Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Центральные нейроцитомы головного мозга: клинико-морфологическая характеристика, диагностика и результаты лечения

РГВ ОД

г в лпоа юя

На правах рукописи

Маряшев Сергей Алексеевич

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ НЕЙРОЦИТОМЫ / ГОЛОВНОГО МОЗГА: (КЛИН ИКО-1М ОРФОЛОГИ ЧЕС КАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ДИАГНОСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.28 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко РАМН (директор - лауреат Государственной премии, академик РАМ и РАМН, профессор А.Н. Коновалов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук A.B. Голанов

Научные консультанты:

профессор, доктор медицинских наук А.Г. Коршунов доктор медицинских наук И.Н. Пронин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук В.А. Черекаев (НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко)

доцент, кандидат медицинских наукВ.Л. Пучков (кафедра нейрохирургии РМАПО)

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт неврологии РАМН

Защита состоится 28 мая 2002 на заседают диссертационного совета № Д 001.025.01 при НИИ нейрохирургии им. академика Н.Н.Бурденко РАМН (125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, 16. Телефоны: 251-35-42,251-65-26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко, РАМН

Автореферат разослан «_»_2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор, доктор медицинских наук В.А. Лошаков

/° 6~69 Y Uг^/^оЦ ¿тГс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Центральные нейроцитомы (ЦН) головного мозга - это опухоли со свойствами как глиальной, так и нейрональной дифференцировки. Эти новообразования встречаются редко, менее чем в 1% от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС), в тоже время, они составляют около половины всех внутрижелудочковых опухолей у взрослых (Bigner, 1998). В последнем издании международной классификации ВОЗ опухолей ЦНС полушарная нейроцитома была внесена в рубрику "нейрональные опухоли" (Kleihues 2000). Гистологически эти опухоли схожи с олигодендроглиомами и эпендимомами (Zulch 1956, Russell 1977). Поставить точный диагноз нейроцитомы возможно только на основании иммуногистохимического (ИГХ) и/или электронно-микроскопического исследования, которые выявляют признаки нейрональной дифференцировки. Высказывается предположение о том, что источником возникновения этих опухолей являются персистирующие нейроциты субэпендимарной пластинки боковых желудочков мозга (Akimoto 1995, Tsujita 1989, von Deimling 1990).

Центральные нейроцитомы располагаются интравентрикулярно, как правило, вблизи прозрачной перегородки. Клиническая картина чаще представлена длительно существующими симптомами внутричерепной гипертензии. Общепризнанно, что методом выбора при лечении нейроцитом является их максимальное возможное радикальное удаление, что возможно, по данным разных авторов, приблизительно в половине всех случаев. Сложность удаления этих опухолей определяется их локализацией, размерами и особенностями кровоснабжения. Роль лучевой терапии в настоящее время точно не определена и продолжает обсуждаться.

Начиная с первой публикации J. Hassoun в 1982 году всего описано около трехсот наблюдений нейроцитом головного мозга, В литературе, как правило, приводятся отдельные наблюдения (Cohen 1998, Hassoun J 1982, Kim 1996,1997, Majos 1997, Tacconi 1997, Townsend 1986). Самая значительная серия представлена Schild и включала всего тридцать два случая (Schild 1997). Нейроцитомы расцениваются как биологически доброкачественные новообразования, состоящих из "митотически неактивных клеток", обладающих медленным темпом роста с благоприятным, в целом, прогнозом (Burger 1994, Figarella-Branger 1992, Nishio 1988, Patil 1990). В связи с наличием в опухоли в отдельных случаях гистологических признаков анаплазии - фигур митоза, очагов некроза и пролиферации эндотелия сосудов, некоторыми авторами допускается возможность существования среди нейроцитом злокачественных форм. По данным

Чч-

других исследователей эти признаки анаплазии не отражаются на прогнозе (Chou 1999, Hassoun 1993, Kim 1996, Mrak 1994, Rhodes 1994, von Deimling 1990).

Несмотря на приводимые в литературе данные, критерии дифференциальной диагностики нейроцитом, морфологические особенности этих опухолей, принципы хирургического лечения, выбор операционного доступа, послеоперационные осложнения, вопросы их профилактики, необходимость проведения адьювантной терапии, рассмотрены недостаточно полно.

За последние 9 лет (с 19992 по август 2001) в институте Нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко было прооперированно 66 больных с нейроцитомами головного мозга. Проведение комплексного клинико-морфологического и катамнестического исследования у такого количества пациентов с нейроцитомами головного мозга, наблюдаемых в одной клинике, может позволить комплексно охарактеризовать клинико-диагностические, патоморфологические и

иммуногистохимические особенности этих опухолей и оптимизировать тактику комплексного лечения больных с ЦН.

Цель работы: изучить особенности диагностики, морфологии, комплексного лечения больных с центральными нейроцитомами головного мозга.

Задачи работы.

• описать нейрорентгенологическую семиотику нейроцитом головного мозга

• определить критерии, позволяющие проводить дифференциальный диагноз ЦН с другими новообразованиями головного мозга, расположенными интравентрикулярно;

• провести анализ результатов хирургического лечения и осложнений при удалении нейроцитом головного мозга;

• изучить молекулярно - биологических особенностей центральных нейроцитом с помощью метода иммуногистохимии;

• сбор и анализ катамнестических данных в отдаленном периоде, построение кривых общей и безрецидивной выживаемости по методу Kaplan-Mayer для больных с центральными нейроцитомами

.-.головного мозга.

Новизна исследования.

Впервые собран значительный клинический материал (всего 66 больных), который позволил подробно описать клинические, рентгенологические, морфологические и иммуногистохимические признаки центральных нейроцитом головного мозга. Выявлены

корреляции между данными катамнеза и молекулярно-биологическими особенностями этих новообразований. Оптимизированы выбор хирургического доступа и тактика комплексного лечения больных с нейроцитомами. Создан протокол ведения больных.

