Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Церебральная ишемия у детей первых месяцев жизни: современные критерии диагностики и принципы лечения

О"

Оо

На правах рукописи

сг~

Степанов Андрей Алексеевич

Церебральная ишемия у детей первых месяцев жизни: современные критерии диагностики и принципы лечения

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2007

003065117

Работа выполнена в НИИ педиатрии Государственного учреждения Научный

центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор Яцык Галина Викторовна

медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Иван Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

ФГУ Научный центр акушерства и гинекологии Антонов

и перинатологии Росмедтехнологий Альберт Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО Российский университет Захарова

дружбы народов Нина Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Баканов

НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН Михаил Иванович

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится « е>» ю 2007г. в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д.001.023.01 при Государственном учреждении Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук Российской Федерации по адресу: 119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан « ^ » _2007г.

Ученый секретарь Диссертационного совета ГУ НЦЗД РАМН, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

Церебральная ишемия у новорожденных детей и детей грудного возраста остается чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Установлено ведущее значение ишемических повреждений мозга в формировании разнообразных психоневрологических нарушений, приводящих в дальнейшем к социально-биологической дезадаптации и инвалидизации детей. В структуре детской инвалидности 35-40% поражений центральной нервной системы (ЦНС) являются последствиями перинатальной патологии (А.А.Баранов, 2004; Д.И.Зелинская, 2004). Среди факторов риска перинатального поражения ЦНС большое значение имеет морфофункциональная незрелость структур головного мозга вследствие недоношенности (В.А.Таболин, 2000; Г.В.Яцык, 2003).

В настоящее время в перинатальной неврологии появились новые возможности оценки изменений морфо-функционального состояния ЦНС посредством новых информативных неинвазивных технологий, таких как эхоэнцефалография, допплерография сосудов головного мозга, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография с визуализацией и топографическим картированием (Ю.И.Барашнев, 2001; Г.В.Яцык, 2005). Существенно расширился спектр специализированных лабораторных исследований, хотя сохраняет свою актуальность поиск новых маркеров церебральной ишемии, позволяющих оценивать степень поражения мозга на начальном ее этапе, эффективность проводимой терапии и прогноз развития психоневрологической патологии (В.И.Скворцова, 2001).

Особое внимание в последние годы уделяется эндотелийзависимым факторам, регулирующим сосудистый тонус церебральных сосудов, микроциркуляцию, состояние системы гемостаза, участвующим в реализации клеточных и молекулярных механизмов ишемических повреждений центральной нервной системы (Е.И.Гусев, 2001; В.И.Горбачев и соавт., 2002). Широко обсуждаемые пути возможного участия оксида азота (N0) в регуляции метаболизма мозга и внутриклеточной сигнализации,

требуют изучения динамики его продукции при различных формах повреждения ЦНС у новорожденных детей. Это необходимо для выявления новых патофизиологических механизмов повреждений головного мозга новорожденного ребенка при гипоксически-ишемических поражениях, что позволит в значительной степени предотвратить или уменьшить неблагоприятный отдаленный прогноз - развитие инвалидизирующей психоневрологической патологии.

В последние годы достигнуты большие успехи в выхаживании и реабилитации маловесных детей. Предложены эффективные методы реабилитации детей первых месяцев жизни - медикаментозные (сосудистые препараты, ноотропы, противосудорожные средства, миорелаксанты и т.д.) и немедикаметозные (сухая иммерсия, лазеротерапия, ароматотерапия, музыкотерапия, психо-сенсорная стимуляция, массаж, ЛФК, упражнения в воде) (Е.П.Бомбардирова, 2002; Г.В.Яцык, 2005).

Основной задачей лечебных мероприятий при церебральной ишемии у новорожденных детей является обеспечение нормализации кровообращения и метаболизма повреждений головного мозга и оптимизация условий функционирования сохранившихся структур мозга для предупреждения формирования тяжелых церебральных расстройств. В связи с этим представляется актуальным поиск новых средств нейропротекторного действия, а также совершенствование существующих методов лечения, в частности, предупреждение стрессового воздействия процедурной боли на организм новорожденного ребенка.

Необходимо отметить также, что, несмотря на многочисленные исследования, посвященные различным формам перинатальных повреждений ЦНС, до настоящего времени не разработан алгоритм реализации комплекса эффективных диагностических и терапевтических мероприятий при различной тяжести церебральной ишемии у детей первых месяцев жизни, что явилось основанием для проведения данной работы.

Цель исследования: установить закономерности течения церебральной ишемии у новорожденных и грудных детей для оптимизации диагностики, повышения эффективности реабилитационной терапии и профилактики неврологических повреждений.

Задачи исследования:

1. установить ведущие механизмы формирования церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей разного гестационного возраста.

2. определить изменения электроэнцефалографических и эхоэнцефалографических параметров у новорожденных детей с различной тяжестью церебральной ишемии.

3. установить динамику содержания маркеров ишемического повреждения мозга при различной тяжести церебральной ишемии у новорожденных детей.

4. определить изменения плазменных факторов свертывания крови при церебральной ишемии у новорожденных детей разного гестационного возраста.

5. выявить повреждающее действие транзиторных болевых факторов на течение церебральной ишемии у новорожденных детей.

6. оценить эффективность использования нейропротекторов в комплексной реабилитационной терапии детей с различной тяжестью церебральной ишемии.

Научная новизна

Впервые с использованием информативных диагностических технологий проведено комплексное обследование новорожденных детей разных сроков гестации с перинатальным поражением ЦНС и установлены закономерности взаимодействия регуляторных систем организма ребенка в условиях церебральной ишемии. Установлено, что структурно-

функциональные нарушения, обусловленные церебральной ишемией, сопровождаются значимыми изменениями биоэлектрической активности головного мозга, выраженность которых увеличивается по мере снижения гестационного возраста новорожденных детей.

Впервые установлена диагностическая и прогностическая значимость изменений суммарного содержания метаболитов оксида азота и плазменных факторов гемостаза в крови детей различного гестационного возраста с разной тяжестью церебральной ишемии в динамике раннего восстановительного периода и в катамнезе. Показано, что определенные концентрации оксида азота в сыворотке крови и плазменных факторов гемостаза у новорожденных детей являются маркерами тяжести церебральной ишемии, интенсивности адаптационных процессов и эффективности комплексной нейропротективной терапии.

Впервые установлена связь между содержанием пуриновых оснований в плазме крови новорожденных детей с одной стороны, и степенью тяжести ишемических поражений ЦНС и показателями насыщения крови кислородом с другой, что свидетельствует о диагностическом значении определения суммарных концентраций пуринов при церебральной ишемии и позволяет предложить использование эндогенных пуринов в качестве биохимических маркеров гипоксии.

Впервые доказана эффективность нейропротектора Глиатилина в комплексной терапии новорожденных детей с церебральной ишемией, сопровождающаяся нормализацией клинического состояния, уменьшением эндогенной продукции оксида азота и стабилизацией плазменного гемостаза, что определяет оптимальные темпы восстановительного лечения ишемических повреждений мозга.

Впервые установлены закономерности восприятия и реагирования новорожденных детей на транзиторные болевые раздражители, доказана их зависимость от гестационного возраста детей. Установлено, что

недоношенный новорожденный, находящийся в тяжелом состоянии, в меньшей степени способен к ответу на болевой раздражитель.

Доказана необходимость снижения количества агрессивных методов введения лекарственных средств в неонатальной клинике.

Разработан ступенчатый алгоритм диагностики, лечения и реабилитации детей раннего возраста с церебральной ишемией по совокупности клинико-лабораторных данных, который позволяет определять степень тяжести поражений ЦНС и проводить адекватную нейропротективную терапию, включающую как медикаментозное лечение, так и немедикаментозные воздействия.

Практическая значимость

Предложен, апробирован и внедрен в клинике аппаратно-программный комплекс для динамического мониторинга функционального состояния головного мозга при церебральной ишемии у новорожденных детей. Разработана оригинальная композиция последовательного использования современных инструментально-лабораторных методов исследования, обеспечивающая топическую диагностику и дифференцированный выбор эффективной терапии церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей — как медикаментозной (посиндромная; этиопатогенетическая; общеукрепляющая;

антибактериальная), так и немедикаментозной (массаж, физические упражнения, упражнения в воде, сухая иммерсия, музыкотерапия, психосенсорная стимуляция с участием матери).

Создание ступенчатого алгоритма диагностики, лечения и реабилитации детей с церебральной ишемией различной тяжести позволяет оптимизировать проводимую терапию, обеспечить профилактику инвалидизации в первые месяцы жизни и уменьшить негативные эффекты полипрагм азии.

Определение содержания оксида азота в сыворотке крови и плазменных факторов гемостаза у новорожденных детей разного гестационного возраста позволяет использовать их как диагностические критерии тяжести церебральной ишемии и контролировать качество и эффективность проводимой терапии в неонатальной клинике. Уровни суммарного содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и значения плазменных факторов гемостаза, установленные у доношенных новорожденных детей, могут быть рекомендованы как контрольные показатели.

Разработана новая Композиция для определения содержания метаболитов оксида азота в биологических жидкостях (заявка на патент РФ №№2007107670 от 01.03.2007г.)

Рекомендуется курсовое использование нейропротектора Глиатилина (Ь-глицерилфосфорилхолина) в комплексной терапии детей с церебральной ишемией в дозировке 0,1 мл/кг (25мг/кг) внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно № 10, обеспечивающее высокую эффективность в раннем восстановительном периоде.

Разработанная оригинальная шкала оценки поведенческих реакций новорожденных детей на транзиторное болевое воздействие и предложенный болевой индекс позволяют определять повреждающий эффект лечебных манипуляций и необходимы для обоснования выбора обезболивающих средств перед болезненными и инвазивными манипуляциями у новорожденных детей. Использованная методика местной анестезии при проведении лечебных манипуляций с применением ЭМЛА (анестетика, состоящего из 2,5% эмульсии лидокаина и 2,5% эмульсии прилокаина) и комплекса метаболитов (глицин, биотредин, лимонтар) уменьшают негативные эффекты болевого воздействия на новорожденных детей, повышают эффективность лечения и способствуют улучшению качества их жизни.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в отделении для недоношенных детей, отделении патологии детей раннего возраста НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, в Федеральном центре реабилитации маловесных и глубоконедоношенных детей, в семейном центре вакцинопрофилактики КДЦ ГУ НЦЗД РАМН, отделении реанимации новорожденных детей НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Материалы диссертации включены в программу обучения клинических ординаторов и аспирантов ГУ НЦЗД РАМН. Разработанные меры профилактики и обезболивания терапевтических воздействий у новорожденных детей включены в Федеральные стандарты по неонатологии (2005 г.), используются в курсах обучения и повышения квалификации врачей-неонатологов. Отдельные разделы диссертации опубликованы в руководстве по неонатологии (2004 г.), клинических рекомендациях по педиатрии (2006 г.). Материалы работы отмечены дипломом и призом конкурса молодых ученых в рамках VI Конгресса педиатров России (2000 г.) и второй премией конкурса инновационных научных работ «Педиатрия XXI век» МЕДСИ (2006 г.).

