом отдельном случае чрезвычайно трудно. При IgA ММ факторами высокого риска считаются те же, что и при ММ вообще. Общепринятые факторы прогноза - повышение уровней ß2m и СРБ -оцениваются осторожно в связи с их лабильностью при ХПН или подходах к почечной недостаточности, а также при любых инфекционных осложнениях и некрозах клеток. Вероятно, в ближайшем будущем с развитием и широким использованием в клинике метода FISH при ММ, будут учитываться цитогенетические аномалии (делеция ИЛИ мпкптимд 13 урпмпглмид дрпоцид КОРОТКОГО

плеча 17 хромосомы с утратой мЛй'-муч'&^ММ^ИМ^нкогена р53,

I БиБЛ ИОТБКА ! СПиерв»г ä iL [\ ОЭ \

г

^11;14)(я13,х|32) и {(8;14)(д24;р32) и множественные хромосомные аномалии). Одним их важнейших критериев прогноза является чувствительность ММ к стандартным методам терапии.

У большинства пациентов с 1дА ММ выявлен дефект секреторной части 1дА. Кроме того, при 1дА-иммуноглобулинопатии в отличие от моноклонального характерно образование массивных, широких М-компонентов, а также формирование множественных М-компонентов, иногда разновеликих, но чаще с катодным субкомпонентом, что является сложной диагностической проблемой в динамическом иммунохимическом контроле и не позволяет оценить прогрессирование заболевания, либо эффективность проведенной ХТ, особенно при следовой секреции моноклонального 1дА.

Таким образом, детальное изучение клинических особенностей ММ с секрецией 1дА, особенностей иммунохимической диагностики, общей и безрецидивной выживаемости, ответа на проводимую цитостатическую терапию, а также определения факторов прогноза является актуальной проблемой.

Цель работы. Оптимизация методов иммунохимической диагностики, мониторинга и терапии ММ с секрецией 1дА. Задачи исследования.

1. Выявить особенности иммунохимической диагностики различных вариантов 1дА-миеломы.

2. Определить варианты течения 1дА ММ.

3. Оценить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз больных ММ с секрецией 1дА.

4. Провести сравнительный анализ ответа на терапию у больных ММ с секрецией 1дА и 1дв.

5. Определить общую и безрецидивную выживаемость у больных ММ с секрецией 1дА и 1дв.

6. Определить зависимость между уровнями моноклонального 1дА в сыворотке крови и слюне у больных ММ с секрецией 1дА.

7. Определить диагностическую, клиническую и прогностическую значимость Р1дА в слюне у больных ММ с секрецией 1дА.

Научная новизна и практическая значимость. На основании полученных данных в результате проведенного исследования определены особенности иммунохимической диагностики и мониторирования ММ с секрецией 1дА.

Выполнен сравнительный анализ по клинико-лабораторным данным двух наиболее часто встречающихся вариантов ММ 1дА и 1дС. Сопоставлен ответ на терапию, определена общая и безрецидивная выживаемость больных ММ с секрецией 1дА и 1дС.

Работа позволила уточнить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз при множественной миеломе 1дА. Определены субклассы 1дА в сыворотке.

Выявлена зависимость между уровнями Р1дА в сыворотке крови и секреторного 1дА в слюне у больных ММ с секрецией 1дА.

Результаты Исследования позволят рекомендовать

практическому здравоохранению оптимальную диагностическую тактику исследования и мониторирования IgA ММ, способствовать уточнению прогноза и ответа на терапию у пациентов с MM IgA.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в педагогическую и лечебную деятельность кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО. Материалы диссертации используются при подготовке клинических ординаторов, аспирантов, слушателей факультета повышения квалификации врачей на кафедре гематологии и интенсивной терапии РМАПО.

Апробация работы. Диссертация апробирована на конференции кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО 24 февраля 2005г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 рисунками и 19 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 110 литературных источников: 13 отечественных и 97 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных.

Клиническое наблюдение проводилось на базе гематологического отделения ЦКБ МПС №2 им. H.A. Семашко при участии лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН (зав. лаб., к.м.н. Е.Ю. Варламова), кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. лаб., д.м.н. Е.В. Домрачева) в период с 2001 по 2004 год.

Обследование, лечение и динамическое наблюдение проводились 63 пациентам (п=63) с MM IgA и 63 пациентам с MM IgG, которые в работе служили контрольной группой сравнения.

Диагноз ММ устанавливался на основании двух критериев:

1. плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитов >10 %) по данным миелограммы и/или гистологического исследования костного мозга;

2. моноклональная lg-патия (сывороточный М-компонент и/или белок BJ в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сыворотки крови и мочи с использованием методов ИЭФ и РИД.

Дополнительную роль в диагностике ММ играл рентгенологический метод исследования и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) с целью выявления остеолитических очагов.

Стадия заболевания определялась по критериям Durie B.G.M., Salmon S.E., 1975.

Степень «агрессивности» ММ определялась при помощи анамнестических данных, динамического наблюдения и повторных исследований больных в течение нескольких месяцев (лет). При этом различали следующие степени «агрессивности» ММ: «тлеющая» ММ

(smoldering - SMM) без признаков прогрессирования в течение многих месяцев (лет), медленно прогрессирующая и/или бессимптомная и быстро прогрессирующая, «агрессивная», в том числе ММ-саркома и острая плазмобластная лейкемия.

Среди пациентов с IgA ММ было 27 (42,9 %) мужчин и 36 (57,1 %) женщин, IgG ММ - 34 мужчины (54 %) и 29 женщин (46 %).

Рисунок 1

Распределение больных ММ с Распределение больных ММ

секрецией IgA по полу. с секрецией IgA по полу.

Медиана (Ме) возраста составила 59,5 лет для пациентов с 1дА ММ (34-77) и 57,4 года для пациентов с 1дв ММ (31-79).

Максимум заболеваемости приходится на пятое-седьмое десятилетия жизни при 1дА (90,5 %) и при 1дС ММ (77,7 %). Причем основной пик заболеваемости регистрируется в возрасте от 60 до 69 лет и составляет 55,6 % случаев (п=35) у пациентов с 1дА ММ и 30,1 % (п=19) у больных ММ с секрецией 1д6 (табл. 1).

Таблица 1

Демографические показатели 63 пациентов с 1дА ММ и 63 пациентов с IgG ММ_

Параметры Количество пациентов %

IgA ММ IgG ММ IgA ММ IgG ММ

Возраст:

< 40 лет 2 3 3,2 4,8

40 - 49 лет 10 15 15,9 23,8

50 - 59 лет 12 15 19 23,8

60 - 69 лет 35 19 55,6 30,1

> 70 лет 4 11 6,3 17,5

Пол:

мужчины 27 34 42,9 54

женщины 36 29 57,1 46

У пациентов с MM IgA IA стадия (А - нормальная почечная функция, уровень креатинина в пределах нормы) была у 12,7 % (п=8), II А стадия - у 19 % (п = 12), III А стадия - у 54 % (п=34) и III Б стадия (Б - почечная недостаточность, уровень креатинина выше нормы) - у 14,3 % больных (п=9).

Таким образом, превалирующее большинство пациентов (68,3 %) на момент постановки диагноза имели III стадию заболевания, среди которой на долю ШБ стадии приходилось 1/5 (20,9 % случаев) часть. Контрольная группа сравнения пациентов с MM IgG была однородна, так как формировалась искусственно и специально

подбиралась по стадиям заболевания, наличию или отсутствию протеинурии В^

Рисунок 2

Распределение пациентов с ММ с секрецией ^А по стадиям

El IА стадия ■ II А стадия □ III А стадия □ III Б стадия

По изотипам Pig пациенты обеих групп распределились следующим образом: 1дАк-60,3%, 1дАА,-39,7%, lgGK-71,4% и IgGX-28,6%. Двойная секреция (1дАк + IgG к + BJk и IgAX. + IgG X + BJA.) была лишь у 2 пациентов (3,2 %).

Лечение всем пациентам проводилось по стандартным программам XT, которые условно были разделены на XT 1 линии («МР», «СР», «МСР»); XT 2 линии («VBMCP», «AVBMCP», «AVMP», «AMP», «АВСМ»); 3 - терапия резерва, являющаяся методом выбора при агрессивной ММ, некупирующейся почечной недостаточности и направленная на преодоление резистентности к полихимиотерапии («VAD», «VAMP», «VCAD», «EDAP», «СР»); 4 -лечение при доказанной первичной и вторичной полирезистентности ММ (талидомид и пульс - терапия дексаметазоном). Локальная лучевая терапия проводилась по показаниям. Использовали подбор программ лечения по объективным критериям ответа и смене курсов при констатации недостаточного эффекта от предшествующей терапии.

Эффект оценивался через 3 месяца от начала лечения по критериям SWOG (South Western Oncology Group): полный ответ (CR) при редукции сывороточного парапротеина (Pig) на > 75 % и/или снижение белка мочи на > 90 %; полная ремиссия при исчезновении миеломного белка в сыворотке и моче + нормальный костный мозг; частичный ответ (PR) при регрессии Pig > 50 %, но < 75 %; объективный ответ (OR) (стабилизация) при регрессии Pig > 25 %, но < 50 %; отсутствие ответа (NR) при регрессии Pig < 25 % или прогрессирование.

Методы исследования.

