Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Тромбоцитарные дисфункции и их динамика у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением при лечении диуретиками

На правах рукописи

НОСОВА Татьяна Юрьевна

ТРОМБОЦИТАРНЫЕ ДИСФУНКЦИИ И ИХ ДИНАМИКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИУРЕТИКАМИ

14.00.06- кардиология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

оаз1Баи^ г

Москва -2008

003169837

Работа выполнена во 2-м Центральном военном клиническом госпитале

им П В Мандрыка

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

СИМОНЕНКО Владимир Борисович

доктор медицинских наук

МЕДВЕДЕВ Илья Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

БРЮХОВЕЦКИЙ Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор

СУШКЕВИЧ Геннадий Николаевич

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко

Защита диссертации состоится «_»_ 2008 г в 14 00 на

заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федераци (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЯ

АААТ адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов

АГ артериальная гипертония

АГП ацилгидроперекись

АД артериальное давление

АДФ аденозиндифосфат

АО абдоминальное ожирение

АОА антиоксидантная активность

АО С антиоксидантная система крови

АТ агрегация тромбоцитов

ВАТ внутрисосудистая активность тромбоцитов

глж гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВ индекс времени

ИМТ индекс массы тела

ИТА индекс тромбоцитарной активности

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

лпонп липопротеины очень низкой плотности

МДА малоновый диальдегид

нтг нарушение толерантности к глюкозе

ОАП общий агрегационный потенциал

ОБ объем бедер

ОТ объем талии

ОФЛ общие фосфолипиды

ОХС общий холестерин

ПОЛ перекисное окисление липидов

САД систолическое артериальное давление

СОД супероксиддисмутаза

СРО свободнорадикальное окисление

ссз сердечно-сосудистые заболевания

сттг стандартный тест толерантности к глюкозе

ТБК тиобарбитуровая кислота

тг триглицериды

Фз тромбоцитарный фактор 3

ФВ фактор Виллебранда

ХС холестерин

цАМФ циклический аденозинмонофосфат

Н202 перекись водорода

ТхА2 тромбоксан Аг

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние годы среди населения России продолжает увеличиваться распространенность артериальной гипертонии (АГ), достигая 40-50% в популяции [Бурсинов А В, 2004] АГ может существовать у больных в качестве единственного заболевания, однако последнее время в клинической практике все чаще отмечаются случаи сочетания ее с рядом других патологических состояний, особенно с абдоминальным ожирением (АО) [Симоненко В Б, и др 2004], вследствие имеющейся общности патогенетических процессов и взаимозависимости возникающих изменений, влияющих на прогноз течения заболеваний

Согласно современным представлениям основными причинами высокого

уровня неблагоприятных исходов широко распространенного в нашей стране

сочетания АГ с АО являются тромботическая окклюзия мозговых и коронарных

артерий тромбоэмболии и тромботические инфаркты органов [Гогин Е Е, 2003]

При этом АО способствует прогрессированию АГ и ухудшению его течения Это

объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся при АО воздействуют на

многие патогенетические механизмы АГ [Изможерова О И, 2005] Увеличение

массы жировой ткани сопровождается увеличением объема циркулирующей

крови и сердечного выброса При этом изменения, наблюдающиеся при АО, в

частности развитие инсулинорезистентности и селективной

лептинорезистентности, вызывают увеличение активности симпатической

нервной системы [Мельниченко Г А, 2001] В результате происходит усиление

сосудистого тонуса и повышение общего периферического сосудистого

сопротивления [Гогин Е Е, 2003] Повышению АД при АГ с АО также

способствуют нарушение функций почек, задержка натрия в организме и другие

неблагоприятные изменения [Мартынов А И, 2002]

В то же время не изучены изменения тромбоцитарного гемостаза при

лечении диуретиками (тиазидными, калийсберегающими и тиазидоподобными) у

больных АГ с АО Не оценены возможности этих диуретиков в плане воздействия

на адгезию и агрегационную активность кровяных пластинок с различными

4

индукторами и их сочетаниями в условиях in vivo и in vitro, не проводилась их сравнительная оценка на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной категории больных Не выяснено состояние ПОЛ и активности антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ с АО, принимающих тиазидные, калийсберегающие и тиазидоподобные диуретики Не исследована динамика

тромбопластинообразования, липидного состава тромбоцитарных мембран и обмена арахидоновой кислоты в тромбоцитах больных АГ с АО при назначении тиазидных, калийсберегающих и тиазидоподобных диуретиков Ранее не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных диуретиков по способности воздействия на динамику общего агрегационного потенциала у лиц с АГ и АО Не найдена наиболее предпочтительная группа диуретиков в плане коррекции первичного гемостаза у данной категории пациентов и не выяснены ее возможности у больных с АГ, АО и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ)

Цель работы: выяснить нарушения тромбоцитарных функций у больных АГ с АО и оценить их изменения при лечении тиазидными (гидрохлортиазид), калийсберегающими (спиронолактон) и тиазидоподобными (индапамид) диуретиками

Задачи исследования:

1 Определить суточный профиль АД и агрегационную активность тромбоцитов больных АГ и АО с разными индуктороми агрегации в исходном состоянии и на фоне применения различных групп диуретиков тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид)

2 Выяснить внутрисосудистую активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ с АО до лечения и в результате терапии тиазидными (гидрохлортиазид), калийсберегающимими (спиронолактон) и тиазидоподобными (индапамид) диуретиками

3 Установить состояние антиоксидантной защиты плазмы и кровяных

пластинок и активность ПОЛ в плазме крови и тромбоцитах у лиц с АГ и АО в

5

исходе и под влиянием некоторых групп диуретиков тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид)

4 Определить общий агрегационный потенциал, целостно характеризующий тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО до лечения и на фоне приема препаратов исследуемых групп диуретиков - тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) - для установления степени снижения риска тромбозов по каждой группе препаратов

5 Выявить возможность коррекции суточного профиля АД и оцениваемых показателей тромбоцитарных нарушении у больных АГ, АО и НТГ с помощью тиазидоподобных (индапамид) диуретиков

Научная новизна

1 У больных АГ с АО примерно в половине случаев отмечаются нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и найт-пикеров и активация у всех пациентов функций тромбоцитарного гемостаза

2 Выявлены особенности влияния различных групп диуретиков тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) на суточный ритм АД и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с АО

3 Выявлены отсутствие влияния на суточный ритм АД и функциональную активность тромбоцитов у больных АГ с АО с помощью тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид), невыраженное позитивное действие на фоне калийсберегающих (спиронолактон) и нормализующее влияние тиазидоподобных (индапамид) мочегонных. В группе больных АГ с АО и нарушением толерантности к глюкозе применение индапамида оказалось недостаточным для нормализации оцениваемых показателей

4 Выявлено, что у больных АГ с АО принимавших в течение 16 нед

тиазидные мочегонные средства (гидрохлортиазид), отсутствовала динамика

общего агрегационного потенциала (ОАП), величина которого снижалась при

лечении калийсберегающими (спиронолактон), и нормализовалась при лечении

б

тиазидоподобными (индапамид) диуретиками При этом ОАП у больных АГ с АО и НТГ, принимавших тиазидоподобные диуретики (индапамид) до нормального уровня не снижался

Практическая значимость

1 Изучение различных параметров тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с АО позволило выявить степень нарушений у них тромбоцитарного гемостаза и определить наиболее важные механизмы их формирования

2 Выявлено, что тиазидные диуретики (гидрохлортиазид) не влияют на суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО, что указывает на необходимость назначения в сочетании с дезагрегантами

3 Выяснена степень возможной коррекции суточного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных нарушений с помощью калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) диуретиков, показавшая предпочтительность последних У больных АГ с АО и НТГ возможности сочетанного действия тиазидоподобных диуретиков (индапамид) в плане коррекции суточного ритма АД и тромбоцитарных дисфункций оказались ограниченными

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 У больных АГ с АО в половине случаев отмечается нарушение суточного ритма по типу нон-дипперов и найт-пикеров с повышением во всех случаях агрегационной активности тромбоцитов in vivo и in vitro с изолированными индукторами и их сочетаниями

