Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Тромбоцитарно-сосудистое звено системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца и влияние на него некоторых лекарственных препаратов

ОПТ

ЩДИВДНЗКИЙ ЦЕНТР ПРИ ПРАВИТЕЛЬСТВЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616-005.2:616Л27-С05.4-07

• ТШСЙЕЕВА. Анна Вячеславовна

ТРШБОШТАРНО-СОСУДОСТОЕ ЗВЕНО СИСШЫ ГШОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ШЕШЧЕСКСЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННА ПРЕПАРАТОВ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

дассартации на соиокшгие ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Центральном институте усовершенствования врачей.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Добротворокая Т.Е.

Научный консультант: доктор медициноких наук, профессор Долгов В.В.

Официальные оппонента:

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Б.А. доктор медициноких наук, профессор Бокарев И.Н.

Водущео учреждение - Московски* областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского.

Зашита диосертации соотоится " ¿21. " ОРУсЛ-^/иЛ, 1993 г. в У^* чао. на заседании специализированного оовета К 174.08.& в Учебно-научном центре Медицинского центра при Правительстве Роо-сийокой Федераций по адресу: 100009, Москва, ул. Воздвиженка, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учебно-научного центра Медицинского центра при Правительстве Роосийокой Федерации.

Автореферат разослан " -/¿Г " в£М-^/иЛ> 1993 г.

Учеккй секретарь специализированного оовота, доктор иода..шских наук

Н.К.Розова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБС1Ы

Актуальность темы. Сохраняющаяся высокая заболеваемость рше-мической болезнью сердца (ИБС) в болыишотве промышленно развитых стран в том числе и нашей, требует дальнейшей разработки методов оценки степени тяжести заболевания и ооваршенствопания медикаментозной терапии (Грацианский H.A.,1989; Смоленский B.C.,1985; Ча-яов Е.И.,1991; Bingb М. ,1988).

В последние годы все большео внимание уделяется изучению роли системы гемоотаза, особенно ее тромбоцитарно-оосудистого звена, в возникновении и прогрессировашя ИБС (Бокарев И.Н. ,1989; Люеов В.А. и ооавт. ,1989; Cohn Р. , 1968; yioree N. et «1., 1990).

АнтатромЗогенная активность стают сосудов наиболее полно изучала у больных стабильной стенокардией напряжения (Адамток A.C., 1992; Балуда В.П. и соавт.,1988; Cho Я. , 1989), в то время как при нестабильной стенокардия, когда наиболее высок рлск развития коронарного тромбоза, сведения о <?ушссиональнсм состояния эндотелия немногочисленны и протаЕоретаьы. Кромэ стого, при изучения новых дуте! медикаментозной коррекции системы гемостаза у больных ИВС остается мало исследованным влияние антагонкотов кальция из различных фармакологических групп аа антитромбоголный потенциал оооудистой стенки; отсутствуют данные о действия нового антикоагулянта фраксипарияа (гегараиа низкого молекулярного веса) на функциональную активность вндотелия и о клинической эффективности ' этого препарата у больных нэотабюшно« стенокардией.

Перечисленные факт« определили цель настоящей рабртн. а именно: исследовать антитромбогеняую активность стояки сосудов у больных нэотабальной стенокардией на основании комплексного изучения сиотемы гемоотаза я оценить возможности медикаментозной коррекции функциональной активности сосудистой, стенка о помощью различ-

ных лекарственных препаратов.

Поставленная цель определила следующие задача исследования:

1. Иэучихь состояние Функциональной активности тромбоцитов, сосудистой стенки и плазменного гемостава у больных нестабильной стенокардией в сравнении со здоровыми двдьш и (Зольными стабильной стенокардией напряжения.

2. Оценить влияние антагонистов кальция па различных фармакологических тругш (верапашл, далтиазеы, нифедапин) ка показатели троыбоцитаряо-оосудистого гемостаза у больных нестабильной стенокардией в острой пробе и ври курсовом лечении.

3. Изучить влияние курсового лечения фраксипаршоы (гепарином низкого молекулярного seca) на состояние антигроиЗогенной активности стенки сосудов у больных нестабильной рефрактерно" сте-нокарцивй.

4. Исследовать влияние актагониотов кальция н фракоипарина на преходящую ишенгао миокарда и сопоставить полученные результата о показателями тромбовдтаряо-сосудистого гемостаза.

Научная нош дна. Проведена сравнительная опенка состояния тромбоцатарно-сосудастого и плазменного звеньев системы гемостава у больных ИЮ о различными формами стенокардии.

Впервые с поыощьв шняеточяой пробы определено влияние представителей различных групд антагонистов кальция та аятитромЗоген-ную активяооть отенка сосудов больных нестабильной стенокардией в проведено оравнениа результатов оотрого фармакологического teo-та и курсового лечения; сопоставлены антиг-'едачеадюе дейотвао различных антагонистов кальцья и их влияние на троибоцатарно-сооудиотый гемостаз.

Впервые проведено ьсоледование клинической вффективноота и влияния на функциональную актавнооть эндотелия нового ангикоагу-

ляята фракоитарина при курсовом лечении вольных нестабильной рефрактерной стенокардией.