Практическая значимость.

Полученные закономерности и результаты позволят повысить эффективность лечения больных с нейроцитомами головного мозга. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Описаны клиническая, нейрорентгенологическая и морфологическая характеристики нейроцитом головного мозга, позволяющие проводить дифференциальный диагноз с другими новообразованиями желудочковой системы

2. Оптимизирован выбор хирургического доступа при удалении нейроцитом, приведена характеристика осложнений и тактика их лечения.

3. Рассмотрены факторы, влияющие на прогноз и продолженный рост ЦН.

Внедрение в практику.

Полученные в работе результаты используются в повседневной практической деятельности НИИ Нейрохирургии им. академика H.H. Бурденко РАМН.

Апробация работы.

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» Института нейрохирургии им. академика H.H. Бурденко РАМН 26.03.2002. Публикации.

По теме диссертации опубликовано и находятся в печати 3 научных работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, трех приложений, списка литературы, в котором 167 источников (из них 16 отечественных и 151 иностранных). Материал иллюстрирован 60 рисунками и 18 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Материал исследования составил 66 пациентов с верифицированным диагнозом центральной нейроцитомы головного мозга, проходивших лечение в Институте нейрохирургии РАМН в период с 1992 по август 2001 года. У всех пациентов было получено адекватное количество биопсийного материала в объеме, необходимом для гистологической верификации диагноза и для проведения иммуногистохимического изучения опухоли.

Возраст больных колебался от 15 до 58 лет, средний возраст составил 27 лег. Наибольшее число пациентов было прооперировано в возрасте 20-30 лет. Мужчин и женщин было одинаковое количество по 33.

Все пациенты были комплексно обследованы по принятой в ИНХ схеме с обязательным неврологическим, отоневрологическим и нейроофтальмологическям осмотром при поступлении. После выписки они находились под динамическим наблюдением в поликлинике Института нейрохирургии им. H.H. Бурденко РАМН.

Для уточнения локализации, характера и строения опухоли, использовались рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и субтракционная ангиография.

Компьютерно-томографические исследования были выполнены на томографах Tomoscan-LX (фирмы Philips), СТ-МАХ и Sytec (фирмы General Electric), MP-исследования выполнялись на аппаратах «Magnetom 42 SP» (фирмы Siemens) с напряженностью магнитного поля до 1.0 Т, «Signa Gorizon» с напряженностью магнитного поля 1.5 Т и Signa 1.0 Т (фирмы General Electric). Стандартная программа обследования пациента при МРТ состояла из получения МР-изображений в 3-х плоскостях, в режимах Т1 и Т2, с и без контрастирования.

При компьютерно-томографическом исследовании обязательным являлось введение контрастного вещества за 5-10 мин. до начала исследования (76% растворы урографина или верографина, омнипака 300 мг, из расчета 1,0 мл/кг внутривенно за 3-5 мин. до исследования). При магнитно-резонансных исследованиях Контрастирование производилось препаратами Magnevist и Omniscan из расчета 0.2 мл/кг внутривенно. KT - исследования выполнялись также после операции (обязательно в течение первых суток и через 8-10 дней после операции) и при плановом поликлиническом обследовании через 6-8 мес. после операции и/или при ухудшении состояния больных. Анализировались следующие рентгенологические признаки:

• Локализация и размеры опухоли, характер инфильтрации окружающих анатомических структур и выраженность отека мозгового вещества.

• Изменение характера плотности ткани опухоли по KT и изменение сигнала при МРТ при контрастировании.

• Присутствие в опухоли кист и петрификатов.

Для определения характера кровоснабжения опухоли выполнялась одно - и/или двухсторонняя каротидная, и, в отдельных случаях, вертебральная ангиография. Ангиографическое исследование проводилось на аппарате «Advantx» (фирмы General Electric) по методу Сельдингера.

Патоморфология.

Материал биопсии фиксировался в 10% нейрональном забуференном формалине на протяжении 12-24 часов. После фиксации производилась заливка материала в парафин (Histowax, Leica). Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм, окрашивались гематоксилином и эозином на основании их изучения отбирались фрагменты для последующего иммуногистохимического исследования.

Иммуногистохимическое исследование выполнялось на серийных парафиновых срезах со средней толщиной 5 мкм. Срезы помещались на небелковые адгезивные стекла (Menzel-Glaser), депарафинировали и обрабатывали 3°/о раствором перекиси водорода на протяжении 10 мин. с целью блокирования активности эндогенной пероксидазы. После промывания в фосфатном буфере на срезы наносили блокирующую сыворотку с аппликацией на протяжении 20 мин. После интенсивного перемешивания сыворотки, срезы инкубировали в течение 18 часов при температуре 4С с антителами к ниже перечисленным антигенам:

• синаптофизину (клон SY 3 8, Boehringer Mannheim, 1:30),

• нейрофиламентам (НФ) 160 килодальтон (Кда) (клон BF-10, Boehringer Mannheim, 1:150),

• НФ 200 Кда (клон RT 97, Boehringer Mannheim, 1:200),

• нейрон-специфической энолазе (НСЭ) (поликлон. DAKO, предварительное разведение),

• антигену А2В5 (клон А2В5-105, Boehringer Mannheim, 1:100),

• глиальному фибриллярному кислому белку (ГФКБ) (клон 6F2, DAKO, предварительное разведение),

• белку S-100 (поликлон., DAKO, предварительное разведение),

• виментину (клон Vim3B4, DAKO, предварительное разведение),

• онкобелку (ОБ) р53 (клон DO-7, DAKO, 1:80),

• ОБ сегВ-2 (поликлон, DAKO, 1:200),

• ОБ bcl-2 (клон 124, DAKO, 1:50),

• белковому продукту гена MIC2 (клон 12Е7, DAKO, 1:75),

• тенасцину (клон TN2, DAKO, 1:25) и белкам теплового шока 70 Кда (БТШ-70) (поликлон, DAKO, 1:350).