2 Назначение больным АГ с АО тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид) не оказывает влияния на суточный профиль АД, уровень ПОЛ в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза

3 Применение у больных АГ с АО калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) снижает выраженность нарушений суточного ритма АД, активности ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций, тогда как применение тиазидоподобных диуретиков (индапамид) оказывает на них нормализующее воздействие

4 Применение индапамида у пациентов с АГ, АО и НТГ недостаточно для

нормализации суточного профиля АД и параметров тромбоцитарного гемостаза

7

Реализация результатов исследования

Полученные данные внедрены в работу лечебно-диагностических отделений 2-го Центрального военного клинического госпиталя им П В Мандрыка (Москва), областной клинической больницы (Курск), «МСЧ ООО Курскагромаш» (Курск), Фатежская ЦРБ, Курской областной станции переливания крови

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены на - международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке, концепции болезней цивилизации (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), международных научно-практических конференциях «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества» (Курск, 2007, 2008), международном научно-практическом симпозиуме «Адаптивные реакции в социальной сфере» (Курск, 2007,2008)

Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании Ученого совета 2-го Центрального военного клинического госпиталя им П В Мандрыка и кафедр кардиологии, терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ 28 февраля 2008 г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 2 - в центральных резензируемых журналах, вошедших в перечень ВАКа, 1 монография

Объем работы и структура

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 229 источников (97 отечественных и 132 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 56 таблицами и 25 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 107 больных 82 - с АГI-II степени и АО, 25-с АГ I-II степени, АО и НТГ (средний возраст 41,8±1,4 лет) Контрольную группу соствили 24 практически здоровых человека, не имевших ССЗ и обменных заболеваний аналогичного возраста В исследование включались пациенты, страдающие АГ I—II степени (САД 140-168 мм рт ст, ДАД 90-97 мм ртст), мужчины и женщины со средним возрастом 41,2±1,6 лет, имеющие длительность течения АГ не менее 2 лет, с развившимся на ее фоне ожирением по абдоминальному типу

Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов в среднем составил 31,4±2,б кг/м2 АО I степени отмечалось у 32 (30%) больных, II степени- у 35 (33%), Illa -у 27(25% ), III6 у-13 (12%) пациентов

Критериями исключения из исследования являлись наличие ИБС, хронической сердечной недостаточности II-IV ФК, симптоматической АГ, геморрагического синдрома, системных заболеваний соединительной ткани, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, хронических обструктивных заболеваний легких, болезней крови, заболеваний печени и поджелудочной железы, онкологических процессов, наличие в анамнезе порока сердца, инсульта, нарушений ритма и проводимости сердца

При включении в исследование больные предъявляли жалобы на головные боли, слабость, быструю утомляемость, нарушение сна, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, колющие боли в области сердца, появление которых они связывали с повышением АД До включения в исследование все больные принимали в качестве антигипертензивных препаратов ингибиторы АПФ (эналаприл)

Всем больным рекомендовалась рациональная диета с ограничением калорийности питания за счет сокращения приема жиров животного происхождения, рафинированных углеводов при повышении доли продуктов, богатых витаминами и калием

Пациенты рандомизировались на 4 группы

I группа - 28 человек с АГ и АО, которым был назначен гидрохлортиазид (гипотиазид) фирмы Sanofi-Synthe'labo (Франция) в дозе 25 мг 1 раз в сутки

II группа - 23 пациента с АГ и АО, которым была назначена терапия спиронолактоном (верошпирон) фирмы « Gedeon Richter» (Венгрия) в дозе 25 мг 1 раз в сутки,

III группа - 31 человек с АГ и АО, которым была назначена монотерапия индапамидом (арифон) фирмы «Hemofarm» (Югославия) в дозе 5,0 мг 1 раз в сутк,

IV группа - 25 человек с АГ, АО и НТГ, которым была назначена монотерапия индапамидом (арифон) фирмы «Hemofarm» (Югославия) в дозе 5 мг 1 раз в сутки Все четыре группы достоверно не различались по полу, возрасту, средним показателям АД У больных IV группы, кроме АГ и АО имелось НТГ, по данным СТТГ, т е через 120 мин после сахарной нагрузки уровень глюкозы в их крови составлял 7,8-11,1 ммоль/л

Контрольная группа представлена 24 практически здоровыми людьми (средний возраст 42,0±1,9 лет) с ИМТ 22,3+1,4 кг/м2, на момент осмотра не предъявлявшими жалоб, без обменных и ССЗ, со стойкой клинической ремиссией не менее 1 года имеющихся у них хронических заболеваний (хронический гастрит, хронический бронхит, хронический холецистит)

Обследование включало определение антропометрических показателей массы тела, ИМТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношения ОТ/ОБ Содержание ОХС и ТГ оценивали энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора фирмы «Витал Диагностикум» ХС ЛПВП определяли с помощью набора фирмы ООО «Ольвекс Диагностикум» энзиматическим колориметрическим методом

О состоянии липидного спектра крови судили также по индексу атерогенности (ИА) ИА= (ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП

Оптимальными значениями липидных параметров плазмы крови согласно Европейским рекомендациям III пересмотра (2003) считали ОХС < 5,2 ммоль/л,

ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л, ХС ЛПВП >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин, ТГ < 2,2 ммоль/л

Состояние углеводного обмена определяли тестом толерантности к глюкозе (ТТГ) натощак и через 120 мин после приема внутрь 75 г глюкозы Интервал между приемом пищи и тестом составлял 10 ч СТТГ считался нарушенным, если уровень глюкозы после нагрузки был 7,8-11,1 ммоль/л

Показатели свободнорадикального окисления (СРО) липидов плазмы изучались по общепринятым методикам Содержание ТЕК - зависимых конечных продуктов ПОЛ исследовали с использованием стандартного набора «ТБК-АГАТ» фирмы «Агат-Мед» (Россия), ацилгидроперекисей (АГП) [Гаврилов В Б и др , 1983] ПОЛ тромбоцитов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) по J В Shmith и соавт (1976) в модификации А А Кубатиев и соавт (1979). Внутритромбоцитарную антиоксидантную систему (АОС) характеризовало содержание каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) [Чевари С и др ,1991] В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание ХС набором «Витал Диагностикум», содержание общих фосфолипидов-по фосфору [Колб В Г. и др, 1972], жирно-кислотный состав фосфолипидов-по методу В 3 Ланкина и соавт (1971) с помощью газожидкостного хроматографа фирмы «Hewlett Packard» модель 7610 (США) путем фракционирования на силикагеле по методу Э В Дятловицкой (1969)

Адгезивно-агрегационную функцию и количество тромбоцитов исследовали методом АС Шитиковой (1999) Агрегация тромбоцитов (AT) оценивалась микрометодом по Шитиковой А С (1999) при стандартном количестве тромбоцитов в исследуемом образце плазмы крови 200109 тр со следующими индукторами агрегации адреналин - 5,0 10"6 М, АДФ - 0,5 10"4 М, ристомицин - 0,8 мг/мл, коллаген (разведение 1 2), тромбин 0,125 ед/мл (НПО «Ренам», Россия), перекись водорода 7,3 10"3М, и сочетаниями индукторов АДФ + коллаген, АДФ + тромбин, коллаген + тромбин, АДФ + коллаген + тромбин, АДФ + адреналин +коллаген, АДФ + коллаген + тромбин + адреналин в тех же концентрациях

Морфологическое определение внугрисосудистой активности троибоцитов (ВАТ) производилось с использованием фазово-контрастного микроскопа по методу А С Шитиковой (1997)

АГ диагносцировали при уровне САД выше 140 мм рт. ст. и ДАД выше 90 мм рт ст Кроме офисных измерений АД проводилось суточное мониторирование АД до начала и после окончания приема используемых препаратов с помощью автоматической системы мониторирования АД «АВРМ-02» фирмы «Meditech» (Венгрия) и ЭхоКГ на сканере «Sonos - 500» фирмы «Hewlett Packard» (США) Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М±т) Статистическая обработка проведена с помощью критерия t Стьюдента и системного многофакторного анализа [Бредерфорд Хилл А ,1958, Углова M В и др ,1982]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных АГ с АО в исходном состоянии цифры АД были повышены