Практкчг'"ка^ пяачимость исследования заключается в том, что полученные результата доказывает и.чфорг/ативность и важность использованных лабораторных и инструментальных методов для оценка степени тякести состояния больных ИБС и контроля за эффективностью проводимой терапии.

Острый лекарсгвешшй тест с проведением Холторовского мони-торяровакия позволяет прогнозировать антиишэмический эффект антагонистов кальция пря ют?, толь ном лечении. Установленной ослабление антаагрогацйонного действия антагонистов кальция (особенно нифедл-шна) при курсовом приеме больными нестабильной стенокардией требует дополнительного назначения специфических дезагрегаптов.

Выявленная высокая клиническая эффективность фраксипа.р!на при добавлении его к комплексной аятиангиншгьноЯ терапии больнш нестабильной рефрактерной стенокардией, установленное позитивное влияете его яа тромбоилтарио-сосудистый гемостаз, а также отсутствие побочных эффектов, позволяют рекомендовать атог препарат для использования в практика кардиологических и торапегтичеокях стационаров.

Освовнче положения, дщосимне на зашту:

- Снижение антатромЗогеююго потенциала стенки сосудов при различных фориах стенокардии, наиболее вираженноэ у больннх нестабильной стенокардией, рефрактерной к терапии комплексом авта-алгиналымх препаратов в сочетании о ацетилсалициловой кислотой.

-.Позитивное влияние представителей различных групп антагонистов кальция яа тромбоцзтаряо-сосудисюй гемостаз у больных нестабильной стенокардией, максимально выражаяяоо в остром лекарственном теста.

- Наличие параллелизма между антилшемичеетям эффектом pas-

личных антагонистов кальция и их влиянием на функциональную активность тромбоцитов и сосудистой отенки.

- Высокая клиническая эффективность фраксипаряна (низкомолекулярного гепарина) при добавлении к комплексной антиангинальной терапии (Зольных нестабильной рефрактерной стенокардией.

- Повшение актиагрегационных и фибранолитических свойотв стенки сосудов - новый фактор в противотромботичеоком механизме действия фраксипарина.

Внедрение. Результата исследования внедрены в педагогический процесс I кафедры терапии и кафедры клинической лабораторной диаг лостики ЦИУ врачей, а также в лечебную практику кардиологического л терапевтического отделений ГЕБ им. С.П.Боткина.

Апробация работы состоялась 27 апреля 1993 г. на иежкафед-ральной конференции I кафедры терапии, кафедры клинической лабораторной диагностики, кафедры нефрологии ПИУ врачей и кафедры терапии ФУВ ШЛА им. И.М.Сеченова.

Материалы диссертации доложены на заседании 0а|макологичвоко1 секции Научного общества терапевтов г. Москвы в январе 1993 г.

Публикадиц. По теме диссертации опубликованы 6 работ , 8 раб< •ш приняты в печать.

. Объем и структура рабоук. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюотрирована 20 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 98 работ отечественных и 113 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД» ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на I кафедре терапии (зав. - проф. Т.Е.Добро творокан) и кафедре клинической лабораторной диагностики (эав. -проф. В.В.Долгов) ЦПУ врачей, а тг..ле в 17 кардиологическом

лении (зав. - П.С.Арифуллин) и I терапевтическом отделении (зав.-Т.В.Кям) ГКБ им. С.П.Боткина.

СОоледогаво II? больных ПК в возраста 34-70 лот (в с ре дном 53,(>2,4 г), контрольную группу составили 27 практически здоровых лиц в возрасте 22-63 лет (в среднем 45,5+2,6 г), вое обследованные мууского пола.

Диагноз ИБС ставили на основании типичной клинической картины стенокардии, документированного перенесенного ранее инфаркта миокарда, результатов электрокардиографического и в ряде случаев -эхокардиографячеокого исследования.

Давность появления клинических симптомов ИБС была в пределах от нескольких дней до 17 лот. По классификации ВШЦ АМН СССР (1984) стабильная стенокардия напряжения П функционального клаоса (ФК) имела место у 29 больных, нестабильная отенокардия - впервые возникшая и прогрессирующая - у 19 и 44 больных соответственно. Явления нестабильности возникали в течете последних нескольких дней, что и послужило причиной госпитализации. Отдельную группу составила 25 больных с нестабильной стенокардией, рефрактерной а проводимой в стационаре в течение 5-7 дней комплексной антианги-нальной терапии лролонгаровашими нитратами, £ -адреноблокаторами и антагониста® кальция в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве дезагреганта. Инфаркт миокарда в анамнезе давно-стью,от I года до 15 лет был у 57 больных (крудноочаговый - у 46, иелкоочагоБЫЙ - у II).

В исследование не включали больных о постоянными формами нарушений ритма сердца, выраженными признаками недостаточности кровообращения, высокой артериальной гипертеязивй, сахарным диабетом, тяжелыми формами, ожирения, заболеваниями печена, почек и крови.