До начала лечения всем пациентам в исследуемой и контрольной группах был проведен следующий объем исследований:

1. рентгенография всех костей скелета, кроме дистальных отделов конечностей (от середины плеча до кисти и от середины бедра до стопы, если нет клинических признаков поражения костей в этих областях), по показаниям - МРТ или компьютерная томография

(KT) в рентгенологической лаборатории ЦКБ МПС №2 им. Н.А.Семашко;

2. общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов в морфологической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им. Н.А.Семашко;

3. общий анализ мочи и определение суточной потери белка с мочой при наличии протеинурии методом Брандберга - Робертса - Стольникова в клинической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им H А.Семашко;

4. исследование концентрационной способности почек по пробе Зимницкого, при сниженных показателях - клиренс креатинина по пробе Реберга в клинической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им. НАСемашко;

5. определение общего белка сыворотки крови биуретовым методом в биохимической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им. Н.А.Семашко;

6. исследование уровней креатинина, мочевой кислоты, кальция сыворотки крови на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» в биохимической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им. Н.А.Семашко;

7. определение содержания в сыворотке трансаминаз (ACT и АПТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ) на анализаторе «Medonic СА-620» в биохимической лаборатории ЦКБ МПС № 2 им. Н.А.Семашко;

8. электрофорез белков сыворотки и концентрированной мочи и определение содержания белка в М-компоненте методами ИЭФ, ИФ и РИД в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН;

9. количественное определение уровней нормальных Ig методом РИД в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН (уровни нормальных Ig составляют: IgG 95 - 235 ME/мл, IgA 55 - 250 МЕ/мл, IgM 60 - 405 МЕ/мл);

10.определение уровня С-реактивного белка (СРБ) методом нефелометрии и р2-микроглобулина (ß2-m) сыворотки иммуноферментным анализом в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН (нормальный уровень СРБ составляет < 6,0 мг/л; нормальный уровень ß2-m составляет < 3 мг/л); 11.определение субклассов IgA (lgA1 и lgA2) сыворотки крови и слюны методом двойных колец (по Охтерлони) в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН; 12.определение моноклонального и секреторного IgA в слюне методами ЭФ, ИЭФ, РИД, ИФ в лаборатории гуморального иммунитета ГНЦ РАМН;

13.выполнение цитогенетического анализа клеток опухоли с использованием современных подходов к изучению кариотипа (FISH) в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. лаб. Е.В. Домрачева).

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием процедур корреляционного анализа и анализа выживаемости с применением статистического пакета SAS и StatView совместно с к.т н. С.М. Куликовым (зав. лаб. биостатистики ГНЦ РАМН, к.т.н. С.М. Куликов).

Результаты исследований.

Для анализа клинического материала и статистической обработки основная группа пациентов с 1дА ММ и контрольная группа сравнения больных 1дв ММ условно были разделены на 2 подгруппы: с белком ЕУ и без него. Группы были обозначены следующим образом:

1 группа - 1дА ММ 63 пациента 2 группа - 1дв ММ 63 пациента

1А группа 1Б группа 2А фуппа 2Б группа

1дА ММ без Ви 21 1дА ММ + Ви 42 1дС ММ без Ви 21 1дв ММ + BJ 42

Частота заболеваемости у мужчин и у женщин в каждой из групп была почти одинаковой (табл.2) и Ме возраста в среднем составила 58 месяцев: для 1А группы - 57,9 мес; для 1Б - 60,2 мес; для 2А - 56,9 мес и для 2Б - 57,6 месяцев.

Таблица 2

Демографические показатели групп.

показатели/группы 1А(п=21) 1Б(п=42) 2А (п=21) 2Б (п=42)

мужчины 47,6 % (10) 45,2% (19) 57,1 % (12) 57,1 % (24)

женщины 52,4% (11) 54,8 % (23) 42,9 % (9) 42,9 % (18)

Частота диффузной и диффузно-очаговой форм в группах без белка ВЛ и в группах с белком ЕМ была одинаковой: при 1дА и 1дС ММ, с преобладанием диффузно-очаговой формы (табл 3).

Таблица 3

Распределение групп по формам заболевания.

показатели/группы 1А (п=21) 1Б (п=42) 2А(п=21) 2Б (п=42)

диффузная форма 23,8 % (5) 16,7 % (7) 23,8 % (5) 14,3 % (6)

диффузно -очаговая форма 76,2% (16) 83,3 % (35) 76,2% (16) 85,7 % (36)

Существенной разницы в частоте, локализации, характере и размерах остеодеструкций при 1дА и 1дС ММ отмечено не было.

В дебюте заболевания В-симптомы (слабость, утомляемость, потливость), специфическая лихорадка, которая нехарактерна для ММ и встречается очень редко, неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза и мягкотканные образования встречались чаще у пациентов с 1дА-миеломой, причем мягкотканные образование при 1дА ММ исходили из основания черепа, нижней челюсти, ребер и тел позвонков, в то время как у пациентов с 1дС ММ мягкотканные образования наблюдались только паравертебрально. Инфекционные осложнения в дебюте заболевания существенно не отличались у пациентов с 1дА и 1дв ММ и чаще встречались в группах с протеинурией ВЛ (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительные особенности клинического течения IgA и IgG ММ

параметры IgA ММ (п=63) IgG ММ (п=63)

1А (%) 1Б (%) 2А (%) 2Б (%)

В-симптомы 38,1 59,5 28,6 40,5

спец лих-ка 9,5 - - 2,4

мягкотк обр-я 4,8 21,4 14,3 9,5

неврол. симптоматика 4,8 4,8 4,8 2,4

инфекц. осл-я 9,5 21,4 9,5 30,9

При ЭФ-исследовании сыворотки крови и мочи в 1А группе М-компонент IgA находился в р-2-зоне у 38,1 % больных (п=8). Миграция PlgA была в у-1-зону у 42,9 % (п=9), в р-1-зону у 9,5 % (п=2), в у-2-зону у 4,8 % (п=1), в а-2-зону у 4,8 % (п=1) больных и ни в одном случае в а-1-зону. Выход PlgA в мочу наблюдался в 2 случаях (9,5 %).

В 1Б группе PlgA находился в р-2-зоне в 47,6 % случаев (п=20). Миграция PlgA была в а-2-зоне у 7,1 % (п=3), в р-1-зону у 14,3 % (п=6), в у-1 -зону у 26,2 % (п-11) и в у-2-зону у 4,8 % (п=2) больных. В а-1-зону миграции PlgA не было ни в одном случае. Выход PlgA в мочу зарегистрирован не был. Таким образом, наиболее частая ЭФ-миграция PlgA была в у-1-зону (31,7 %), а в a-1-зону - ни в одном случае.

Во 2А и 2Б группах PlgG находился, в основном, в у -2 зоне -42,9 % (п=9) и 50 % (п=21), соответственно. Миграция PlgG чаще была зарегистрирована в у-1 (19 % и 23,8 %, соответственно) и у-3 (39,1 % и 21,4 %, соответственно) зоны, реже - в р-2-зону (в 2 случаях - 4,8 %). Выход PlgG в мочу во 2А группе был у 8 больных (38,1 %), во 2Б - у 1 (2,4 %) пациента. Таким образом, наиболее частая ЭФ-миграция моноклонального IgG была в у-1 (22,2 %) и у-3 (23 %) зоны.

Выход моноклональных IgA и IgG в мочу встречался достаточно редко с некоторым преимуществом при IgG ММ (14,3 % против 3,2 % при lgA-миеломе) и, в основном, в случаях без протеинурии BJ.

Таким образом, в целом PlgA обладал большей ЭФ-подвижностью, чем PlgG и локализовался в анодной части у-фракции, р1, р2 и даже а2-фракциях. ЭФ-миграция IgG и IgA максимально совпадает в у^1 зоне (рис.3)

Рисунок 3

Электрофоретическая миграция IgA и IgG

S IgA ММ □ IgG ММ

альф«-2 6«тз-1 бета-2 ггмма-1 гемм а-2 гам м а-3

Среднее значение М-компонента моноклонального 1дА в 1А группе составило 19 г/л (5,4 - 52,2), в 1Б - 26,7 г/л (2 - 75,5). Во 2А и 2Б группах М-компонент моноклонального 1дС составлял в среднем 40,6 г/л (9,7 - 80,2) и 36,8 г/л (5,6 - 68,9).

Средний уровень белка ви в 1Б и 2Б группах составил 1,7 (0,02 - 6,9)и 1,1 г/л (0,01 - 9), соответственно. Концентрация белка BJ > 3 г/л наблюдалась в 3 раза чаще у больных 1дА ММ (14,3 %, п=6) в отличие от пациентов с 1дв ММ (4,8 %, п=2).

В целом, для 1дА ММ более характерны низкие уровни сывороточного М-компонента по сравнению с ММ 1дС (табл. 5).

Таблица 5

Распределение уровней сывороточного _М-компонента в группах.____

Параметры/ группы Р1д < 30 г/л Р1д от 30 до 50 г/л Р1д > 50 г/л

1дА ММ без Ви (п=21) 17(80,9%) 3 (14,3 %) 1 (4,8 %)

1дв ММ без Ва (п=21) 6 (28,6 %) 9 (42,9 %) 6 (28,6 %)

достоверность (р) р< 0,003

1дА ММ с ВЗ (п=42) 25 (59,5 %) 13 (31 %) 4 (9,5 %)

1дв ММ с ВЛ (п=42) 13 (31 %) 20 (47,6 %) 9(21,4%)

достоверность (р) р< 0,03

всего при 1дА ММ (п=63) 42 (66,7 %) 16 (25,4 %) 5 (7,9 %)

всего при 1дв ММ (п=63) 19 (30,2 %) 29 (46 %) 15(23,8%)

Следует отметить, что при 1дА-миеломе в 79,4 % случаев (п=50) М-компоненты были широкими и лишь в 20,6 % (п=13) случаев - узкими, как при ММ с секрецией /дЭ.

При иммунохимическом исследовании сыворотки крови 22 больных ММ с секрецией 1дА методом Охтерлони было обнаружено, что в 100 % случаев парапротеин принадлежал к 1дА 1 субклассу и из них М-компонент был широким у 72,7 % больных (п=16).

Отсутствие вторичного гуморального иммунодефицита чаще встречалось у больных 1дА ММ, в отличие от пациентов с ММ 1дС: в 1А группе - у 38,1 % больных (п=8), в 1Б группе - у 23,8 % (п=10), во 2А группе - у 14,3 % (п=3) и во 2Б группе - у 19 % пациентов (п=8) (рис.4). Однако следует учитывать, что количественное определение нормальных 1д при ММ 1дС возможно по всем трем основным классам 1д (методы РИД и РИД с применением способа «двойных колец»), в то время как для 1дА ММ нет общепринятого доступного методы оценки МдА.

Рисунок 4

Частота вторичного гуморального иммунодефицита

у больных 1дА и 1дв ММ 1дА ММ 1дв ММ

Шиммунодефицит Обез иммунодефицита

Вторичный гуморальный иммунодефицит в дебюте заболевания наблюдался у 13 пациентов (61,9 %) 1А группы, у 18 (85,7 %) - 2А, у 32 (76,2 %) -1Б и у 34 пациентов (81 %) 2Б группы.