Проведенное исследование показало, что уровни ОХС (5,21±0,02 ммоль/л),

ХС ЛПВП (1,41±0,003 ммоль/л), ХС ЛПНП (2,83+0,03 ммоль/л), ХС ЛПОНП

(0,97±0,02 ммоль/л) хотя и превышали контрольные значения, находились в

пределах нормы Уровень ОЛ (7,62±0,02 г/л) был выше контроля, но не достиг

уровня гиперлипидемии При этом у больных было выявлено повышение ПОЛ

плазмы (ТБК-активные продукты у них составили 5,10±0,02 мкмоль/л против

контроля-3,52±0,06 мкмоль/л) Та же картина отмечена и для уровеня АГП в

плазме больных Найденная активация ПОЛ в плазме и тромбоцитов у больных

АГ с АО стала возможной в результате ослабления антиоксидантной активности

(АОА) плазмы 27,0+0,07% по сравнению здоровыми до 33,0+0,12%

В тромбоцитах больных АГ с АО выявлено снижение содержания ОФЛ до

0,38±0,002 мкмоль/109тр при увеличении уровня ХС до 0,85+0,003 мкмоль/109тр

При анализе фосфолипидного состава мембран тромбоцитов установлен

достоверный дисбаланс фракций фосфолипидов в кровяных пластинках во

12

многом обусловленный нарушениями их жирно-кислотного состава. Так, у больных отмечено увеличение уровня арахидоновой кислоты до 15,8+1,0% и снижение линолевой кислоты до 11,4±0,55% против контрольного уровня 15,0±1,4 и 12,1+0,71% соответственно. При этом в тромбоцитарных фосфолипидах лиц с АГ и АО установлено достоверное увеличение содержания насыщенных жирных кислот.

У обследованных лиц с АГ и АО уровень МДА в тромбоцитах достоверно превышал норму в 1,87 раза, что свидетельствовало об активации в них СРО. Уровень базального, стимулированного МДА тромбоцитов и его выделения, АГП в тромбоцитах также превышал контрольные значения (рис.1), что, очевидно, стало возможным вследствие депрессии активности внутритромбоцитарной антиокислительной системы, подтверждающейся регистрацией ослабления активности антиокислительных ферментов кровяных пластинок.

Высокая активность ПОЛ повреждает структуры тромбоцитов, что и в сочетании с повышенным уровнем ХС в их мембранах, и с нарушениями гемодинамики активирует кровяные пластинки через стимуляцию различных ферментных систем.

МДА

Рис. 1. Перекисное окисление липидов тромбоцитов у обследованных Таким образом, на фоне нарушения соотношении ХС/ОФЛ и фосфолипидного баланса тромбоцитов у больных АГ с АО развивалось

13

ослабление АОА кровяных пластинок, способствовавшее увеличению в них первичных и вторичных продуктов ПОЛ

Исследование АТ у больных АГ с АО с различными индукторами, взаимодействующими со специфическими рецепторами на поверхности тромбоцитов (табл 1), позволило выявить высокую чувствительность кровяных пластинок к агонистам во многом за счет активации системы вторичных посредников, повышенной готовности стимуляции фосфолипаз С и А2, образования фосфоинозитолов и диацилглицерина, активации протеинкиназы С с нарастанием концентрации цитоплазматического кальция

Наиболее активно тромбоциты больных и здоровых реагировали на коллаген Слабые агонистыАТ (АДФ и адреналин) взаимодействуют с рецепторами их мембраны и вызывают экспрессию фибриногеновых рецепторов (СРИв-Ша), стимулируют фосфолипазу А2, регулирующую выход из фосфолипидов арахидоновой кислоты Активированные обменными нарушениями и интенсивным ПОЛ циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза усиливают метаболизм арахидоновой кислота с повышением выхода

проагрегантных простагландинов, в т ч мощнейшего из них - тромбоксана А2.

Таблица 1

_Агрегационная акивность тромбоцитов у больных АГ с АО

Индуктор агрегации, с Группа больных (п=82), М+т Контроль (п=24), М+т

Коллаген 26,0+0,15 33,4+0,12 р<0,01

АДФ 28,0+0,09 43,5+0,01 р<0,01

Ристомицин 33, 0+0,05 45,0+0,06 р<0,01

н2о2 38,0+0,07 47,8+0,15 р<0,01

Тромбин 43,6 +0,08 56,0+0,10 р<0,01

Адреналин 76,9±0,02 98,0±0,2 р<0,01

АДФ+коллаген 24,2±0,03 25,1 ±0,05 р<0,01

АДФ+тромбин 22,б±0,02 40,8+0,06 р<0,01

Коллаген+тромбин 30,2+0,03 48,6+0,02 р<0,01

АДФ+коллаген +тромбин 28,3+0,04 34,6+0,07 р<0,01

АДФ+адреналин +коллаген, с 31,6±0,02 47,3±0,06 р<0,01

АДФ+коллаген +тромбин +адреналин 27,2±0,07 47,4±0,05 р<0,01

Примечание. Р<0,01-достоверность различий в группах больных и контроля

Исследование сочетанного влияния двух индукторов агрегации на процесс АТ у больных АГ с АО говорит о взаимопотенциирующем характере их взаимодействия Оценка АТ при сочетании ее индукторов моделирует реальные условия кровотока у пациентов

Вследствие увеличения количества активных форм тромбоцитов в крови больных повышается число циркулирующих агрегатов различных размеров (табл 2), а это в свою очередь ведет к повреждению эндотелиоцитов с обнажением субэндотелиальных структур В результате происходит активация первичного гемостаза, приводящая к увеличению риска тромбообразования Увеличение содержания циркулирующих агрегатов при сочетании с нарушениями реологии крови и наличия у пациентов АГ с АО вызвает инициацию и прогрессирование атеросклероза

Таблица 2

Внутрисосудистая активность тромбоцитов у обследованных

Показатели Группа больных (п=82), М±т Контроль (п=24), М+ш

Дискоциты, % 69,6+0,12 83,4+0,12 р<0,01

Диско-эхиноциты, % 19,9±0,05 11,07±0,06р<0,01

Сфероциты, % 8,1±0,03 3,6+0,08 р<0,01

Сфероэхиноциты, % 1,4+0,02 1,52+0,06 р<0,01

Биполярные формы, % 1,0+0,01 0,41+0,02 р<0,01

Сумма активных форм, % 30,4+0,4 16,0+0,07 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах,% 8,2±0,04 6,4±0,07 р<0,01

Малые агрегаты на 100 свободно лежащих тромбоцитов 11,6+0,07 3,0+0,03 р<0,01

Средние и большие агрегаты на 100 свободно лежащих тромбоцитов 2,1 ±0,6 0,17±0,04р<0,01

Примечание. Р<0,01- достоверность различий в группах больных и контроля

Усиление ВАТ также свидетельствует о повышении адгезивной-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) под влиянием различных индукторов, непосредственно в кровотоке Ведущими механизмами этого усиления можно считать АГ, начальные изменения липидного состава мембран кровяных пластинок, активизацию обмена арахидоновой кислоты с

интенсификацией в них тромбоксанобразования, а также усиление ПОЛ в тромбоцитах

Наиболее весомыми в общем агрегационном процессе пациентов являлись увеличение времени (Р1=2572,5) и повышение активности тромбопластина (Р1=2328,2), укорочение длительности кровотечения (Р1=1215,6) при сокращении времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями (Р1 от 845,5 до 228,4) Относительно высокие коэффициенты влияния в ОАП принадлежали ослаблению активности каталазы (Р1=558,6) и СОД (Р1=575,5), содержанию в кровотоке дискоцитов (Р1=375,6), ослаблению антиоксидантной защиты и росту ПОЛ в плазме (Р1 от 290,6 до 280,3) Остальные параметры тромбоцитарного гемостаза были менее весомыми Значимость их существенно не различалась между собой, играя в ОАП скромную роль Взвешенная средняя общего агрегационного процесса, характеризующая одним числом состояние тромбоцитарного гемостаза, у больных АГ с АО составила ХВЮАпи1;ход=0,195

У больных АГ с АО средние показатели САД и ДАД за сутки, активный и пассивный период превышали нормальные цифры При этом индекс времени (ИВ) САД и ДАД был выше контроля на 50%, что свидетельствовало о бесспорном наличии у них АГ Наибольшей величины достиг показатель ИВ САДн (85,03±18,88%) Вариабельность АД также превышала нормальный уровень за периоды дня и ночи и сутки в целом

В ходе обследования у больных установлено увеличение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ, КСР, КДР, КДО и КСО с уменьшением трансмитрального потока.