По материалам диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 17 в центральной печати.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международной конференции «Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности» (Минск, 1998); конференции молодых ученых «Новое в педиатрии» (Москва, 1999); на VI национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999); на Всероссийском рабочем совещании «Митохондрии в патологии» (Пущино, 2001); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2001); на Российском конгрессе «Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия» (Москва, 2001); на

Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001); на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002); на Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы профилактики детской инвалидности. Медико-социальная реабилитация детей-инвалидов» (Москва, 2003); на Российской научно-практической конференции с международным участием (Н.Новгород, 2003); на Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2004); на X и XI Конгрессах педиатров России (Москва, 2006,2007).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 299 источников. Работа иллюстрирована 24 рисунками, 24 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Работа выполнена в отделении для недоношенных детей, Федеральном центре реабилитации маловесных и недоношенных детей Минздравсоцразвития России (зав. - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н, проф. Г.В.Яцык.), лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав. - д.м.н., проф. И.Е.Смирнов), отделении ультразвуковой диагностики (зав. - д.м.н, проф. И.В.Дворяковский), отделении функциональной диагностики (зав. - д.м.н., проф. О.Ф.Лукина), лаборатории клинической биохимии (зав. - д.м.н, проф. М.И.Баканов) и лаборатории цитохимии (зав. - д.б.н. С.В.Петричук) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, проф. А.А.Баранов).

Комплексно было обследовано 360 детей в возрасте от 5 дней до 9 месяцев. Гестационный возраст детей колебался от 28 до 42 недель. Недоношенные дети составили 55,5% от общего числа наблюдавшихся детей.

Все обследуемые дети были распределены на группы по зрелости и по степени тяжести поражений ЦНС - церебральная ишемия тяжелой и средней степени тяжести (табл.1). Все дети осматривались неонатологом и неврологом при поступлении в возрасте 5-7 дней, а затем неоднократно в динамике. Катамнестическое наблюдение обследуемых детей проводилось в возрасте 2,5 - 3 месяцев и далее до 9 месяцев жизни на базе Федерального центра реабилитации маловесных и недоношенных детей Минздравсоцразвития России.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных детей.

Изученные параметры I группа П группа

Гестационный возраст, нед. 28-36 37-42

Масса тела при рождении (г) <1000 20

1001-2000 90

2001-3000 80 60

>3000 10 100

Оценка по шкале Апгар (баллы) 0-5 80 10

6-8 90 30

>=8 30 120

Роды кесаревым сечением 40 20

Двойни 20 пар (40 детей)

Мальчики 80 64

Девочки 120 96

Всего детей 200 160

Проводился тщательный анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей обследованных детей, течения настоящей беременности и родов.

Оценку степени тяжести церебральной ишемии у детей проводили в соответствии с классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных детей (2000) на основании данных анамнеза о течении беременности и родов, гестационного возраста, динамики показателей по шкале Апгар и шкале Сильвермана, объема и длительности реанимационных мероприятий, характера неврологических нарушений (Н.Н.Володин и соавт., 2000).

Ультразвуковое исследование головного мозга проводилось с использованием системы "SSA 270А" фирмы "Toshiba" секторными датчиками с диапазоном частот от 2,5 до 3,75 МГц всем обследованным детям при поступлении (4-7 сутки жизни), в возрасте 20-30 дней, а также при катамнестическом обследовании в возрасте 3 - 6 и 7 - 9 месяцев по стандартной методике.

Исследования церебрального кровообращения были проведены методом цветовой и импульсной допплерографии с помощью той же ультразвуковой системы. Определяли следующие параметры кровотока в магистральных артериях головного мозга: максимальную систолическую скорость (Vc), конечную диастолическую скорость (Уд), среднюю скорость кровотока (Vcp) и индекс резистентности (ИР) сосудов мозга.

Для оценки степени морфологической и функциональной зрелости различных структур головного мозга, определения взаимодействия коры и подкорковых мозговых структур использовали метод компьютерной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с топографическим картированием в реальном времени и последующим амплитудно-частотным и спектральным анализом, что позволило выявить изменения функциональной активности головного мозга, особенно значимые при церебральной ишемии.

Для комплексной оценки функционального состояния новорожденных детей проводился динамический мониторинг с помощью аппаратно-программного комплекса CONAN, позволяющего одновременно регистрировать ЭЭГ, ЭКГ и пульсометрию с последующей компьютерной обработкой полученных данных (Per. удостоверение МЗ и МП РФ №2939/16-902-95). При этом учитывалась полиморфность ЭЭГ у новорожденных детей, а также наличие редких, низкоамплитудных, медленных нерегулярных волн, сопровождающихся короткими вспышками регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц; частые нерегулярные низкоамплитудные волны (до 50 Гц) и значительные участки кривой, близкие к изоэлектрической линии; более длительный латентный период в ответ на вспышки света; во внимание принимался не только календарный и гестационный возраст, но и существующий дефицит развития детей (задержка внутриутробного развития), например, при синдроме small for date.

Регистрацию параметров кровообращения: систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего АД (АДср) давления и частоты сердечных сокращения (ЧСС) производили осциллометрическим методом с помощью мониторов ВР-3200 (EME, Великобритания) и ВХ-5 (Colin, Япония). Подбор одноразовых манжеток осуществлялся индивидуально с учетом длины округлости плеча ребенка. Измерения производились через каждые 60 минут на протяжении первых восьми суток жизни, а затем 1 раз в 2,5 мес.

Количественное определение содержания оксида азота (N0) в сыворотке крови всех обследованных детей проводили аналитическим методом по суммарному содержанию его стойких метаболитов - ионов NO2" и NO3" с использованием индикаторного набора реагентов и спектрофотометра DU-50 (Beckman, США) при длине 520 нм.

Основные параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов НПО «Ренам» и НПО «Медиолаб» (Москва) и анализатора Option-8 (Bio Merieux, Франция).

Концентрация ксантина и гипоксантина в плазме крови у новорожденных детей определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при поступлении, а также через 1 и 2 недели после начала комплексной терапии.

Для определения ферментного статуса лимфоцитов по активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) проводился забор капиллярной крови. Морфометрию цитохимической реакции выполняли с помощью анализатора изображений клетки "ДИАМОРФ". В основу описания ферментной реакции положено определение площади, занимаемой депозитом, периметра, оптической плотности (пропускание света) и разнородности депозита по оптической плотности (Р.ПНарциссов, 1969).

Все дети получали базовую комплексную терапию:

□ Медикаментозную:

• посиндромную (дегидратационную, спазмолитическую и др.);

• этиопатогенетическую (пирацетам, кавинтон, дибазол и др.);

• общеукрепляющую (комплексы метаболитов, витаминов, аминокислот);

• антибактериальную (при наличии воспалительных очагов или угрозе инфицирования).

□ Немедикаментозную:

• массаж (в том числе точечный);

• физические упражнения;

• упражнения в воде;

• сухую иммерсию;

• музыкотерапию.

У 52 детей различного гестационного возраста с разной выраженностью неврологических проявлений церебральной ишемии комплексно исследовали эффекты нейропротекторного препарата Глиатилин (Ь-глицерилфосфорилхолина).

Оценку болевой реактивности новорожденных детей проводили визуально по балльной шкале при выполнении внутримышечного введения назначенных лекарственных препаратов в условиях мониторирования функционального состояния с помощью системы CONAN. С целью предупреждения болевого синдрома у 56 детей был применен комплекс метаболитов, состоящий из глицина (0,05г), лимонтара (0,025г), биотредина (0,05г) ("Биотики", Россия); у 10 детей были использованы аппликации местного анестетика состоящего из 2,5% эмульсии лидокаина и 2,5% эмульсии прилокаина (препарат EMLA, Astra Pharma).

Перед проведением указанных исследований и терапевтических мероприятий у родителей всех наблюдавшихся детей было получено добровольное информированное согласие и гарантировано лечение с доказанной эффективностью.

Все полученные данные обработаны статистически с помощью компьютерных программ STATISTICA 6.0 и Microsoft Excel 2.0. Оценивались коэффициенты корреляции (критерий Фишера - Стьюдента); проводился многофакторный анализ частоты и характера сочетаний определенных факторов риска. Последующий анализ выявленных причинно-следственных связей базировался на определении коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена при статистической значимости корреляции (р<0,05).

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенные клинические исследования показали, что соматический анамнез матерей был отягощен наличием хронической инфекционной патологии (в I группе - в 26%, во II группе - в 17% случаев). У женщин преобладали предшествующие настоящей беременности аборты и выкидыши (в I группе — в 56%, во II группе — в 21% случаев). У матерей

недоношенных детей более, чем в 2,5 раза чаще (13%), чем у матерей доношенных детей (5%) отмечалась дисфункция яичников и бесплодие.

Самой распространенной вредной привычкой у обследованных женщин являлось курение (в I группе - в 12%, во II группе - в 8% случаев).

Среди установленных форм патологии во время беременности у женщин I группы (39%) в 2,1 раза чаще, чем во II (18%) выявлялась угроза прерывания беременности, а также часто отмечались токсикоз (21%) и нефропатия беременных (22%).

Состояние детей на момент обследования оценивалось от клинически удовлетворительного до тяжелого. В клинической картине у всех обследованных детей ведущей была неврологическая симптоматика.

Основными клиническими проявлениями поражения ЦНС являлись следующие синдромы: повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, мышечной дистонии, угнетения, гипертензионный, судорожный, вегето-висцеральных нарушений. Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдались у глубоконедоношенных детей. Ведущей симптоматикой у детей в возрасте 5-7 дней было угнетение ЦНС. У детей в возрасте 18 - 20 дней основными проявлениями неврологической патологии являлись синдромы мышечной дистонии и вегето-висцеральных нарушений; они отмечались у детей разного гестационного возраста и характеризовали среднюю степень церебральной ишемии. Эти же синдромы в сочетании с гипертензионным синдромом и синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости были характерны для большинства глубоконедоношенных детей и характеризовали тяжелую степень церебральной ишемии.