Влияние антагонистов кальция (АК) на показатели системы гемостаза у больных нестабильной стенокардией последовали в остром

лекарственном тесте (CUT) и при 7-дноеном курсе лечения. Всю пре шествующую терапию отменяли за сутки до обследования. Возникают* приступы стенокардии купировали сублингвалышм приемом нитроглицерина.

ОПТ проводили на 2-3 сутки пребывания больного в стационаре Систему гемостаза исследовали перед первым приемом препарата и 2 часч спустя после приема разовой дозы одного из АК: верапамила 80 иг, дилтиазема 120 мг (кардил фирмы "Orion", Финляндия) или нифедипияа (кодцафен фирмы " Poliа ", Польша).

При курсовом лечении в виде монотерапии одним sis АК средняя суточная доза верапамила составила 308+20 мг, дилтиазема - 327+ +23 мг, нифедипина - 72+5 мг. Контроль показателей системы гемостаза осуществляли не следующее утро после приема после'чей дозы препарата.

Влияние фраксипарина на клинические проявления стенокардии и систем/ гемостаза исследовали при 5-дяевноы курсе лечения у гр; пн больных с нестабильной рефрактерной стенокардией. Препарат до< бавдяли к проводимой комплексной антиаяганальной терапия, отмени: ацетилсалициловую кислоту за 36 часов до начала лечения.

Фралсипарин фирмы " Sanofi " (Фракция) назначали по 7500 Ala cu 2 раза в сутки в инъекциях под кожу передней брашной сте1 ки. Тромбоцятарно-сооудистое звено системы гемостаза исследовала перед введением первой дозы и через 16 часов после последней инъекции препарата.

Взятие крови производили из кубитальной венн в стандартных условиях-: утром, натощак, вне чнгинозного приступа.

Пр1 исследования тромб оцктарго-сосудистого гемостаза определяли спонтанную и индуцированную (АЕ?, адреналином) агрегацию тромбоцитов (AT) по методу g.v.E.born - O'Brien на отечественном агригометрр "АТ-02"; троыбоцк.арный фактор 4 (ТФ-4) по

ГЛычеву.

Для изучения состояния антитромбогенноЯ активности стопки судов проверили пробу о ипешоЯ посулов предплечья, так назы-емую манкеточную пробу (В.П.Еглуда и соавт. ,198?). Принцип лро-: основан на создании кратковременной (5 мин) локальной шпомии, гзшаомой накладыванием манжет« офп'.чоианомотра на плечо и соз-дкем в ней давления, превышающего систожческое на 10 да рт. ст.,

0 ведет к высвобождении из эндотсиия сосудов здоровых ладей в ювъ антиагрегациояннх субстанций ( про с таги клин и др.), антитром-:на Ш, активаторов плазминогера.

Для комплексной оценки состояния система гемостаза у здоро-:х людей и больных ИБС определяли: содержание антитромбина Ш lT-UJ) по A.Hunaea, Е.A.Loellger , прОТрОмбИНОЕКЙ ИНДОКС

| Quok ; тромбиновое врдая по Сврс/аи; актива реванше частач-ю тромбояластиновоо время; толерантность плазмы к гепарину по igg ; содержание фибриногена да РуТбарг; ФиЗранолиютссзая ак-¡вность крови (SAK) и ретракция кровяною сгустка по L.A.Kotob-[ковой и Б.И.Куэнйку; этаноловнй тест по Godai.

Антиишемическяй эффект препаратов оценивали с помощь» 12-ча-)вого мониторирования SKT по методу Холтера (ИД), используя оте-¡ствеяяый двухнаналышЯ портаяквный монитор "Лента-ОТ' к дешиф-iTop "Кардиоанализатор ЛС-Ш". Критериями ишемии миокарда счита-

1 горизонтальное или косояипходящее снижение сегмента ST , а iraie его подъем на I и более км через 0,06 с от точкиj продол-нельностш не манео I минуты, как сопровождающиеся, гак и не нцюволщаящиеся приступами стенокардии. Эффект препаратов оценп-ии как "хороший" при уменьшении суммарного вромо!Ш преходящей гемии миокарда в 2 и более раза.

Критерием хорошей клинической эффективности препаратов стоит уреяение в 2 и более раза или исчезновение приступов отено-

кардии, а также уменьшение потребности в нитроглицерине не менее чем на

Стагасгичеаку*.' обработку полученных результатов проводили общепринятыми методами вариационной статистики с использованием 1;-к.Еитер1Ш Стьвдента, а также корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЙСШЩОВАШЯ И ИХ ОБСУВДЕНИЗ

Состояние тпомботатагоо-сосудиотого ц плазменного звенев системы гемостаза -у здоровых лтаей и больных ИГО о сазлич-я.чми Бошами стенокардии.