Выявленные нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с АО требовали проведения адекватной гипотензивной терапии, ведущей к стабилизации гемодинамики, способной позитивно влиять на функции кровяных пластинок С этой целью больные были рандомизированы на 3 равные, сравнимые, однородные группы больных АГ с АО с назначением трех групп диуретиков тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) и на группу АГ с АО и НТГ с назначением индап амида

Воздействие гидрохлортиазида на состояние больных АГ с АО

Из побочных эффектов гипотиазида у 5 больных отмечалась легкая тошнота и в 2 случаях легкий зуд кистей рук, возникшие к концу лечения и не потребовавшие отмены препарата В течение 4 недель приема гидрохлортиазида липидный профиль у пациентов достоверно не изменился, не испытав достоверной динамики ни через 16 нед терапии, ни спустя месяц после отмены препарата

В течение всего срока лечения больных АГ с АО уровни их первичных продуктов ПОЛ плазмы-АГП и вторичных ТБК-активных соединений остались без динамики, не испытав изменений и через 4 нед после отмены препарата При этом АОА также достоверно не изменилась, составляя через 16 нед 27,0+0,02%, оставаясь без динамики и после отмены препарата

В результате применения гидрохлортиазида у больных АГ с АО не обнаружено достоверных изменений в фосфолипидном составе кровяных пластинок Так, на фоне проводимой гипотензивной терапии содержание их фракций осталось на уровне, близком к исходному

Таким образом, найденные у больных АГ с АО небольшие, но достоверные изменения в фосфолипидном составе тромбоцитов не испытывают динамики на фоне терапии гидрохлортиазидом в течение срока наблюдения При этом количество миристиновой, пальмитиновой, стеариновой кислот на фоне лечения гидрохлортиазидом не изменилось, составив к 16 нед наблюдения 1,7+0,46% от суммы жирных кислот, 27,5±1,2% от суммы жирных кислот и 25,7+1,38% от суммы жирных кислот соответственно В месте с тем в фосфолипидах тромбоцитов больных АГ с АО на фоне применения гидрохлортиазида отмечена тенденция к снижению олеиновой, линолевой и арахидоновой кислот до уровня 18,5±1,89% от суммы жирных кислот, 12,1+1,73% от суммы жирных кислот и 14,4+1,6% от суммы жирных кислот соответственно

Таким образом, у больных АГ с АО на фоне лечения гидрохлортиазидом не возникает статистически значимой динамики в фосфолипидном составе тромбоцитов

В результате лечения гидрохлортиазидом у больных отмечено отсутствие динамики уровня АГП тромбоцитов, составившего к 16 нед наблюдения 3,04+0,06

Дгзз/Ю'тр При этом уровень базального МДА тромбоцитов остался на исходном уровне не изменившись после отмены лечения

Сохранение повышенного количества стимулированного МДА тромбоцитов и его выделения косвенно указывало на высокое тромбоксанобразование в кровяных пластинках, отмечающееся и к исходу 16 нед лечения и через месяц после его отмены Отсутствие динамики ПОЛ в тромбоцитах стало возможным в результате сохранения на прежнем уровне у больных АГ с АО на фоне лечения активности каталазы (7521,0±15,08 МЕ/109тр) и СОД (1302,0+4,4 МЕ/109тр) кровяных пластинок Отмена препарата не влияла на уровни ПОЛ и антиоксидантной защищенности кровяных пластинок

Таким образом, гидрохлортиазид не влияет на липидный состав, ПОЛ и механизмы его, регламентирующие в тромбоцитах больных АГ с АО

Гидрохлортиазид в течение срока наблюдения не оказал влияния на оцениваемые показатели тромбоцитарного гемостаза у больных Адгезивная функция тромбоцитов больных на фоне лечения сохранила свою активность во многом за счет прежнего уровня синтеза ФВ и экспрессии рецепторов к нему, а также отсутствия изменений количества и уровня экспрессии рецепторов коллагена ОР1а-Па, ОРУ1 на поверхности тромбоцитов Также на кровяных пластинках не было выявлено динамики экспрессии рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину Вероятно, это связано с сохранением активности ПОЛ в тромбоцитах

На фоне приема гидрохлортиазида у больных АГ с АО наблюдалась ранняя АТ при изолированном применении индукторов и их сочетаний в результате сохранения экспрессии специфических рецепторов тромбоцитов, а также плотности на их поверхности фибриногеновых рецепторов (СВ11Ь-П1а) и высокой активности внутритромбоцитарных процессов реализации АТ

На фоне лечения гидрохлортиазидом исходно сниженное в кровотоке больных количество дискоцитов не испытало у больных достоверной динамики через 4 и 16 нед лечения и 4 нед после отмены препарата (68,6+0,09, 69,0+0,13 и 68,3±0,04% соответственно) При этом по завершении 16 нед терапии количество диско-эхиноцитов (17,2+0,11%), сфероцитов (9,3+0,07%), сфероэхиноцитов (2,7±0,08%), биполярных форм (1,8+0,07%) и сумма активных форм (31,0±0,02%) достоверно не отличались от исходного уровня Число малых и больших

18

агрегатов в тромбоцитах также не претерпело достоверной динамики в течение всего срока терапии и после отмены препарата

Отсутствие динамики общего агрегационного потенциала (Хв1ИСХОд=0,19,

гидрохлортиазида говорит о невозможности коррекции первичного гемостаза с его помощью Положительное значение ОАП при близости его абсолютного значения к исходному свидетельствует о сохранении общей проагрегантной направленности первичного гемостаза у лиц, принимавших гидрохлортиазид

В ходе наблюдения установлено, что применение гидрохлортиазида позволило достоверно снизить у больных в среднем за сутки САД до 123,2±1,26 мм рт. ст. и ДАД до 74,03+1,22 мм рт ст Проведенная гипотензивная терапия способствовала оптимизации показателей «нагрузки давлением» Так, ИВ САД в большей степени снизился в дневное время, достигнув 19,17+1,98 мм рт ст, выйдя в ночные часы на уровень 12,41±1,32 мм ртст При этом ИВ ДАД у больных, принимавших гидрохлортиазид, был достоверно еще ниже У пациентов с АГ и АО, пролеченных гидрохлортиазидом отмечена некоторая оптимизация среднесуточного значения ВарСАД (14,14±1,29 мм рт ст) и ВарДАД (11,73±1,33 мм рт ст, в основном за счет динамики показателя в дневные часы Применение гидрохлортиазида у пациентов с АГ и АО в течение 16 нед не привело к достоверной динамике оцениваемых морфометрических и функциональных характеристик их миокарда

Таким образом, гидрохлортиазид не оказывал достоверного влияния на процесс ремоделирования сердечной мышцы и ее сократительные функции у больных АГ с АО в течение срока наблюдения

Воздействие спиронолактона на состояние больных АГ с АО

Побочные эффекты препарата отмечены у 2 больных, у одного в виде

диспепсии, у другого легкой крапивницей на лице. Их проявления были нестойкими и не давали оснований для отмены препарата Других возможных клинических и лабораторных побочных эффектов лечения у больных выявлено не было

В течение всего курса терапии спиронолактон не оказал влияния на концетрацию в плазме ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, что обеспечило