При наличии иммуногитохимической экспрессии вышеупомянутых антигенов в опухолевых клетках степень ее экспрессии оценивалась следующим образом -

1. Нет окрашенных клеток - экспрессия 0

2. Окрашено до 20% клеток - экспрессия +

3. Окрашено от 20 до 50% клеток - экспрессия ++

2. Окрашено более 50% клеток - экспрессия +++

В 6 случаях было произведено электронно-микроскопическое изучение опухоли. Биоптаты были немедленно фиксированы в 2% растворе глютаральдегида, постфиксированы в 2 % растворе тераокиси осмия и залиты в эпон 812. После контрастирования в цитрате свинца ультратонкие срезы изучались в электронном микроскопе Jem (Jeol) 100 С.

При исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, проводилась количественная оценка следующих параметров: среднее количество опухолевых клеток, фигуры митоза, очаги некрозов, пролиферация эндотелия сосудов.

Индекс мечения (ИМ) Ki-67 рассчитывался как соотношение числа позитивно окрашенных ядер к общему числу ядер.

Статистический анализ данных.

Результаты изменений представляют собой цензурированные значения продолжительности жизни для N пациентов и значений к указанных признаков, которые являются биноминарными величинами, т.е. принимают значение 0 или 1.

Статистический анализ данных включал построение кривых продолжительности жизни, частоту встречаемости рецидивов (по методу Каплан-Мейера) и выявление влияния отдельных признаков при продолженном росте опухоли.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика нейроцитом.

Патогенез основных клинических проявлений при нейроцитомах обусловлен локализацией опухоли в желудочковой системе, что приводит к нарушению ликвороциркуляции и развитию гидроцефалии. Клиническая картина ЦН характеризуется признаками повышения внутричерепного давления, нарастающими в течение нескольких месяцев. Большинство очаговых симптомов носят вторичный характер вследствие компрессии и дислокации больших полушарий и ствола мозга. Длительность анамнеза определялась как временной интервал,

прошедший с момента появления первых симптомов заболевания до гистологической верификации. Наименьшая длительность анамнеза составила 2 мес., наибольшая - 15 лет. Средний срок развития симптомов заболевания составил 7 месяцев. У 70% пациентов анамнез не превышал года.

Первыми проявлениями заболевания у 50 пациентов (90%) явились признаки внутричерепной гипертензии: головные боли, тошнота, рвота, снижение зрения. Как правило, они были проградиентно нарастающими или ундулирующими, с длительными "светлыми" промежутками. В дальнейшем у некоторых больных к явлениям ВЧГ присоединялась очаговая неврологическая симптоматика в виде пирамидной симптоматики, глазодвигательных нарушений, нарушений статики, походки и координации, психических нарушений, пароксизмальной симптоматики и т.д.

У небольшой группы больных (16 человек (10%)) первыми проявлениями заболевания явились нарушения памяти, пароксизмальные симптомы, психические нарушения, а симптомы ВЧГ либо присоединились позже, либо вообще отсутствовали.

При обследовании пациентов в Институте ведущим в клинической картине в 90% случаев (60 пациентов) был гипертензионно-гидроцефальный синдром. Объективно больные отмечали головную боль, тошноту. У 12 пациентов (17%) выявлялось снижение остроты зрения вследствие повышенного внутричерепного давления. Краниобазальные симптомы (двусторонний парез 6-х нервов) и вторичные стволовые симптомы (нарушение взора вверх) были выявлены у 15 пациентов (21.5% случаев). 2 пациента поступили в институт в тяжелом состоянии с окклюзионными приступами, требующими немедленной разгрузки ликворной системы. У этих больных до удаления опухоли был установлен наружный вентрикулярный дренаж. Помимо симптомов ВЧГ у пациентов выявлялась очаговая неврологическая симптоматика в виде:

- пирамидной недостаточности - у 21 пациента (30%)

- психических изменений в виде нарушения памяти и поведения, дезориентировки, снижения" критики, и нарушений в эмоциональной сфере у 12 больных (17%)

- пароксизмальной симптоматики, которая выявлена у 12 больных (17%) (клонические, тонические и клонико-тонические, простые парциальные (моторные и сенсорные) приступы и сложные парциальные психомоторные пароксизмы с аурой)

- нарушений статики, походки и координации у 10 пациентов (14%)

- нарушений речи по типу сенсо-моторной афазии у 2 пациентов (3%)

- эндокринных нарушений в виде дис - и аменории у 2 пациентов (3%), аносмии у одного пациента (1,5%), гомонимной гемианопсии у одного пациента

Общее клиническое состояние пациентов при поступлении в ИНХ оценивалось по шкале Карновского (рис. 1).

Рис.1. Распределение пациентов с ЦН по шкале Карновского при поступлении. (Ось ОУ- кол-во больных, ось ОХ-кол-во баллов поШ.К).

Нейрорентгенологическая характеристика нейроцитом.

Локализация.

Результаты нашего исследования показали, что нейроцитомы головного мозга располагаются в основном в просвете боковых желудочков мозга, с тенденцией к расположению в области прозрачной перегородки и/или отверстий Монро без четкой разницы сторон. Достигая гигантских размеров, они выполняли собою практически полностью всю желудочковую систему, часто обтурируя оба боковых желудочка и третий желудочек головного мозга, инфильтрируя прилежащие структуры. В аксиальной плоскости в 60% случаев максимальный размер превышал 4 см.