Степень тяжести и характер течения церебральной ишемии и ее неврологических проявлений тесно коррелировали с выраженностью и длительностью изменений ультразвуковых и ЭЭГ-параметров на

протяжении всего периода наблюдения, а также существенно зависели от гестационного возраста детей.

При церебральной ишемии средней тяжести установлена зависимость характера проявлений перинатального поражения мозга от гестационного возраста детей (р<0,05). Так, у наименее зрелых детей этой группы отмечалась более тяжелая клиническая симптоматика перинатального поражения мозга - выраженное угнетение (18%), судорожная готовность (18%), гипертензионно - гидроцефальный синдром (9%). Для более зрелых детей, родившихся после 33 недели гестации, были характерными вегето -висцеральные расстройства (44%) на фоне мышечной гипотонии. У доношенных новорожденных детей преобладала повышенная нервно -рефлекторная возбудимость на фоне мышечного гипертонуса (31%).

При проведении эхоэнцефалографии в подавляющем большинстве случаев (81%) у пациентов данной группы визуализировались участки перивентрикулярных уплотнений с обеих сторон, в 20% наблюдений сочетавшиеся с расширением желудочковой системы и других ликворосодержащих пространств (табл. 2). Лишь у 18,5% детей, состояние которых при поступлении было расценено как среднетяжелое, не выявлено каких-либо отклонений, свидетельствующих о структурных нарушениях головного мозга.

У 62% детей индекс резистентности передней мозговой артерии (ПМА) существенно не отличался от референтных значений и составлял 0,73±0,24, повышение ИР более 0,8 было установлено у 37% пациентов (преимущественно у детей с вентрикуломегалией и выраженными обширными перивентрикулярными уплотнениями), а снижение ИР менее 0,65 было выявлено у 3,7% пациентов этой группы.

Условно нормативные значения скорости мозгового кровотока (1300 -1400 см/мин) были зарегистрированы у 14,8% детей данной группы. У 37% детей отмечено усиление кровотока (выше 1450 см/мин). Значительные

отклонения от условно нормативных значений, как в сторону увеличения, так и замедления скоростей мозгового кровотока, выявлены у 34% детей.

Таблица 2

Изменения ультразвуковых и электрофизиологических параметров у детей с ишемическим поражением ЦНС средней степени тяжести.

Изученные параметры Частота выявления (%)

ЭхоЭГ норма 18,5

ПВУ 81,4

вентрикуломегалия 20

ПИВК -

ИР ПМА норма 62,3

<0,65 3,7

>0,8 37

Ус ПМА норма 14,8

умеренное увеличение 37

выраженное увеличение или снижение 34

Характер ЭЭГ норма 3,3

а) неустойчивые и кратковременные изменения 73,4

б) разнообразие патологических паттернов, наличие эпипаттернов 23,3

Исследование стволовых слуховых ВП (интенсивность 75 дБ) слуховая афферентация не нарушена 3,4

нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 6,4

Исследование зрительных ВП на реверсивный шахматный паттерн (бшюкулярно) зрительная афферентация сохранена 4,2

дисфункция неспецифической зрительной афферентации. 7,5

Примечание: здесь и в табл.б - ПВУ - перивентрикулярные уплотнения

ПИВК - периинтравентрикулярные кровоизлияния ИР - индекс резистентности ПМА - передняя мозговая артерия ВП - вызванные потенциалы.

При анализе биоэлектрической активности головного мозга в 73,4% случаев у недоношенных детей регистрировалась ЭЭГ непостоянного характера с наличием редких, низкоамплитудных медленных волн, с короткими периодами регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц, а также частых нерегулярных низкоамплитудных волн (до 50 Гц). У 23,3% детей

этой группы было отмечено разнообразие патологических паттернов ЭЭГ и наличие волн эпилептического характера в составе ритмических колебаний. Лишь у 3,3% детей с церебральной ишемией средней степени тяжести не было выявлено значительных отклонений ЭЭГ от нормы.

У 78% детей с поражением ЦНС средней тяжести были выявлены нарушения слуховой и зрительной афферентации. При этом дисфункция неспецифической зрительной афферентации была характерна как для клинически тяжелых, так и для глубоконедоношенных детей этой группы (27,5 %).

При мониторировании пульса и уровня оксигенации в первые дни после поступления детей с поражением ЦНС средней тяжести была отмечена небольшая амплитуда колебаний соответствующих показателей (в пределах 10-15%).

При исследовании концентраций плазменных факторов свертывания крови у новорожденных детей с поражением ЦНС средней тяжести было установлено преобладание явлений умеренной гиперкоагуляции в течение первых 18-20 дней жизни (табл. 3).

У детей с проявлениями церебральной ишемии средней тяжести было установлено умеренное и значимое по сравнению с контролем снижение хронометрических показателей в тромбиновом, АЧТВ-тестах, значимое уменьшение протромбинового времени, а также повышенное накопление РФМК и увеличение содержания фибриногена, что характеризовало гиперкоагуляционную направленность гемостаза. В динамике только к 30-32 дню жизни у этих детей отмечалась нормализация изученных показателей, что косвенно указывало на длительность восстановительного периода у этих больных.

Изменения продукции оксида азота у новорожденных с церебральной ишемией средней тяжести характеризовались существенным повышением содержания метаболитов N0 в сыворотке крови по сравнению с контролем (табл. 4-5). Значимое увеличение эндогенной продукции N0 было выявлено

у наименее зрелых пациентов, неврологический статус которых был отягощен сопутствующей соматической патологией. У этих больных концентрации метаболитов N0 в крови (43,6+3,52 мкМ/л) более чем в 1,6 раза (р<0,05) превышали их уровни у детей референтной группы.

Таблица 3

Изменения плазменных факторов свертывания крови у детей с церебральной ишемией средней тяжести (М±ш)

Изученные параметры Периоды наблюдения (дни)

5-7 18-20 30-32 90-92

Протромбин (с) 9,4±1,70* 9,6±1,85* 12,8±2,12 12,411,95

АЧТВ (с) 20,2±1,12* 19,711,49* 28,2±3,65 30,2+3,55

Тромбиновое время (с) 16,5+2,20* 20,412,38* 25,8±2,30 25,0+1,64

РФМК (м кг/мл) 49,812,60* 48,311,96* 33,5±2,73 30,7+2,45

Фибриноген (г/л) 3,95+0,21* 3,78+0,24* 2,58±0,78 2,44+0,26

* уровни значимости различий показателей по сравнению с контролем (р<0,05) Примечание: здесь и в табл. 7:

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы.

Вместе с тем в динамике восстановительного периода к 30-32 дню жизни у детей, перенесших церебральную ишемию средней тяжести, суммарные уровни метаболитов оксида азота восстанавливались практически полностью (32,2±7,85 мкМ/л) и существенно не отличались от контроля.

Таблица 4

Динамика содержания оксида азота в сыворотке крови детей с различной тяжестью церебральной ишемии (М±ш)

Периоды наблюдения Суммарное содержание метаболитов оксида азота (мкМ/л)

средняя ишемия тяжелая ишемия

5-7 дней жизни 42,7±4,56* 51 ¿±6,35*

18-20 дней жизни 38,3+4,67* 47,2±3,80*

30-32 дня жизни 32,2±7,85 43,5+3,34*

3-й месяц жизни 30,5±6,70 34,2±7,75

* уровни значимости различий показателей по сравнению с контролем (р<0,05)

Таблица 5

Динамика содержания оксида азота в сыворотке крови детей различного гестационного возраста (М±ш)

Гестационный возраст детей (недели) Суммарное содержание метаболитов оксида азота (мкМ/л)

средняя тяжелая

28-30 43,6±3,52* 58,6±5,63*

30-33 41,6+3,21* 55,4±3,50*

33-36 38,2±5,15 50,8+4,37*

37-38 38,2±5,34 43,6±3,52*

39-40 35,2+4,75* -

* уровни значимости различий показателей по сравнению с контролем (р<0,05)

При тяжелой церебральной ишемии наиболее выраженные нарушения неврологического и соматического статуса были выявлены у недоношенных детей с проявлениями тяжелой хронической гипоксии, сочетавшейся с интранатальной асфиксией (р<0,05).

У всех детей этой группы было выявлено диффузное повышение эхогенности мозговой паренхимы, в 65% наблюдений с локальным усилением эхосигнала в области перивентрикулярных структур, особенно выраженное у недоношенных новорожденных (табл. 6). У 35,4% детей были обнаружены пери- и интравентрикулярные кровоизлияния, что обусловлено значимым преобладанием в данной группе незрелых (65%) и глубоконедоношенных (42%) детей (р<0,05). Такая высокая частота выявления спонтанных внутричерепных кровоизлияний отмечена у новорожденных детей с гестационным возрастом менее 32 недель, для которых характерна как морф о функциональная незрелость организма в целом, так и сосудов герминативного матрикса, в частности, что приводит к деструкции сосудистой стенки под влиянием различных факторов (гемодинамических, пшоксических и т.д.).

У 11% новорожденных детей с тяжелым ишемическим поражением ЦНС выявлено значимое уменьшение индекса резистентности менее 0,55±0,13 (р<0,05) при общем снижении скорости мозгового кровотока в 1,5 раза (980±46,3 см/мин) (р<0,05). У большинства детей (66,5%) данной группы отмечено умеренное снижение скорости мозгового кровотока (1065±53,7 см/мин) при значительном повышении ИР 0,87±0,22, что свидетельствовало о нарастании гидрофильности мозговой ткани и усилении процессов набухания и отека мозга, а также могло быть вызвано повышением внутричерепного давления.

Электроэнцефалографическое исследование с регистрацией вызванных слуховых и зрительных потенциалов у детей с тяжелой церебральной ишемией выявило значимые отклонения от нормы у всех

обследованных больных. Только у 15,7% детей этой группы изменения ЭЭГ носили неустойчивый и кратковременный характер. В остальных наблюдениях при исследовании биоэлектрической активности мозга у этих детей было выявлено значительное разнообразие патологических паттернов, в том числе часто отмечались эпилептиформные паттерны.

Таблица 6

Изменения ультразвуковых и электрофизиологических параметров у детей с тяжелым ишемическим поражением ЦНС.