,= 0,192) у больных АГ с АО на фоне применения

неизменность уровня ОХС, составившего через 16 нед лечения 5,06±0,04 ммоль/л При этом спиронолактон не влиял на суммарное содержание липидов в крови (ОЛ 7,58+0,02 г/л) и соотношение в ней ОХС/ОФЛ, оставшееся на прежнем уровне В месте с тем на фоне проведенной терапии содержание ТБК-активных продуктов плазмы и АГП снизилось к ее завершению до уровня 3,90+0,02 мкмоль/л и 1,76±0,03 Д253/1МЛ соответственно При этом АОА плазмы через 16 нед лечения возросла с 24,0±0,002 до 29,6±0,03%

В результате проведенной терапии в тромбоцитах больных не отмечена динамика содержания ХС и ОФЛ, составивших к концу лечения 0,88±0,002 и 0,34±0,04 мкмоль/109тр соответственно У пациентов, принимавших спиронолактон, не было выявлено изменений соотношений фосфолипидных фракций мембран тромбоцитов Установлено, что к концу 16 нед лечения уровень жирно-кислотного состава не менялся и после отмены проводимого лечения В результате лечения содержание АГП в тромбоцитах достоверно снизилось при одновременном уменьшении в них базального и стимулированного МДА К моменту завершения лечения спиронолактоном зарегистрировано достоверное сокращение секреции МДА тромбоцитами с 6,59±0,04 до 6,31±0,02 нмоль/109тр. Это стало возможным вследствие усиления АОА тромбоцитов на фоне лечения за счет роста активности СОД и каталазы.

Таким образом, у больных АГ с АО применение спиронолактона достоверно тормозит активированное внутритромбоцитарное ПОЛ, повышая активность антиоксидантных ферментов тромбоцитов

Исходно нарушенная у больных агрегационная активность тромбоцитов в процессе лечения претерпела достоверную позитивную динамику У пролеченных больных раньше всего тромбоциты реагировали на коллаген, несколько медленнее на АДФ и ристомицин (29,3±0,02, 35,2±0,08 и 39,4±0,03 с, соответственно) Более замедленно АТ развивалась с Нг02 и тромбином Самая поздняя АТ у больных, принимавших спиронолактон, наступала под влиянием адреналина. При сочетании индукторов АТ замедлялась в равной степени при всех примененных комбинациях агонистов, приближаясь после 16 нед лечения к контролю Однако ни в одном случае АТ не достигла уровня здоровых людей.

Таким образом, спиронолактон способен оказывать положительное действие на агрегационную активность тромбоцитов у больных АГ с АО, однако его действие недостаточно для нормализации данного процесса

У больных АГ с АО, принимавших спиронолактон, выявлено снижение ВАТ, которое способствовало улучшению микроциркуляции и реологических свойств крови ín vivo Основным механизмом положительного влияния на тромбоцитарный гемостаз в реальных условиях кровотока является рецепторная перестройка мембран тромбоцитов в результате повышения их чувствительности к внешним стимулирующим влияниям Вследствие этого происходит уменьшение количества свободно циркулирующих форм тромбоцитов и их агрегатов, тем самым уменьшая травматизацию сосудистой стенки, обнажение субэндотелиальных структур с размыканием существовавшего «порочного круга» доступный току крови субэндотелий - активация тромбоцитов

Можно считать, что позитивные сдвиги функций тромбоцитов у больных АГ с АО обуславливали снижение у них «напряженности» коагуляционного гемостаза, обеспечивая уменьшение тромбообразования

Системный многофакторный анализ показал положительную динамику общего агрегационного потенциала больных на фоне терапии спиронолактоном

(с хСоап исход =0,195 до Х^Гоап спиранолактон = 0,118) на фоне лечения спиронолактоном

Вместе с тем спиронолактон эффективно контролировал АД во всех случаях и не требовал титрования дозы На фоне оптимизации уровня АД при применении диуретика в течение 4 мес отмечено снижение в ряде случаев цифр АД в ночные часы У части пациентов, имевших нарушения циркадного ритма АД, было достигнуто его восстановление на спиронолактоне Это обеспечивало снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, что в значительной мере связано с ослаблением гемодинамической стимуляции тромбоцитов, развивающейся при отсутствии физиологического ритма АД у больных АГ с АО

В месте с тем, диуретик не влиял на показатели эхокардиографии у принимавших его больных, что указывало на сохранение у них степени гипертрофии миокарда левого желудочка

Влияние индапамида на состояние больных АГ с АО

Побочные эффекты были невыраженными и не являлись основанием для отмены терапии. Других клинических и лабораторных побочных эффектов у больных выявлено не было.

Под действием индапамида не зарегистрировано отрицательной динамики липидного спектра крови. При этом подавление СРО липидов в плазме крови больных, принимавших индапамид, максимально проявилось к концу 4-го месяца лечения, достигнув контрольного уровня.

Диуретик не влиял на липидный состав мембран тромбоцитов. АОА тромбоцитов увеличилась, по данным усиления функций каталазы и СОД, несмотря на отсутствие мембранных перестроек кровяных пластинок. К исходу 16-й недели терапии индапамидом у больных АГ с АО было выявлено снижение АГП и базального и стимулированного МДА тромбоцитов (рис.2). Положительная динамика уровня выделения МДА на фоне применения диуретика указывала на нормализацию биферментной системы обмена арахидоновой кислоты, что было подтверждено ее исследованием, показавшим приближение к контрольным значениям уровня тромбоксанобразования.

Рис.2 Перекисное окисление липидов тромбоцитов у больных АГ с АО. Время развития АТ на фоне индапамида под влиянием одного и более индукторов соответствовало нормальным показателям (табл.3), очевидно, за счет

22

нормализации внутритромбоцитарных путей развития АТ, через нормализацию активности фосфолипазы С, Аг и снижение экспрессии рецепторов фибриногена на мембране тромбоцитов

Таблица 3

Агрегация тромбоцитов у больных А Г с АО па фоне индапамида

Индуктор агрегации, с Исходное состояние (п=31), М±т 4 нед. лечения (п=31), М±т 16 нед. лечения (п=31), М±т 4нед после отмены лечения (п=31), М+ш Контроль (п=24), М±т

Коллаген 26,0+0,15 27,1±0,11 р,<0,05 32,5+0,07 Р1<0,01 26,9+0,21 * 33,5±0,12 Р1<0,01

АДФ 28,5±0,07 30,7+0,02 Р1<0,05 42,5±0Д2 Р!<0,01 28,1±0,05 * 43,4+0,01 р<0,01

Ристомицин 32,1 ±0,09 34,7±0,03 Р]<0,05 43,0+0,06 Р1<0,01 33,5±0,06 * 45,0±0,0б р<0,01

Н202 38,0±0,07 39,9±0,05 Р1<0,05 46,3+0,05 Р1<0,01 38,5+0,12 * 47,8±0 15 р<0,01

Тромбин 42,9±0,02 44,8±0,07 Р1<0,05 55,6+0,22 Р1<0,01 42,7+0,09 * 56,0+0,10 р<0,01

Адреналин 76,2+0,02 80,5+0,06 Р)<0,01 97,6+0,03 Р1<0,01 75,8±0,03 * 98,0±0,2 р<0,01

АДФ +коллаген 17,1+0,11 19,9+0,05 р,<0,05 24,9±0,06 р,<0,01 17,6+0,05 * 25,1±0,05 р<0,01

АДФ +тромбин 18,4+0,01 19,9±0,02 Р1<0,01 25,7+0,03 Р1<0,01 18,3 ±0,02 * 25,8+0,04 р<0,01

Коллаген +тромбин 16,0+0,14 17,8+0,12 _Р1<0,05 23,3 ±0,15 Р1<0,01 32,2±0,09 * 23,6+0,02 р<0,01

АДФ +коллаген +тромбин 12,6±0,09 37,9±0,06 Р!<0,01 19,5±0,04 Р1<0,01 12,6+0,07 * 19,6±0,04 р<0,01

АДФ +адреналин +коллаген 14,3+0,02 15,9+0,02 Р!<0,05 21,3+0,03 Р1<0,01 14,6+0,02 * 21,3+0,03 р<0,01

АДФ +коллаген +тромбин +адреналин 10,б±0,07 12,4+0,03 Р!<0,01 17,2±0,07 Р1<0,01 10,4±0,02 * 17,3±0,07 р<0,01