Распределение нейроцитом в пределах желудочковой системы представлено в таблице 1.

Таб. 1. Локализация нейроцитом головного мозга в пределах желудочковой систелш._

локализация кол-во %

оба боковых желудочка 28 42

оба боковых и 3-й желудочек 20 30

один боковой желудочек 12 18

один боковой и 3-й желудочек 3 5

оба боковых, 3-й и 4-й желудочки 3 5

всего: 66 100

При нейроцитомах практически всегда имеется гидроцефалия. Как правило, она носит обструктивный характер. В нашей серии у 63

пациентов (95%) была выявлена гидроцефалия различной степени выраженности.

Компьютерная томография головного мозга.

На КТ центральные нейроцитомы представлены хорошо отграниченными объемными образованиями смешанной (гетерогенной) или слегка повышенной плотности. У 33 пациентов (50%) нейроцитомы имели смешанное строение, в 25 случаях (39%) опухоли были преимущественно гиперденсными, в 3-х наблюдениях (4%) -гиподенсными и у 5 пациентов (7%) имели язоденсный характер. У 38 пациентов (58%) при компьютерной номографии выявляли петрификаты различных размеров и формы.

Магнитно-резонансная томография.

В нашем исследовании МРТ была выполнена у 55 пациентов (84%). В режиме Т1 в 66% случаев (43 наблюдения) интенсивность сигнала от опухоли была близка к получаемой от коры головного мозга. На Т2-взвешенных МР-изображениях нейроцитома имела сигнал смешанного строения. Особенностью этих опухолей является наличие кист в структуре опухоли, которые лучше различимы на Т2-взвешенных МР - томограммах. Кистозные изменения в нашей серии наблюдений встречались в 69% случаев. Характеристика кист по данным Т2-взвешенных МР-изображений представлена в таблице 2.

Таб.2. Характеристика кист, встречающихся в нейроцитомах головного мозга.

кисты кол-во %

Множественные, крупные, 7 11

Множественные, мелкие 28 42

Единичные, мелкие 5 7

Единичные,крупные 6 9

Кисты отсутствуют 20 31

Всего: 66 100

При введении контрастного вещества (KB) степень контрастного усиления (по данным КТ и МРТ) варьировала, но чаще отмечалось накопление контрастного вещества средней степени выраженности, что было отмечено в 78,5% случаев. Выраженное накопление контраста определялось в 7,5% случаев. В 14% случаев накопление KB было минимальным или вообще отсутствовало.

Комплексная оценка рентгенологических и интраоперационных данных в нашем исследовании свидетельствовала о том, что у 8 пациентов (12%) опухоли локализовались в области прозрачной перегородки и не инфильтрировали мозговое вещество. У 21 пациента (32%) при КТ и/или МРТ с контрастным усилением отмечалось

обширное распространение опухоли на мозговое вещество в лобную и теменную области или в область зрительных бугров. У 37 больных (56%) опухоль инфильтрировала в одном или в нескольких местах стенку боковых желудочков.

Ангиография.

В нашей серии у 17 больных была выполнена селективная церебральная ангиография (АГ). У 9 пациентов (53%) опухоль характеризовалась наличием умеренно или слабо выраженной сосудистой сети. У одного пациента сосудистая опухолевая сеть была резко выражена. В 7 наблюдениях (47%) данных за сосудистую сеть выявлено не было. На основании анализа ангиограмм, на которых имелась сосудистая сеть опухоли, установлено, что нейроцитомы кровоснабжаются из передней ворсинчатой артерии, латеральной и медиальной лентикулостриальных артерий. В 4 наблюдениях кровоснабжение дополнительно осуществлялось из ветвей перикаллезной артерии. В одном наблюдении, при выраженной сосудистой сети, кроме ворсинчатых и перикаллезных артерий кровоснабжение осуществлялось из передних талямоперфорирующих артерий и задних ворсинчатых артерий.

Венозный отток во всех случаях осуществляется через гипертрофированные дренажные вены во внутреннюю вену, далее в вену Галена и в прямой синус. В одном наблюдении сброс крови происходил также в каменистый синус.

Патоморфологическая и иммуноморфологическая характеристика нейроцитом головного мозга.

Центральная нейроцитома - это опухоль со свойствами глиальной и нейрональной дифференцировки. При гистологическом изучении все опухоли состоят из относительно мономорфных клеток с округлыми или овальными ядрами с вкраплениями хроматина и иногда ядрышками. В части клеток цитоплазма выявлялась в виде эозинофильного ободка, в части же клеток она выглядела оптически пустой. Клетки расйределялись достаточно равномерно по всей площади среза, местами они формировали солидные скопления, состоящие из клеток с четко визуализируемой цитоплазмой и гомогенно окрашенным ядерным хроматином, местами в опухолях выявлялась сотовидная архитектоника, обусловленная скоплениями клеток с оптически пустой цитоплазмой и светлым пузырьковидным ядром и четко визуализируемым ядрышком. Иногда скопления клеток со светлой и темной цитоплазмой были разделены между собой полосками волокнистой межклеточной субстанции, напоминающей нейропиль. Во всех опухолях верифицируются розетки Борита, псевдорозетки, напоминающие эпендимарные. Практически всегда в опухоли обнаруживалось большое количество мелких сосудов, которые

местами формировали скопления типа капиллярных сетей. Кроме того, нейроцитомы часто имели в своей структуре фрагменты крупных сосудистых образований, напоминающих по строению кавернозные ангиомы. Последние представляли собой конгломераты крупных кровеносных полостей, выстланных эндотелием, толщина стенок которых варьировала в широких пределах, часть из них была резко утолщена и гиалинизирована.