Результаты исследования системы гемостаза у практически здоровых людей показали нормальное функционирование всех ее звеньев, обеспечитащее устойчивы!! гемостатическай гоыеостаз (тбл. I). Проведение машкеточяой пробы выявило у всех лиц контрольной группы уменьшение глубины АДО (10"^М) - индуцированной агрегации тром боцитов в среднем на 11% и уровня ТФ-4 на 14$, а также повшекяе содержания /Т-Ы в ллаэме на 13% (р< О,СБ) и активацию фибраноля-за в среднем на 26£ (р<О,СБ). АнтитромЗогешше индексы по этим показателям (АТИ - частное результатов до и после компрессии) были больше 1,0. Полученные данные свидетельствуют о высокой анти-агрегациошюй, аятикоагулянтной и фибринолитаческой активности эндотелия здоровых ладей, которая обеспечивала в ответ на ншеми-чеокую нагрузочную пробу адекватную защитнолряспособительную активацию Бротввосъвртишсщих механизмов (Балуда В.П. и соавт., 1987).

При изучении показателей плазменного ввена системы гемостаза у больных с различными формами стенокардии выявлено усиление ирокоагуляятнше овоЗств крош (достоверное уменьшение активированного частичного тромбодластинового времени, достоверное увеличение толерантности плазмы к гепарину, протроыбинового индекса

Таблица I

Состояние аататроибогениой активности сосудистой стенки у здоровых ладей и больнкх ИБС Ш +а)

Показатели

Здоровые

! Еольнке стабиль- ! Больные нсста-! кой стенокардией ! Сильной стено-! напряжения ! кардией

Больные рефрактерной сте-нокащЕ;„л

Спонтанная агрегация тромбоцитов, *

Индекс

АД5-иядуцаро ванная

(юЛо агрегация тромбоцитов, %

Индекс

ТроыЗощгарйй Фах-тор 4, с

Индекс

Аятитрсьйиа Ш, с

Индекс

Фабрянолятаческая активность крови, %

Индекс

5.20*0X4*.

ьтгг+оТог**

5. 02—0.03х Б.Зь+О^**

0 • 0,Б6+0,07з: 0,82+0,09х

ТГ^БТЗ^ 66.<£2.3х

1,22+0,08 0,94+0,06х 0,69+0,06х

14.0*0.7 12,1+0,7 18.1-0.9х 1»,7+0,8 ■ ].у,1+и,а

1,17+0,06 0,96+0,07х 0,91+0,04х

38,8+110352 26,4-1.Iх 2ь, Ь+0,9 26,0*0,6^

1,12 ±0,07 0,93+0,05х 0,66+0,07х

22.4il.4_ 1Ь.6*1.2Х 16,2*1.Iх

¿Ог^ё17* 14'о+иО 14,0+1,2

1,26+О.П 0,32+0,08 х 0,64+0,07х

;, 83^-0, 04

х

Т^ГТ^иТСо-^ 0,78±0,С9Х 7?.?-?,.

0,66±0,(>1Х ¿ТГЛ^Пь

0,89+0,01х

у-т 2х 22,0+0, о** 0,6о±0,05х 15.?—1,4*

0,6(>0,С42

Примечание: I. В знаменателе приведены показатели после шнггточкой пробы.

2. х - различия достоверны (р<0,Сб) со отношению к показателям здоровых лгдей.

3. хх - различия достоверны (р£0,05) по отношении к показателям до кс,:прассгл.

I

ЦЗ I

в Фибриногена, тенденция к укорочению тромбинового времени), они желав аятикоагулялтяого потенциала (достоверное уменьшение содй'р жанкя АТ-Ш в плазме) и угнетение фибринолитической активности кр ей (р<0,Сб) по орашекию с показателями здоровых лвдей.

Во всех группах больных ИБС выявлено достоверное снижение антатромбогеших свойств сосудистой стенки на фоне повышенной функциональной активности тромбоцитов, наиболее виракенпые у больных нестабильной рефрактерной стенокардией (табл. I). Гак, у этой категории пациентов в спокойном состоянии спонтанная АТ, 01 сутотвувдая в корме, составила в среднем 5,86+0,04?», АД5 (10Г®М) Ада (10~%)- и адренатая-Евдуцироваяшя АТ была соответотваяяо £ 22% (рО,С6), 19% (р< 0,05) и вше показателей здоровых людей; у 24$ больных на малых дозах АДБ выявлена необратимая агрегация, в то время как у всах лиц контрольной группы отмечена ва дезагрегации; уровень ТС-4 в среднем на 33$ (р<С0,С6) превышал содержание у здоровых лвдей. В результате ишешчеекоЗ нагрузочной пробы у больных нестабильной рефрактерной стенокардией, 1 отличие от лиц контрольной группы, произошло нарастание тромбо-генного потенциала крош: увеличилась глубина спонтанной и № (10~%) -ицдугированяой АТ в среднем ва 22> и II? соответственно (р<0,Об), уровень 1Ф-4 возрос в сродкш ш 12% (р< О,СБ), активность АТ-Ш снизилась на 16% (р< 0,05), ФАК уменьшилась в сре; нем на 1?£; АЕ1 по этим показателям не превышала 1,0 е бшш саш ми низкими среди других групп обследованных больных. Получении результаты объясняются, по-ввдимоыу, неоволобность» окдотшшя больных нестабильной рвфрактьрвой сгвнокаддаей к выбросу проста цкклина, АТ—В1 и активаторов цтазгашогева ще кратковременной компрессии плечевых сооудов.