Примечание Р( - достоверность динамики показателей в процессе наблюдения Вследствие действия указанных механизмов у больных АГ с АО на фоне 16 нед приема индапамида ВАТ также стала соответствовать нормальным значениям (табл4) Это произошло не только благодаря оптимизации гемодинамики, но и нормализации рецепторных перестроек мембран тромбоцитов и внутритромбоцитарных механизмов, обеспечив нормализацию количества циркулирующих агрегатов всех размеров и вовлеченность в них тромбоцитов, что

в свою очередь снизило травмирование сосудистой стенки, исключая экспрессию субэндотелиальных структур в просвет сосуда

Таблица 4

Внутрисосудистая активность тромбоцитов __больных на фоне индапамида_

Показатель Исходное состояние (п=31), М±т 4нед лечения (п=31), М+т 16нед. лечения (п=31), М±т 4нед. после отмены лечения (п=31), М+т Контроль (п=24), М±ш

Дискоциты,% 62,2±0,02 68,2+0,17 Р1<0,01 82,9±0,24 Р1<0,01 65,4+0 02 * 83,4+0,12 Р1<0,01

Диско-эхиноциты, % 22,0+0,04 18,6+0,06 Р1<0,05 12,6±0,18 Р1<0,01 19,6±0,07 * 11,07±0,03 Р1<0,01

Сфероциты, % 10,5+0,02 8,8+0,24 Р1<0,05 3,8±0,04 р!<0,01 9,8+0,16 * 3,6±0,08 Р1<0,01

Сферо-эхиноциты, % 3,4+0,06 2,9+0,04 Р1<0,01 1,6+0,02 Р!<0,01 3,4+0,08 * 1,52±0,06 р<0,01

Биполярные формы, % 1,9+0,06 1,5±0,03 Рх<0,01 1,0±0,05 р,<0,01 1,8±0,06 * 0,41+0,02 р<0,01

Сумма активных форм, % 37,8+0,3 31,8+0,04 Р1<0,01 17,1+0,0 Р1<0,012 34,6+0,06 * 16,6+0,07 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах,% 10,2+0,02 8,9+0,06 Р1<0,01 6,5+0,04 Р1<0,01 10,3+0,04 * 6,4+0,07 р<0,01

Малые агрегаты на 100 свободно леж тр 12,3±0,08 10,2+0,04 Р1<0,01 3,6+0,28 Р1<0,01 12,1+0,03 * 3,0+0,03 р<0,01

Средние и большие агрегаты 3,8+0,6 2,6+06 Р1<0,01 0,6+0,05 Р!<0,01 3,4±0,14 * 0,17+0,04 р<0,01

Нормализация ВАТ у больных на индапамиде, обеспечило приближение

микроциркуляции пациентов к контрольному уровню На фоне лечения индапамидом было достигнуто снижение общего агрегационного потенциала с Хв, всход =0,195 в исходном состоянии до Хв, о ал индапамид =0,080 Положительная динамика ОАП у пациентов стала возможной за счет нормализации тромбопластинообразования, оптимизации времени кровотечения, нормальной длительности развития АТ, роста активности каталазы и СОД кровяных пластинок и уменьшения выраженности в них ПОЛ

В результате 16 нед терапии индапамидом у больных АГ с АО отмечено снижение САД и ДАД Установлено, что ИВ САД снижался в одинаковой степени в дневное и ночное время, составляя в среднем за сутки 22,26+3,67% ИВ

ДАД у больных АГ с АО на фоне лечения индапамидом имел аналогичную положительную динамику Показатели ВарСАД и Вар ДАД у больных АГ с АО на фоне приема индапамида полностью нормализовались, выйдя к концу терапии на уровень здоровых людей Достигнутая на фоне лечения положительная динамика показателей ЭхоКГ говорит о невыраженной способности индапамида уменьшать степень ГЛЖ, что, вероятно, связано с уменьшением массы миокарда левого желудочка за счет оптимизации гемодинамики и гуморальных влияний

Влияние индапамида на состояние больных АГ с АО и НТГ

Учитывая высокую эффективность индапамида у больных АГ с АО, было

принято решение оценить его влияние на аналогичные показатели в IV группе больных - лиц с АГ, АО и НТГ

Побочные эффекты препарата отмечены у 3 пациентов В 2 случаях боли в эпигастрии и в одном случае-наклонность к запорам Данные проявления были не выраженными и не требовали отмены назначенного лечения Прочих возможных клинических и лабораторных побочных эффектов у больных выявлено не было

У данной группы пациентов на фоне приема индапамида не было выявлено достоверной динамики антропометрических показателей Уровень липидов плазмы больных под действием терапии индапамидом не изменился, оставив все их компоненты на исходном уровне

В месте с тем на фоне проведенного лечения индапамидом у больных АГ с АО и НТГ достигнуто достоверное снижение ПОЛ плазмы, однако менее выраженное, чем у лиц с АГ и АО Это возникало вследствие менее значимого усиления антиоксидантной защищенности плазмы, способной контролировать активность ПОЛ. Диуретик, как и в группе лиц с АГ и АО, не влиял на липидный состав мембран тромбоцитов, снижая в меньшей степени в них ПОЛ за счет менее выраженной активации функций каталазы и СОД тромбоцитов, чем у лиц с АГ и АО

Получена достоверная положительная динамика адгезии и АТ на индапамиде у лиц с АГ, АО и НТГ, однако степень оптимизации достоверно уступала таковой при АГ с АО Достигнутое более слабое торможение АТ со

всеми индукторами т уИго у пациентов с АГ, АО и НТГ, принимавших индапамид, стало возможным в результате неполной оптимизации состояния ферментных систем кровяных пластинок и менее значительного снижения экспрессии рецепторов на их поверхности

На фоне применения индапамида у больных АГ с АО и НТГ удалось добиться менее значительного улучшения ВАТ, чем у лиц с АГ и АО, обеспечив менее выраженную позитивную динамику содержания в кровотоке свободно циркулирующих агрегатов различного размера и вовлеченности в них тромбоцитов

Можно предположить, что более скромные возможности индапамида в коррекции тромбоцитарных нарушений у больных АГ с АО и НТГ по сравнению с лицами АГ и АО связаны с более выраженными мембранными нарушениями тромбоцитов, имеющих у них более ригидную структуру, более высокую исходную активность в них ФЗ и агрегационную активность тромбоцитов

Используя системный многофакторный анализ, доказано, что индапамид не способен полностью оптимизировать тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО и НТГ (ХВ10ап индапамид = 0,116), сохраняя риск его повышения в будущем

САД снизилось в дневные и ночные часы, составив к 16 нед лечения до 132,4+7,12 и 117,5±6,79 мм ртст соответственно при среднесуточном значении 127,6+4,0 мм рт ст Применение индапамида также эффективно снизило у больных АГ с АО и НТГ ДАД В результате терапии у больных АГ с АО и НТГ удалось снизить ИВ САД в большей степени в дневное время (23,64+2,69%) при среднесуточном его уровне 31,61+4,71% При этом ИВ ДАД у больных АГ с АО и НТГ имел также выраженную положительную динамику на фоне лечения

Вместе с тем показатели ВарСАД и ВарДАД у больных АГ с АО и НТГ на фоне приема индапамида также снизилась, однако степень положительной их динамики уступала таковой у больных АГ с АО Достигнута позитивная динамика ЭхоКГ на фоне терапии у больных АГ с АО и НТГ, уступала таковой у лиц с АГ и АО, указывая на ограниченные возможности препарата у больных АГ с увеличением количества компонентов метаболического синдрома

выводы

1 У половины больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением отмечается нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и найт-пикеров с усилением у всех больных агрегационной активности тромбоцитов, сохраняющиеся под влиянием 16-недельного лечения тиазидными диуретиками (гидрохлортиазид), ослабевающие под действием 1б-недельной терапии калийсберегающими диурктиками (спиронолактон) и нормализующиеся на фоне 16-недельного применения тиазидоподобных диуретиков (индапамид)

