Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Церебральные микрокровоизлияния при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями

На правах рукописи

Полякова Татьяна Акимовна

ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ МИКРОКРОВОИЗЛИЯНИЯ ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

Специальность 14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1с Г:НЗ 2015

Москва - 2014

005557118

005557118

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семенович.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

Араблинский Андрей Владимирович.

Официальные оппоненты:

Кадыков Альберт Серафимович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр неврологии», 3-е неврологическое отделение, руководитель.

Камчатнов Павел Рудольфович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета, профессор.

/щая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «26» февраля 2015 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте ГБОУ ДПО РМАПО Ьпр/Лулуш.гтаро.ги.

Автореферат разослан ¿Ц2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Нейродегенеративные и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) с когнитивными нарушениями представляют одну из наиболее сложных и социально значимых проблем в неврологии, что определяется их высокой распространённостью и неизбежным развитием инвалидизации больных (Левин О.С., 2012; Захаров В.В.,2013; Дамулин И.В. 2013). Современные методы нейровизуализации позволяют расширить возможности прижизненной диагностики основных заболеваний, вызывающих когнитивные нарушения: болезнь Альцгеймера (БА), деменция с тельцами Леви (ДТЛ), сосудистая деменция (СД) (Werring D.J., 2012; Gregoire S.M., 2009; Fazekas F., 1999). В последние годы расширился спектр изменений, выявляемых при данных заболеваниях (прежде всего цереброваскулярных), с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), среди которых присутствуют церебральные микрокровоизлияния (ЦМК).

Степень разработанности проблемы

ЦМК - это вариант морфологических изменений головного мозга, которые выявляются с помощью МРТ в режиме градиентного эхо (Т2*). Они представляют собой гипоинтенсивные очаги размером 3-10 мм, свидетельствующие о накоплении гемосидерина вокруг мелких кровеносных сосудов (Werring DJ., 2011; Greenberg S.M, 2009). ЦМК связаны с поражением малых мозговых артерий, эндотелиальной дисфункцией и повреждением гематоэнцефалического барьера, которые играют важную роль в повреждении вещества головного мозга (Shoamanesh А., 2011; Goos J.D. 2009; Viswanathan А., 2008).

У больных с сосудистой патологией головного мозга наличие ЦМК прежде всего указывает на наличие гипертонической микроангиопатии (Hernandez-Guillamon M. 2012; Hirohata M., 2010; Greenberg S.M., 2009-Nishikawa T., 2009; Lee S.H., 2006).

При БА частота ЦМК достигает 70% случаев, отражая наличие сопутствующей церебральной амилоидной ангиопатии, связанной с накоплением амилоидного белка в средней оболочке и адвентиции мелких поверхностных лептоменингеальных артерий и артериол (Cordonnier С., 2011; De Reuck J., 2011; Dierksen G.A. 2010).

ЦМК могут быть дополнительным фактором в развитии когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях, хотя результаты различных исследований остаются противоречивыми (Patel В., 2013; Lei С. 2013; Conijn М.М. 2012; Poels М.М., 2012; Altmann-Schneider 1.2011; Hommet С., 2011; Goos J.D., 2010).

Роль ЦМК при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях, их связь с когнитивными нарушениями, а также другими

3

нейровизуализационными изменениями, такими как лакунарные инфаркты, лейкоареоз, атрофия коры и гиппокампа, остаются недостаточно изученными.

Особый интерес вызывает изучение ЦМК при ДТЛ. Отсутствие биомаркеров затрудняет клиническую диагностику этого заболевания, тогда как выявление ЦМК может помочь уточнить диагностические критерии заболевания.

Таким образом, представляется актуальным изучение клинико-нейровизуализационных корреляций при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями, что включает комплексную оценку клинических, нейропсихологических и нейровизуализационных данных.

Цель исследования: определить клиническую значимость ЦМК в диагностике основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями.

Задачи исследования

1.Выявить локализацию и частоту ЦМК при основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями.

2,Оценить влияние ЦМК на выраженность и профиль когнитивных нарушений при основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях.

3.Оценить зависимость частоты ЦМК от других выявляемых на МРТ сосудистых изменений (лейкоареоза, лакунарных инфарктов, атрофии гиппокампа, корковой атрофии).

4. Оценить дифференциально-диагностическую значимость ЦМК при основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях, вызывающих когнитивные нарушения.

5.Оценить взаимосвязь ЦМК с приёмом антиагрегантов и антикоагулянтов.

Научная новизна исследования

Выявлено, что множественные ЦМК могут быть признаком, указывающим на наличие смешанной патологии и могут указывать на более тяжёлое течение заболевания. Наличие множественных ЦМК у больных БА, имеющих также признаки ДТЛ и ЦВЗ, коррелирует преимущественно с состоянием мнестических функций, а также с общим снижением когнитивных функций, в отличие от результатов ранее проведенных исследований (Grégoire S.M., 2012, Werring D., 2012; De Reuck J., 2011, Cordonnier C., 2011, Goos J.D., 2010), в которых не рассматривалась возможность комбинированной патологии.

4

Установлено, что наличие множественных ЦМК может быть признаком клинической значимости лейкоареоза у больных с цереброваскулярным заболеванием и смешанной патологией, в отличие от результатов исследований (Cordonnier С., 2013, Grégoire S.M., 2013; De Reuck J., 2011), в которых множественные ЦМК рассматривались только при цереброваскулярных заболеваниях.

В отличие от результатов ранее проведённых исследований, в которых частота ЦМК не зависела от вида патологии (БА или ДТЛ) (Fukui Т., 2013), в проведённом исследовании показано, что частота ЦМК при ДТЛ была ниже, чем при другой нейродегенеративной патологии.

Теоретическая п практическая значимость

Исследование пациентов с цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями, сопровождающимися

когнитивными нарушениями, должно включать оценку ЦМК с помощью МРТ в режиме Т2*-градиентного эхо для дифференциальной диагностики между основными формами заболеваний, вызывающими когнитивные нарушения.

Показано, что ЦМК являются нейровизуализационным признаком, который коррелирует с когнитивным дефицитом и может быть использован как предиктор тяжести дементирующих заболеваний.