Изученные параметры Частота выявления (%)

ЭхоЭГ норма -

ПВУ 65,5

вентрикуломегалия 51.6

ПИВК 35,4

ИРПМА норма -

<0,65 17,3

>0,8 34,4

УСПМА норма 14,6

умеренное увеличение 18,9

выраженное увеличение или снижение 66,5

ЭЭГ а) неустойчивые и кратковременные изменения 15,7

б) разнообразие патологических паттернов, эпилептиформные паттерны 84,3

Исследование стволовых слуховых ВП (интенсивность 75 дБ) нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 16,9

дисфункция слуховой аффферентации на периферическом уровне с двух сторон 23,4

Исследование зрительных ВП на реверсивный шахматный паттерн бинокулярно дисфункция неспецифической зрительной афферентации. 14,2

дисфункция проводящих зрительных путей и корковых центров. 19

При тяжелой степени поражения мозга у 73,5% новорожденных детей были выявлены изменения стволовых слуховых и зрительных вызванных потенциалов, в том числе значительное замедление и в тяжелых случаях угнетение проведения электрических импульсов с периферических рецепторных органов к соответствующим центрам мозга. Лишь у 12,4% детей этой группы не было выявлено нарушений слуховой и в 14,1% случаев зрительной афферентации. Важно отметить, что наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная картина ЭЭГ была выявлена у наименее зрелых детей (р<0,05).

Детям с тяжелым ишемическим повреждением головного мозга были свойственны значительные нарушения изученных функций, что явилось следствием воздействия на плод комплекса анте- и интранатальных патогенных факторов. Закономерным представляется, выявление грубой соматической патологии (синдром дыхательных расстройств, воспалительные заболевания) в сочетании с неврологической симптоматикой у 37% глубоконедоношенных новорожденных детей, которые формировались в условиях тяжелой хронической гипоксии, интранатальной асфиксии, сочетавшейся с травматизацией в родах.

У детей с тяжелым поражением ЦНС в остром периоде отмечена наибольшая лабильность пульса в течение суток (р<0,05). При этом амплитуда колебаний показателей насыщения периферической крови кислородом (802) (96,2±12,6%) также была выше, чем у детей с поражением ЦНС средней степени тяжести (98,1±5,7%).

У детей с тяжелой церебральной ишемией были выявлены выраженные проявления гиперкоагуляции, которые оставались значимо повышенными у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой (табл. 7). Нормализация показателей плазменного звена гемостаза при регрессе патологической неврологической симптоматики происходила лишь к третьему месяцу жизни, хотя и в эти сроки сохранялись повышенные

концентрации РФМК и фибриногена. Такая динамика плазменных факторов гемостаза являлась свидетельством адекватности проводимой комплексной терапии и реабилитации детей этой группы.

Таблица 7

Изменения плазменных факторов свертывания крови у детей с тяжелой церебральной ишемией (М±т)

Изученные параметры Периоды наблюдения (дни)

5-7 18-20 30-32 90-92

Протромбин (с) 7,8+2,50* 8,5+2,16* 9,5±2,75* 12,8±1,56

АЧТВ(с) 16,4±2,16* 18,7±2,12* 18,3±2,15* 27,8±3,86

Тромбиновое время (с) 15,8±1,54* 19,4±2,38* 20,8±2,42* 25,6±2,24

РФМК (мкг/мл) 50,8+2,40* 48,2±2,34* 47,5±2,73* 46,8±2,20*

Фибриноген (г/л) 3,96±0,28* 3,80±0,27* 3,78±0,40* 3,54±0,37*

* уровни значимости различий показателей по сравнению с контролем (р<0,05)

Учитывая, что при гипоксии интенсивно используются энергетические запасы аденозинтрифосфорных и гуанозинтрифосфорных кислот, концентрации аденина и гуанина в крови повышаются. В дальнейшем эти соединения подвергаются ферментативному гидролизу с образованием пуриновых оснований - ксантина и гипоксантина. Причем недостаток кислорода препятствует полному катаболизму пуринов до образования мочевой кислоты, что способствует значительному повышению содержания ксантина и гипоксантина при гипоксии и ишемии в биологических жидкостях организма.

Проведенные нами исследования показали, что суммарное содержание пуриновых оснований в плазме крови до лечения было самым высоким у больных с тяжелой церебральной ишемией и глубокой степенью недоношенности (рис. 1). При этом было установлено наличие тесной

положительной связи между концентрацией ксантина, гипоксантина и степенью тяжести ишемяческих поражений ЦНС (г=0,72. р<0,05). Увеличение содержания гипоксантина и суммарных концентраций пуринов

НМЛ

Рис, !. Содержание пуриновых оснований в плазме крови у детей с ишемическим поражением ЦНС

у недоношенных детей, а также ксантина и суммарного содержания пуринов - у доношенных детей при тяжелой церебральной ишемии было значительно большим, чем при церебральной ишемии средней тяжести. У недоношенных

лечения

■после

■егосвого лечения

детей с тяжелой церебральной ишемией суммарное содержание пуринов в 4,2 раза, а у доношенных - в 3 раза превышало концентрации пуриновых оснований при ее средней тяжести, что свидетельствует о диагностическом значении определения содержания пуриновых оснований в плазме крови новорожденных детей особенно при различной выраженности церебральной ишемии. При этом корреляционный анализ показал, что между показателями насыщения крови кислородом и суммарными концентрациями пуринов в крови новорожденных детей с тяжелой (Г1) и средней тяжести (г2) церебральной ишемией существует тесная положительная связь (Г1=0,78, р<0,05 и Г2=0,65, р<0,05). Установленные закономерности позволяют полагать, что эндогенные пурины могут служить биохимическими маркерами гипоксии.

При базовом лечении церебральной ишемии у новорожденных детей отмечалась положительная динамика процессов восстановления аэробного метаболизма тканей, которая сопровождалась уменьшением суммарных концентраций пуриновых оснований в плазме крови детей после недельного курса лечения. При этом суммарное содержание пуринов снижалось более чем в 3 раза (р<0,05) по сравнению с их уровнем до лечения (рис. 1).

Ранняя и объективная диагностика церебральных расстройств у новорожденных детей позволила нам провести патогенетически обоснованную терапию с учетом степени тяжести поражения ЦНС. Терапевтические мероприятия проводились в максимально ранние сроки и были направлены на восстановление наиболее уязвимых функциональных систем, обеспечивающих оптимальные условия функционирования нервной системы новорожденного ребенка.

Интенсивная восстановительная терапия проводилась всем наблюдавшимся детям. При этом положительная динамика неврологической симптоматики у пациентов с тяжелым поражением ЦНС проявилась к 1,5 месяцам жизни и четко коррелировала (г=0,48, р=0,03) с нормализацией изученных функциональных параметров. Восстановление адекватного

церебрального кровотока сопровождалось коррекцией сосудисто-тканевой и клеточной проницаемости, нормализацией тонуса мелких и средних сосудов артериального и венозного русла, факторов плазменного гемостаза и суммарного содержания метаболитов N0 в сыворотке крови к 30-32 дням жизни при средней тяжести церебральной ишемии и лишь к 90 дню жизни у детей с тяжелой церебральной ишемией (табл. 4).

Своевременно начатое и адекватно проводимое комплексное лечение способствовало минимизации очага повреждения и возникновению новых устойчивых межнейрональных связей, что сопровождалось положительной динамикой проведения импульсов с периферических рецепторов к центральным анализаторам.

При повторном исследовании биоэлектрической активности мозга нами были выявлены значимые корреляции между показателями ЭЭГ, тяжестью состояния и характером проводимой терапии (табл. 8). Так, после 2-3 недельного курса комплексной терапии значительно увеличилась частота непостоянного характера ЭЭГ (32,3%), с наличием редких, низкоамплитудных медленных волн, с короткими вспышками регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц, а также частых нерегулярных низкоамплитудных волн (до 50 Гц) и значительными участками ЭЭГ, близкими к изоэлектрической линии. В то же время частота патологических паттернов и волн эпилептического характера в составе ритмических колебаний ЭЭГ достоверно снижалась и наблюдалась лишь в 4,3% (р<0,05). При исследовании стволовых слуховых потенциалов при интенсивности 75дБ в динамике отмечалось нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон в 25%, и лишь в 12,3% была выявлена дисфункция слуховой афферентации на периферическом уровне с двух сторон. При исследовании зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн дисфункция неспецифической зрительной афферентации была зарегистрирована у 23% обследованных детей.

С первых дней жизни ребенка терапия носила нейропротекторный характер и зависела от документированной тяжести церебральной ишемии. Она была направлена на коррекцию метаболических процессов в головном мозге: усиление местного захвата кислорода и глюкозы, оптимальное использование жирных кислот и аминокислот, увеличение внутриклеточного синтеза белка, обмена нуклеиновых кислот, удаление токсичных продуктов обмена веществ и др. (В.И.Скворцова, 2005; Е.И.Гусев, 2006).

Такая специализированная терапия обеспечивала оптимизацию репаративных процессов и стимулировала нейропластичность мозга ребенка в течение первых месяцев жизни.

Таблица 8

Динамика электрофизиологических показателей на фоне комплексной терапии

Исследования Результаты Частота выявления в %

до терапии после

ээг норма - 12,2

а) неустойчивая и кратковременная 15,7 32,3

6) разнообразие патологических паттернов, эпил.паттерны 14,9 4,3

Исследование стволовых слуховых ВП (интенсивность 75 дБ) слуховая афферентация не нарушена - 8,9

нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 16,9 25,7*

дисфункция слуховой афферентации на периферическом уровне с двух сторон 23,4 12,3

Исследование зрительных ВП на реверсивный шахматный паттерн бинокулярно зрительная афферентация сохранена - 6,8

дисфункция неспецифической зрительной афферентации. 14,2 23,7

дисфункция проводящих зрительных путей и корковых центров. 19 4,9

Новым методом терапии церебральной ишемии у новорожденных детей является использование Глиатилина (Ь-глицерилфосфорилхолин) в качестве специализированного препарата с центральным холиномиметическим действием, обладающим позитивным влиянием на когнитивные и мнестические функции мозга. Это соединение, содержащее 40,5% холина, способно активно проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Клиническая эффективность Глиатилина связана с распределением холинергических структур в центральной нервной системе.