В 19 препаратах были обнаружены единичные фигуры митоза, в 10 случаях в препаратах были множественные митозы, некрозы и пролиферацией эндотелия сосудов. Иммуногистохимия и электронная микроскопия имеют решающее при постановке диагноза значение. При иммуногистохимическом исследовании экспрессия синаптофизина, НСЭ и белка Б-100 обнаруживалась в цитоплазме подавляющего большинства опухолевых клеток (степень экспресии +++), сильно позитивное окрашивание наблюдалось также в периваскуллярных зонах, просветах розеток и в волокнах нейропиля. Антитела к антигену А2В5 окрашивали преимущественно мембраны большинства опухолевых клеток - степень экспрессии оценена во всех опухолях как +++. Экспрессия цитокератинов выявлялась в цитоплазме части опухолевых клеток - степень экспрессии ++.

Экспрессия белков р30/32 гшс2 в исследованных нами 75% нейроцитомах экспрессия была сильно позитивной, в других в 25% случаев окрашивались лишь отдельные клетки, причем отличий в фенотипе и фракции роста в этих группах опухолей нами обнаружено не было.

Экспрессия глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) в 25% опухолей была оценена как 0, однако в остальных 75% выявляли сильную цитоплазматическую экспрессию этого антигена (степень ++ и +++), при этом клетки не имели окрашенных отростков.

В 35% случаев нейроцитом была верифицирована очаговая цитоплазматическая экспрессия нейрофиламентов 160 и 200 КДА.

Распределение тенасцина во всех опухолях было ограничено только стенками опухолевых сосудов, при этом наибольшая экспрессия верифицировалась в стенках сосудов.

При электронной микроскопии, которая была выполнена у 6 больных, когда реакция синаптофизина оказалась сомнительной, были обнаружены колониеобразующие клетки с удлиненными отростками. Выделяют два вида клеток- небольшие нейрональные с толстыми невритами и большие плоские клетки. Для нейроцитом характерны везикулы с затемненным центром, микротрубочки, филаменты, гранулы липофусцина и дисперсного хроматина.

Нуклеарная экспрессия была верифицирована у 35 больных, имеющих катамнестические данные. Индекс мечения (ИМ)

пролиферативной активности, исследуемый по Ю-67 (ММ-1), варьировал от 0,3 до 12,6% (средний ИМ - 3,3%), при этом в различных полях зрения одной и той же опухоли наблюдалось вариабельность показателей ИМ. Средней ИМ (Кл-67) пролиферативной активности в группе без митозов составил 2,9%, в группе с единичными митозами этот показатель оказался 3,7%. В более чем 50% опухолей с обильным нейропилем и отсутствием фигур митозов индекс пролиферативной активности был несколько ниже среднего показателя.

Лечение нейроцитом головного мозга. У 65 пациентов проведено удаление опухоли, двум из них предварительно выполнена стереотаксическая биопсия. В одном наблюдении произведена только СТБ. Показаниями к проведению стереотаксической биопсии явились затруднения при постановке предварительного диагноза у больных с обширными интравентрикулярными образованиями при минимально выраженной общемозговой и очаговой неврологической симптоматике. Стереотаксическая биопсия позволила во всех случаях поставить диагноз центральной нейроцитомы.

При удалении нейроцитом использовались транскаллезный доступ (56%), транскортикальный через премоторную область (35%) и комбинированный (транскаллезный и транскортикальный через премоторную область) доступ (8%).

Показаниями к переднему транскаллезному доступу являлись:

• опухоли, расположенные в передних рогах боковых желудочков, при отсутствии или невыраженной гидроцефалии

• опухоли, расположенные в боковых желудочках, с преимущественным распространением в 3-й желудочек и сильвиев водопровод

Недостатком этого доступа является малый угол атаки при значительном латеральном и заднем расположении опухоли при выраженной степени гидроцефалии; трудности визуализации и манипулирования на мозолистом теле при его инфильтрации опухолью.

Транскортикальный трансвентрикулярный доступ через премоторную зону был показан при:

• асимметрично расположенных опухолях со значительным латеральным ростом

• для опухолей расположенных в пределах боковых желудочков без их распространенности в 3-й желудочек и сильвиев водопровод

• при наличие в опухоли больших асимметричных кист

• для опухолей, расположенных в задних рогах боковых желудочков

-У

Этот доступ не используется при распространении опухоли в 3-й желудочек и сильвиев водопровод, а также при опухолях со значительным латеральным ростом с 2-х сторон.

Комбинированный доступ (сочетание межполушарного транскаллезного и транскортикального трансвентрикулярного через премоторную зону) используется при больших опухолях, занимающих практически всю желудочковую систему, с инфильтрацией эпендимы и прилегающего мозгового вещества на значительном протяжении.

Интраоперационно макроскопически опухоль обычно имеет вид хорошо отграниченного узла серо-желтого цвета в области прозрачной перегородки, занимающего просвет передних рогов и тел боковых желудочков, иногда прикрепляется к мозолистому телу. Консистенция опухоли варьирует: часто она мягкая и легко уходит в вакуумный отсос, реже она бывает более плотной и удаляется с трудом. В структуре нейроцитом имеются сосуды разного калибра, лишенные мышечного слоя. Часто встречаются крупные венозные сосуды, по структуре напоминающие кавернозные ангиомы. Нередко опухоль срастается с сосудистым сплетением. В этом случае сосудистое сплетение тщательно коагулировалось и удалялось. При всех возможных вариантах распространения опухоли одной из основных задач являлось восстановление прохождения ликвора через отверстия Монро. Важным в хирургии внутрижелудочковых опухолей является сохранение внутренних вен мозга и венозного угла - венозных коллекторов, дренирующих первичные опухоли боковых желудочков и прилегающее мозговое вещество.