Отсутствие корковых ЦМК у больного с нейродегенеративным заболеванием может выступать дополнительным критерием диагностики ДТЛ.

Наличие ЦМК является предиктором повышенного риска осложнений при антитромботической терапии.

Впедреиие результатов исследования

Разработаны подходы к диагностике цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями, основанные на идентификации и анализе локализации ЦМК, предложены и внедрены в практическую консультативную и лечебную работу кафедры неврологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), её клинической базы — неврологических отделений, консультативной поликлиники клинической больницы им. С.П.Боткина, в работу кабинетов памяти окружных неврологических отделений г. Москвы. Материалы диссертации в виде алгоритмов диагностики внедрены на циклах усовершенствования врачей, проводимых кафедрой неврологии РМАПО.

Личный вклад автора Автором лично обследовано 120 пациентов с цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями с когнитивными нарушениями с

5

использованием нейропсихологического исследования, оценки неврологического статуса, анализа данных нейровизуализации; самостоятельно составлена база данных обследованных пациентов по протоколу; проведён статистический анализ результатов исследования с использованием статистического пакета SPSS, версия 17.0.; подготовлены материалы для публикаций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Церебральные микрокровоизлияния выявляются более чем у 1/3 пациентов с нейродегенеративной и цереброваскулярной патологией, при этом в первом случае преимущественно выявляются корковые, во втором - подкорковые церебральные микрокровоизлияния, что может быть использовано при дифференциальном диагнозе.

2. При сочетании деменции с тельцами Леви с другим дементирующим заболеванием (болезнью Альцгеймера и/или сосудистой деменцией) частота церебральных микрокровоизлияний увеличивается до 60%, что позволяет считать церебральные микрокровоизлияния предиктором смешанной деменции.

3.Церебральные микрокровоизлияния могут указывать на повышенный риск геморрагических осложнений при антитромботической терапии.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.11 - «Нервные болезни (медицинские науки)», охватывающей проблемы изучения этиологии и патогенеза, разработки и применения методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы, в диссертационном исследовании определена дифференциально-диагностическая значимость церебральных микрокровоизлияний при разных нозологических формах (код 167.8, G30, G31.8), выявлена частота и локализация церебральных микрокровоизлияний у больных с нейродегенеративной и цереброваскулярной патологией. Область диссертационного исследования включает определение

дифференциально-диагностической значимости церебральных микрокровоизлияний у больных с цереброваскулярной и нейродегенеративной патологией с учётом нейропсихологического профиля и локализации церебральных микрокровоизлияний, что соответствует областям исследования: п.№3 Сосудистые заболевания нервной системы; №18 Нейрогериартрия; п. №19 Нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии паспорта специальности 14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр неврологии, рефлексологии и мануальной терапии ГБОУ ДПО РМАПО, неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского» и на конференции сотрудников неврологических отделений клинической больницы им С.П. Боткина 16 июня 2014 г. Диссертация выполнена на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований, 11.05.2014г, протокол №4.

Публикации и участие в научных конференциях, посвященных теме

диссертации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них - 8 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Европейском неврологическом конгрессе (г. Стамбул, Турция, 31 мая-4 июня 2014 г.); на XX международной молодёжной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов 2013» (г. Москва, 8-13 апреля 2013 г.); на российско-немецкой конференции «Диагностика и лечение нейродегенеративных заболеваний нервной системы» (г. Москва, 3 июля 2012 г.); на 23-й Европейской конференции молодых учёных (г. Берлин, Германия, 17-20 Сентября, 2012 г.).

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 128 страницах; состоит из введения, 3 глав собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель включает 52 отечественных и 173 иностранных источника.

Материал и методы исследования

Предмет исследования — клиническая значимость церебральных микрокровоизлияний при основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями.

Объект исследования - пациенты с болезнью Альцгеймера, деменцией с тельцами Леви, сосудистой деменцией.

В исследовании использован комплекс взаимодополняющих методов исследования: клинических (нейропсихологическое исследование, оценка

неврологического статуса), инструментальных методов

(нейровизуализация) и методов статистического анализа.

Содержание диссертации

Пациенты. С 2011 по 2013 гг. было обследовано 120 пациентов с когнитивными нарушениями старше 65 лет (средний возраст 75,4 года), из них 61 женщина и 59 мужчин. Основные группы составили: 70 пациентов с БА, 25 пациентов с СД и 25 пациентов с ДТЛ. Диагностика вероятной БА и СД была основана на критериях ШЖЮЗ-АОШЭА (1984) и МЖЮБ-АЖЕЫ (1993) соответственно. Диагноз ДТЛ был установлен согласно критериям МсКекЬ 1.0. (2005). Основные характеристики больных представлены в таблице 1.

Группу пациентов с вероятной БА составили три подгруппы. Клиническо-нейровизуализационные характеристики пациентов первой подгруппы соответствовали критериям «чистой» Б А (N=21). Во второй подгруппе пациенты имели выраженный дизрегуляторный компонент в нейропсихологическом профиле и были расценены как пациенты подгруппы - БА с ЦВЗ (N=34). В третьей подгруппе у 15 пациентов с вероятной БА дополнительно выявлялись признаки ДТЛ и ЦВЗ. В соответствии с историей болезни, лабораторными исследованиями, обязательными при диагностике деменции, неврологическим и нейропсихологическим обследованием, а также МРТ, были исключены причины потенциально обратимых деменций. Диагностика сопутствующего ЦВЗ была основана на выявлении визуализационных признаков лакунарного инфаркта и обширного лейкоареоза. Пациенты с возможным кардиоэмболическим инфарктом или с поражением крупных сосудов (атеросклеротическим стенозом экстра- или интракраниальных артерий (> 60%) по данным ультразвукового исследования, территориальными инфарктами) были исключены.