Сравнительный анаша состояния пзагмэнного в троиЗоцатаряо звеньев системы гемостаза ве выяви, достоверных различай у боль

их нестабильной и стабильной стенокардией напряжения П ЗК, а так-:е у болышх впервые возникшей и прогрессирующей стенокардией, хо-я в целом П' труппо поступивших в стационар больных но стабильной тенокардией наблвдалась тенденция к сшжегаяо тромбогштар!пяс ?унк-7?., уменьшению содержания АТ-П, фибриногена, протромбина и акти-ации фибринолиза, т.е. наблюдались признаки латентно развивагацой-я "коагулопатии потребления" и "тромбоцитопатии потреблетая" Гутган А.Б.,1389; Соколов Е.И. и соавт.,1986).

Таким образом, у большх различны?,® формами стенокардии выслана повше1!шя наклонность крови к вяутрисосудистой активации, :ра этом наиболее глубокие нарушения тромЗоцигарш-сосудистого емостаза имели место у больных нестабильной стенокардией.

Влияние антагонистов калымя в оотгхж лекарственном тосте на тпомбопитато-сооудистый гемостаз 7 больных нестабильной стенокашже^.

В зависимости от назначаемого препарата (веранамил дилти-зем, яифеданин) больные нестабильной стенокардией были разделе-ы на 3 группы, сопоставимые по основным клиническим признакам.

При исследовании системы гемостаза внявлзна способность воех К в ОПТ снижать функциональную активность тромбопдтов (опонтан-ую АТ, АДВ-иадуцировашую' АТ и уровень К-4) у больных нэстабнль-:ой стенокардией. Этот эффект наиболее сильно оказывали дилтиазем ; верапамил, под влиянием которых № (1СГ®М) -индуцированная АТ ыеныаилась на 17% (р< О,Сб) и 14?» (р<0,СБ) соответственно (табл. ,3). Нпфедипкн вызывал снижение (КГ^-О-индуцированной АТ олько на 6% (табл. 4). Кроме этого, выявлено пошиение ФАК при [риеме разовых доз АК: верапамала л дилтиазема - в среднем на 19;? р <0,С6), нифедипияа - аа 13$, что согласуется о сообщениями ряда авторов, указывающих на способность АК активировать систему

Тайляда 2

Состояние антитромбогеняой активности сосудистой стешз у больных яестаок^тьной стенохаротей до лечения, б остром лекарственном тесте г после курсового лечения верапамилок (М+вО

Показатели

До леченЕЯ

Острый лекарст- ! венней тест !

После курса

Спонтанная агрегоцгя тромбоцитов, %

Инцекс

А®-индупиров'чяая (10~Ч,0 агрегация ТрОМЗОЦьРОЕ, %

Индекс

"ромзоцитарныг фактор 4, с

Изделс АнтитромЗин Ш, г

Индекс

Фи<Зр|нолитЕческая активность кро-Ивдехс

5,01*0,08

Ь, ао+ь, 0,62+0,09

66,2-2,2

тттз+итз300

о.еэ+о.об

1&.с-:.Б

1372+077 0,91+0,01 25,3-0.7^,

0,56+0,06

16. С&Л 14,0+1,^

0,85+0,07

тт+п 0ЯХ

1,08+0,0Эх 56,£¿2,Т* 5Т» ¿±¿1У 1,11+0,07х

Х,ОБ+0,06х 28,4^0.6__

гО+с^ 0,87+0,06

19.1-^Х. 0х

Г772+у7В

0,68+0,09

3 2^0

1,05*0,08 61.4±2,3

1,07+0,08

Ае.,Х+0, с

1,02+0,07

25,1:3:0.5^

0,87+0,08 19. 0±0 8х

0,88+0,09

Примечание: I. В знаменателе приведены показатели после манжеточной пробы.

2. х - различия достоверны (р<£0,С6) по сравнению с показателя:.® до лечения вер

пашлом.

3. хх - различия доетоверог (р<0,05) по сравнению с показателями до компрессии

I

тазлица о

Состояние антитромбогекной активности сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией до лечения,в остром лекарственном тесте и после курсового лечения далтяаземом (М+и)

Показатели ! тт 1 1 До лечения | ! Острый лекарствен- ! ' ннй тест ! После курса

Спонтанная агрегация тромбоцитов , % 3.02±0.04х 2иэБТП^Б™ ЗЛВ^С.Сб*.

Идцекс 0,63+0,03 1,12+0,09х Г, 06+0,08х

АДФ-кндуцированяая (Ю-5!.!) агрегация тромбоцитов, % в 5 I у^З t 3 тгчг ТЁ^СМЗ.З** 54,7^2.4^ 60,2£2,1 оо,'¿±¡¿,2

Индекс 0,90+0,07 1,14+0,06х 1,оэ+о,обх

Тромбоцитарный фактор 4, с. 17,9^0,6 1ь!а±и!'/ 1?, 1*0.5х 1о,7+С,о

Индекс 0,92+0,05 1,06+0, Сбх 1,02+0, С6

Антатромбин Ш, с 28.0i0.6v, ■ '¿¿ЛМ.Т1 §§ I.?-Я'ё'т б-з.ь+о.о"*-

Индекс 0,65+0,07 0,87+0,07 о, £б±о, се

Фибринодатвческая активность хрога, % 16,2-1,2 14;1+1':х 19,3±0,9Х 17)3+1'0 19,1+0,6х ю, ь£и73

Индекс 0,64+0,07 0,67+0,08 С.сб+0,07

Примечание: I. В знаменателе приведены показатели после мшеезтсчлой пробы.