После удаления опухоли, как правило, образуется больших размеров полость. Мозг значительно западает, прозрачная перегородка практически всегда бывает разрушенной. В местах инфильтрации, эпендима желудочков не определяется.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Среди результатов проведенных операций нами рассматривались: изменение состояния больных, оцениваемого по шкале Karnofsky после операции, радикальность оперативных вмешательств (на основании КТ и МРТ с контрастным усилением в течение тридцати дней после операции и на основании протоколов операций), осложнения и летальность в раннем послеоперационном периоде.

Радикальность удаления нейроцитом головного мозга:

1. Тотальное удаление (остатки опухоли при контрастировании не визуализировались) было выявлено у 7 больных (12%).

2. Субтотальное удаление (объем оставшейся части опухоли не превышал 15%) отмечено у 39 пациентов (60%).

3. Частичное удаление, когда объем оставшейся части опухоли, варьировал в диапазоне от 15% до 75% от изначального, было выявлено у 19 пациентов (28%).

Радикальность при разных доступах существенно не отличалась с небольшой тенденцией к более радикальному удалению при использовании транскаллезного доступа.

К моменту выписки статус прооперированных больных распределился по шкале Карновского следующим образом: состояние на 90 баллов - отмечено у 24 больных, 80 баллов - 12 пациентов, 70 баллов

- 9 пациентов, 60 баллов - 8 больных, 50 баллов - 2 больных и 40 баллов

- 2 больных (рис.2). Увеличение баллов в шкале после операции отмечено у 32 пациентов (48%), уменьшение у 14 больных (21%). В 11 случаях (17%) состояние больных существенно не изменилось по сравнению с дооперационным.

Рис. 2. Распределение пациентов с ЦН по шкале Карновского после хирургического лечения.

(Ось ОУ — кол-во больных, ось ОХ— кол-во баллов по Ш.К.)

Послеоперационный период.

После удаления нейроцитом практически всегда имеется ухудшение общего состояния. У 29 больных (44.6%) послеоперационное состояние характеризовалось снижением произвольной активности, сонливостью, либо тревожным состоянием, двигательным или речевым беспокойством. Эта группа больных характеризовалась достаточно быстрым регрессом клинической симптоматики на 7-8 сутки после операции. У 36 больных (55.4%) было отмечено осложненное течение, которое характеризовалось более выраженным и стойким нарастанием таких клинических симптомов как:

• Мнестических нарушений (негрубая дезориентировка, фиксационная амнезия, конфабуляции, сужение объема восприятия)

• Вторично-стволовые нарушений (вялость фотореакции, с-м Можанди, ограничение рефлекторного взора вверх, диссоциация рефлексов по оси тела)

• Пирамидных симптомов (оживление сухожильных рефлексов, клонусы стоп, двусторонние защитные рефлексы)

• Эмоционально-личностные нарушений (раздражительность, эйфория, снижение критики, благодушие, пуэрильность)

Удаление нейроцитом часто сопровождается развитием

осложнений, к которым относятся:

1. Массивная операционная кровопотеря (15 случаев (23%)). Массивная кровопотеря определяется как потеря 50% ОЦК в течение 3 часов или скорости кровопотери - 150 мл/мин. Причиной этого осложнения является отсутствие в сосудах опухоли гладкомышечных элементов и наличие в опухоли кавернозоподобных вен, представляющих собой полости, заполненный венозной кровью.

2. Кровоизлияние из остатков опухоли с образованием гематомы в ложе удаленной опухоли. Тринадцати больным (20%) была произведена ревизия операционной раны и удаление гематомы из ложа удаленной опухоли и остатков опухоли в связи с нарастанием неврологической симптоматики и большим объемом гематомы в месте удаленной опухоли. 10 пациентам ревизия по поводу гематомы проведена в течение первых суток. В трех наблюдениях произведены ревизии операционных ран с удалением сгустков крови остатков опухоли через несколько дней (от 4-х до 10 суток). В трех случаях были проведены повторные удаления гематомы из ложа удаленной опухоли на б - 12 сутки после операции. В результате повторных операций были следующими: четверо больных скончались после первой операции (ревизии), два пациента умерли после повторных ревизий. Состояние остальных семи пациентов улучшилось, и они были выписаны.

Анализ встречаемости гематом в ложе удаленной опухоли показал, что несколько чаще гематомы наблюдались при использовании транскаллезного и комбинированного доступа, что соответствовало 62% и 80% случаев, по сравнению с транскортикальным доступом (52%). Гематомы в ложе удаленной опухоли чаще встречаются при значительной инфильтрации опухолью эпендимы желудочков (80%) и больших размерах опухоли (> 4 см. в диаметре) (70%).

3. Нарушение ликвородинамики по окклюзионному типу отмечено у 26 больных (40%). С целью профилактики нарастания гидроцефалии у 15 пациентов после удаления опухоли интраоперационно был

установлен наружный венгрикулярный дренаж (НВД), который находился в желудочке с 1 по 7 день. В 10 наблюдениях возникала дисфункция дренажа, в связи, с чем он был заменен или установлен в другой боковой желудочек.

У 16 больных отмечалось нарастание клинической симптоматики по окюпозионному типу в сроки от нескольких часов до 7 дней после операции. Выполненная КТ-головного мозга выявила увеличение желудочковой системы по сравнению с дооперационными размерами. Во всех этих случаях по экстренным показаниям с целью купирования нарастающей гидроцефалии был установлен наружный вентрикулярный дренаж. Впоследствии в 6 наблюдениях НВД был переведен в шунтирующие операции.

Нарастание гидроцефалии встречается после разной степени удаления опухоли. После тотального удаления окклюзия возникает из-за наличия гематомы в боковых желудочков. Причиной нарастания гидроцефалии после неполного удаления опухоли является наличие остатков опухоли и сгустков крови.