Проведенное нами комплексное обследование 52 новорожденных детей различного гестационного возраста с разной тяжестью церебральной ишемии до и после назначения Глиатилина показало, что курсовое назначение этого препарата в возрастной дозировке (0,1 мл/кг в/м 1 раз в сутки е/д № 10) на фоне стандартного комплекса терапевтических мер, включающих коррекцию церебральной гемодинамики, улучшение микроциркуляции и трофического статуса тканей головного мозга, существенно повышало клиническую эффективность такой специализированной церебральной ишемии. Причем клиническое улучшение состояния новорожденных детей сопровождалось компенсацией неврологических расстройств и стабилизацией у них эхографических и электрофизиологических показателей активности головного мозга. В качестве дополнительных биохимических критериев, позволяющих оценить степень регресса неврологической симптоматики и эффективность проводимой терапии нами использовался анализ суммарных концентрации метаболитов оксида азота в сыворотке крови новорожденных детей (табл. 9).

При этом изменения продукции оксида азота у детей с поражением ЦНС средней тяжести характеризовались существенным снижением уровней метаболитов N0 в сыворотке крови детей, получавших Глиатилин, по сравнению с пациентами, которым проводилась стандартная терапия.

Корреляционный анализ выявил также тесную положительную связь между характером восстановительной терапии и продукцией оксида азота у новорожденных детей с тяжелой церебральной ишемией (1=0,67, р<0,05). У детей, получавших базовую терапию, содержание метаболитов оксида азота в плазме периферической крови было повышено в 2,6 раза (р<0,01) относительно того же показателя у пациентов, получавших Глиатилин на фоне стандартной терапии. Эти данные свидетельствуют о значимости избытка оксида азота в патогенезе церебральной ишемии у новорожденных детей и согласуются с заключениями ряда других исследователей о повышении продукции N0 при церебральных расстройствах и снижении его уровней на фоне стабилизации неврологической патологии.

Таблица 9

Изменения уровней оксида азота в сыворотке крови детей различного гестационного возраста после лечения Глиатилином (М±т)

Гестационный возраст детей (недели) Суммарное содержание метаболитов оксида азота (мкМ/л) при различной тяжести церебральной ишемии

средняя тяжелая

ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

28-30 43,6+3,52* 35,2+4,30 58,6±5,33 36,2±5,22*

30-33 41,6+3,21* 30,2±5,15* 55,4±3,50 35,7±4,75*

33-36 38,2+5,15 28,2+3,70 50,8±4,37 33,2±5,66*

37-38 38,2±5,34 27,5±2,53 43,6+3,52 32,5±4,23*

* уровни значимости различий показателей (р<0,05)

У новорожденных детей с тяжелой степенью ишемического поражения мозга на фоне комплексной терапии, включающей Глиатилин, за время

наблюдения было отмечено значимое снижение (р<0,05) уровней метаболитов N0, приближенное к условно - нормативным показателям у 31,5% детей данной подгруппы. Высокие концентрации метаболитов N0 в плазме периферической крови по сравнению с подгруппой детей, не получавших Глиатилин, встречались в 1,2 реже (р<0,05).

Таким образом, суммарное содержание метаболитов N0 в плазме периферической крови у детей с тяжелой и средней тяжести церебральной ишемией, получавших нейропротектор Глиатилин, существенно отличалось от уровней у новорожденных, получавших стандартную терапию. При этом установлена четкая зависимость продукции метаболитов оксида азота от характера проводимого лечения. В связи с этим можно заключить, что уровень оксида азота может быть маркером не только степени тяжести церебральной ишемии, но и дополнительным критерием эффективности нейропротективной терапии у новорожденных детей.

При анализе уровней оксида азота в сыворотке крови у новорожденных детей с интервалом в 10 суток, было установлено его достоверное снижение у всех обследованных детей в соответствии с улучшением их клинического состояния. Такая динамика продукции метаболитов N0 определяется тем, что при дефиците кислорода в тканях усиливается нитратно/яитритное дыхание. При этом роль сенсорных элементов, определяющих степень гипоксии и кислородной обеспеченности клеток, выполняют цитохромоксидаза, цитохром Р-450, гемоглобин и миоглобин. По-видимому, они же осуществляют функцию триггеров, переводящих клетки на нитратно/нитритный тип дыхания (В.П.Реутов, 2004). Современные данные указывают на антигипоксическое действие, обусловленное электронно-акцепторной природой ионов N02".

Наряду с указанными механизмами следует отметить, что при церебральной ишемии у новорожденных детей существенно изменяется чувствительность к различным раздражителям, в том числе к инвазивным

методам введения лекарственных средств, что может увеличивать тяжесть течения основного патологического процесса. Поэтому для определения реакций новорожденных детей на транзиторную боль, возникающую при различных инъекциях в процессе лечения, нами разработана специализированная шкала оценки болевой чувствительности (в баллах) -болевой индекс (БИ).

При анализе полученных данных было установлено, что болевая реакция уменьшается по мере утяжеления клинического состояния, т.е. чем тяжелее состояние, тем меньше возможностей для адекватной оценки степени болевых ощущений у новорожденного ребенка. При удовлетворительном состоянии новорожденных детей нами отмечен максимальный уровень визуальных болевых проявлений по сравнению с детьми, находящимися в тяжелом состоянии. У недоношенных и незрелых детей сочетание незрелости с различной перинатальной патологией, значительно утяжеляя состояние, истощает функциональные возможности, что уменьшает "видимую" реакцию на транзиторный болевой раздражитель.

Помимо наблюдения за поведенческими реакциями одним из способов объективной оценки реакции ребенка на боль является оценка артериального давления, пульса и сатурации крови кислородом. С этой целью нами проводилось мониторирование этих параметров до и после воздействия -внутримышечной инъекции лекарственного средства. При этом у новорожденных детей в момент укола отмечен резкий подъем систолического давления, после чего распределение параметров АД происходит по синусоиде с уменьшающейся амплитудой (рис.2). Было выявлено, что периоды наибольшей дискоординации гемодинамических параметров приходятся на момент инъекции, 5 и 10 минуты и далее 35-40 минуты после воздействия. У всех новорожденных было отмечено учащение пульса в момент укола, причем в подгруппе сравнения учащение ЧСС было наиболее выражено и отмечен эффект рикошета, когда после повышения

частоты пульса следует его урежение, что связано с ответной сосудистой реакцией и влиянием вегетативной нервной системы.

Учитывая, что в неонатологии применяется небольшое число методов лечения острой процедурной боли, а неблагоприятные эффекты опиоидных анальгетиков препятствуют их применению у детей раннего возраста, для предупреждения неблагоприятного влияния болевого воздействия при инвазивных вмешательствах у 20 новорожденных детей нами был применен местный анестетик, состоящий из 2,5% эмульсии лидокаина и 2,5% эмульсии прилокаина (препарат EMLA, Astra Pharma). Суммация эффектов лидокаина и прилокаина обеспечила значимый клинический эффект. При применении EMLA нами не было отмечено местного раздражения и отсутствовали явления системной интоксикации.

Рис. 2. Динамика пульса у новорожденных детей в ответ на внутримышечную инъекцию лекарственного препарата.

У 56 детей с церебральной ишемией для предупреждения болевого синдрома нами было применено сублингвальное введение комплекса метаболитов, состоящего из глицина (0,05г), лимонтара (0,025г), биотредина

(0,05г). Этот метаболитный комплекс обладает антистрессорным, антигипоксическим, адаптогенным и другими регулирующим эффектами (С.В.Петричук, 2004). Аллергические реакции на метаболиты были отмечены только у 2 детей (3,4%). Эти реакции быстро купировались после прекращения применения метаболитов и приема антигистаминных средств. Пероральное применение метаболитов наиболее важно для неонатологии как щадящий, неинвазивный метод профилактики транзиторной боли. Способ сублингвального применения указанных регуляторов метаболизма позволяет малыми концентрациями лекарственных препаратов достичь быстрого эффекта (20 мин). Эффекты этих метаболитов позволяют обеспечить оптимальное восприятие основного терапевтического средства.

Исследование эффективности действия метаболитов и местного анестетика ЕМЬА проводилось с помощью цитохимического анализа, допплеровского исследования мозгового кровотока, определения уровней оксида азота в сыворотке крови в условиях мониторирования гемодинамических параметров с оценкой поведенческих реакций на болевой раздражитель по разработанной шкале.

У новорожденных детей, не подготовленных к внутримышечной инъекции, был выражен подъем САД в момент проведения инъекции (I подъем), отмечалась более медленная стабилизация давления и повторный пиковый подъем давления (II подъем) (рис. 2). У детей, получивших метаболитную премедикацию, уровни САД до воздействия были выше, подъем на фоне инъекции меньше, стабилизация давления на исходном уровне происходила быстрее, был менее выражен повторный подъем САД. Диастолическое давление у детей, получавших премедикацию метаболитами, после инъекции плавно поднималось и плавно возвращалось к исходному уровню; стабилизация происходила быстрее по сравнению с контролем - уже к 25 минуте. У детей, получивших накожную аппликацию ЕМЬА, колебания ДАД были значительно меньшими, чем у детей контрольной группы; не было выявлено повышения ДАД в момент болевого

воздействия, а на 20-25 минуте отмечалось умеренное снижение его показателей.

Наименьшие болевые проявления были отмечены у детей с аппликацией накожного анестетика непосредственно перед проведением процедуры, хотя значимое уменьшение внешних проявлений болевого дискомфорта наблюдалось также у детей с премедикацией метаболитами (рис.3). Наибольший уровень болевого индекса (БИ) отмечался у детей Контрольной группы. При этом БИ был выше у новорожденных детей с меньшим уровнем оксида азота в сыворотке крови. Как было отмечено выше, чем тяжелее состояние ребенка, тем выше уровень оксида азота, поэтому следует говорить о протектявном значении избыточной продукции оксида азота, способствующей адаптации новорожденного.

сои-тропь. м етабопиты, ЕМ1.А,

Рис. 3. Изменения болевого индекса при различных способах премедикации новорожденных детей

Анализ изменений метаболической активности лимфоцитов новорожденных детей отражает изменения обмена веществ у обследованных нами больных с различной тяжестью церебральной ишемии. При этом быЯО

установлено, что, если новорожденным детям не проводилась премедикация, цитохимические изменения в лимфоцитах в ответ на болевое воздействие характеризовались уменьшением числа и площади депозитов, увеличением их оптического разнообразия, уменьшением числа граф, увеличением расстояния между гранулами и оптической плотности последних, нарастанием числа зон регулирования с уменьшенной площадью, а также уменьшением периметра зон регулирования, их оптической плотности и разнородности. Аналогичные структурно-функциональные изменения были выявлены в лимфоцитах новорожденных детей, перенесших выраженную гипоксию.