2. х - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с показателями до лечения дилтиаземом.

3. IX - различия достоверны (р<0,Оэ) по сравнению с показателям до ксмпроссет.

Таблица 4

Состояние антитромбогениоЯ активности сосудистой стеккя у больных нестабильной стенокардией до лечения, в остром лекарственном тесте з поме курсового лечения яифадипзном (М+4

Показатели | До лечения ! Острый лекарстве.-:! ннй гест ! После курса

Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 4,82-0.04* 4.98±0 ,СЭ*_ b.VS+Ü.Cb'*1

Индекс 0,62+0,06 0,91+0,09 0,85+0,06

№-индуцированная (ГСГ^Г) агрегация тромбоцитов, % ■л ¿±2,Vх 63r4^2.2 65.9*2.4 6Ь,У±2,И

Индекс 0,69+0,06 1,04+0,08 0,96+0,09

Тромбоцатарный фактор 4, с 18,2-0.7 ia;b+o!"tí 17.5^0.7 i7;y£ü,b 18, CÍO, 8 IB,7+5,5

Индекс 0,91+0,Сб 1,01+0,06 0,96+0,07

Аятитромбин Ш, с 27.eiO.6_ '¿a'y+ülo11 27,7*0.5^ 28.7±0.7_ iJb.'ü+O;^

Ицдеяе 0,86+0,07 0,86+0,06 0,86+0,06

Фибрннвдяягеэекая активность I6.3±1.2 I8.5il.0_ I8.IÜ.I

крови, % I4,ü¿If<¡ Ií>, v¿u,b ib,y+i,и

Индекс 0,83+0,86 0,83+0,06 0,85+0,09

Примечание: I. В знаменателе приведены показатели после иаякеточяой пробы.

2. х - различия достоверны (р<0,05) по сравнению с показателями до лечения кифе-

дапином.

3. хх - различия достоверны (р<0,06) ш сравнено) с показателя?® до компрессии.

а i

фибринолиза (Стырова Т.К. ,1991; winter к. et al. ,1990).

С помощью манжеточной пробы исследовано влияние различных АК в ОЛТ на антитрсмбогешшо свойства оосудастой стон:« (табл. 2,3,4). Выявлено значительное (р<0,Сб) повышение анткагрегаци-онной активности эндотелия под действием разовых доз дилтиазема и верапамила - у 86% и 61% больных соответственно и менее выраженное - под действием разовой дозы нифедигына - у больных нестабильной стенокардией. Антикоатулянтше и фибринолитические свойства сосудиотой отенки в ОПТ о АК практически не изменились.

Таким образом, в остром фармакологическом тесте антагонисты кальция, прежде всего далтиазем и вералашл, значительно уменьшают функциональную способность тромбоцитов и усиливают аяткагрега-ционную активность эндотелия больных нестабильной стенокардией.

ряияние курсового лечения актагониотаад калытия на тро^бо-

ритарио-сосудиотнй гемоотдз v больных нестабильной стено-

После короткого курсового лечения различными АК больпых нестабильной стенокардией выявлена позитивная динамика потазателей системы гемостаза по сравнению с данными до лечения (табл. 2,3,4). Эта динамика носила однонаправленная характер о результатами СЯТ, однако, учитывая их значения, отмечена тенденция к повлеки» функциональной активности тромбоцитов и снижении антаагрегацион-яых свойств стоики сосудов при 7-дневяом приеме препаратов, в наибольшей cToneira вырежонкая у нифедипина. Так, после курсового лечения дилтиаземом и верапшмом выявлено ушньненмо глубины АД5 (10~^Л)-ивдуцированюй AT в среднем на 9/5 и 1% соответственно, а после курсового приема нифг ткшна - лишь на 255 по сравнение о показателями до лечения. Швышониэ аятиагрегационяой активнее« отенки сосудов было отмечено у 77? больных, пришшашях дклтпазем,

у больных, понимавших верапамид и только у 35$ пациентов, пршшмакжх няфедапин.

Таким образом, у больных нестабильной стенокардией выявлено снижение о©ектЕвкосга дезаграгантного действия антагонистов кал кия на 7-8-ой день ионотерапии, что может быть связано о развит ем толерантности к препаратам при продолжительном приеме и укази вает на необходимость дополнительного назначения специфических дезагрегантов.