Таблица 1

Основные характеристики исследуемых групп больных_

Заболевание Количество Средний возраст, Продолжительность

больных (М/Ж) лет, М ± ст заболевания, М ± а

ДТЛ 25 (13/12) 74,2±6,6 3,2±1,8

СД 25 (13/12) 75,8±4,9 2,6±1,8

БА, в том числе: 70 (33/37) 75,3±5,9 3,7±2,5

- БА 21 (7/14) 74,3±5,6 3,4±2,6

- БА с ЦВЗ 34 (16/18) 76,2±4,5 3,6±3,2

-БА с ДТЛ и ЦВЗ 15 (10/5) 76,7±5,5 4,2±2,2

В ходе обследования пациентов проводилась оценка неврологического статуса с выявлением основных синдромов. Для оценки

8

степени тяжести паркинсонизма у больных ДТЛ применялась Унифицированная шкала болезни Паркинсона (UPDRS), 3 версия, III часть (моторные проявления) (Fahn et al, 1987).

Нейропсихологнческое исследование проводилось с помощью Монреальской когнитивной шкалы (Montreal Cognitive Assessment scale (MoCA), Nasreddine Z., 2003), Адденбрукской когнитивной шкалы (Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R) Mioshi E., 2006), теста речевой активности (Лурия А.Р., 1996), теста на зрительную память (из батареи SCT) (Lehfeld X., Erzigkeit X. 1997). Оценка зрительно-пространственных функций осуществлялась с помощью «Теста рисования часов» (Shulman К., 1989). Критерием включения в исследование для всех пациентов был балл менее 26 по шкале МоСА.

Для оценки аффективных и поведенческих нарушений применялись шкала Нейропсихиатрического исследования (Neuropsychiatrie Inventoty-4 (NPI-4)) (Cummings et al, 1994, сокращенная версия), краткий опросник зрительных галлюцинаций (Модифицированный майямский опросник, (UM-PDHQ)) (Papapetropoulus et al, 2008)), а также Корнельская шкала депрессии (Alexopoulos et al, 1988).

Нсйровнзуализационное исследование было проведено всем пациентам на томографе с напряжённостью магнитного поля 1,5 Тесла «Signa Excite» фирмы GE (США, 2006). Оценка нейровизуализационных параметров проводилась в режимах Т1 (аксиальных, сагиттальных и коронарных срезов), Т2 (аксиальных срезов) T2*GRE (аксиальных срезов), DWI (аксиальных срезов), FLAIR (аксиальных срезов).

Анализ локализации и количества ЦМК с последующим картированием был осуществлен с помощью Рейтинговой анатомической шкалы микрокровоизлияний (The Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS) (Gregoire S.M., 2009). Наличие трёх и более ЦМК расценивалось как множественные ЦМК.

Для оценки лейкоареоза использовалась визуальная рейтинговая шкала, предложенная Fazekas F. и соавт.(1993), на основании которой проводилась диагностика сопутствующего цереброваскулярного заболевания с оценкой по шкале не менее 2-х баллов. Оценка наличия и локализации лакунарных инфарктов проводилась на Т1-взвешенных и FLAIR изображениях.

Оценка медиальных отделов височной доли проводилась согласно визуальной рейтинговой шкале медиальной височной атрофии на коронарных Т1-взвешенных изображениях по 4-балльной системе (Scheltens Р., 1995). Для оценки наружной атрофии коры использовалась визуальная оценочная шкала, в которой степень церебральной атрофии оценивалась от 0 до 3 в режиме Т1. Оценка степени расширения боковых желудочков проводилась по 4-балльной системе.

Статистические методы исследования. Все статистические анализы проводились с использованием статистического пакета SPSS, версия 17.0. Были рассчитаны относительные величины, средние величины, ошибки репрезентативности относительных и средних величин, достоверность различия сравниваемых показателей; устанавливался уровень значимости полученных результатов с использованием критерия согласия х2- Для корреляции между числом ЦМК и данными МРТ исследования использовался коэффициент корреляции К. Пирсона. Сравнение средних показателей между двумя независимыми выборками проводили с помощью теста Манна-Уитни. Для изучения более значимых факторов, влияющих на случаи ЦМК, проводился регрессионный анализ. Статистическая значимость была установлена на уровне р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Распределение пациентов с церебральными микрокровоизлияниями

Среди обследованных общее количество пациентов с ЦМК составило 55 (46%). Пациенты с ЦМК были старше пациентов без ЦМК (76,62±5,42 и 74,71 ±3,43 соответственно, р<0,05). Наибольшее число пациентов с ЦМК в группах наблюдалось в подгруппе БА с признаками ЦВЗ (62%) и при БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ (60%), в группе Д'ГЛ (48%), СД (28%).

В группе БА преобладала корковая локализация ЦМК, подкорковые ЦМК преобладали в группе с СД (рисунок 1).

У 12 (48%) пациентов с ДТЛ выявилены ЦМК. Из них у двух пациентов с диагнозом ДТЛ обнаружены множественные ЦМК корково-подкорковой локализации, у одного из которых наблюдалось 15 ЦМК (12 из которых корковой локализации), что можно объяснить спорадической формой ЦАА. Большинство пациентов с ЦМК в группе ДТЛ - 10(83%), имели единичные ЦМК (1-2) преимущественно подкорковой локализации.

я ПОДКОРКОВЫЕ ЦМК В КОРКОВЫЕ ЦМК

ДТЛ

А) Б)

Рисунок 1. Распределение ЦМК; А-корковые, Б-подкорковые ДМК

Наибольшее число пациентов с множественными ЦМК наблюдалось в подгруппах: БА в сочетании с ЦВЗ (76% пациентов), в подгруппе БА в сочетании с Д'ГЛ и ЦВЗ (67%) (Таблица 2).

При подсчёте количества ЦМК на один случай в группе, было установлено, что наибольшее число ЦМК приходится на пациентов с БА в сочетании с ЦВЗ - 9,5, а также в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ -3,6. В остальных группах частота ЦМК на одного больного была меньше: в группе ДТЛ -1,2; в группе ЦВБ - 1,1; в группе БА -0,6.