Применение указанных методов премедикации существенно уменьшало болевой индекс у обследованных новорожденных детей, способствовало нормализации цитохимических параметров лимфоцитов и указывало на мобилизацию их энергетических запасов.

Полученные нами данные свидетельствуют, что при средней тяжести церебральной ишемии головной мозг новорожденного ребенка в целом высоко активен и получает с притекающей кровью достаточное количество необходимых компонентов энергетического обмена (например, глюкозы и кислорода), чтобы удовлетворить запросы его повышенной активности. Причем для этих целей увеличение мозгового кровотока требуется только у 37% новорожденных детей, а 34% детей отмечаются его разнонаправленные изменения, при полном отсутствии пери- или интравентрикулярных кровоизлияний. Ранее выявленное пропорциональное увеличение мозгового кровотока и уровня метаболизма глюкозы, но не кислорода (М.А.МтШп й а1., 2001) свидетельствует, что изменения мозгового кровотока возникают лишь в условиях, когда уровень гликолиза превышает уровень окислительного фосфорилирования (А.Г.Власенко, А.Минтоп, 2007). Модель регуляции мозгового кровотока у новорожденных детей с церебральной ишемией средней тяжести можно представить следующим образом: проведение возбуждения по синапсу

сопровождается выделением глутамата в синаптическую щель и активацией глутаматергических постсинаптических рецепторов, после чего глутамат должен быстро выводиться. Удаление глутамата осуществляется астроцитами, в которых он превращается в глутамин. Процессы захвата и метаболизма глутамата приводят к активации гликолиза. Последняя вызывает увеличение содержания МАОНЛЧАО+ в цитозоле клеток, и запускаются механизмы, направленные на его нормализацию (превращение пирувата в лактат). Лактат, образующийся в результате повышенного гликолиза, накапливается и начинает препятствовать нормализации уровня ЫАВИЖАВ+. Это приводит к активации механизмов, вызывающих усиление мозгового кровообращения и удаление избыточного лактата. Наши данные свидетельствуют, что избыточная продукция оксида азота, пуриновых оснований, факторов гемостаза непосредственно вовлечены в эти регуляторные процессы.

При тяжелой церебральной ишемии у новорожденных и детей первых месяцев жизни умеренное увеличение мозгового кровотока выявлено только 18,9% обследованных детей, а разнонаправленные его нарушения в 1,9 раза чаще (66,5%), при наличии пери- или интравентрикулярных кровоизлияний у 35,4% детей. В этих условиях у 96,5% новорожденных детей было отмечено существенное угнетение биоэлектрической активности головного мозга, существенно зависящее от гестационного возраста. Применение у этих больных нейропротекторной терапии с курсовым назначением Глиатилина и других средств коррекции в соответствии с разработанным нами алгоритмом способствовало значимому улучшению клинического состояния новорожденных детей, сопровождалось компенсацией неврологических расстройств и стабилизацией у них эхографических и электрофизиологических показателей головного мозга.

Таким образом, комплексное обследование новорожденных детей различного гестационного возраста с различной тяжестью ишемического

поражения ЦНС позволило установить топический диагноз с помощью ультразвукового исследования с допплеровским анализом; оценить вовлеченность зрительных и слуховых анализаторов, степень зрелости и электрической активности мозга с помощью мониторирования ЭЭГ; контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и оценивать стрессорные влияния с помощью мониторирования показателей гемодинамики. Определение содержания метаболитов оксида азота, изменения гемостаза и пуринового обмена в сыворотке крови у детей выявило их связь со степенью тяжести церебральной ишемии, что позволило рекомендовать их в качестве неспецифических маркеров поражения ЦНС и эффективности проводимой терапии. В частности установлена эффективность нейропротектора Глиатилина при перинатальном поражении ЦНС у детей. В результате анализа показателей центральной и церебральной гемодинамики, продуктов оксида азота в сыворотке крови и цитохимического анализа лимфоцитов крови доказано негативное влияние болевого стресса, усугубляющего состояние больного ребенка, и предложены методы обезболивания, безопасные и эффективные у новорожденных детей.

Алгоритм использования новых диагностических технологий при ишемическом поражении ЦНС у новорожденных

\

> Клинический анализ крови

> Биохимический анализ крови

> Определение факторов свертывания

> Определение N0 сыворотки крови

> Цитохимический метод

К К о В о

К и ей <и * К

К о ч

и «

И «

о н о о о

к н о

^ и Й и

§ & * ю

д. в 6? и

га О Н о.

Клинический осмотр

ээг

Вызванные потенциалы УЗИс

допплеровским исследованием Мониторировани е основных параметров ГД

ВЫВОДЫ

1. Патогенез формирования церебральной ишемии у новорожденных детей разного гестационного возраста определяется степенью выраженности гипоксического поражения мозга, нарушениями мозгового кровообращения, свертывающей способности крови, повышенной продукцией оксида азота.

2. Клинически церебральная ишемия новорожденных проявляется угнетением функциональной активности мозга с нарушениями афферентации и нервно-рефлекторной возбудимости, мышечной дистонией, судорожными и вегето-висцеральными расстройствами, наиболее выраженными у глубоконедоношенных детей.

3. Выраженность угнетения биоэлектрической активности мозга новорожденных детей, уменьшение интенсивности мозгового кровотока в совокупности с постгипоксическим повреждением паренхимы мозга непосредственно определяют тяжесть церебральной ишемии.

4. Тяжелая степень церебральной ишемии характеризуется высокой частотой и разнообразием электроэнцефалографических патологических паттернов (84,3%), дисфункцией слуховой афферентации (23,4%), выраженной вентрикуломегалией (51,6%) и эхографически выявляемыми перивентрикулярными уплотнениями (65,5%), сочетающимися с пери - и интравентрикулярными кровоизлияниями (35,4%).

5. Изменения интенсивности и скорости проведения сенсорных вызванных потенциалов отражают характер и уровень поражения слухового и зрительного анализаторов новорожденных детей и обусловлены тяжестью ишемических повреждений мозга. Угнетение активности вызванных потенциалов и дисфункции афферентации наиболее значимы у глубоконедоношенных детей при тяжелой церебральной ишемии.

6. У новорожденных детей с различной тяжестью течения церебральной ишемии наблюдаются значимые изменения содержания пуриновых оснований, оксида азота и факторов свертывания крови, зависящие от сроков гестации и степени тяжести церебральной ишемии, что свидетельствует об участии этих соединений в патогенезе перинатальных поражений центральной нервной системы.

7. Суммарное содержание пуринов в плазме крови у новорожденных детей с тяжелой церебральной ишемией (у недоношенных детей в 4,2 раза, а у доношенных - в 3 раза) превышает концентрации пуриновых оснований по сравнению с их уровнями у детей со средней тяжестью ишемии и определяется степенью уменьшения насыщения крови кислородом, что является неблагоприятным прогностическим признаком, который может служить биохимическим маркером тяжести перенесенной гипоксии.

8. Интенсивность транзиторных болезых воздействий при различной выраженности церебральной ишемии у новорожденных детей тесно коррелирует с изменениями активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий лимфоцитов и показателями болевого индекса. Применение метаболитного комплекса в сочетании с местным анестетиком ЭМЛА сопровождается нормализацией активности митохондриальных дегидрогеназ и уменьшает повреждающее действие болевых факторов.

9. Использование нейропротекторного препарата Глиатилина в комплексной терапии новорожденных детей с различной тяжестью церебральной ишемии улучшает в 68% случаев клиническое состояние детей, сопровождается нормализацией показателей плазменного гемостаза и содержания метаболитов оксида азота в крови, что определяет ускорение темпов обратного развития ишемических повреждений центральной нервной системы и эффективно предупреждает инвалидизацию детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях современных многопрофильных неонатальных клиник необходимо проводить комплексное обследование новорожденных детей для точного установления степени тяжести поражения ЦНС. С этой целью желательно активно внедрять в неонатальную клинику использование современных приборов (приборы ультразвуковой диагностики с допплеровским анализом, комплексные полиграфические мониторы, электроэнцефалографы с возможностью измерения вызванных потенциалов).

2. Высокая эффективность нейропротектора Глиатилина в комплексной терапии детей с церебральной ишемией является основанием к использованию его в неонатальной неврологической практике в рекомендуемой дозировке 0,1 мл/кг (25мг/кг) в/м 1 раз в сутки е/д № 10 в остром и раннем восстановительном периоде церебральной ишемии.

3. Использовать схему профилактики процедурной боли у новорожденных для «гуманизации» ятерогенных воздействий с применением местного анестетика на основе лидокаина и прилокаина (крем ЭМЛА Astra Pharma) и метаболического комплекса.

4. С целью профилактики инвалидности маловесных детей использовать медикаментозные и немедикаментозные методы лечения детей с церебральной ишемией различного гестационного возраста.

5. Использование шкалы выраженности болевых проявлений (болевого индекса) позволяет снизить интенсивность ятрогенного воздействия на ребенка.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Балльная оценка степени тяжести перинатальной энцефалопатии / A.A. Степанов // Российский педиатрический журнал. - 1998. - №6. - С.46-48.

2. Возможности коррекции неблагоприятного влияния парентерального введения лекарственных препаратов на биорегуляторную систему L-аргинин—окись азота (N0) у новорожденных детей / А.А.Степанов // Российский педиатрический журнал. - 1999. - № 6. - С.55-56.

3. NO-регуляция ферментного статуса лимфоцитов недоношенных детей / Г.В.Яцык, А.А.Степанов, Р.П.Нарциссов и др. // Сб.трудов Международной конференции «Роль монооксида азота в процессе жизнедеятельности». -Минск,1998. - С.241.

4. Определение in vitro в лейкоцитах NO-регуляции и модуляции функциональной активности митохондрий / С.В.Петричук, А.А.Степанов, Х.М.Марков, Р.П.Нарциссов и др. // Сб.трудов Международной конференции "Роль монооксида азота в процессе жизнедеятельности". -Минск, 1998. - С.224.

5. НАДФН2-диафораза лейкоцитов, NO-регуляция и маловесные дети 1 Р.П.Нарциссов, Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Сб.трудов Международной конференции "Роль монооксида азота в процессе жизнедеятельности". -Минск, 1998. - С.206.

6. Биорегуляторная система L-аргинин—окись азота у новорожденных детей / А.А.Степанов // Материалы конференции молодых ученых "Новое в педиатрии"- Москва, 1999. - С.27-29.