Таблица 6

Умеренный и глубокий иммунодефицит У больных 1дА и 1дА ММ.

параметры / группы Умеренный иммунодефицит Глубокий иммунодефицит

IgG 51 - 94 МЕ/млл IgM 31 -59 МЕ/мл IgA 31 -55 МЕ/мл IgG < 50 МЕ/мл IgM <; 30 МЕ/мл IgA < 30 МЕ/мл

1А(п=13) 76,9 % (Ю) 38,5 % (5) - 23,1 % (3) 61,5% (8) -

2А* (п=18) 27,8 % (5) 16,7 % (3) 38,9 % (7) 72,2 % (13) 61,1 % (11) 33,3 % (6)

1Б (п=32) 59,4 % (19) 34,4 % (11) 25% (8) 50% (16)

2Б* (п=34) 35,3 % (12) 50% (17) 58,8 % (20) 58,8 % (20) 38,2 % (13) 29,4 % (10)

* -во 2А и 2Б группах учитывался только NlgG.

Среднее значение NlgG в 1А группе составило 86,7 ME/мл с максимальным снижением (min) до 30 МЕ/мл, IgM - 58,6 ME/мл (min -13 ME/мл). Во 2А группе - 48 МЕ/мл (min - 13 ME/мл) для NlgG, для IgM - 51,7 ME/мл (min 17 - ME/мл) и для NlgA - 50,6 ME/мл (min - 17 ME/мл). Средний уровень NlgG в 1Б группе составил 81,4 ME/мл, IgM - 56 ME/мл с максимальным снижением до 8 и 12 ME/мл для NlgG и IgM, соответственно. Во 2Б группе среднее значение NlgG составило 64 ME/мл, IgM - 46,5 ME/мл и IgA - 53,6 ME/мл с максимальным снижением до 12 ME/мл для NlgG и IgM и до 15 ME/мл - для IgA.

Таблица 7

Распределение уровня NlgG во всех группах.

Параметры NlgG ;> 95 МЕ/мл NlgG 94 - 51 МЕ/мл NlgG < 50 МЕ/мл

п % п % п %

1А(п=21) 8 38,1 10 47,6 3 14,3

2А (п=21) 3 14,3 5 23,8 13 61,9

Р р < 0,005

1Б (п=42) 15 35,7 19 45,2 8 19,1

2Б (п=42) 10 23,8 12 28,6 20 47,6

P р < 0,02

Таким образом, уровни Л//дв были значительно снижены у пациентов с 1дв ММ (52,4 %), в то время как у больных 1дА ММ уровни Л//дв были в норме или умеренно снижены (44,4 %) (табл. 7).

Практические трудности диагностики и мониторинга некоторых форм монокпональной 1дА-иммуноглобулинопатии

Общеизвестно, что моноклональная секреция 1д или их фрагментов (белка Ви) является одним из главных признаков ММ. Уровень М-компонента и снижение Мд при динамическом контроле позволяют ориентироваться в темпах прогрессирования ММ и эффективности цитостатического лечения. Многолетний материал по определению моноклональной секреции сывороточных 1д методами ЭФ, ИЭФ, ИФ, РИД убеждает, что мониторинг моноклонального 1дА не всегда возможен, а измерение уровня МдА практически не поддается изучению в отличие от моноклонального 1дв.

Для моноклонального 1дА в отличие от моноклонального 1дв характерно образование массивных, широких М-компонентов. Так, в исследуемой группе пациентов с 1дА ММ широкие М-компоненты были у 79,4 % (п=50) больных и не зависели от субкласса 1дА. Причиной образования множественных М-компонентов, характерных для моноклонального 1дА, является способность комплексирования части пула моноклонального 1дА с другими белками сыворотки (альбумином, антихимиотрипсином), а также с присутствием в сыворотке разнообразных молекулярных форм (мономеры, полимеры), ковалентно связанных агрегатов с различными скоростями диффузии в геле.

Сывороточные М-компоненты, образованные моноклональным 1дА, характеризуются большим разнообразием ЭФ-подвижности от а-2 до у-2 зон включительно. Распределение М-градиента Р1дА по ЭФ-подвижности соответствует распределению на ЭФ поликлонального 1дА в нормальной сыворотке человека. Максимальная концентрация поликлонального 1дА приходится на р2-зону и здесь же локализуется наибольшее количество М-градиентов Р1дА (44,4 %). Наиболее частой миграцией как поликлонального 1дА, так и моноклонального 1дА приходится на у-1 зону (31,7 %).

Хотя максимальная концентрация поликлонального 1дв приходится на у2-зону, миграция 1дв в у-1 составляет 22,2 %, в у-З -23 % и, даже, в зону р-2 до 4,8 % от уровня 1дв. В этих зонах и происходит наслоение М-градиента Р1дА и поликлонального 1дС, что осложняет количественную оценку Р1дА и резко затрудняет динамический иммунохимический контроль моноклональной секреции 1д, без чего невозможно объективно оценить прогрессирование заболевания и эффективность проведенной терапии. При следовой секреции Р1дА и нормальном или слегка сниженном уровне МдС мониторинг Р1дА и даже его выявление часто при ЭФ и ИФ бывают практически невозможными.

Пример Больная К., 49 лет, с января 1997г. стала отмечать нарастающую слабость. При обследовании в мае 1997г. определялись ускоренная СОЭ до 66 мм/ч, умеренная анемия до 113 г/л при Эр. 3,77 х 1012 и протеинурия до 3,3 г/л. Функция почек была нормальной. В миелограмме -

29 % плазмоцитов При ЭФ и иммунохимическом исследованиях - широкий М-градиент в ß1- и ß2- зонах за счет Р1дАк 42,1 г/л в сыворотке (общий уровень IgA 1490 ME/мл), умеренное снижение Nlg (IgG - 84 ME/мл), массивный BJk в моче (рис 5, №1) Выявлены остеолитические очаги в ребрах, черепе, костях таза Больной была начата ХТ по программе «VMCP» Через 12 месяцев от начала лечения была получена полная ремиссия. В фазе стабильного «плато» показатели крови нормализовались, М-градиент исчез, белок BJ не определялся, в пунктате костного мозга было 2 % плазмоцитов (рис.5, №2). ХТ была прекращена Контроль показателей крови, мочи, биохимических параметров проводился ежемесячно, иммунохимический анализ Ig сыворотки крови и мочи -каждые 3 месяца Через 3,5 года появилась умеренная анемия до 118 г/л при Эр 3,8 х 1012, при ЭФ и иммунохимическом (ИФ) исследованиях моноклональный 1дАк не определялся, иммунодефицита не было (наблюдалось восстановление IgG с 84 до 175 ME/мл). Однако динамика IgA по РИД вызывала подозрение на «скрытый» моноклональный IgA, маскированный NlgG (рис.5, №3). При рентгенологическом исследовании скелета отрицательной динамики не было, в миелограмме было обнаружено 15-20 % плазматических клеток и был констатирован рецидив. Лечение было возобновлено («MCP») и через 8 месяцев вновь была достигнута полная ремиссия и ХТ была прекращена Через 2 года ЭФ-ски был выявлен PlgA до 6,6 г/л, некоторое снижение NlgG со 198 до 104 МЕ/мл, следовой М-градиент в моче за счет белка BJk, в миелограмме - 12 % плазматических клеток (рис 5, №4) Таким образом, был констатирован 2-й рецидив и возобновлена ХТ по программе «MCP».

На рисунке 5 проиллюстрированы денситограммы пациентки К.- № 1 -исходно широкий М-компонент в ß1- и ß2- зонах за счет моноклонального 1дАк; № 2 - ремиссия 1; № 3 - 1-й рецидив, когда моноклональный IgA в сыворотке не был обнаружен; № 4 - 2-й рецидив с выявлением на ЭФ PlgA в сыворотке, снижением NlgG.

Рисунок 5

1 - 1997 год_№2 -1998 год_Na 3 - 2002 год N8 4 - 2004 год

№ * 1

у-* \ i l

Й f\ 1 !

4 i I -1

J „ \ 1 1мЩяи^^^кШ^., i >> " f« >'>-■

параметры Янв. 1997г. (исходно) рис.5, № 1 янв. 1998г. (ремиссия 1) рис.5, № 2 июнь 2002г. (рецидив 1) рис.5, № 3 март 2003г. (ремиссия 2) февр. 2004г. (рецидив 2) рис.5, № 4

М-гр., ± + - - - +

IgA, ме/мл 1490 202 422 232 680

1дАк, г/л 42,1 - - - 6,6

NlgG, ME/мл 84 175 198 145 104

BJk, ± + - - - +

% пл. кл. 29 2 15-20 5 12

Таким образом, выявление малых количеств сывороточных PlgA современными методами иммунохимического анализа Ig в 10-15 % случаев IgA ММ крайне затруднено, если М-компонент маскируется NlgG. В подобной ситуации подозрение о прогрессировании IgA ММ возникает при динамическом повышении уровня «поликлонального» IgA в сыворотке крови по методу РИД без идентификации М-компонента.

Сравнительная характеристика некоторых лабораторных исследований при ММ с секрецией IgA и IgG.

На момент постановки диагноза уровни ß2m и СРВ были определены у 16 пациентов (76,2 %) 1А группы, у 26 (61,9 %) - 1Б, у 8 (38,1 %) - 2А и у 17 (40,5 %) пациентов 2Б групп.

У пациентов 1А группы уровень ß2m был повышен у 6 больных (Ме - 2,8 мг/л, максимум - 7,6 мг/л) и уровень СРБ - у 1 пациента (20,5 мг/л) Во 2А группе уровни ß2m и СРБ были повышены в 2 случаях (для ß2m Ме - 2,5 мг/л, максимум - 5,6 мг/л, для СРБ Ме - 21 мг/л, максимум - 96,7 мг/л).

В 1Б группе ß2m был повышен у 15 больных, исключая случаи повышения ß2m на фоне почечной недостаточности (п=4). Среднее значение уровня ß2m составило 4,1 мг/л, максимум -11,8 мг/л. Повышение уровня СРБ было отмечено у 5 больных (Ме - 4,2 мг/л, максимум -17 мг/л).