2 У больных АГ с АО увеличено содержание активных форм кровяных пластинок и свободно циркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, не меняющееся при лечении тиазидными диуретиками (гидрохлортиазид), снижающееся под действием терапии калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) и нормализующееся на фоне применения тиазидоподобных диуретиков (индапамид) в течение 16-недельной терапии

3 У пациентов с АГ и АО антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок снижена, обуславливая усиление в них активности ПОЛ Назначение больным АГ с АО в течение 16 недель тиазидных диуретиков (гидрохлотиазид) не влияет на показатели антиоксидантной защиты и ПОЛ плазмы и тромбоцитов, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) способно снижать ПОЛ плазмы и кровяньк пластинок, повышая их антиоксидантную защищенность, тогда как лечение тиазидоподобными диуретиками (индапамид) нормализует данные показатели

4 Общий агрегационный потенциал у больных АГ с АО, имеющий

выраженную проагрегантную направленность, и его наиболее нарушенные

компоненты (активное тромбопластинообразование, короткая длительность

кровотечения, сокращенное время развития АТ, снижение активности каталазы и

СОД, рост ПОЛ в тромбоцитах и уменьшение дискоцитов в кровотоке) остаются

без динамики на фоне применения тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид), в

значительной мере снижаются при назначении калийсберегающих диуретиков

(спиронолактон) и нормализуются под влиянием тиазидоподобных мочегонных

(индапамид), применяемых в течение 16 недель

27

5 У больных АГ с АО и НТГ применение тиазидоподобных диуретиков (индапамида) не способно нормализовать суточный ритм АД и оцениваемые показатели тромбоцитарного гемостаза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В целях коррекции циркадного ритма, уровня АД и тромбоцитарных нарушений у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением предпочтительно длительное назначение тиазидоподобного диуретика (индапамида)

2 У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, принимающих тиазидные (гидрохлортиазид) или калийсберегающие (спиронолактон) диуретики, для полной коррекции тромбоцитарных нарушений рекомендуется дополнительное назначение дезагрегантов

3 За счет комплекса лечебных мероприятий у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, принимающих диуретики, необходимо добиваться снижения выраженности ожирения и нормализации в последующем массы тела

4 У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе применение тиазидоподобных диуретиков (индапамид) необходимо проводить с одновременным назначением антиоксидантов и дезагрегантов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Медведев, ИН Возможности современных диуретиков в коррекции тромбоцитопатии у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / ИН Медведев, ТЮ. Носова // Матер 10-го юбил науч-образоват форума «Кардиология-2008» -М 2008 -М 63-64

2 Медведев, ИН Влияние гипотиазида и индапамида на агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением/ИН Медведев, ТЮ Носова//Вестн РУДН-2007-№6-С 171175

3 Медведев, И Н Влияние верошпирона на нарушения агрегации тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением /ИН Медведев,ТЮ Носова//Рос кардиол журн-2007-Т68,№6-С55-58

4 Медведев, ИН Корректирующие возможности диуретиков в лечении нарушений агрегации тромбоцитов больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / ИН Медведев, ТЮ Носова // Совр пробл науки и образов -2007 -№б (3) -С 8-12

5 Медведев, ИН Липидный профиль и активность перекисного окисления липидов в плазме и тромбоцитах у лиц с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением /И Н Медведев, Т Ю Носова // Прилож к матер межд науч -практ конф . Теоретические и прикладные проблемы социапьно-правововых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества - Курск, 2007 -С 56-58

6 Медведев, И Н Липидный спектр крови и перекисное окисление липидов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова // Матер науч симпоз спец, мол уч и студ Адаптивные реакции в общественной жизни, биологии и медицине в рамках межд науч -практ конф Теоретические и прикладные проблемы социально-правововых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества - Курск, 2007 -С 36

7 Медведев, ИН Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением, проживающих в г Курске и Курской области / И Н Медведев, Т Ю Носова //Матер всерос науч-практ конф Артериальная гипертония и предупреждение сердечнососудистых катастроф - Вологда,-2007 -С 62-64

8 Медведев, ИН Некоторые показатели состояния жирового обмена и перекисного окисления липидов тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирение / И Н Медведев, Т.Ю Носова // Матер науч симпоз спец, мол уч и студ Адаптивные реакции в общественной жизни, биологии и медицине в рамках межд науч.-практ конф Теоретические и прикладные проблемы социально-правововых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества -Курск, 2007 -С 48-49

9 Медведев, ИН Проблема нарушения тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением /Т Ю Носова, И Н Медведев // Матер заочн. электрон конф Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии // Фунд иссл 2007,-№12(2) -С 265-266

10 Носова, Т Ю Пути формирования тромбоцитарных нарушений при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением / Т Ю Носова, И Н Медведев 11 Прилож к матер межд науч-практ конф Теоретические и прикладные проблемы социально-правововых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества -Курск, 2007 -С 58-59

11 Носова, Т Ю Современные взгляды на механизмы нарушения функций тромбоцитов при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением /Т Ю Носова, И Н Медведев //Матер межд науч мед конф Фундаментальные и прикладные исследования в медицине «Китай 2007» Успехи совр естествозн -2007 -№12 -С 156-157

12 Медведев, И Н. Содержание липидов и активность перекисного их окисления в плазме и тромбоцитах у лиц с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова, Т А Кумова // Науч тр VIII межд

конгр Здоровье и образование в XXI веке, концепции болезней цивилизации -М , 2007 -С 421- 422

13 Медведев, ИН Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова // Матер IV Всерос науч -практ конф Гипертоническая болезнь и вторичные гипертонии - М ,- 4-5 марта 2008 -С 53-54

14 Медведев, ИН Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением в результате лечения спиронолактоном / ИН Медведев, ТЮ Носова // Матер медж науч -практ конф Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества -Курск, 2008 -С 88-89

15 Медведев, ИН Влияние индапамида на агрегационную активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова И Матер медж науч -практ конф Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества -Курск, 2008 -С 89-90

16. Медведев, ИН Коррекция нарушений функциональной активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением на фоне индапамида / ИН Медведев, ТЮ Носова // Матер медж науч -практ симпоз Адаптивные реакции в социальной сфере, биологии и медицине - Курск, 2008 -С 21-23

17 Медведев, ИН Тромбоцитарные нарушения у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова // Матер медж науч -практ симпоз Адаптивные реакции в социальной сфере, биологии и медицине - Курск, 2008 -С 23-25

18 Медведев, ИН Калийсберегающие диуретики в коррекции нарушений агрегации тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением / И Н Медведев, Т Ю Носова // Матер медж

науч -практ симпоз Адаптивные реакции в социальной сфере, биологии и медицине - Курск, 2008 -С 25-30.

19 Медведев, ИН Состояние агрегации тромбоцитов больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением при назначении им гипотиазида и индапамида / И Н. Медведев, Т Ю Носова // Матер медж науч -практ симпоз Адаптивные реакции в социальной сфере, биологии и медицине-Курск, 2008 -С 30-35

20 Медведев, И Н Роль абдоминального ожирения в патогенезе артериальной гипертонии / И Н Медведев, Т Ю Носова // Матер медж науч -практ симпоз Адаптивные реакции в социальной сфере, биологии и медицине -Курск, 2008 -С 36-40

В последние годы среди населения России продолжает увеличиваться распространенность артериальной гипертонии (АГ), достигая весьма широкой распространенности (40-50 %) в популяции [Бурсинов А.В.2004]. АГ может существовать у больных в качестве единственного заболевания, однако, последнее время в клинической практике все чаще отмечаются случаи сочетания ее с рядом других патологических состояний. Их присоединение носит, не редко, не случайный характер, вследствие имеющейся общности патогенетических процессов и взаимозависимости возникающих изменений, влияющих на прогноз течения заболеваний. Среди таких сочетаний наиболее часто встречается одновременное наличие у пациента АГ и абдоминального ожирения (АО) [Симоненко В.Б и др. 2004].