4. Выраженное нарастание очаговой неврологической симптоматики в виде гемиплегии, сенсомоторной афазии, мнестических нарушений, в том числе Корсаковского синдрома отмечено у 14 пациентов. Причиной этих осложнений является нарушение кровообращения и значительная травматизация прилежащих отделов мозга, инфильтрированных опухолью. Анализ появления грубой симптоматики (гемиплегия, афазия, Корсаковский синдром) показывает, что во всех этих случаях опухоли были больших размеров, с прорастанием мозгового вещества на большом протяжении. При МРТ опухоли хорошо контрастировали», а по данным АГ имелась сосудистая сеть. Удаление опухоли сопровождалось хирургической травмой перивентрикулярного мозгового вещества с последующими кровоизлияниями в эти области.

5. У 8 больных (12%) отмечены воспалительные изменения в ликворе. НВД в желудочковой системе является основной причиной таких осложнений.

Послеоперационная летальность составила 13.8%. Основной причиной летальных исходов (у 7 больных) явилось нарастание отека, которое приводило к дислокации больших полушарий и ствола головного мозга, вклинению и нарушению кровообращения в стволе. В 6 наблюдениях причиной, приведшей к дислокации и вклинению, явилась гемотампонада желудочковой системы. В одном наблюдении причиной, приведшей к дислокации головного мозга, явилось нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в подкорковых образованиях с 2-х сторон. В одном наблюдении причиной

смерти явился гнойный менингоэнцефалит. Один пациент скончался от тромбэмболии легочной артерии.

Лучевая терапия.

В раннем послеоперационном периоде у 13 пациентов проведена дистанционная гамма-терапия (у 9 пациентов после субтотального удаления и у 4 пациентов после частичного удаления опухоли). Одна больная получила курс лучевой терапии в связи с продолженным ростом опухоли через 6 лет после операции. Лучевая терапия проводилась с помощью установки «Рокус-М». Суммарная очаговая доза не превышала 60 Грей. Ближайших и отдаленных последствий проведения лучевой терапии не выявлено. Только у одного больного наблюдался продолженный рост опухоли после частичного удаления и курса лучевой терапии через 3 года после операции. У остальных всех больных после облучения увеличения остатков отмечено не было. Состояние больных оставалось стабильным на протяжении сроков наблюдения за больными (до 10 лет).

Результаты катамнестического исследования у больных с

нсйроцитомачи головного мозга

Катамнестические данные получены у 39 пациентов (68% от 57 пациентов, выживших после операции). Давность наблюдения после операции у наших пациентов составила от 1 года до 9 лет. На основании катамнестических данных выявлено, что 3- летняя выживаемость составляет 100%, пятилетняя - 92.5% (рис.3).

Общая выживаемость (Kaplan-Mayer)

Двое больных скончалось, через три года после первичной операции. Один из них после повторной операции в связи с продолженным ростом опухоли. Всего продолженный рост опухоли

О - летальный исход

05

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Период после операции (годы) Рис. 3. Общая выживаемость больных с ЦН (Kaplan-Mayer).

наблюдался у шести больных, в различные сроки после первичной операции (от 1 года до б лет) (таб.3). 100% безрецидивная выживаемость составляет 1 год (рис.4).

Таб.3. Больные с ЦНпри продолженном росте опухоли

N Радикальность Срок Кь67(сред. 7,6) тактика исход

1 субтотально 6 5,8 удаление удовл

2 субтотально 3 7,3 наблюдение удовл

3 субтотально 1 6,3 наблюдение удовл

4 Частично + ЛТ 1 7,2 наблюдение удовл

5 субтотально 6 - ЛТ удовл

6 субтотально 3 6,4 удаление смерть

Состояние остальных больных оставалась удовлетворительным. У семнадцати больных отмечено улучшение состояния по сравнению с послеоперационным в виде частичного регресса пирамидной симптоматики, мнестических и речевых нарушений. В одном случае через 3 года появилась симптоматика, связанная с нарушением ликвородинамики по окклюзионному типу. По данным КТ было отмечено нарастание гидроцефалии, в связи, с чем была выполнена шунтирующая операция с положительным эффектом и регрессом симптоматики. Частота встречаемости продолженного роста нейроцитом и сроки их возникновения отражены на рис 4.

Безрецидивная выживаемость (Кар1ап-Мауег)

о - рецидив

Период после операции (годы)

Рис. 4. Сроки возникновения продолженного роста опухоли у больных с ЦН.

Влияние различных факторов на продолженный рост нейроцитом головного мозга.

В нейроцитомах прослеживается определенная тенденция во взаимоотношениях между индексом пролиферативной активности, абсолютным числом фигур митозов и продолженным ростом опухоли. Анализ зависимости ИМ и продолженного роста опухоли показал, что в группе7с продолженным ростом опухоли средний показатель ИМ составил 7,6% по отношению к 2,4% в группе, где продолженного роста не было. Причем всегда при продолженном росте ИМ был больше 5%. ИМ при БРВ (безрецидивная выживаемость) > 5 лет составил 2,1%, а при БРВ < 5 лет этот показатель оказался 3,9%.

Таким образом, продолженный рост опухоли более вероятен при наличие признаков анаплазии (фигур митоза, пролиферации эндотелия) и при ИМ (Ki-67) более 5%. При Ki-67 > 5% пятилетняя выживаемость составляет 35%, при Ki-67 < 5% этот показатель составляет 100% (р=0.00053) (рис.5).

Безрецидивная выживаемость (Kaplan-Mayer)

ИМ (Ki-67) < 5%

ИМ (Kî-67) > 5%

12 24 Зв 48

Период после операции (мес.)