Во 2Б группе уровень ß2m был повышен у 5 пациентов, исключая случаи повышения уровня ß2m на фоне почечной недостаточности (п=5). Среднее значение уровня ß2m составило 4,4 мг/л, максимальное - 12,2 мг/л. Уровень СРБ был повышен у 6 пациентов и у 4 из них - на фоне ХПН (Ме -11,7 мг/л, максимум - 56 мг/л). Наиболее частое повышение уровней ß2m и СРБ встречалось у больных ММ с протеинурией BJ (1Б и 2Б) и имеющимися признаками почечной недостаточности.

Таким образом, исключая те случаи, когда повышение уровней ß2m и СРБ было зарегистрировано на фоне почечной недостаточности, повышение уровней ß2m наблюдалось в 3 раза чаще у пациентов с IgA ММ (39,7 % против 19 % при IgG ММ), в то время как повышение уровней СРБ встречалось несколько чаще у пациентов с ММ с секрецией IgG (36,8 % против 25,5 % при IgA ММ).

Частота анемии, как и ее выраженность (умеренная, выраженная и глубокая), на момент постановки диагноза у больных IgA и IgG ММ существенно не отличались.

Рисунок 6

Соотношение частоты анемии IgA ММ IgG ММ

I Ранения □отсутствие анемии I

| □ анемия И отсутствие анемии [

В 1А группе анемия наблюдалась у 42,9 % (п-9) больных, в то время как в группе с белком Ви (1Б группа) анемия наблюдалась у 66,7 % пациентов (п=28).

Всего у больных 1дА ММ анемия в дебюте заболевания была зарегистрирована у 58,7 % пациентов (п=37). В 34,9 % случаев (п=22) анемия была умеренной, в 15,9 % случаев (п-10) - глубокой.

В контрольной группе сравнения пациентов с 1дС ММ с наличием или отсутствием протеинурии Ви анемия в дебюте заболевания была зарегистрирована у 68,3 % больных (п=43). В 30,2 % случаев (п=19) анемия была умеренной, в 22,2% случаев (п=14) - глубокой (табл.8).

Таблица 8

Соотношение уровня анемии в группах с белком ВЦ (1Б и 2Б) и без него (1А и 2А)._

уровень Нв (г/л) Нв ^ 120 Нв100-119 Нв 85 - 99 Нв < 85 Р

число/% п % п % п % п %

1А(п=21) 12 57,1 5 23,8 4 19,1 - - 0,006

1Б (п=42) 14 33,3 17 40,5 1 2,4 10 23,8

2А (п=21) 7 33,3 6 28,6 5 23,8 3 14,3 0,06

2Б (п=42) 13 30,9 13 30,9 5 12 11 26,2

Существенно, что частота анемии в дебюте заболевания была значительно выше у больных с протеинурией Ш при 1дА-миеломе (66,7 %), в то время как при 1дв ММ анемия встречалась одинаково часто как с белком Ш, так и без него (66,7 % и 69 %).

В группах с протеинурией Ви (1Б и 2Б), исходно высокий уровень креатинина (креатинин > 2 мг/мл) с развитием почечной недостаточности был у 8 больных (19,1 %), в то время как в группе без протеинурии Ви креатинин у всех пациентов был в норме.

Нарушения концентрационной и азотвыделительной функций почек в дебюте заболевания в 1Б группе наблюдалось у 73,8 % больных (п=31), а во 2Б - у 35,7 % больных (п=15). У остальных пациентов (1А и 2А группы) концентрационная и азотвыделительная функции почек были в норме.

Таким образом, нарушения концентрационной и азотвыделительной функций почек регистрировались в 2 раза чаще у больных ММ 1дА, чем с секрецией 1дв. Протеинурия при этом в 1Б группе была выявлена у 85,7 % больных (п=36) с максимальным значением 14 г/л, во 2Б группе - у 97,6 % пациентов (п=41) с максимальным уровнем 9 г/л. Уровень протеинурии у пациентов с ММ 1дА был в 1,5 раза выше уровня протеинурии больных 1дв ММ.

Уровень ЛДГ был повышен: в 1А группе у 14,3 % (п=3), в 1Б - у 26,2 % (л=11), во 2А - у 47,6 % (п=10) и во 2Б группах - у 42,9 % (п=18) пациентов.

Таким образом, высокий уровень ЛДГ был зарегистрирован в 2 раза чаще у больных ММ 1дв (44,4 % против 22,2 % при 1дАММ).

Бессимптомная гиперкальциемия в дебюте заболевания (Са2+ > 2,5 ммоль/л) наблюдалась у 3 больных (14,3 %) 1А группы, у 10 (23,8 %) - 1Б, у 3 (14,3 %) - 2А и у 5 пациентов (11,9 %) 2Б групп. Гиперкальциемия на фоне ХПН была отмечена у 1 пациента 1Б группы и у 2 больных 2Б группы. Несмотря на это, бессимптомная гиперкальциемия была зарегистрирована в 2 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией 1дА (20,6 %) (табл. 9).

Таблица 9

Сравнительные характеристики повышения уровней некоторых лабораторных показателей у пациентов с 1дА и 1дС ММ

параметры 1А(п=21) 1Б(п=42) 2А (п=21) 2Б (п=42)

32-т,мг/л 37,5 % 57,7 % 25% 29,4 %

СРБ, мг/л 6,3 % 19,2% 25% 11,8 %

ЛДГ, ед/л 14,3 % 26,2 % 47,6 % 42,9 %

Са, моль/л 14,3 % 23,8 % 14,3 % 11,9%

нарушение конц. и азотвыд. ф-ций почек - 61,9% - 35,7 %

Прогностические факторы и выживаемость при ММ 1дА и IgG.

Одной из задач настоящей работы было выявление возможных прогностических факторов, влияющих на общую и безрецидивную выживаемость. С этой целью был проведен пошаговый логистический регрессионный анализ длительности полученного положительного ответа и общей выживаемости в зависимости от выраженности анемии, уровня сывороточного Pig, наличия мягкотканых метастазов, цитогенетических аномалий, уровней р2т, СРБ и ЛДГ, наличия почечной недостаточности.

Были получены достоверные данные о прямой корреляционной зависимости между общей выживаемостью и такими факторами риска, как анемия, уровни сывороточного Pig, СРБ, креатинина и ЛДГ, а также между безрецидивной выживаемостью и выраженностью анемии и уровнем сывороточного парапротеина. Однако при сравнении групп пациентов с IgA и IgG ММ достоверной разницы получено не было, поэтому все пациенты с IgA и IgG ММ были объединены для выявления достоверной корреляционной зависимости и выявления возможных прогностических факторов, влияющих на общую и безрецидивную выживаемость (рис. 7,8,9,10).

Рисунок 7 Рисунок 8

Рис.7. Безрецидивная выживаемость (ЯРЭ) в зависимости от уровня Нв ("Л = 45,4 мес, Т2= 35,4 мес, Т3 = 28,8 мес, Т4 = 14,7 мес (п=120, р=0,02)) Рис.8 Безрецидивная выживаемость ((^Б) в зависимости от уровня М-компонента (Т1 = 35,1 мес, Т2 = 38,1 мес, Т3 = 23,7 мес (п=120, р=0,03)).

Рисунок 9 Рисунок 10

Рис.9. Зависимость общей выживаемости (OS) от выраженности анемии (Ti = 137,7 мес, Т2 = 47 мес, Т3= 32,7 мес, Т4 = 26,3 мес (п=120, р=0,001)).

Рис.10 Зависимость общей выживаемости (OS) от уровня СРБ (Ti = 26,2 мес, Т2= 19,7 мес (п=120, р=0,03)).

Не было выявлено статистически достоверной корреляции между продолжительностью полученного положительного ответа и общей выживаемостью с уровнем ß2m (р=0,1), наличием мягкотканых метастазов (р=0,6) и цитогенетическими аномалиями (р=0,6) в связи с тем, что группы были нерепрезентативны.

Однако, следует отметить, что при исследовании кариотипа опухолевых клеток костного мозга методом FISH 16 пациентам с IgA ММ и 10 больным ММ IgG делеция или моносомия 13 хромосомы была выявлена в 2 раза чаще у больных IgA ММ (68,8 %, п=11) в отличие от пациентов с ММ IgG (30 %, п=3), что, судя по данным литературы, значительно ухудшает прогноз.

Особенности ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией IgA и IgG без протеинурии BJ.

В 1А группе после постановки диагноза 6 пациентов (28,6 %) в цитостатической терапии не нуждались. Ме продолжительности периода без лечения составила 30 месяцев (13-79). Из них к настоящему моменту времени лишь у 1 на 22 месяце наблюдения было констатировано прогрессирование заболевания и была начата ХТ 1 линии. Остальным пациентам 1А группы сразу после постановки диагноза лечение было начато с ХТ 1 линии 13 больным, с ХТ 2 линии -1 больному (4,8 %) и с программы «VAD» -1 пациенту (4,8 %).

Таким образом, лечение с ХТ 1 линий было начато 14 пациентам (66,7 %). Из них ответило 10 (71,4 %) больных: CR был достигнут у 2 больных (14,3 %), полная ремиссия - у 2 пациентов (14,3 %), PR - у 4 больных (28,5 %) и OR - у 2 больных (14,3 %). ХТ в стадии

стабильного «плато» была прекращена 7 пациентам (50 %) на 37, 4, 19, 7, 41, 57 и 20 месяцах. Ме продолжительности периода без лечения составила 26,4 месяца (4 - 57).

Не ответило на ХТ 1 линии 4 больных (28,6 %), всем им лечение было усилено и проведена ХТ 2 линии (л=3) и программа «ЧАО» (п=1): у 2 - была получена полная ремиссия и лечение было прекращено (Ме стабильного «плато» составила 35 месяцев), однако в обоих случаях был констатирован рецидив и ХТ 2 линии была возобновлена, у 2 других на усиление программы (ХТ 2 линии и «УАО») в 1 случае была зарегистрирована первичная полирезистентность с прогрессированием ММ во вторичную плазмобластную лейкемию, а в другом - резистентность была преодолена талидомидом по 200 мг в день ежедневно с постепенным увеличение дозы по 200 мг в неделю до максимальной дозы 600 мг в день на фоне приема преднизолона по 50 мг внутрь через день 5 дней 1 раз в 3-4 недели.