Таблица 2

Число пациентов с церебральными микрокровоизлияниями в группах

Группы Число Количество Количество с Общее

пациентов с пациентов с множественными число

ЦМК единичными (>3 ЦМК) ЦМК в

ЦМК группе

ДТЛ 12 (48%) 10(83%) 2(17%) 29 (7%)

СД 7 (28%) 3 (43%) 4 (57%) 28 (6%)

Всего БА: 36(51%) 12 (17%) 24 (34%) 386(87%)

БА, в том числе: 6 (29%) 4 (67%) 2 (33%) 12 (3%)

БА с ЦВЗ 21 (62%) 5 (24%) 16(76%) 323(73%)

БА с ДТЛ и ЦВЗ 9 (60%) 3 (33%) 6 (67%) 51 (11%)

Всего 55 24 (44%) 31 (56%) 443

ЦМК в группе БА чаще встречались в затылочных и височных областях (47%), что типично для ЦАА, а при СД в глубинных структурах мозга (62%), что свидетельствует о преобладании гипертонической микроангиопатии при СД (рисунок 2).

Рисунок 2 Локализация церебральных микрокровоизлияний в группах Связь церебральных микрокровоизлияний с когнитивными нарушениями

Общее число баллов по шкале АСБ-Я было значительно выше в группе ДТЛ по сравнению с группой БА (*), а также в группах БА по сравнению с СД (+) (Таблица 3). Показатели по шкале МоСА достоверно различались между собой в группах Б А и СД.

При сравнении групп с наличием множественных ЦМК (>3) и групп при отсутствии ЦМК достоверные различия выявлены только по субшкале памяти в группе ДТЛ. При этом в группе ДТЛ с наличием ЦМК средний показатель по субшкале памяти составил 11Д, а в группе ДТЛ без ЦМК показатель был выше -15,4 (р=0,04). По общим баллам достоверных различий не выявлено.

Таблица 3

Результаты нейропсихологического исследования по когнитивным

шкалам в группах *р<0,05

Шкалы/Группы ДТЛ (п=25), М ± о БА(п=70), М ± о СД (п=25), М ± а

МоСА, балл 16,12±5,59 14,51±5,78+ 17,96±5,07'

АСЕ, балл 60,56± 12,67* 55,10±15,93*+ 64,92±14,37+

В группе больных ДТЛ наблюдалась существенная разница между пациентами с ЦМК и без них по общему баллу АСЕ-Я шкалы и по субшкале памяти (Таблица 4).

У пациентов с СД, имевших ЦМК общее число баллов по шкале МоСА было достоверно ниже, чем без ЦМК. Достоверная разница в показателях между этими подгруппами была обнаружена по субшкале памяти (Таблица 5).

Таблица 4

Когнитивные нарушения в зависимости от наличия церебральных микрокровоизлияний в группе деменции с тельцами Леви, *р<0,05_

Когнитивные функции ДТЛ (+) ЦМК ДТЛ(-)ЦМК(п=13)

(баллы) (п=12), М ± о М± о

МоСА 14,00±5,12 18,08±5,42

АСЕ-Я, общий балл 55,25±11,13* 65,46±12,41*

Память 11,58±3,50* 15,31±4,57*

Речь 4,08±2,64 5,85±2,61

Речевая активность 21,25±3,08 22,54±3,57

Зрительно-

пространственные 9,75±2,26 10,77±2,74

функции

Внимание 8,92±3,48 11,46±4,42

Таблица 5

Когнитивные нарушения в зависимости от наличия церебральных _микрокровоизлияний в группе с сосудистой деменцией__

Когнитивные функции СД (+ ) ЦМК (п=7), СД (-) ЦМК Значение р

М±о (п=18), М ± о

МоСА 16,56±4,66 21,57±4,50 0,03

АСЕ-Я, общий балл 62,17±14,38 72,00±12,58 0,15

Память 10,44±3,52 14,286±4,27 0,03

Речь 14,17±4,30 16,00±4,16 0,43

Речевая активность 4,72±2,52 6,00±2,24 0,17

Зрительно- 21,67±3,56 23,86±1,95 0,19

пространственные

Внимание 11,61±3,96 13,71±1,98 0,19

При сравнении групп по показателям нейропсихологических тестов достоверных различий в группе БА, подгруппе БА, в подгруппе БА с ЦВЗ в зависимости от наличия ЦМК не обнаружено.

Таблица 6

Когнитивные нарушения в зависимости от наличия микрокровоизлияний в подгруппе с болезнью Альцгеймера в сочетании деменции с тельцами

Когнитивные функции БА с ДТЛ и ЦВЗ БА с ДТЛ и ЦВЗ (-)

(баллы) (+)ЦМК (п=9), М ± о ЦМК (п=6), М ± 0

МоСА 13,44±5,68* 15,23±6,78*

АСЕ-Я, общий балл 51,33±15,56* 53,11±9,66*

Память 9,33±4,56* 10,13±5,73*

Речь 3,78±2,17 3,89±3,14

Речевая активность 20,89±3,69 23,18±2,69

Зрительно-пространст- 8,11 ±3,52* 12,45±2,42*

венные функции

Внимание 8,56±5,03 9,16±4,21

Были выявлены более низкие баллы по шкале МоСА в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ (при наличии ЦМК) по сравнению с подгруппой без ЦМК. Показатели по общей оценке шкалы АСЕ-Я были значительно ниже при наличии ЦМК, а также по субшкале памяти и зрительно-пространственным функциям в зависимости от наличия ЦМК (Таблица 6).

Существующие противоречивые данные о влиянии ЦМК на когнитивные функции не позволяют сделать однозначных выводов. Для того чтобы выявить непосредственную связь между ЦМК и когнитивными нарушениями, необходимо исключить влияние других нейровизуализационных маркёров ЦВЗ (лейкоареоза, лакунарных инфарктов) и выраженность атрофических изменений. Таким образом, ЦМК свидетельствуют о более выраженных сосудистом и нейродегенеративном поражений мозга, которое является причиной более выраженных когнитивных нарушений.

Особенности аффективных и поведенческих нарушепнй

Наиболее характерным нейропсихиатрическим симптомом при ДТЛ являются зрительные галлюцинации, которые были выявлены у 21 пациента (84%).