7. Здоровье, болезнь и лекарство (цитохимическая экспертиза с помощью анализатора изображений) / Р.П.Нарциссов, Д.Л.Беляев, А.А.Степанов, И.П.Брязгунов // "Человек и лекарство". - Москва, 1999. - С.25.

8. Здоровье, болезнь, лекарство / Под. ред. проф. Р.П.Нарциссова 2-ое издание, дополненное. - М., 1999 - 57с.

9. Центральный и церебральный кровоток у новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией в зависимости от состояния митохондрий лимфоцитов крови / Р.П.Нарциссов, Г.В.Яцык, А.А.Степанов и др. // Материалы Всероссийского рабочего совещания "Митохондрии в патологии"- Пущино, 2001 - С. 22-25.

10. Возможности доплерографии в оценке влияния лекарственных средств на мозговой кровоток новорожденных детей / И.В.Дворяковский, А.А.Степанов, А.Б.Сугак и др. // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Тульские педиатрические чтения» - Тула, 2001. - С.63-64.

11. Метод коррекции повреждающего действия острой боли в неонатальной клинике с использованием эмульсии EMLA / А.А.Степанов // Материалы Российского конгресса "Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия"- Москва, 2001 - С. 200-201.

12. Метод коррекции повреждающего действия острой боли в неонатальной клинике с использованием комплекса метаболитов / А.А.Степанов //

Материалы Российского конгресса "Педиатрическая анестезиология, реанимация и интенсивная терапия"- Москва, 2001. - С.201-202.

13. Методы коррекции повреждающего действия боли у новорожденных / Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Материалы III Российского форума "Мать и дитя"

- Москва, 2001. - С. 595-596.

14. Проблема острой боли у новорожденных / А.А.Степанов, Г.В.Яцык // "Медицинская газета" - 27.06.2001. - №46. - С.9.

15. Методы оценки боли и профилактика болевых реакций у новорожденных / Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Материалы Медико-фармацевтического форума. - 2002. - С. 132.

16. Проблема боли и применение крема ЭМЛА у детей / А.У.Лекманов, А.А.Степанов // Вестник интенсивной терапии. - 2002. - №4. - С.65-68.

17. Алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации перинатальной патологии маловесных детей / А.А.Степанов Под редакцией проф. Г.В.Яцык

- Москва: «Педагогика-пресс», 2002. - 379с.

18. Сравнительный анализ эффективности предъиньекционной подготовки недоношенных новорожденных детей при помощи местного анестетика и метаболических комплексов / Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Материалы 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы профилактики детской инвалидности. Медико-социальная реабилитация детей-инвалидов» - 2003. - С.38.

19. Анализ стессорных реакций в ответ на болевой раздражитель у новорожденных детей / Г.В.Яцык, Р.С.Зайниддинова, А.А.Степанов // Материалы 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы профилактики детской инвалидности. Медико-социальная реабилитация детей-инвалидов» - 2003. - С.128.

20. Динамика цитохимических показателей при стрессорном болевом воздействии у недоношенных новорожденных / Г.В.Яцык, А.А.Степанов, Р.С.Зайниддинова // Материалы 1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы профилактики детской инвалидности. Медико-социальная реабилитация детей-инвалидов» - 2003. -С. 16.

21. Клинические аспекты терморегуляции у детей / В.М.Студеникин, О.И.Маслова, А.А.Степанов, В.И.Шелковский // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - том 2. - №4. - С.24-28.

22. Оценка и профилактика острой процедурной боли в неонатальной практике / Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием - Н. Новгород, 2003.

- С.108.

23. Эффективность глиатилина при лечении церебральной ишемии у новорожденных детей / Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3.- приложение 3. - С.226.

24. Эффективность нейропртекторных препаратов в лечении церебральной ишемии у новорожденных детей / Г.В.Яцык, Р.С.Зайниддинова,

А.А.Степанов // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - том 3. -приложение 3. - С.254.

25. Роль нитроксидергической системы в патогенезе поражения головного мозга / Р.С-Занниддинова, А.А.Степанов // Российский педиатрический журнал. -2005. - №5. - С.21-25.

26, Ксантины при гшхоксических повреждениях мозга у недоношенных детей / Г.Ф.Задкова, Н.Е.Смирнов, Г.В.Яцык, А.А.Степанов // Актуальные проблемы педиатрии. - 2006. - т.5. - №1. - С.58.

29. Метод профилактики боли у детей раннего возраста при вакцинации / А.А.Степанов, Г.ВЛцык, ЛС.Намазова // Педиатрическая фармакология. -2007. -т.4. - №1. - С.82-85.

30. Этапная реабилитация новорожденных детей с перинатальной патологией—профилактика отсроченных нарушений здоровья подростков / Г.В.Лцык, А.А.Степанов, Е.П.Бомбардирова, М.Д.Митиш // Российский педиатрический журнал. - 2007. - №2. - С.33-35.

31 .Композиция для определения содержания метаболитов оксида азота в биологических жидкостях Заявка на регистрацию изобретения№2007107670 от 01.03.2007г /Смирнов И.Е, Задкова Г.Ф.

32. Алгоритм терапии функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста, перенесших церебральную ишемию / И.А.Беляева, Г.В.Лцык, А.А.Степанов, ИВ.Дворяковский // Российский педиатрический журнал. - 2007. - №3. - С.38-41.

33. Функциональные состояния основных систем жизнедеятельности организма новорожденных / И.А.Беляева, Г.В.Яцык, Е.П.Бомбардирова, А.А.Степанов // Российский педиатрический журнал. — 2007. - №3. - С.49-54.

34. Функции эндокринных желез у новорожденных / А.А.Степанов, Г.ВЛцык, Е.П.Бомбардирова, И.А.Беляева, Т.Н.Драгунас // Российский педиатрический журнал. - 2007. - №3. - С.55-58.

35. Патогенез дисфункций желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста / И.А.Беляева, Г.В.Яцык, И.В.Дворяковский, А.А.Степанов, А.Б.Сугак // Российский педиатрический журнал. - 2007. - №4. - С.24-30.

Подписано в печать 29.08.2007 г. Исполнено 30.08.2007 г. Печать трафаретная

Заказ № 652 Тираж: 100экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 wwvv.autoreferat.ru

Церебральная ишемия у новорожденных детей и детей грудного возраста остется чрезвычайно актуальной прблемой педиатрии. Установлено ведущее значение ишемических повреждений мозга в формировании разнообразных психоневрологических нарушений, приводящих в дальнейшем к социально-биологической дезадаптации и инвалидизации детей. В структуре детской инвалидности 35-40% поражений центральной нервной системы (ЦНС) являются последствиями перинатальной патологии. Среди факторов риска перинатального поражения ЦНС большое значение имеет морфофункциональная незрелость структур головного мозга вследствие недоношенности.

В настоящее время в перинатальной неврологии появились новые возможности оценки изменений морфо-функционального состояния ЦНС посредством новых информативных неинвазивных технологий, таких как эхоэнцефалография (ЭЭГ), допплерография сосудов головного мозга, компьютерная томография, магнитно-резрнансная томография, ЭЭГ с визуализацией и топографическим картированием (Ю.И. Барашнев, 2001; Г.В. Яцык, 2005). Существенно расширился спектр специализированных лабораторных исследований, в тоже время сохраняет свою актуальность поиск новых маркеров церебральной ишемии, позволяющих оценивать степень поражения головного мозга на начальном ее этапе, а также проводить анализ эффективности проводимой терапии и прогнозировать развитие психоневрологической патологии (В.И. Скворцова, 2001).

Особое внимание в последние годы уделяется эндотелийзависимым факторам, регулирующим церебральный сосудистый тонус, систему гемостаза и участвующим в реализации ишемических повреждений (Е.И. Гусев, 2001, В.И. Горбачев, 2002). Выявленные механизмы участия оксида азота (NO) в регуляции мозгового кровообращения, требуют изучения динамики его продукции у новоржденных детей с различными повреждениями ЦНС. Это необходимо для открытия новых патофизиологических механизмов повреждений головного мозга новоржденного ребенка при гипоксически-ишемических поражениях и предотвращения или уменьшения развития инвалидизирующей психоневрологической патологии.

В настоящее время достигнуты большие успехи в выхаживании и реабилитации маловесных детей. Предложены эффективные методы реабилитации детей первых месяцев жизни - медикаментозные (сосудистые препараты, ноотропы, противосудорожные средства, миорелаксанты и др.) и немедикаментозные (сухая иммерсия, лазеротерапия, аромотерапия, музыкотерапия, психо-сенсорная стимуляция, массаж, ЛФК, упражнения в воде) (Е.П. Бомбардирова, Г.В. Яцык, 2005). Основной задачей лечебных мероприятий при церебральной ишемии у новорожденных детей является обеспечение нормализации кровообращения и метаболизма головного мозга и оптимизация условий функционирования сохранившихся структур мозга для предупреждения формирования тяжелых церебральных расстройств. В связи с вышеизложенным актуален поиск новых средств нейропротекторного действия, а также совершенствование существующих методов лечения, в частности, предупреждение стрессового воздействия процедурной боли на организм новорожденного ребенка.

Необходимо отметить, что несмотря на многочисленные исследования, посвященные различным формам перинатальных повреждений ЦНС, до настоящего времени не существует алгоритма реализации комплекса эффективных диагностических и терапевтических мероприятий при различной тяжести церебральной ишемии у детей первых месяцев жизни, что и явилось основанием для проведения данной работы.

Цель исследования: установить закономерности течения церебральной ишемии у новорожденных и грудных детей для оптимизации диагностики, повышения эффективности реабилитационной терапии и профилактики неврологических повреждений.

Задачи исследования.

1. установить ведущие механизмы формирования церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей разного гестационного возраста.

2. определить изменения электроэнцефалографических и эхоэнцефалографических параметров у новорожденных детей с различной тяжестью церебральной ишемии.

3. установить динамику содержания маркеров ишемического повреждения мозга при различной тяжести церебральной ишемии у новорожденных детей.

4. определить изменения плазменных факторов свертывания крови при церебральной ишемии у новорожденных детей разного гестационного возраста.

5. выявить повреждающее действие транзиторных болевых факторов на течение церебральной ишемии у новорожденных детей.

6. оценить эффективность использования нейропротекторов в комплексной реабилитационной терапии детей с различной тяжестью церебральной ишемии.

Научная новизна.