У 2 пациентов, кому лечение после постановки диагноза было начато с ХТ 2 линии (п=1) и с программы «.УАО» (п=1), в первом случае ответа получено не было, усиление терапии не возымело результата, заболевание прогрессировало с исходом во вторичную плазмобластную лейкемию, первичную полирезистентность преодолеть не удалось и пациент умер через 6 месяцев после постановки диагноза и начала лечения. Во втором случае, когда лечение было начато с программы «\/АО» в связи с быстро прогрессирующей ММ и наличием мягкотканого образования на основании черепа, на 6 месяце терапии была получена полная ремиссия (длительность положительного ответа составляет 5 месяцев).

Первичная полирезистентность у пациентов 1А группы была зарегистрирована у 2 больных (9,5 %). Общий период наблюдения в среднем составил 42,2 месяца (4 - 186). На момент установления диагноза у 42,9 % больных (п=9) заболевание имело «тлеющее» (БММ) течение. Медленно прогрессирующее течение ММ было зарегистрировано у 10 больных (47,6 %) и у 2 (9,5 %) - заболевание имело «агрессивное» течение с исходом во вторичную плазмобластную лейкемию.

Во 2А группе после постановки диагноза 3 больных (14,3 %) не нуждались в проведении цитостатической терапии. Ме продолжительности периода без лечения составила 40 месяцев (31 -53). Прогрессирование наступило у всех пациентов через 31, 36 и 53 месяцев наблюдения. Двум больным лечение было начато с ХТ 1 линии, 1 - с ХТ 2 линии. В итоге, исходно с ХТ 1 линии лечение было начато 61,9 % больным (п=13), с ХТ 2 линии - 38,1 % больных (п=8). С программы «\/АО» лечение не было начато ни в одном случае.

Ответ на ХТ 1 линии был получен у 46,2 % больных (п=6): у 1 пациента (7,7 %) был достигнут СИ, у второго - полная ремиссия, у 4 больных (30,8 %) - РЯ. Трем из них ХТ была прекращена в стадии

стабильного «плато» (Me - 21 мес) У остальных после констатации медленного прогрессирования (п=2) на усиление терапии ответ был получен у 1 больного (OR). Не ответило на исходную ХТ 1 линии 53,8 % больных (п=7) Им была усилена терапия. Ответ был получен у 4 больных на ХТ 2 линии и у 1 - на программу «VAD».

Тем пациентам, кому лечение было начато с ХТ 2 линии (п=8), ответ был получен в 100 % случаев: полная ремиссия у 1 пациента (12,5 %), CR - у 3 больных (37,5 %), PR - у 3 больных (37,5 %) и OR -у 1 пациента (12,5 %). Однако у 5 больных были зарегистрированы рецидив и/или медленное прогрессирование. На возобновление и/или усиление терапии положительный ответ был получен у 3 пациентов.

Первичная полирезистентность у пациентов 2А группы была констатирована у 2 больных (9,5 %). Ме продолжительности наблюдений составила 47,4 месяца (6 - 168). Умерло 4 больных (19,1 %). На момент постановки диагноза заболевание имело «тлеющее» (SMM) течение у 1 пациента (4,8 %). Медленно прогрессирующее течение ММ было зарегистрировано у 71,4 % больных (п=15), быстро прогрессирующее - у 4 больных (19 %) и «агрессивное», фульминантное течение с исходом в миелому-саркому наблюдалось у 1 пациента (4,8 %) 2А группы.

Таким образом, на исходную ХТ 1 линии ответ был получен в 1,7 раз чаще у больных IgA ММ без протеинурии BJ (71,4 %, п=10), а именно количество полных ответов, полных ремиссий и объективного ответа, чем у пациентов контрольной группы сравнения (46,2 %, л=6). С ХТ 2 линии лечение было начато 8 больным ММ IgG ив 100 % случаев был получен положительный ответ, в то время как при IgA ММ с ХТ 2 линии лечение было начато 1 пациенту и ответа получено не было. На усиление терапии положительный ответ был получен в 3 раза чаще у пациентов с ММ IgG. «Тлеющее» (SMM) и медленно прогрессирующее течение ММ, а также первичная полирезистентность были зарегистрированы у одинакового количества больных IgA и IgG ММ без протеинурии BJ. «Агрессивное», фульминантное течение заболевания наблюдалось в 2 раза чаще у больных IgA ММ и с исходом во вторичную плазмобластную лейкемию, в то время как при IgG ММ исход заболевания был в миелому-саркому.

Особенности ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией IgA и IgG с протеинурией BJ.

В 1Б группе после установления диагноза в проведении ХТ не нуждался 1 больной (2,4 %). Продолжительность периода наблюдения составила 91 месяц. Остальным пациентам 1Б группы лечение было начато: с ХТ 1 линии 18 больным (42,9 %), с ХТ 2 линии - 20 (47,6 %) и с программы «VAD» - 3 (7,1 %) больным.

На ХТ 1 линии у 83,3 % больных (п=15) был получен ответ: полная ремиссия у 1 больного (5,6 %), CR - у 3 (16,7 %), PR - у 5 (27,8

%) и СЖ - у 6 пациентов (33,3 %). У 3 пациентов отмечалось отсутствие ответа или дальнейшее прогрессирование. ХТ была прекращена 10 больным (55,6 %) в стадии стабильного «плато». Ме продолжительности периода без лечения составила 27,3 месяца (8 -77). Однако у 5 пациентов на 13, 15, 19, 36 и 77 месяцах были зарегистрированы рецидивы, а у 2 (несмотря на проводимую терапию) - медленное прогрессирование ММ. На возобновление и/или усиление терапии (ХТ 2 линии) ответ был получен у 5 больных.

На исходную ХТ 2 линии (п=20) у 60 % больных (п=12) был получен положительный ответ, а у 8 (40 %) пациентов - отсутствие ответа или прогрессирование заболевания. СР был получен у 2 больных (10 %), полная ремиссия - у 3 (15 %), РЯ - у 4 (20 %) и ОР -у 3 пациентов (15 %). ХТ в стадии стабильного «плато» была прекращена 5 больным (25 %). У 4 из них на 7, 29, 34 и 48 месяцах были установлены рецидивы и у 3 - медленное прогрессирование ММ. На усиление ХТ ответ был получен в 2 случаях. Не ответило на исходную ХТ 2 линии 8 больных (40 %). Из них на усиление ХТ («УАО») ответ был получен у 2 пациентов, а 4 - умерли через 2, 4, 5 и 6 месяцев от момента постановки диагноза и начала лечения в связи с «агрессивным», фульминантным течением заболевания.

С программы «\/АО» после установления диагноза лечение было начато 3 больным (7,1 %). В 2 случаях были получены полный и объективный ответы.

Первичная пол и резистентность была зарегистрирована у 16,7 % (п=7) больных. Умерло 14 пациентов (33,3 %). Ме продолжительности наблюдений за всеми пациентами 1Б группы составила 30,3 месяца (2 - 196). На момент постановки диагноза у 2 пациентов развитию ММ предшествовала МвиЗ на протяжении 66 и 75 месяцев. «Тлеющее» (¿ММ) течение заболевания наблюдалось у 2 больных (4,8 %), медленно прогрессирующее - у 24 больных (57,1 %), быстро прогрессирующее - у 11 пациентов (26,2 %) и у 5 больных (11,9 %) - «агрессивное» течение с исходом в миелому-саркому (п=4) и вторичную плазмобластную лейкемию (п=1).

Во 2Б группе после постановки диагноза 4 больных (9,5 %) в цитостатической терапии не нуждались. Ме продолжительности периода без лечения составила 34,3 месяца (20 - 48). У всех на 20, 33, 36 и 48 месяцах было установлено прогрессирование ММ и была начата ХТ: 3 больным - ХТ 1 линии и 1 пациенту - ХТ 2 линии.

В итоге, с ХТ 1 линии лечение было начато 23 больным (54,8 %), с ХТ 2 линии - 17 пациентам (40,4 %) и с программы «УАО» - 2 больным (4,8 %).

На исходную ХТ 1 линии ответ был получен у 13 больных (56,5 %): СИ - у 3 больных (13 %), РР - у 6 (26,1 %) и ОК - у 4 пациентов (17,4 %). Отсутствие ответа было у 10 больных (43,5 %). Четырем пациентам (17,4 %) ХТ была прекращена в стадии стабильного «плато». Ме продолжительности положительного ответа составила

14,5 месяца (6-36). Однако у 1 пациента через 9 месяцев стабильного «плато» был установлен рецидив, а у 6 - медленное прогрессирование ММ. На усиление терапии (ХТ 2 линии) ответ был получен у 4 больных. Не ответившим пациентам на исходную ХТ 1 линии (п=10) лечение было усилено (ХТ 2 линии, <Л/АЭ») и получен ответ у 7 больных, из них СЯ - у 3 пациентов Ме продолжительности положительного ответа составила 22,7 месяцев (12 - 43).

На исходную ХТ 2 линии ответ был получен у 16 больных (94,1 %): - у 8 (47,1 %) больных, полная ремиссия - у 1 пациента (5,9 %), РИ - у 3 больных (17,6 %), ОР - у 4 (23,5 %) больных и у 1 пациента (5,9 %) - отсутствие ответа. Их них 7 больным (43,8 %) ХТ была прекращена в стадии стабильного «плато». Ме продолжительности периода без лечения составила 16,3 месяца (736). Однако у 4 больных на 7, 7, 11 и 26 месяцах наблюдения был констатирован рецидив, а у 8 - прогрессирование ММ. На усиление терапии (ХТ 2 линии, «УАЭ») ответ был получен у 5 больных (41,7 %).

На исходную терапию «УАП» (п=2) у 1 больного был получен ОР, а у второго - ответа достигнуто не было.