Депрессивный синдром в виде сниженного фона настроения, эмоциональной подавленности был выявлен у 15 (60%) пациентов с ДТЛ, у 26 (37%) пациентов с БА, у 10 (40%) пациентов с СД. При этом у 6 (24%) больных с СД депрессия имела легкую степень выраженности. Наибольшую степень выраженности депрессии имели 6 (40%) больных в подгруппе с БА с признаками ДТЛ и ЦВЗ (Таблица 7).

Выраженность депрессивных расстройств не коррелировала с общей выраженностью когнитивных нарушений. В то же время отмечено, что больные с более выраженной депрессивной симптоматикой хуже выполняли некоторые тесты, требовавшие длительной концентрации внимания.

Таблица 7

Частота нейропсихиатрических нарушений (шкала №14)_

Группы Галлюцинации Бред Депрессия Апатия

ДТЛ 21 (84%) 9 (36%) 15 (60%) 7 (28%)

СД - А 10 (40%) 3 (12%)

БА, в том числе: БА Б А в сочетании с ЦВЗ БА с ДТЛ и ЦВЗ 15(21%) 4 (12%) 11 (73%) 12 (17%) 4 (16%) 3 (8%) 5 (33%) 26 (37%) 7 (28%) 13 (38%) 6 (40%) 15 (21%) 4 (16%) 5 (15%) 6 (40%)

Анализ соотношения церебральных микрокровоизлияний с признаками нейродегенератпвного поражения головного мозга

Минимальная степень атрофии гиппокампа наблюдалась в группах больных ДТЛ и СД по сравнению с группой БА. Значительная разница между группами была найдена по показателям выраженности атрофии (общая корковая атрофия и атрофия медиальных отделов височных долей) с максимальной в подгруппе БА с сопутствующими признаками ЦВЗ (Таблица 8).

Таблица 8

Характеристики признаков нейродегенератпвного поражения по данным магнитно-резонансной томографии __

Группы Корковая Атрофия Расширение

атрофия, М ± о гиппокампа, боковых

М±о желудочков,М ± а

ДТЛ 1,06±0,76*+ 1,20±0,96*+ 1,40±1,08+

СД 1,56±1,12 1,16±0,99! 1,04±0,99

БА, в том числе: 2,20±0,87* 2,90±1,07 1,88±0,97!

БА 2,03±0,72 2,67±1,20 1.7Ш.06

БА с ЦВЗ 2,38±0,82*! 3,15±0,96! 1,76±0,92

БАс ДТЛ и ЦВЗ 2,00±0,88 2,64±1,08! 2,29±0,99

р<0,05 : сравнение «*»БА с ДТЛ; «+»ДТЛ с СД; «!» СД и БА.

При рассмотрении общего числа ЦМК в зависимости от выраженности атрофии гиппокампа наблюдалась тенденция к большему числу ЦМК при более выраженной атрофии. Наибольшее количество ЦМК наблюдалось у пациентов с атрофией гиппокампа 3 степени (34%), при этом корреляционной связи между числом ЦМК и степенью атрофии гиппокампа не обнаружено.

Количество ЦМК в группе БА коррелировало с увеличением боковых желудочков (1—0,468, р—0,02). Наличие ЦМК в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ отрицательно коррелировало с глобальной атрофией коры (г=-0,693 р=0,04), что свидетельствует об отсутствии взаимосвязи между наличием ЦМК и выраженностью атрофических изменений.

Анализ соотношения церебральных микрокровоизлияний с признаками сосудистого поражения головного мозга

Наиболее обширный лейкоареоз наблюдался в группах больных с СД (Таблица 9). Положительная достоверная корреляционная связь выявлена между количеством ЦМК и лейкоареозом (г=0,305, р=0,036). Такая статистическая связь позволяет рассматривать лейкоареоз как предиктор образования ЦМК, а сами ЦМК как наиболее чувствительный маркёр микроангиопатии.

Таблица 9

Характеристики сосудистого поражения мозга в группах

Группы Лейкоареоз, М±о Количество лакун, М ± о ЦМК, М ± а Криблюры

ДТЛ 1,80±0,76 1,20±1,23* 1,12±3,00* 3 (12%)

СД 1,92±0,81 2,28±2,62+ 1,20±2,60+ 3 (12%)

БА, в том числе: БА БАс ЦВЗ БА с ДТЛ и ЦВЗ 1,98±0,79 1,14±0,36* 2,38±0,55! 2,29±0,83* 2,70±1,59*+ 0,57±1,21* 2,15±1,97!* 2,43±1,45* 10,72± 15,99!+ 0,43±0,87* 9,65±17,65!* 3,36±4,48!* 17(24%) 4 (19%) 8 (25%) 5 (33%)

р<0,05 : сравнение «*»БА с ДТЛ; «+»ДТЛ с СД; «!» СД и БА.

Так, наибольшее число ЦМК наблюдалось при наиболее выраженной степени лейкоареоза. При этом лейкоареоз при наличии ЦМК был более выраженным, чем при отсутствии ЦМК в группе больных с БА (Рисунок 3).

В группе СД, а также в подгруппе БА в сочетании с ДТЛ и ЦВЗ, а также в подгруппе БА с признаками ЦВЗ наблюдалось наибольшее число лакунарных инфарктов, что объясняется сопутствующей хронической цереброваскулярной патологией. Большинство лакунарных инфарктов носило бессимптомный характер. При этом количество ЦМК было прямо пропорционально числу лакунарных инфарктов.

БА ДТЛ СД

Рисунок 3 Степень выраженности лейкоареоза по шкале Рагека® при наличии и отсутствии церебральных микрокровоизлияний

Выявление факторов, предсказывающих наличие церебральных микрокровоизлияний

В многофакторный регрессионный анализ было включено 88 пациентов: из них 12 с клинически вероятным диагнозом ДТЛ, 6 с Б А, 21 БА с сопутствующими признаками ЦВБ и 9 пациентов БА с сочетанием БА и ДТЛ. В качестве зависимой переменной рассматривалось общее количество ЦМК. В качестве независимых переменных использовалось 9

16

признаков, характеризующих различные клинические аспекты болезни (возраст, пол, количество лакунарных инфарктов, лейкоареоз, атрофия гиппокампа, корковая атрофия, расширение боковых желудочков, оценка по шкалам МоСА, АСЕ-Л).