Впервые с использованием информативных диагностических технологий проведено комплексное обследование новорожденных детей разных сроков гестации с перинатальным поражением ЦНС и установлены закономерности взаимодействия регуляторных систем организма ребенка в условиях церебральной ишемии. Установлено, что структурно-функциональные нарушения, обусловленные церебральной ишемией, сопровождаются значимыми изменениями биоэлектической активности головного мозга, выраженность которых увеличивается по мере снижения гестационного возраста новорожденных детей.

Впервые установлена диагностическая и прогностическая значимость изменений суммарного содержния метаболитов окида азота и плазменных факторов гемостаза в крови детей различного гестационного возраста с разной тяжестью церебральной ишемии в динамике раннего восстановительного периода и в катамнезе. Показано, что определение концентрации окида азота и плазменных факторов гемостаза в крови у новорожденных детей являются маркерами церебральной ишемии, интенсивности адаптационных процессов и эффективности комплексной нейропротективной терапии.

Впервые установлена связь между содержанием пуриновых оснований в плазме крови новорожденных детей с одной стороны, и степенью тяжести ишемических поражений ЦНС и показателями насыщения крови кислородом с другой, что свидетельствует о диагностическом значении определения суммарных концентраций пуринов при церебральной ишемии и позволяет предположить использование эндогенных пуринов в качестве биохимических маркеров гипоксии.

Впервые доказана эффективность нейропротектора Глиатилина в комплексной терапии новорожденных детей с церебральной ишемией, сопровождающаяся нормализацией клинчисекого состояния, уменьшением эндогенной продукции оксида азота и стабилизацией плазменного гемостаза, что определяет оптимальные темпы восстановительного лечения ишемических повреждений головного мозга.

Впервые на внутриклеточном уровне установлены закономерности восприятия и реагирования новорожденных детей на транзиторные болевые раздражители, доказана их зависимость от гестационного возраста детей. Установлено, что недоношенный новорожденный, находящийся в тяжелом состоянии, в меньшей степени способен к ответу на болевой раздражитель.

Доказана необходимость снижения количества агрессивных методов введения лекарственных средств в неонатальной клинике.

Разработан ступенчатый алгоритм диагностики, лечения и реабилитации детей раннего возраста с церебральной ишемией по совокупности клинико-лабораторных данных, который позволяет определять степень тяжести поражений ЦНС и проводить адекватную нейропротективную терапию, включающую как медикаментозное лечение, так и немедикаментозные воздействия.

Практическая значимость.

Впервые предложен, апробирован и внедрен в клинике аппаратно-программный комплекс для динамического мониторинга функционального состояния головного мозга при церебральной ишемии у новорожденных детей. Разработана оригинальная композиция последовательного использования современных инструментально-лабораторных методов исследования, обеспечивающая топическую диагностику и дифференцированный выбор эффективной терапии церебральной ишемии различной тяжести у новорожденных детей - как медикаментозной (посиндромная; этиопатогенитическая; общеукрепляющая; антибактериальная), так и немедикаментозной (массаж; физические упражнения; упражнения в воде; сухая иммерсия; музыкотерапия; психосенсорная стимуляция с участием матери).

Создание ступенчатого алгоритма диагностики, лечения и реабилитации детей с церебральной ишемией различной стпени тяжести позволяют оптимизировать проводимую терапию, обеспечить профилактику инвалидизации в первые месяцы жизни и уменьшить негативные эффекты полипрагмазии.

Определение содержания оксида азота в сыворотке крови и плазменных факторов гемостаза у новорожденных детей разного гестационного возраста помогает использовать их как диагностические критерии тяжести церебральной ишемии и контролировать качество и эффективность проводимой терапии в неонатальной клинике. Уровни суммарного содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и значения показателей плазменных факторов гемостаза, установленные у доношенных новорожденных детей, могут быть рекомендованы как контрольные показатели.

Разработана новая композиция реагентов для количественного определения содержания метаболитов оксида азота в биологических средах (заявка на патент РФ №2007107670 от 01.03.2007).

Рекомендуется курсовое использование нейропротектора Глиатилина (L-глицерилфосфорилходина) в комплексной терапии детей с церебральной ишемией в дозировке 0,1 мл/кг (25 мг/кг) внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно №10, обеспечивающее высокую эффективность в раннем восстановительном периоде.

Разработанная оригинальная шкала оценки поведенческих реакций новорожденных детей на транзиторное болевое воздействие и предложенный болевой индекс позволяют определять повреждающий эффект лечебных манипуляций и необходимы для обоснования выбора обезболивающих средств перед болезненными и инвазивными манипуляцуями у новорожденных детей. Использованная методика местной анестезии при проведении лечебных манипуляций с применением ЭМЛА (анестетика, состоящего из 2,5% эмульсии лидокаина и 2,5% эмульсии прилокаина), и комплекса метаболитов (глицин, биотредин, лимонтар) уменьшают негативные эффекты болевого воздействия на новорожденных детей, повышают эффективность лечения и способствуют улучшению качества их жизни.

Внедрение в практику.

Результаты исследований внедрены в отделении для недоношенных детей, отделении патологии детей раннего возраста НИИ педиатрии ГУ НЦЗД

РАМН, в Федеральном центре реабилитации маловесных и глубоконедоношенных детей, в семейном центре вакцинопрофилактики КДЦ ГУ НЦЗД РАМН, отделении реанимации новорожденных детей НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Материалы диссертации включены в программу обучения клинических ординаторов и аспирантов ГУ НЦЗД РАМН. Разработанные меры профилактики и обезболивания терапевтических воздействий у новорожденных детей включены в Федеральные стандарты по неонатологии (2005 г.), используются в курсах обучения и повышения квалификации врачей-неонатологов. Отдельные разделы диссертации опубликованы в руководстве по неонатологии (2004 г.), клинических рекомендациях по педиатрии (2006 г.). Материалы работы отмечены дипломом и призом конкурса молодых ученых в рамках VI Конгресса педиатров России (2000 г.) и второй премией конкурса инновационных научных работ «Педиатрия XXI век» МЕДСИ (2006 г.).

По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе в 15 центральной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 299 источников. Работа иллюстрирована 24 рисунками, 24 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. Патогенез формирования церебральной ишемии у новорожденных детей разного гестационного возраста определяется степенью выраженности гипоксического поражения мозга, нарушениями мозгового кровообращения, свертывающей способности крови, повышенной продукцией оксида азота.

2. Клинически церебральная ишемия новорожденных проявляется угнетением функциональной активности мозга с нарушениями афферентации и нервно-рефлекторной возбудимости, мышечной дистонией, судорожными и вегето-висцеральными расстройствами, наиболее выраженными у глубоконедоношенных детей.

3. Выраженность угнетения биоэлектической активности мозга, уменьшение мозгового кровотока в совокупности с постгипоксическим повреждением паренхимы мозга непосредственно определются тяжестью церебральной ишемии.

4. Тяжелая степень церебральной ишемии характеризуется высокой частотой и разнообразием электроэнцефалографических патологических паттернов (84,3%), дисфункцией слуховой афферентации (23,4%), выраженной вентрикуломегалией (51,6%) и эхографически выявляемыми перивентрикулярными уплотнениями (65,6%), сочетающимися с пери- и интравентрикулярными кровоизлияниями (35,4%).

5. Изменения интенсивности и скорости проведения сенсорных вызванных потенциалов отражают характер и уровень поражения слухового и зрительного анализаторов новорожденных детей и обусловлены тяжестью ишемических повреждений мозга. Угнетение активности вызванных потенциалов и дисфункции аффеентации наиболее значимы у глубоконедоношенных детей при тяжелой церебральной ишемии.

6. У новорожденных детей с различной тяжестью течения церебральной ишемии наблюдаются значимые изменения содержания пуриновых оснований, оксида азота и факторов свертывания крови, зависящие от сроков гестации и степени тяжести церебральной ишемии, что свидетельствует об участии этих соединений в патогенезе перинатальных поражений центральной нервной системы.

7. Суммарное содержание пуринов в плазме крови у новорожденных детей с тяжелой церебральной ишемией (у недоношенных детей в 4,2 раза, а у доношенных - в 3 раза) превышает концентрации пуриновых оснований по сравнению их уровнями у детей со средней тяжестью ишемии и определяется степенью уменьшения насыщения крови кислородом, что является неблагоприятным прогностическим признаком, который может служить биохимическим маркером тяжести перенесенной гипоксии.

8. Интенсивность транзиторных болевых воздействий при различной выраженности церебральной ишемии у новорожденных детей тесно коррелирует с изменениями активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий лимфоцитов и показателями болевого индекса. Применение метаболитного комплекса в сочетании с местным анестетиком ЭМЛА сопровождается нормализацией активности митохондриальных дегидрогеназ и уменьшает повреждяющее воздействие болевых факторов.

9. Использование нейропротекторного препарата Глиатилина в комплексной терапии новорожденных детей с различной тяжестью церебральной ишемии улучшает в 68% клиническое состояние детей, сопровождается нормализацией показателей плазменного гемостаза и содержания метаболитов оксида азота в крови, что определяет ускорение темпов обратного развития ишемических повреждений центральной нервной системы и эффективно предупреждает инвалидизацию детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В условиях современных многопрофильных неонатальных клиник необходимо проводить комплексное обследование новорожденных детей для точного установления степени тяжести поражения центральной нервной системы. С этой целью желательно активно внедрять в неонатальную клинику использование современных приборов (приборы ультразвуковой диагностики с допплеровским анализом, комплексные полиграфические мониторы, электроэнцефалографы с возможностью измерения вызванных потенциалов).

2. Высокая эффективность нейропротектора Глиатилина в комплексной терапии детей с церебральной ишемией является основанием к использованию его в неонатальной неврологической практике в рекомендуемой дозировке 0,1 мл/кг (25 мг/кг) в/м 1 раз в сутки е/д № 10 в остром и раннем восстановительном периоде церебральной ишемии.

3. Использовать схему профилактики процедурной боли у новрожденных для «гуманизации» ятрогенных воздействий с применением местного анестетика на основе лидокаина и прилокаина (крем ЭМЛА Astra Pharma) и метаболического комплекса.

4. С целью профилактики инвалидности маловесных детей использовать медикаментозные и немедикаментозные методы лечения детей с церебральной ишемией различного гестационного возраста.

5. Использование шкалы выраженности болевых проявлений (болевого индекса) позволяет снизить интенсивность ятрогенного воздействия на ребенка.