^нтаикегст^уий к актиакгикалымй вФФекте антагонистов

С помоаью метода длительного монито^ированяя ЭКГ у бсльпшн-ства больных нестабильной стенокардией установлено, что различ-!ше АК, особенно дялтиазем и верапамил, в СИТ и при курсовом лэ-чеши оказывают выражении! антиииешческий вффект, уменьшая на 5Сй и более суммарную продолжительнойть депрессии и подъема сег мента 5Т. Данные, получению при продолжительном приеме АХ, со лаеуются с результатами СЙТ, что позволяет использовать этот то для прогнозирования эффективности курсового лечения исследовали ми препаратами.

Кроме зтого, проведенное сравнение антишешчоского, антиг гияаиьиого л лротивотрокбоцитарного эффектов каздого АК при 7-дневнои приема показало значительную их близооть между собой, I более тесная корреляционная связь между аитиишешческш действ: препарата и его коррвг^тяцим влиянием на тром5оцитарш-оосуди< тый гетлостаз была выявлена у дшгсиазема (г * 0,76; р<0,С6), а менее - у ннфедашна = 0,68; р<0,Сб).

Тагам образом, несмотря на ослабление позитивного влияния антагонистов кальция при курсовом лечении на функциональную ак тавдаезх тромбодатов, аитяагрегацяонный фактор, по-видимому, и

рает определенную рать в улучивши перфузии миокарда и, вследствие зтого, уменьшении степени выраженности яшемячооких изменений ЭКГ, а также в улучшении клинического соотояшя больных нестабильной стеноглщяеЯ.

Влияние йтаксипаиина на ттомбопнтато-сосутаотай гемостаз и пгеходяяув идемию мпокатога v больных нестабильной рефрактерной стенокардией

При исследовании показателей системы гемоотаза поело 5-дневного курса лечения фраксипаряном бальных нестабильной рефрактерной стенокардией выявлена тенденция к снижению троибоцитаряых функций (уменьшение AT, уровня Т5-4) а исходном состояний; при проведении манжеточноЙ пробы установлено достоверное повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки у 76? больных, ан-тикоагулянтной актавноста - у 12'?, фябркнолитаческой активности -у 64$ больных (табл. 5). Выявленное улучшение антиагрегасионных свойств эндотелия под влиянием фраксипарлна, возможно, связано о повыиегшем индекса простацяклин/тромбоксан Ag, im и nps лечении нефракционировашшл гепарином ( iareed j. , 1990). Восстановление фибрннолитг *еских свойств стеяок сосудов может быть обусловлено способностью фраксипарлна повышать активность активаторов шгазминогеяа ( Henker Н.С. et al. , 1990).

Наряду о позитивной динамикой гемостазиологичоска.. показателей, у больных выявлен "хороший" антиишемкчееккй эффект фрая-сипаряна по данным 12-часового мониторироваяня ЭКГ ( г = 0,74; р< 0,06); ври этом суммарное время смещения сегмента уманьсилооь в ореднем на 53£ (р<0,05) по сравнению о показателями до лечения. Положительный клиничесгай (аятиангинальный) эффект Фраксяпа-ряна был зарегистрирован у всех оольннх на 3-4-е сутки от начала лечения. Ни у того яз пациентов не было выявлено геморрагических осложнений или каких-либо других побочных эффектов препарата.

Таблица 5

Состояние антитролбогенной активности сосудистой стенки у больных рефрактерной стенокардией до и после курса лечения фраксигарином (М+т)

Показатели ! До фраксипа-! рина ! После фракекпа-! рика

Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 5.86*0'04 Ч, 17+0. Ш** 4,15*0,03х 3,68+0, 01 ^

Индекс 0,78+0,09 1,06+0,07х

№>-индуцирошнная (10~чЛ) агрегация тромбоцитов, % 71,212,0 '/В.В+У.З** 67,4*2.2 Ьо,У+2,4

Индекс 0,86+0,04 1,02+0,06х

Тромбоцитарный фактор 4, о 18.6±0.5„ 20|В_ )|йхх 1б.7*о.е1пг 14,2+0)бхх

Индекс 0,89+0,04 1,15+0,06х

Актитромбия 12, с 28.7—1. 2 28,2-1.I 26. (У ¡2

Индеко 0,83+0,05 0,89+0,07

£иб ринолитическая активность крови, % 15.2*1.4 12)6+1 16.4±Т.8

Индеко 0,80+0,04 1,С6+0,06Х

Примечание: 2. В знаменателе при ведены показатели поело магасе-точной пробы.

2. х - различия достоверны (р<0,С6) по сравнению

с показателями до лечения фраксипарином.

3. хх - различия достоверны (р<0,Сб) по сравнении

. о показателя:.!!! до компрессии.

Таким образом, улучшение при курсовом лечении фраксипаря-ном показателей тромбоцитарко-сосудксгото звона систем гемостаза, по-вадкмому, является одним из важных моментов пропшотром-ботического механизма действия препарата и играет важную роль в проявлении выраженного антиангинального и антилшемического эффектов фраксяпаркпа у большое с но стабильной рефрактерной стано-ка.даей.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с различными формами стенокардии, в отличие от здорошх лвдей, нарушен гемостатический гомеостаз в сторону повышения функциональной активности тромЗогд:тов и скижшия антлтромбогенных свойств сосудистой стенки на фойе высокой про-коагулянтной активности крови, депрессия аятикоагулянтной и фнб-рянолитичоокой систем.