Результаты регрессионного анализа демонстрируют, что единственный статистически достоверный вклад из изучаемых нами факторов в формирование ЦМК. вносит лейкоареоз (0=0,305, р=0,036, 112=0,093).

Таким образом, лейкоареоз имеет более высокую клиническую значимость при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями, если сопровождается ЦМК.

Частота церебральных мшерокровоизлиянпй при аптитромботической терапии

Артериальная гипертензия II и III степени тяжести анамнестически выявлена у 88 (73%) пациентов. При этом у части больных в группе ДТЛ по мере прогрессирования заболевания появилась тенденция к ортостатической гипотонии, связанная с проявлениями вегетативной недостаточности.

В большей части случаев, у 65 (74%) пациентов наблюдалась 2-ая стадия артериальной гипертензии с поражением органов-мишеней в виде гипертрофии левого желудочка, ультразвуковыми признаками утолщения стенки сонных артерий, атеросклеротические бляшки. Пациенты с 3-ей стадией артериальной гипертензии из ассоциированных состояний имели стенокардию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, выраженную ретинопатию (таблица 10), которые могут рассматриваться как факторы риска ЦМК.

Таблица 10

Факторы риска церебральных мнкрокровоизлияиии_

Группы пациентов АГ (анамнез) Сахарный диабет II типа Нарушение ритма ИБС

Постоян пая форма Пароксизма ль-ная форма Води тель ритма Стенокардия Инфаркт Миокард

сд 23(92%) 8(32%) 0(0%) 4(16%) 1(4%) 7(28%) 4(16%)

ДТЛ 7(28%) 5(20%) 2(8%) 9(36%) 2(8%) 12(48%) 4(16%)

Всего с БА: 58(83%) 25 (36%) 10(7%) 15(21% 9(13%) 22(31%) 14 (20%)

Только БА 11(52%) 4(19%) 1(5%) 7(33%) 2(10%) 7(33%) 3 (14%)

БА с ДТЛ и ЦВЗ 13(87%) 4(27%) 4(27%) 3(20%) 3(20%) 6(40%) 5 (33%)

БА с ЦВЗ 34(100%) 17 (50%) 5(15%) 5(15%) 4(12%) 8(24%) 6 (18%)

При этом наибольшее число ЦМК встречалось при более выраженной степени АГ у 40 (81%) и стадии у 32 (65%) пациентов с преимущественно подкорковой локализацией ЦМК. Следует отметить,

что пациенты с ЦМК чаще предъявляли жалобы на нестабильность артериального давления.

Проводилась оценка частоты приёма антиагрегантов и антикоагулянтов. Средняя дозировка ацетилсалициловой кислоты составляла 50±25 мг в сутки. Из всего числа пациентов антиагреганты получали 75 (63%) пациентов, антикоагулянты - 21 (18%). Была обнаружена более высокая частота случаев ЦМК в группе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту - 49 пациентов (65%), чем в группе без антиагрегантной терапии - 6 (13%). Пациенты с множественными ЦМК (15 (71%)) в 2 раза чаще получали антикоагулянты, чем пациенты без ЦМК (6 (30%)).

По данным литературы, антикоагулянты увеличивают вероятность трансформации микрокровоизлияний в макрокровоизлияния (Lee S., 2009). В связи с чем, больным с сопутствующим приёмом антитромботических средств требуется предварительно исключить ЦМК. В случае выявления ЦМК необходим осторожный подход к назначению данных препаратов. Тем не менее, в настоящее время не существует убедительных доказательств, требующих отмены антикоагулянтов и антиагрегантов при определенном числе ЦМК: все рекомендации носят предположительных характер.

На момент включения в исследование основную терапию (ингибиторы холинэстеразы или модулятор глутаматных рецепторов NMDA-типа) не получали 44 (37%) пациента (Таблица 11). Больным были назначены галантамин или ривастигмин (в средних дозах -12 и 9,5 мг в сутки соответственно), часть пациентов дополнительно получала мемантин (в средней дозе - 20 мг). В связи с наличием поведенческих нарушений пациенты дополнительно принимали атипичные нейролептики -21 (17,5%).

Таблица 11

Число пациентов, получавших терапию на момент включения в

исследование

Заболевание ИХЭ Модулятор NMDA рецепторов Статины Антиги-пертеизив- ные препараты Антиагреганты Антико Агулянты

сд 12(48%) 7 (28%) 8 (32%) 20 (80%) 15 (60%) 3 (12%)

ДТЛ 11(44%) 7 (28%) 3 (12%) 5 (20%) 4 (16%) 4 (16%)

БА, в том числе: БА БАсЦВЗ БАсДТЛиЦВЗ 53 (76%) 16(76%) 24 (71%) 13 (87%) 26 (37%) 8 (38%) 13 (38%) 5 (33%) 30 (43%) 8 (38%) 16 (47%) 6 (40%) 58 (83%) 11(52%) 34 (100%) 13 (87%) 56 (80%) 13 (62%) 32 (94%) 11 (73%) 14 (20%) 5 (24%) 6(%) 3 (20%)

Заключение

Таким образом, ЦМК — нейровизуализационный феноменов основе которого лежат периваскулярное накопление гемосидерина. Проведённое исследование показало, что ЦМК выявляются на МРТ с напряжённостью магнитного поля 1,5 Тесла в режиме градиентного эхо (Т2*), и имеют важное клиническое значение.

Рисунок 4. Алгоритм дифференциальной диагностики основных нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний с когнитивными нарушениями (ГА-гипертоническая микроангиопатия).

Анализ собственных наблюдений и данных литературы позволили создать дифференциально-диагностический алгоритм основных цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний,

19

проявляющихся когнитивными нарушениями с учётом ЦМК. В нем отражен ряд научных фактов. Так, выявление ЦМК, преимущественно расположенных в теменно-височно-затылочных долях, является свидетельством в пользу ЦАА, а наличие специфичного нейропсихологического профиля может быть признаком сочетания БА и ЦАА, а также БА и ДТЛ с ЦАА.