Согласно современным представлениям основными причинами высокого уровня неблагоприятных исходов широко распространенной в нашей стране АГ с АО является тромботическая окклюзия мозговых и коронарных артерий [Гогин Е.Е.2003] тромбоэмболии и тромботические инфаркты органов. При этом АО способствует прогрессированию АГ и ухудшению его течения. Это объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся, при абдоминальном ожирении воздействуют на многие патогенетические механизмы АГ [Изможерова О.И. 2005]. Увеличение массы жировой ткани сопровождается увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. При этом изменения, наблюдающиеся при абдоминальном ожирении в частности развитие инсулинорезистентности и селективной лептинорезистентности, вызывают увеличение активности симпатической нервной системы [Мельниченко Г.А. 2001]. В результате происходит усиление сосудистого тонуса и повышение общего периферического сосудистого сопротивления [Гогин Е.Е. 2003]. Повышение АД при АГ с АО также способствует нарушение функций почек, задержка натрия в организме и другим неблагоприятным изменениям [Мартынов А.И. 2002].

В тоже время, не изучены изменения тромбоцитарного гемостаза при сочетанном лечении диуретиками - тиазидными, калийсберегающими, тиазидоподобными больных АГ с АО. Не оценены возможности тиазидных, калийсберегающих, тиазидоподобных диуретиков по способности воздействовать на адгезивно-агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях in vivo и in vitro. Не проводилась сравнительная оценка тиазидных, калийсберегающих, тиазидоподобных диуретиков на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной категории больных. Не выяснено состояние ПОЛ и активности антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ с АО, принимающих тиазидные, калийсберегающие и тиазидоподобные диуретики. Не исследована динамика тромбопластинообразования, и липидного состава мембран в тромбоцитах больных АГ с АО, при назначении тиазидных, калийсберегающих и тиазидоподобных диуретиков. Ранее не производилась сравнительная оценка ср>еди наиболее распространенных диуретиков по способности воздействия на динамику общего агрегационного потенциала у лиц с АГ и АО. Не найдена наиболее предпочтительная группа диуретиков в плане коррекции первичного гемостаза у данной категории пациентов и не выяснены ее возможности у больных с АГ, АО и НТГ. В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Выяснить нарушения тромбоцитарных функций у больных АГ с АО и оценить их изменения при лечении тиазидными (гидрохлортиазид), калийсберегающими (спиронолактон) и тиазидоподобными (индапамид) диуретиками.

Задачи исследования

1. Определить суточный профиль АД и агрегационную активность тромбоцитов больных АГ и АО с разными индукторами агрегации в исходном состоянии и на фоне применения различных групп диуретиков: тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид).

2. Выяснить внутрисосудистую активность тромбоцитов, количество и размер циркулирующих агрегатов в крови пациентов АГ с АО до лечения и в результате терапии тиазидными (гидрохлортиазид), калийсберегающими (спиронолактон) и тиазидоподобными (индапамид) диуретиками.

3. Установить состояние антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и активность перекисного окисления липидов в плазме крови и тромбоцитах у лиц АГ с АО в исходе и под влиянием некоторых групп диуретиков: тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид).

4. Определить общий агрегационный потенциал, целостно характеризующий тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО до лечения и на фоне приема препаратов исследуемых групп диуретиков - тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) для установления степени снижения риска тромбозов по каждой группе препаратов.

5. Выявить возможность коррекции суточного профиля АД и оцениваемых показателей тромбоцитарных нарушении у больных АГ, АО и НТГ с помощью тиазидоподобных (индапамид) диуретиков.

Научная новизна

1. У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением примерно в половине случаев отмечается нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и найт-пикеров и активация у всех пациентов функций тромбоцитарного гемостаза.

2. Выявлены особенности влияния различных групп диуретиков тиазидных (гидрохлортиазид), калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) на суточный ритм АД и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением.

3. Выявлено отсутствие влияния на суточный ритм АД и функциональную активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением с помощью тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид), невыраженное позитивное действие на фоне калийсберегающих (спиронолактон) и нормализующее влияние тиазидоподобных (индапамид) мочегонных. В группе больных артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе применение индапамида оказалось не достаточным для нормализации оцениваемых показателей.

4. Выявлено, что у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением принимавших в течение 16 недель терапии тиазидные мочегонные средства (гидрохлортиазид) отсутствовала динамика общего агрегационного потенциала, величина которого снижалась при лечении калийсберегающими диуретиками (спиронолактон), и нормализовалась при лечении тиазидоподобными (индапамид). При этом общий агрегационный потенциал у больных АГ с АО и НТГ, принимавших тиазидоподобные диуретики (индапамид) до нормального уровня не снижался.

Практическая значимость работы

1. Изучение различных параметров тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с АО позволило выявить степень нарушений у них тромбоцитарного гемостаза и определить наиболее важные механизмы их формирования.

2. Выявлено, что тиазидные диуретики (гидрохлортиазид) не влияют на суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО, что указывает на необходимость назначения в сочетании с дезагрегантами.

3. Выяснена степень возможной коррекции суточного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных нарушений при помощи калийсберегающих (спиронолактон) и тиазидоподобных (индапамид) диуретиков, показавшая предпочтительность последних. У больных АГ с АО и НТГ возможности сочетанного действия тиазидоподобных диуретиков (индапамид) в плане коррекции суточного ритма АД и тромбоцитарных дисфункций оказались ограниченными.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением в половине случаев отмечается нарушение суточного ритма по типу нон-дипперов и найт-пикеров с повышением во всех случаях агрегационной активности тромбоцитов in vivo и in vitro с изолированными индукторами и их сочетаниями.

2. Назначение больным артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид) не оказывает влияния на суточный профиль АД, уровень перекисного окисления липидов в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза.

3. Применение у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) снижает выраженность нарушений суточного ритма АД, активности ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций, тогда как применение тиазидоподобных диуретиков (индапамид) оказывают на них нормализующее воздействие.

4. Применение индапамида у пациентов с артериальной гипертонией, абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе недостаточно для нормализации суточного профиля АД и параметров тромбоцитарного гемостаза.

Выводы

1. У половины больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением отмечается нарушение суточного ритма АД по типу нон-дипперов и найт-пикеров с усилением у всех больных агрегационной активности тромбоцитов, сохраняющиеся под влиянием 16 недельного лечения тиазидными диуретиками (гидрохлортиазид), ослабевающие под действием 16 недельной терапии калийсберегающими диурктиками (спиронолактон) и нормализующиеся на фоне 16 недельного применения тиазидоподобных диуретиков (индапамид).

2. У больных АГ с АО увеличено содержание активных форм кровяных пластинок и свободноциркулирующих агрегатов тромбоцитов различного размера, не меняющееся при лечении тиазидными диуретиками (гидрохлортиазид), снижающееся под действием терапии калийсберегающими диуретиками (спиронолактон) и нормализующееся на фоне применения тиазидоподобных диуретиков (индапамид) в течение 16 недельной терапии.

3.У пациентов АГ с АО антиоксидантная защита плазмы и кровяных пластинок снижена, обуславливая усиление в них активности ПОЛ. Назначение больным артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением в течение 16 недель тиазидных диуретиков (гидрохлотиазид) не влияет на показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) способно снижать ПОЛ плазмы и кровяных пластинок, повышая их антиоксидантную защищенность, тогда как лечение тиазидноподобными диуретиками (индапамид) нормализует данные показатели.

4. Общий агрегационный потенциал у больных АГ с АО, имеющий выраженную проагрегантную направленность и его наиболее нарушенные компоненты (активное тромбопластинообразование, короткая длительность кровотечения, сокращенное время развития AT, снижение активности каталазы и СОД, рост ПОЛ в тромбоцитах и уменьшение дискоцитов в кровотоке) остаются без динамики на фоне применения тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид), в значительной мере снижаются при назначении калисберегающих диуретиков (спиронолактон) и нормализуются под влиянием тиазидоподобных мочегонных (индапамид), применяемых в течение 16 недель.

5. У больных АГ с АО и НТГ применение тиазидоподобных диуретиков (индапамида) не способно нормализовать суточный ритм АД и оцениваемые показатели тромбоцитарного гемостаза.