2. Наиболее выраженное снижение антиагрегацкенной, антикоагулянтноЯ и фибриголитической активности эндотелия установлоко

с помощью маккоточной пробы у больных нестабильной стенокардией, рефрактерной к комплекс -ой антиангинальной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

3. В остром фармакологическом тосте антагонисты кальция, проадэ всего - дилгаазем в дозе 120 te и верапамил в дозе 80 мг, способны значительно уменьшать функциональную активность тромбоцитов и усиливать аятаагрвгационные свойства эндотелия больных нестабильной стенокардией.

4. При курсовом лечении дилтиаземом, вврапамилом п нкфеда-пином в ороднях оуточшх дозах соответственно 327+23 кг, 2С8+20 мг, 72+5 иг отмечена тенденция к стяо'пю позитивного влияния антагонистов кальция на тромЗсцгтарно-сосудистый гемостаз, в наибольшей степени выраженная у нифедлпша.

5. Выявлен параллелизм между степенью антишиемического действия антагонистов кальция (по данным Холтеровского монитора ро-вания ЭКГ) и юс влиянием на функциональную активность тромбоцитов и сосудистой стенки, при этом наиболее сильный положительный эффект у больных нестабильной стенокардией оказывали дилтиазвм

и верадашл.

6. Фракрипашн (гепарин низкого молекулярного веса) в дозе 7500 АХа си 2 раза в сутки оказывает шраженный клинический и ан-тиипемическай (по данякм Холтеровокого мониторирования ЭКГ) эффект при добавлении к комплексной антиангинальной терапии больных с рефрактерной стенокардией.

7. С помощью ыанжетсчной пробы установлена способность фрак-сипарина повышать антиагретащюнную и фибринолитическую активность эндотелия, что, по-видимому, является одним из важных у-мэнтов протавотромботичеокого механизма действия препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РШМЕЩЩЯМ -

1. Прк госпитализации больных ИВЗ, а также в процессе их лечения в стационаре целесообразно проведать исследование всех звеньев састбкы гемостаза и длительное мониторирование ЭКГ по методу Холтера с целью оценки степени тяжести состояния больного и назначения адекватной терапии.

2. Острый лекарственный тест с проведением Холтеровского ыониторирования позволяет прогнозировать антики емический эффект антагонистов кальция при длительном лечении.

3. Установленное ослабление антиагрегационаого действия антагонистов кальция (особенно нифедишна) при курсовом лечении больных нестабильной стенокардией свидетельствует о необходимости дополнительного назначения специфических дезагрегантов.

4. Выявленная высокая клиническая эффект шость фраксипари-

на (гепарина низкого молекулярного веса) у больных рефрактерной нестабильной отенокардаей и выраженное позитивное влияние его на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемоотаза свидетельствуют о том, что фраксипаряя следует считать средством выбора среди про та во тромб о гичэ ских препаратов при лечения данной категории болышх. Рекомендуемые дозы: 7500 Ala CU 2 раза в сутки, куро лечения 5-7 дней.

СПИСОК РАБОТ, (ШУВЛИКОВАШИ ПО ТШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аятагояиоты кальция: влияние на безболевые кшешческяе изменения ЭКГ и тромбоцитарный гемостаз у больных нестабильной стенокардией. - Ииемическая болезнь сердца: синдром X. Динамический коронарный стеноз. Безболевал ишемия миокарда. Тезисы докладов симпозиума. Томск, 1992, о. ГЗ9-139а (соаят.: Размадзо М.В., Добротворокая Т.Е., Долгов В.В.).

2. Состояние сооудаотого гемоотаза у больных нестабильной стенокардией. - Четвертый научный съезд олециалиотов по клинической лабораторной диагностике республики Беларусь. Тезисы докладов. Гродно, 1992, о. 100-101 (соавт.: Долгов В.В., Добротворокая Т.Е.).

3. Влияшо фраксипарика на антиаграгационную активность сосудистой стенка у больных нестабильной стенокардией. - Четвертый научный съезд специалистов по клинической лабораторной диагностике республики Беларусь. Тезисы докладов. Гродно, 1992, о. 122123 (ооавг.: Долгов В.В., Добротворокая Т.Е.)'.

4-. BfXeete of calolun antaeoniata os ail erst? nyooajrdlal iscbeaia wd platelit function 1л patients wltb unstable oagln» psotoria амй left beert failure. - 2nd International KynpoBiua oa Beert iaiiur«. Abstracts. Geneve, 1993, p. 1*4. (ao-eutli,« BdbrotvoreJcay« Т.К., HaiznadE« Ы.У.).

5,- üffeoia of Fraxipaxlaa in patience «Ith unatabls angina pectoris and left heart failure. - 2nd Intsrnation&l Sya-poeiua on äeaxt Failure, Abstracts. Geneva, 1993, J>. 5S7 (cc-auth, i Dobrotrvoralceja T,S., Dolgoy V.Y.

3.669 T.XCX) - 83 r.