Преимущественно подкорковые ЦМК являются признаком СД, в части случаев признаком сочетания ДТЛ с ЦВЗ, а выявление дополнительно когнитивных нарушений альцгеймеровского типа свидетельствуют о сочетании БА и ДТЛ с ЦАА.

Трудности нозологической диагностики когнитивных нарушений во многом объясняются тем, что, с одной стороны, нейродегенеративные заболевания патогенетически и патоморфологически отличаются друг от друга, но при поражении одних и тех же отделов мозга на определённых стадиях могут проявляться клинически сходным образом, «перекрываясь» друг другом. С другой стороны, не исключается параллельное развитие нескольких патологических процессов, которые могут создавать весьма вариабельные клинические картины когнитивных нарушений.

Таким образом, в практике могут наблюдаться не только типичные случаи того или иного нейродегенеративного заболевания с характерными клиническими проявлениями, определяемыми специфическим распределением поражений в мозге, но и «атипичные» случаи. В клинической картине может быть смешанная патология, при этом характерное распределение ЦМК позволяет отличить «чистые» варианты патологии от возможного сочетания.

Как показано в исследовании, при учете всего комплекса неврологических, нейропсихологических и нейровизуализационных признаков у больных с альцгеймеровским профилем когнитивных нарушений выявлялись клинические проявления ДТЛ (паркинсонизм, когнитивные флуктуации, зрительные галлюцинации). В группе с клиническими признаками БА и ДТЛ, которые сопровождались множественными ЦМК (60%) преимущественно корково-подкорковой локализации, больные имели более выраженные когнитивные нарушения, чем в группах с клиническими признаками ДТЛ или БА. Это позволило диагностировать возможный вариант БА с ДТЛ. При подобном комбинированном варианте патологии, по данным патоморфологических исследований, деменция может прогрессировать быстрее, чем при «чистых» вариантах БА и ДТЛ, и характеризоваться более низкой выживаемо стыо.

В то же время важно подчеркнуть, что диагноз заболевания, вызывающего когнитивные нарушения, носит вероятностный характер и может быть пересмотрен при последующем наблюдении в связи с

появлением новых клинических данных. При этом наличие ЦМК на момент исследования демонстрирует необратимые изменения и, как показывает наш опыт и данные других исследований, может указывать на степень выраженности и вектор развития когнитивных нарушений.

ВЫВОДЫ

1 .Церебральные микрокровоизлияния выявляются более чем у 1/3 пациентов с нейродегенеративной и цереброваскулярной патологией, при этом в первом случае преимущественно выявляются корковые, во втором - подкорковые церебральные микрокровоизлияния.

2.У больных с деменцией с тельцами Леви в 48% случаев преобладают единичные подкорковые церебральные микрокровоизлияния, которые сопровождаются меньшим числом лакунарных инфарктов и меньшей выраженностью лейкоареоза по сравнению с другими группами, что может свидетельствовать о меньшей значимости сопутствующей цереброваскулярной патологии при деменции с тельцами Леви.

3.При болезни Альцгеймера с дополнительными признаками деменции с тельцами Леви и цереброваскулярного заболевания, церебральные микрокровоизлияния встречаются чаще (в 60% случаев) и могут рассматриваться как предиктор смешанной патологии.

4.При болезни Альцгеймера с множественными церебральными микрокровоизлияниями наблюдаются более выраженные признаки атрофии гиппокампа, что позволяет отличить варианты смешанной патологии от «чистого» варианта болезни Альцгеймера, при котором атрофия гиппокампа менее выражена.

5.Лейкоареоз имеет более высокую клиническую значимость при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях с когнитивными нарушениями, если сопровождается церебральными микрокровоизлияниями.

6.Наличие церебральных микрокровоизлияний является предиктором более выраженных когнитивных нарушений в группах больных с сосудистой деменцией, деменцией с тельцами Леви, подгруппе с болезнью Альцгеймера в сочетании с деменцией с тельцами Леви и цереброваскулярной патологией.

7.Церебральные микрокровоизлияния могут указывать на повышенный риск геморрагических осложнений антитромботической терапии.

Практические рекомендации

Диагностика ЦМК в режиме Т2 -градиентного эхо МРТ додана войти в обязательный протокол нейровизуализационного исследования

21

при острых и хронических цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях.

Для количественной и топографической оценки ЦМК может быть рекомендована Рейтинговая анатомическая шкала микрокровоизлияний (MARS) (Grégoire S.M., 2009).

Низкая частота корковых ЦМК при ДТЛ является дополнительным признаком позволяющим дифференцировать ДТЛ и БА.

При назначении антитромботической терапии пациентам с ЦМК следует учитывать возможные побочные эффекты терапии.

Разработанный дифференциально-диагностический алгоритм основных нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний с когнитивными нарушениями с учётом ЦМК может быть использован для эффективной диагностики заболеваний с когнитивными нарушениями.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Дальнейшие исследования функциональной роли ЦМК при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями планируются с учётом анализа биомаркеров цереброспинальной жидкости. Данные исследования будут реализовываться в рамках российско-немецкого проекта, получившего поддержку Федерального Министерства образования и науки Германии в виде гранта №RUS 12/018 на тему «Стадийные биохимические, клинические и нейровизуализационные характеристики сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа» (2013-2016 гг.), в котором автор диссертационного исследования является исполнителем.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Полякова (Макотрова), Т.А. Церебральные микрокровоизлияния как маркёр тяжести течения цереброваскулярных заболеваний [Текст] / Т.А. Полякова (Макотрова), A.B. Араблинский, Е.Е. Васенина, О.С. Левин/Кардионеврология: сб. статей и тезисов II Национального конгресса, г. Москва, 4-5 декабря 2012 г.- Москва: 2012. - С. 402

2. Poliakova (Makotrova), Т.А. The functional role of cerebral microbleeds in patients with cerebrovascular and neurodegenerative diseases with cognitive impairments [Text] / T.A. Poliakova (Makotrova) // 23rd European Students' Conference Abstract book, Berlin, September 17-20,2012 - P.249.

3. Полякова (Макотрова), Т. А. Роль альфа7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в фармакотерапии нейродегенеративных заболеваний [Текст] / Т.А. Полякова (Макотрова)//Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 10, вып. 2: Неврология и психиатрия пожилого возраста. - С. 57-59.