Первичная полирезистентность была зарегистрирована у 4 больных (9,5 %). Умерло 14 (33,3 %) пациентов. Ме продолжительности наблюдений за всеми пациентами 2Б группы составила 34,9 месяцев (6-72). На момент постановки диагноза заболевание имело «тлеющее» (ЭММ) течение у 5 больных (11,9 %), медленно прогрессирующее - у 54,8 % больных (п=23), быстро прогрессирующее - у 11 пациентов (26,2 %) и «агрессивное», фульминантное течение с исходом в миелому-саркому наблюдалось у 3 пациентов (7,1 %) 2Б группы.

Таким образом, на ХТ 1 линии ответ был получен в 1,5 раза чаще у больных 1дА-миеломой с протеинурией BJ (83,3 %, п=15), а именно количество полных ответов, полных ремиссий и объективного ответа, чем у пациентов контрольной группы сравнения (56,5 %, п=13). На ХТ 2 линии ответ был чаще достигнут у пациентов с ММ (94,1 %), чем у больных 1дА ММ (60 %), а именно по количеству полных и объективных ответов. На исходную программу «ЧАО» ответ был получен в 2 раза чаще у больных 1дА ММ. Развитие рецидива и/или медленного прогрессирования наблюдалось у одинакового количества пациентов с ММ 1дА и 1дв с протеинурией BJ. На усиление ХТ ответ был получен почти в 2 раза чаще (38,1 %, п=16) у больных 1дв ММ в отличие от пациентов с ММ 1дА (21,4 %, п=9). Первичная полирезистентность была зарегистрирована у 16,7 % (п=7) больных 1дА и у 9,5 % (п=4) больных 1дв ММ с протеинурий ЕМ. «Тлеющее» (ЭММ), медленно прогрессирующее и быстро прогрессирующее течения ММ были зарегистрированы одинаково часто у пациентов с 1дА и 1дв ММ с протеинурией Ш. Фульминантное, «агрессивное» течение наблюдалось в 1,7 раз

чаще у больных 1дА ММ (11,9 %) и с исходом во вторичную плазмобластную лейкемию (п=4) и миелому-саркому (п-1), в то время как при 1дО ММ исход заболевания был только в миелому-саркому (7,1 %, п=3).

Особенности ответа на терапию у пациентов с 1дА и 1дв ММ.

Таким образом, стабильный ответ на ХТ 1 линии (28,1 % при 1дА и 28,6 % при 1д6-миеломе) и на ХТ 2 линии (8,8 % при 1дА и 9,5 % при 1д0 ММ) оказался одинаковым как в одной, так и в другой группах.

Отсутствие ответа на исходную ХТ 2 линии почти в 10 раз чаще наблюдалось при 1дА ММ, чем в контрольной группе сравнения.

Первичная полирезистентность была констатирована в 2 раза чаще при 1дА (15,8 %), чем при 1дв ММ (9,5 %). За весь период наблюдения умерло почти одинаковое количество больных 1дА (23,8 %) и 1дЭ ММ (28,6 %) и Ме наблюдения составила 34,1 месяц для больных 1дА ММ и 39 месяцев - для пациентов с ММ с секрецией 1дС.

На момент установления диагноза «тлеющее» (вММ) течение ММ встречалось в 1,5 раза чаще при 1дА ММ (14,3 % против 9,5 % при ММ 1д(3). Медленно прогрессирующее и быстро прогрессирующее течение заболевания наблюдалось почти одинаково часто при 1дА и 1дС-миеломе, в то время как фульминантное, «агрессивное» течение наблюдалось в 2 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией 1дА (11 % против 6,3 % при 1дв ММ), причем исход в плазмобластную лейкемию встречался только при 1дА ММ и ни в одном случае при ММ с секрецией 1дС.

Были получены достоверные данные вероятности получения первого и второго ответов после развития первого рецидива и/или прогрессирования, а также определена общая выживаемость от начала лечения и от момента постановки диагноза у больных ММ с секрецией 1дА и 1дС.

На рисунках 11 и 12 проиллюстрирована достоверная (р=0,004, р=0,07) вероятность достижения первого ответа после начала лечения больных 1дА ММ (п=57, так как 6 пациентов после установления диагноза по настоящее время не нуждаются в проведении ХТ) и пациентов с 1дС ММ (п=63) (рис.11) и вероятность развития первого рецидива и/или прогрессирования у больных 1дА и 1дв ММ (рис.12).

Рисунок 11 Рисунок 12

Рис. 11. Вероятность получения первого ответа после начала лечения у пациентов с 1дА (1) и ДО ММ (2). Т, = 9,2 ± 1,1 мес; Т2= 14,7 ± 1,8 мес(п = 120, р = 0,004).

Рис. 12 Вероятность развития первого рецидива и/или прогрессирования у больных 1дА (1) и ДО ММ (2)• Т,= 33,9 ± 2,9 мес, Т2 = 28,6 ± 2,6 мес (п = 119, р = 0,07).

Учитывая, что в группе больных 1дА ММ у 1 пациента общий период наблюдения составил 196 месяцев, из которых 124 месяца удерживалась фаза стабильного «плато» (долгожитель), было решено пренебречь этим пациентом в построении кривых дожития.

На рисунках 13 и 14 проиллюстрирована общая выживаемость от начала лечения и от момента установления диагноза у пациентов с 1дА и 1дв - миеломой.

Рисунок 13 Рисунок 14

Рис.13 Общая выживаемость (ОБ) от начала лечения у пациентов с 1дА (1) и 1дО (2) ММ' Т, = 45,6 ± 3,4 мес; Т2 = 52,3 ± 3,6 мес (п = 119, р = 0,4).

Рис. 14 Общая выживаемость (ОЭ) от момента постановки диагноза у пациентов с 1дА (1) и 1дв (2) ММ Т, = 47,6 ± 3,1 мес; Тг= 55,0 ± 3,3 мес (п = 125, р = 0,6).

Так, ОБ у больных 1дА ММ составила 45,6 ± 3,4 месяца, что на 6,7 месяцев меньше, чем у пациентов с 1дС ММ (52,3 ± 3,6 месяцев). При этом 5-летняя выживаемость от начала лечения у больных 1дА и 1дС ММ не различались и составили 51 и 52 % (+11 %). ОБ от момента постановки диагноза у больных !дА ММ также меньше на 7,4 месяца и составляет 47,6 ± 3,1 месяца по сравнению с пациентами с ММ с секрецией 1дв (55,0 ± 3,3 месяца). 5-летняя выживаемость составила 58 % (± 10 %) для 1дА и 62 % (± 9 %) для 1дО ММ.

Таким образом, при современной стандартной химиотерапии, основанной на подборе программ по объективным критериям эффекта, существенных статистически достоверных различий общей выживаемости при 1дА и 1дЭ - миеломе не выявлено.

Диагностическая, клиническая и прогностическая значимость секреторного 1дА при 1дА ММ.

В работе исследована нестимулированная слюна 12 пациентов с ММ 1дА и 7 больных 1дв ММ. Группу контроля составили образцы слюны 17 здоровых доноров. Были выполнены качественный и количественный анализы слюны, определены субклассы 1дА слюны. Качественное

исследование белков слюны проводилось с помощью методов ИЭФ и ИФ, а количественное - методом РИД. Были использованы антисыворотки к в1дА (анти-зс), 1дА (анти-а), 1дА1 (анти-а1), 1дв и альбумину. Определение субклассов 1дА проводилось с помощью метода двойных колец по Охтерлони.

Было выявлено, что у всех пациентов с 1дА и 1дС ММ секреторный 1дА принадлежал к 1дА1 субклассу.

В группе больных 1дА ММ уровень общего 1дА слюны в подавляющем большинстве был снижен по сравнению с контрольной группой доноров (Ме 0,22 мг/мл в отличие от 0,29 мг/мл). Уровень секреторного компонента (БС), напротив, был значительно выше в группе больных 1дА ММ (0,46 мг/мл) за счет свободного БС по сравнению с контрольной группой доноров (0,35 мг/мл).

При качественном исследовании слюны больных 1дА-миеломой высокий уровень ЭС был у 6 больных (50 %): в 5 случаях за счет свободного ЭС и в 1 случае ЭС был связан с 1дА фдА). Секреция сывороточного моноклонального 1дА в слюну была выявлена у 4 больных.

У больных 1дв ММ уровень общего 1дА слюны был снижен у всех больных в 100 % случаев (Ме 0,14 мг/мл по сравнению с группой доноров - 0,29 мг/мл), уровень БС был повышен у 5 пациентов в среднем до 0,75 мг/мл, что превышает средний уровень в группе доноров в 2,2 раза.

При качественном исследовании слюны пациентов с ММ с секрецией 1дв у 6 больных было выявлено высокое количество свободного ЭС и у 1 - БС был связан с 1дА (з1дА). Секреция сывороточного моноклонального 1дв в слюну была выявлена у 3 больных.

Таким образом, с помощью качественного и количественного исследований слюны было показано, что у больных 1дА и ММ был дефицит в/дА и повышенное содержание свободного ЭС по сравнению с контрольной группой доноров. Выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью гуморального иммунодефицита и местного дефицита 1дА слюны. Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем сывороточного моноклонального 1дА и местной продукцией секреторного 1дА. Кроме того, при высоком уровне сывороточного парапротеина выявлена секреция моноклонального 1д (1дА или 1дв) в слюну.

Таким образом, доказан дефицит местного 1дА иммунитета при 1дА - миеломе. Клиническое значение полученных результатов требует уточнения.

ВЫВОДЫ

1. Электрофоретическая подвижность моноклонального 1дА в целом выше, чем моноклонального 1дО, большинство М-компонентов локализуются в катодной части у-фракции, р и а-2 фракциях. Почти в 80% случаев при 1дА ММ М-компоненты представлены широкими «ступенчатыми» пиками, форма которых не зависит от субкласса 1дА.

2. Диагностика и динамический контроль уровня моноклонального 1дА в сыворотке крови современными методами иммунохимического анализа крайне затруднены при малых количествах 1дА и нормальном содержании 1дв за счет маскирующего эффекта МдЭ. В таких случаях о прогрессировании 1дА ММ свидетельствует динамическое повышение уровня 1дА в сыворотке крови по РИД без идентификации М-компонента.