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость больных с ЦН при различных значениях пролиферативной активности, определяемой по индексу мечения Кг-67.

На основании полученных катамнестических данных был проведен анализ, направленных на выявление зависимости возникновения продолженного роста от степени радикальности первичной операции, проведения ЛТ после операции, а также морфологических особенностей опухолей (наличие митозов, некрозов, пролиферации эндотелия). Во всех случаях признаки продолженного

роста опухоли отмечались после субтотального или частично удаления опухоли (таб. 4).

Таб. 4. Встречаемость продолженного роста опухоли в зависимости от радикальности проведенных операций в 38 наблюдениях (67% оперированных больных, имеющих катамнез)._

тотальное субтоталыше частичное

удаление опухоли 4 (10%) 25 (66%) 9 (24%)

продолженный рост 0 5 (83%) 1 (17%)

Анализ встречаемости признаков продолженного роста в зависимости от морфологических особенностей опухоли показал, что чаще всего случаи продолженного роста отмечаются в группе с единичными митозами (Р=0,03 Mann-Whitney U test) (таб.5).

Таб. 5. Продолженный рост опухоли у больных с ЦН в зависимости от морфологических особенностей._

без признаков анаплазии единичные митозы множ. митозы, некроз, ирол. эндотелия

всего больных 24 (62%) 10(26%) 5 (12%)

продолж. рост 2 (33%) 4(67%) 0

Лучевая терапия не имеет значение для прогноза. Об эффективности ЛТ при продолженном росте опухоли однозначно судить не представляется возможным в настоящее время, несмотря на отдельные положительные результаты, из-за небольших сроков катамнеза и недостаточного числа наблюдений.

Таким образом, продолженный рост опухоли наблюдается после субтотального или .частичного удаления опухоли, в группе с единичными митозами и при повышенной пролиферативной активности.

Тактика ведения больных при продолженном росте опухоли

• В одном наблюдении в связи с продолженным ростом опухоли, отмеченном через 6 лет после субтотального удаления нейроцитомы правого бокового желудочка, был проведен курс лучевой терапии. При контрольных МРТ - и КТ - исследованиях было отмечено уменьшение размеров опухоли, состояние остается удовлетворительным вплоть до настоящего времени.

• Двое больных прооперированы повторно после первичной операции соответственно через шесть лет и через три года.

• Трое больных после выявления признаков продолженного роста опухоли через 1-3 года в связи с отсутствием нарастания очаговой симптоматики были оставлены под наблюдение. Состояние этих пациентов остается удовлетворительным. Они находятся под наблюдением с КТ и/или МРТ контролем каждые 6 мес.

ВЫВОДЫ

1. Нейроцитомы головного мозга это редкие новообразования головного мозга, характеризующиеся продолжительным анамнезом заболевания и молодым возрастом. Основными клиническими проявлениями являются симптомы внутричерепной гипертензии.

2. Рентгенологически нейроцитомы - это достаточно хорошо отграниченные внутрижелудочковые опухоли, располагающиеся преимущественно в области прозрачной перегородки; гетерогенной структуры, умеренно накапливающие контраст, содержащие единичные и/или множественные кисты и петрификаты. Характерно наличие гидроцефалии различной степени выраженности.

3. Основным методом лечения нейроцитом является их удаление. Резекция ЦН приводит к длительному безрецидивному периоду. Трехлетняя выживаемость больных после операций составляет 100%, пятилетняя выживаемость - 92.5%.

4. Удаление ЦН сопровождается большим риском развития осложнений (нарастанием очаговой симптоматики, кровоизлиянием из остатков опухоли, нарушение ликвородинамики по окклюзионному типу) и высоким уровнем послеоперационной летальности, что обусловлено ее локализацией, размерами, особенностями кровоснабжения и значительной инфильтрацией окружающих структур головного мозга.

5. Решающее значение в верификации диагноза ЦН принадлежит иммуногистохимии и электронной микроскопии, которые выявляют признаки нейрональной дифференцировки. Для иммунофенотипа нейроцитом головного мозга высокоспецифична иммунореактивность нейрон специфической энолазы, синаптофизина и нейрофиламентов.

6. Несмотря на наличие признаков анаплазии таких как: митозы, некрозы и высокие показатели пролиферативной активности, нейроцитомы - это медленно растущие доброкачественные образования с благоприятным прогнозом.

Практические рекомендации.

1. Нейрорентгенологические признаки, выявленные при КТ-головного мозга, MPT, АГ, в большинстве случаев позволяют выделять нейроцитому из других опухолей головного мозга.

2. Основными методами верификации диагноза являются иммуногистохимическое и электронно-мокроскопическое исследования.

3. Основным методом лечения нейроцитом является максимальная резекция опухоли. Лучевая терапия имеет ограниченное значение, в основном, при продолженном росте опухоли.

4. Продолженный рост можно прогнозировать после субтотального или частичного удалений опухоли с повышенной митотической активностью и при ИМ (Ki-67)>5%.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Центральные нейроцитомы головного мозга. Литературный обзор. Вопр. Нейрохирургии, 2001, N 4, С. 36-39 (в соавт. с A.B. Голановым, И.Н. Прониным, А.Г. Коршуновым).

2. Нейрорентгенологическая характеристика нейроцитом головного мозга. Медицинская визуализация. 2002, N 1. С. 6-15 (в соавт. с И.Н.Прониным, А.Н.Коноваловым, A.B.Голановым, А.Г.Коршуновым).

3. Результаты лечения нейроцитом головного мозга. Материалы 3-го съезда нейрохирургов России. 2002. (в соавт. с А.В.Голановым, А.Н.Коноваловым, А.Г.Коршуновым, И.Н.Прониным. Тезисы приняты в печать).