4. Полякова (Макотрова), Т. А. Деменция с тельцами Леви [Текст]/О.С. Левин, Е.Е.Васенина, М.А. Аникина, Т.А. Полякова (Макотрова) // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т. 112, № 10, вып.2: Неврология и психиатрия пожилого возраста. — С. 3-12.

5. Полякова (Макотрова), Т.А. Алгоритм диагностики и лечения дисциркуляторной энцефалопатии [Текст]/ О.С. Левин, Т.А. Полякова (Макотрова) // Фарматека. - 2012. - №11. - С. 57-62.

6.Poliakova (Makotrova) Т. A. Cerebral microbleeds as a marker severity cerebrovascular and neurodegenerative diseases with cognitive impairment [Text] / T. A. Poliakova (Makotrova), E.E. Vasenina, O.S. Levin, A.V. Arablinskiy // European Journal of Natural History. - 2012. - № 6. - C. 23-25.

7. Полякова (Макотрова), Т. А. МРТ-оценка лейкоареоза и церебральных микрокровоизлияний при цереброваскулярных заболеваниях и болезни Альцгеймера [Текст] / А.В. Араблинский, Т.А. Полякова (Макотрова), Н.А.Трусова, О.С. Левин // Медицинский алфавит. Диагностическая радиология. - 2012. - №4. - С. 10-12.

8. Полякова (Макотрова), Т.А. Церебральные микрокровоизлияния при цереброваскулярных заболеваниях с когнитивными нарушениями [Электронный ресурс] /Т.А. Полякова (Макотрова)//Ломоносов-2013: материалы междунар. молодежного научного форума «Ломоносов -2013» / Отв. ред. А.И. Андреев, А.В. Андриянов, Е.А. Антипов, К.К. Андреев, М.В. Чистякова. — М.: МАКС Пресс, 2013. — 1 электрон, опт. диск (DVDROM).

9. Полякова (Макотрова), Т.А. Церебральные микрокровоизлияния как дифференциально-диагностический признак нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями [Текст]/ Т.А. Полякова (Макотрова) // Конференция молодых учёных РМАПО: материалы IV конференции молодых учёных (г. Москва, 16 мая 2013 г.). - Москва: ГБОУ ДПО РМАПО, 2013. -С. 124-126.

10. Poliakova (Makotrova), Т.А. Mixed dementia: proposed approach to the diagnosis [Electronic resource]/ N. A. Trusova, T. A. Poliakova (Makotrova), O. S. Levin, A. V. Arablinskiy // 8th International Congress on Vascular Dementia and the first cognitive impairment European meeting - ICVD 2013 (Athens, Greece, October 17-20).- Athens: Kenes International, 2013. - 1 el. opt.l disk (DVD-ROM)

11. Poliakova (Makotrova), T.A. Cerebral microbleeds in patients with neurodegenerative diseases with cognitive impairment [Electronic resource]/ T.A. Poliakova (Makotrova), O.S. Levin, A.V. Arablinskiy, E.E. Vasenina//Mechanisms, clinical strategies and promising treatment of neurodegenerative diseases: The 11th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (Florence, Italy, 6-10 March 2013).-Basel: ICarger AG, 2013. -URL: http://adpd.ekonnect.co/ADPD_443/poster_52558/program.aspx

12. Poliakova (Makotrova), T.A. Cerebral microbleeds in dementia with Lewy bodies? [Electronic resource] / T.A. Poliakova (Makotrova), O.S. Levin, A.V. Arablinskiy // 20 th World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders (Geneva, Switzerland,8-llDecember).-2013.-URL: http://parkinson.meetingxpert.net/PARKINSON_373/poster_85003/program.aspx/an chor85003

13. Poliakova (Makotrova) Т. A. Are the cortical cerebral microbleeds present in dementia with Lewy bodies? [Text] / T. Makotrova, A. Arablinskiy, O. Levin // Abstracts of XXI World Congress of Neurology in Journal of the Neurological Sciences, №333. - 2013.- P.330.

14. Полякова (Макотрова), Т. А Церебральные микрокровоизлняння при сосудистых и нейродегеиеративных заболеваниях [Текст] / А.В. Араблинский, Т.А. Полякова (Макотрова), О.С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - № 7, вып. 2. - С. 4551.

15. Полякова (Макотрова), Т. А Диагностика церебральных микрокровоизлияний {Текст] / А.В. Араблинский, Т.А. Полякова (Макотрова), О.С. Левин // Медицинская визуализация. - 2013. - №1. -С. 16-20.

16. Poliakova (Makotrova), Т. A. The Role of а7 Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Pharmacotherapy of Neurodegenerative Diseases [Text] / T. A. Poliakova (Makotrova)// Neuroscience and Behavioral Physiology- 2014 - Vol. 44- № 1-P.76-78.

17. Полякова (Макотрова), Т.А. Нейровизуализационные маркёры церебральной микроангиопатин по данным магнитно-резонансной томографии [Текст]/ А.В. Араблинский, Т.А. Полякова (Макотрова), Н.А. Трусова, О.С. Левин// Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2014. - №1. - С. 24-33.

18. Полякова (Макотрова), Т.А. Нейропсихологическая и нейровизуализационная характеристика смешанной деменцин [Текст] / Н.А. Трусова, О.С. Левин, А.В. Араблинский, Т.А. Полякова (Макотрова) и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 6, вып. 2. - С. 30-35.

19. Полякова (Макотрова), Т. А. Церебральная амилоидная ангнопатия [Текст] / Т.А. Полякова (Макотрова), А. В. Араблинский, О.С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 6, вып.2.-С. 87-93.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - болезнь Альцгеймера

ДТЛ - деменция с тельцами Леви

МРТ - магнитно-резонансная томография

СД - сосудистая деменция

ЦМК - церебральные микрокровоизлияния

ЦАА — церебральная амилоидная ангиопатия

Подписано в печать 12.11.2014 г. Формат 60х84'/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Заказ 6637, тираж 100 экз. Отпечатано в ЗАО «Белгородская областная типография», г. Белгород, пр. Б. Хмельницкого, 111а