3. Течение 1дА ММ в дебюте заболевания более агрессивное по сравнению с 1дС ММ, а именно при 1дА ММ чаще наблюдаются В-симптомы, специфическая лихорадка, мягкотканные образования с поражением основания черепа, неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза, нарушение концентрационной и азотвыделительной функций почек.

4. При ММ с секрецией 1дА по сравнению с ММ 1д6 исходно более высок уровень белка В^ более часты хромосомные аномалии (делеция или моносомия 13 хромосомы), повышение уровня р2т, гиперкальциемия.

5. «Агрессивное», фульминантное течение наблюдается почти в 2 раза чаще при 1дА-миеломе, чем при ММ с секрецией 1д6.

6. При 1дА ММ первичная полирезистентность к стандартным программам ПХТ встречается в 2 раза чаще, чем при ММ с секрецией 1дС.

7. Не получено статистически достоверных различий общей и безрецидивной выживаемости при 1дА и 1дв - миеломе.

8. Не выявлено зависимости между уровнем сывороточного моноклонального 1дА и местной продукцией секреторного 1дА.

Список научных работ, опубликованные по теме диссертации:

1 Римашевская Е.В, Андреева H Е. Множественная миелома с секрецией IgA (варианты прогрессирования и лечения) Научно практическая конференция «Современные достижения и проблемы патогенеза, диагностики и лечения важнейших заболеваний». ОАО «Российские железные дороги» Москва, 2004, с. 418-421.

2. Римашевская Е.В., Андреева Н.Е. Множественная миелома с секрецией IgA (особенности течения, прогноза и ответа на терапию). Гематология и трансфузиология. Москва, № 4, 2005 (принята в печать).

3 Rimashevskaya E.V., Andreeva N.E, Varlamova E.Y. Multiple myeloma with IgA secretion (characteristics of immunochemical diagnosis, clinical course and response to therapy) Abstracts of 10th Congress of the European Hematology Association 2005 (принята в печать).

»•5760

РНБ Русский фонд

2006-4 3311

Отпечатано в ООО НВП «ИНЭК» Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы.

ММ является самой частой нозологической формой в группе Ig-секретирующих лимфом. На долю ММ приходится около 1% всех онкологических заболеваний и более 10% опухолей системы кроветворения [1-3]. ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов, каждый из которых имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов.

ММ с секрецией IgA не относится к редким формам заболевания и по частоте занимает второе место после IgG-миеломы. Особенности иммунохимической диагностики, клиники, течения и ответа на терапию ММ с секрецией IgA прицельному изучению практически не подвергались. Нет статистически достоверных данных, касающихся общей (OS - overall survival) и безрецидивной выживаемости (RFS - recurrence-free survival) у пациентов с MM IgA, полученных на основании анализа большой группы больных.

Считается, что IgA-миелома протекает более агрессивно по сравнению с другими вариантами ММ [101, 105], что она мало предсказуема и чаще других вариантов ММ первично резистентна к химиотерапии (XT) [3]. Однако есть и другие данные, согласно которым IgA-миелома отнюдь не худший вариант заболевания [89]. Нет единого мнения относительно скорости прогрессировать IgA ММ. Одни считают, что IgA-миелома, как правило, имеет медленное, благоприятное течение [55], другие, напротив, склонны приписывать этой форме ММ фульминантное прогрессирование [101]. Большинство исследователей, располагающих большими сериями и сроками наблюдений, отмечают, что возможны различные варианты течения IgA-миеломы и в большинстве случаев она не отличается от течения ММ с секрецией IgG [65, 97].

При изучении ответа на лечение IgA-миеломы по данным большинства исследователей не было обнаружено какой-либо разницы в выживаемости между теми пациентами, которым проводилась стандартная химиотерапия курсами МР, и теми, которые получали более агрессивное лечение [87, 101].

Несмотря на сотни работ, посвященных изучению прогностических факторов при ММ, и выявленные закономерности, прогнозировать течение заболевания и срок жизни в каждом отдельном случае чрезвычайно трудно [3]. При IgA-миеломе факторами высокого риска считаются те же, что и при ММ вообще. Общепринятые факторы прогноза — повышение уровней ß2m и СРБ — оцениваются осторожно в связи с их лабильностью при ХПН или подходах к почечной недостаточности, а также при любых инфекционных осложнениях и некрозах клеток [1, 2, 6]. Вероятно, в ближайшем будущем с развитием и широким использованием в клинике метода FISH при ММ, будут учитываться цитогенетические аномалии (делеция или моносомия 13 хромосомы, делеция короткого плеча 17 хромосомы с утратой или мутацией антионкогена р53, t(ll;14) (ql3;q32) и t(8;14)(q24;q32) и множественные хромосомные аномалии). Одним их важнейших критериев прогноза является чувствительность ММ к стандартным методам терапии [1,2].

У большинства пациентов с IgA-миеломой выявлен дефект секреторной части IgA [4].

Кроме того, при IgA-иммуноглобулинопатии в отличие от моноклонального IgG характерно образование массивных, широких М-компонентов, а также формирование множественных М-градиентов, иногда разновеликих, но чаще с катодным субкомпонентом [4], что является сложной диагностической проблемой в динамическом иммунохимическом контроле и не позволяет оценить прогрессирование заболевания либо эффективность проведенной химиотерапии, особенно при следовой секреции моноклонального 1§А.

Таким образом, детальное изучение особенностей иммунохимической диагностики, клиники, ответа на проводимую цитостатическую терапию и определения факторов прогноза при ММ с секрецией 1§А является актуальной проблемой.

Цель исследования.

Оптимизация методов иммунохимической диагностики, мониторинга и терапии множественной миеломы с секрецией ^А.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности иммунохимической диагностики различных вариантов ^А-миеломы.

2. Определить варианты течения 1§А множественной миеломы.

3. Оценить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз больных множественной миеломой с секрецией IgA.

4. Провести сравнительный анализ ответа на терапию у больных множественной миеломой с секрецией 1§А и 1§С.

5. Определить общую и безрецидивную выживаемость у больных множественной миеломой с секрецией ^А и 1§С.

6. Определить зависимость между уровнями моноклонального 1§А в сыворотке крови и слюне у больных множественной миеломой с секрецией

7. Определить диагностическую, клиническую и прогностическую значимость моноклонального 1§А в слюне у больных множественной миеломой с секрецией 1§А.

Научная новизна и практическая значимость.

На основании полученных данных в результате проведенного исследования определены особенности иммунохимической диагностики и мониторирования ММ с секрецией ^А.

Выполнен сравнительный анализ по клинико-лабораторным данным двух наиболее часто встречающихся вариантов множественной миеломы ^А и Сопоставлен ответ на терапию, определена общая и выживаемость больных ММ с секрецией 1§А и

Работа позволила уточнить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз при множественной миеломе 1§А.

Определены субклассы 1§А в сыворотке.

Выявлена зависимость между уровнями моноклонального 1§А в сыворотке крови и секреторного ^А в слюне у больных ММ с секрецией 1вА.

Результаты исследования позволят рекомендовать практическому здравоохранению оптимальную диагностическую тактику исследования и мониторирования ^А-миеломы, способствовать уточнению прогноза и ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией 1§А.

Апробация работы. Диссертация апробирована на конференции кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО 24 февраля 2005г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 рисунками и 19 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 110 литературных источников: 13 отечественных и 97 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Электрофоретическая подвижность моноклонального 1§А в целом выше, чем моноклонального большинство М-компонентов при 1§А-миеломе локализуются в катодной части у фракции, Р и а-2 фракциях. Почти в 80% случаев при ^А ММ М-компоненты представлены широкими «ступенчатыми» пиками, форма которых не зависит от субкласса ^А.

2. Диагностика и динамический контроль уровня моноклонального ^А в сыворотке крови современными методами иммунохимического анализа крайне затруднены при малых количествах ^А и нормальном содержании за счет маскирующего эффекта N^0. В таких случаях о прогрессировании ^А ММ свидетельствует динамическое повышение уровня 1§А в сыворотке крови по РИД без идентификации М-компонента.

3. Течение ^А ММ в дебюте заболевания более агрессивное по сравнению с ММ, а именно при ^А ММ чаще наблюдаются В-симптомы, специфическая лихорадка, мягкотканные образования с поражением основания черепа, неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза, нарушение концентрационной и азотвыделительной функций почек.

4. При ММ с секрецией ^А по сравнению с ММ исходно более высок уровень белка ВД, более часты хромосомные аномалии (делеция или моносомия 13 хромосомы), повышение уровня Р2т, гиперкальциемия.

5. «Агрессивное», фульминантное течение наблюдается почти в 2 раза чаще при ^А ММ, чем при ММ

6. При ^А ММ первичная полирезистентность к стандартным программам ПХТ встречается в 2 раза чаще, чем при ММ с секрецией 180.

7. Не получено статистически достоверных различий общей и безрецидивной выживаемости при 18А и - миеломе.

8. Не выявлено зависимости между уровнем сывороточного моноклонального 18А и местной продукцией секреторного 18А.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе проведено сравнение основных лабораторных и клинических признаков 63 пациентов с множественной миеломой ^А, наблюдавшихся нами с 2001 по 2004 год с сопоставимой группой больных множественной миеломой 1§С. Учитывая различную частоту этих форм и многообразия заболевания в целом, контрольная группа ММ была специально подобрана по стадиям заболевания и наличию или отсутствию протеинурии В1 соответственно основной популяции ММ ^А.

Частота диффузной и диффузно-очаговой форм при 1§А-миеломе и при ММ существенно не различалась (19 % против 17,5 % при диффузной форме и 81 % против 82,5 % при диффузно-очаговой форме) с преобладанием как в одной, так и в другой группах диффузно-очаговой формы.

В-симптомы (слабость, утомляемость, потливость) в дебюте заболевания встречались гораздо чаще при ^А-миеломе, чем при ММ с секрецией (52,4 % и 36,5 %). Специфическая лихорадка наблюдалась в 2 раза чаще при ММ с секрецией 1§А.

Мягкотканные опухоли были зарегистрированы в 1,5 раза чаще у больных ^А ММ (15,9 %), а особенно в случаях с протеинурией В1, поражая основание головного мозга, нижнюю челюсть, тела позвонков и ребра, в то время как у пациентов с ММ с секрецией мягкотканные образования наблюдались только паравертебрально (11,1 %).

Неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза наблюдалась в 1,5 раза чаще у больных с ^А-миеломой (4,8 %), чем у пациентов с ММ с секрецией (3,2 %).

Частота инфекционных осложнений в дебюте заболевания почти не отличалась у пациентов с ^А-миеломой (17,5 %) и у больных ММ с секрецией (23,8 %). Инфекционные осложнения наблюдались гораздо чаще у пациентов с секрецией белка В1 как в одной, так и во второй группах (14,3 и 20,6 %, соответственно).

При ЭФ сыворотки крови миграция моноклонального ^А была в у-1 (31,7 %), Р-1 (12,7 %), у-2 (4,8 %) и а-2-зоны (6,3 %) и ни в одном случае -в а-1 зону. Моноклональный мигрировал в у-1 (22,2 %), у-3 (27 %) и р-2 (3,2 %) зоны и ни в одном случае - в р-1, а-2 и а-1 зоны. Выход моноклональных и ^О в мочу встречался достаточно редко с некоторым преимуществом при ^О-миеломе (14,3 % против 3,2 % при 1цА-миеломе) и, в основном, в случаях без секреции белка В1. Таким образом, в целом моноклональный ^А обладает большей ЭФ-подвижностью, чем и локализуется в анодной части у-фракции, р1 и р2 фракциях и даже а-2 фракции.

Уровень сывороточного М-компонента у пациентов с 1цА-миеломой был в целом ниже, чем при ММ с секрецией

Следует отметить, что при 1цА-миеломе в 79,4 % случаев (п=50) М-компоненты были широкими и лишь в 20,6 % (п=13) случаев - узкими, как при ММ с секрецией Таким образом, выявление малых количеств сывороточных моноклональных ^А современными методами иммунохимического анализа в 10-15 % случаев 1§А ММ крайне затруднено, если М-компонент маскируется нормальными

В 100 % случаев моноклональный ^А принадлежал к ^А1 субклассу. При 1§А-миеломе у 14,3 % больных уровень белка В1 был более 3 г/л, в отличие от ММ, где уровень В1 выше 3 г/л был зарегистрирован лишь у 4,8 % больных.

Отсутствие вторичного гуморального иммунодефицита чаще встречалось у больных с ^А-ММ (28,6 %) в отличие от пациентов с ММ с секрецией ^О (17,5 %). Уровни N^0 были значительно снижены (< 50 МЕ/мл) у пациентов с ^в-миеломой (52,4 %), в то время как у больных 1§А-миеломой уровни N^0 были в норме или умеренно снижены (от 51 до

94 ME/мл) (44,4 %). Однако следует учитывать, что количественное определение Nig при MM IgG возможно по всем трем основным классам Ig (методом РИД и РИД с применением способа «двойных колец»), в то время как для IgA ММ нет общепринятого доступного метода оценки NIgA.

Повышение уровней ß2m было зарегистрировано в 3 раза чаще у пациентов с IgA-миеломой (39,7 против 19 % при ММ с секрецией IgG), а повышение уровней СРБ существенно не отличалось у пациентов с IgA-миеломой (9,5 %) от ММ с секрецией IgG (12,7 %).

Частота регистрации анемии в момент постановки диагноза у больных ММ с секрецией IgA и IgG достоверно не различалась (58,7 и 68,3 %, соответственно), как и выраженность анемии (умеренная, выраженная и глубокая,). Существенно, что частота анемии в дебюте заболевания была значительно выше у больных с протеинурией BJ при IgA-миеломе (66,7 %), в то время как при IgG ММ анемии встречалась одинаково часто как с белком BJ, так и без него (66,7 % и 69 %).

Нарушения концентрационной и азотвыделительной функций почек регистрировались в 2 раза чаще у больных IgA-миеломой (73,8 %), чем с секрецией IgG (35,7 %).

Высокий уровень ЛДГ был зарегистрирован в 2 раза чаще у больных ММ с секрецией IgG (44,4 против 22,2 % при IgA-миелома).

Бессимптомная гиперкальциемия была выявлена в 2 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией IgA (20,6 %).

При исследовании кариотипа опухолевых клеток костного мозга методом FISH такие цитогенетические аномалии, как делеция или моносомия 13 хромосомы и гиподиплоидия, наблюдались в 1,5 раза чаще у больных IgA-миеломой (43,8 %) в отличие от пациентов с ММ с секрецией IgG (30 %).

Для обеих групп получены статистически достоверные данные о прямой корреляционной зависимости между общей выживаемостью и такими факторами риска, как анемия, уровень М-компонента, СРБ, креатинин и ЛДГ, а также между продолжительностью полученного положительного ответа на терапию, выраженностью анемии и уровнем сывороточного моноклонального Ig. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между продолжительностью полученного положительного ответа и общей выживаемостью с уровнем Р2ш (р=0,1), наличием мягкотканных метастазов (р=0,6) и цитогенетическими аномалиями (р=0,6).

ХТ 1 линии была начата 56,1 % больным IgA-миеломой и 57,1 % пациентам с ММ с секрецией IgG. Ответ на лечение был получен в 1,5 раза чаще у пациентов с IgA-миеломой (43,9 против 30,2 % при ММ с секрецией IgG). Стадия стабильного «плато» с последующим прекращением ХТ была достигнута у 68 % больных IgA ММ и у 36,8 % больных IgG ММ. После констатации рецидива и/или медленного прогрессирование на усиление ХТ («AVBMCP», «AVMP», «АМР», «VAD», «VAMP», талидомид и пульс - терапия дексаметазоном) ответ был получен у 77,8 % больных ММ с секрецией IgA. На ХТ 1 линии не ответило 27 % больных IgG-миеломой, что в 2,2 раза чаще, чем у пациентов с ММ с секрецией IgA (12,3 %). У исходно неответивших больных на ХТ 1 линии на усиление терапии (ХТ 2 линии) был получен ответ почти в одинаковом процентном соотношении (71,4 % при IgA-миеломе и 70,6 % при ММ с секрецией IgG).

С ХТ 2 линии лечение было начато 36,8 % больным с IgA-миеломой и 39,7 % пациентам с ММ с секрецией IgG. Ответ был получен в 1,8 раз чаще в группе у больных IgG-миеломой (38,1 против 21,1 %). Стадия стабильного «плато» с последующим прекращением ХТ была получена у 41,7 % больных IgA ММ и у 50 % больных IgG-миеломой. После установления рецидива и/или медленного прогрессировать на усиление ХТ (терапия резерва) был получен ответ у 47,1 % больных ММ и у 28,6 % ^А ММ. На исходную ХТ 2 линии не ответило 15,8 % больных ^А-миеломой, что почти в 10 раз превышает количество неответивших пациентов с ММ с секрецией ^О (1,6 %). Из них на терапию резерва ответ был достигнут лишь у больных ^А-миеломой и составил 11,1 % случаев.

С ХТ «УАЭ» лечение было начато 7 % больным с ^А ММ и 3,2 % больным ММ. Ответ был достигнут в 3,3 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией ^А (5,3 %) по сравнению с контрольной группой сравнения больных ^С-миеломой (1,6 %).

Таким образом, стабильный ответ на ХТ 1 линии (28,1 % при 1§А-миеломе и 28,6 % при ^в-миеломе) и на ХТ 2 линии (8,8 % при ^А-миеломе и 9,5 % при ММ с секрецией ^в) оказался одинаковым как в одной, так и в другой группах. Отсутствие ответа на исходную ХТ 2 линии было почти в 10 раз чаще при 1цА ММ, чем в контрольной группе сравнения. Не было выявлено существенных статистически достоверных различий общей выживаемости при ^А и миеломе при современной стандартной химиотерапии, основанной на подборе программ по объективным критериям эффекта.

Первичная полирезистентность была констатирована почти в 2 раза чаще при ^А-миеломе (15,8%), чем при ММ с секрецией (9,5%). За весь период наблюдения и лечения умерло почти одинаковое количество больных 1§А-миеломой (23,8 %) и пациентов с ММ с секрецией ^О (28,6 %). Ме продолжительности наблюдения за пациентами как одной, так и другой групп почти не отличались (34,1 месяц при 1§А ММ и 39 месяцев при ММ).

На момент установления диагноза «тлеющее» (8ММ) течение ММ встречалось в 1,5 раза чаще при ^А ММ (14,3 % против 9,5 % при ММ 1йО). При этом 6 больных (9,5 %) 1§А ММ с момента установления диагноза по настоящее время не нуждаются в проведении цитостатической терапии и медиана наблюдения составляет 41,7 месяцев (13-91). Медленно прогрессирующее и быстро прогрессирующее течение ММ наблюдалось почти одинаково часто как при 1§А, так и при ^О-миеломе. «Агрессивное», фульминантное течение с исходом в миелому-саркому и/или плазмобластную лейкемию наблюдалось почти в 2 раза чаще при 1§А-миеломе (11 % против 6,3 % при ММ), причем исход в плазмобластную лейкемию наблюдался только при 1§А ММ и ни разу не был зарегистрирован при ММ с секрецией

Были выполнены качественный и количественный анализы слюны.

Качественное исследование белков слюны проводилось с помощью методов ИЭФ и ИФ, а количественное - методом РИД. Были использованы антисыворотки к б^А (анти-эс), 1§А (анти-а), 1§А1 (анти-а1), и альбумину.

При качественном и количественном исследовании нестимулированной слюны 12 пациентов с ММ 1§А и 7 больных ММ методами ИЭФ, ИФ и РИД было показано, что у больных ^А и ^О ММ был дефицит sIgA и повышенное содержание свободного 8С по сравнению с контрольной группой доноров. Выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью гуморального иммунодефицита и местного дефицита 1§А слюны. Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем сывороточного Р1§А и местной продукцией секреторного 1§А. Кроме того, при высоком уровне сывороточного парапротеина выявлена секреция моноклонального ^ (1§А или ^в) в слюну. Таким образом, доказан дефицит местного ^А иммунитета при 1§А-миеломе. Клиническое значение полученных результатов требует уточнения.