Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Транспорт кислорода, гемореологические изменения и гипоксия тканей при нарушениях углеводного обмена в клинике внутренних болезней

оои •

& МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР ( ~ уГ ' НОВОСИБИРСКИЙ

® Т ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ДИККЕР Валентин Ефимович

УДК 616.152.21 + 616.154.4 : 616. 379-008.6 : 616.16/—092

ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА, ГЕМ0РЕ0Л0ГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ГИПОКСИЯ ТКАНЕЙ ПРИ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск, 1989

Работа выполнена в Новосибирском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В. А. Галеиок

Официальные оппоненты; член-корр. АМН СССР Л. Д. Сидорова

д. м. н., проф. М. И. Балаболкин д. м. п., проф. 10. Н. Штейнгардт

Ведущее учреждение: I Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. М. Сеченова

Защита состоится «-»_ 1989 года в _час.

на заседании специализированного Ученого совета (Д 074.42.02) при Новосибирском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте (630091, г. Новосибирск-91, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского. медицинского института.

Автореферат разослан-1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из фундаментальных законов биологии и медицины является закон, устанавливавший, что условием существования функционирующего организма является сохранение постоянства внутренней среды или гомеостаза (Функциональные... , 198?). В то же время основные (неинфекционные) болезни, нарушая гомеостаз, составляют главное препятствие для жизни. Особое место в патологии отводится углеводному обмену, так как уровень сахара крови представляет собой индикатор неспецифической уязвимости организма к самому широкому спектру причин смерти, вплоть до несчастных случаев (Сахарный..., 1987). Нарушения углеводного обмена (НУО) увеличивают риск развития ИБС в 2 раза, гипертонической болезни (ГБ) в 3, слепоты в 10, патологии почек в 17, гангрены и амцутации нижних конечностей в 20, летальность в 2-3 раза (А.Г.Мазовецкий, В.К.Великов, 19И7; Panzram , 1987). Усиление борьбы с сахарным диабетом (СД), органными поражениями при нем, гипертонической болезнью и ИБС возможна только при повсеместном внедрении методов ранней диагностики НУО, выявлении истинной распространенности СД и нарушенной толерантности к глюкозе (HIT).

Традиционный взгляд на нарушения углеводного обмена как патологию только углеводного или в крайнем случае сочетанное изменение углеводного и жирового обмена поколеблен. К новым направлениям относится изучение процессов регуляции и взаимосвязи метаболических путей (В.А.Галенок и др., 1989). Важным элементом системного подхода к патологии является поиск связующих звеньев между различными видами обмена веществ в исследовании вопросов общей резистентности и адаптации. С этих позиций в диссертации рассмотрены нарушения углеводного обмена в клинике внутренних болезней (ранние нарушения углеводного обмена, сахарный диабет, ожирение, ИБС, гипертоническая болезнь, хронические неспецифические заболевания легких), исследованы в тесной взаимосвязи углеводный, белковый, жировой, кислородный обмены и гемореологичес-кие изменения.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение транспорта кислорода, гемореологических сдвигов при нарушениях углеводного обмена в клинике внутренних болезней и определение подходов к их коррекции.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить взаимосвязь нарушений углеводного обмена с ожирением, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, артериальной гипертензией, ИБС.

2. Изучить систему этапов (особенности) транспорта кислорода при экспериментальном и клиническом нарушениях углеводного обмена, выявить основные причины и механизмы нарушений кислородного обмена, разработать методы ранней диагностики декомпенсированной и компенсированной гипоксии цри нарушениях углеводного обмена в клинике внутренних болезней.

3. Определить характер Ъ степень выраженности изменений реологических свойств крови при экспериментальном и клиническом нарушениях углеводного обмена.

4. Создать дифференцированную систему коррекции гемореологи-ческих и кислородтранспортных расстройств при нарушениях углеводного обмена.

Научная новизна. На основании изучения распространенности нарушений углеводного обмена в Сибири определена частота HIT и СД в регионе, взаимосвязь её с наличием ожирения, хронических неспецифических заболеваний легких, ГБ и ИБС.

На основе динамического исследования кислородтранспортной системы выдвинута концепция об определяющей роли нарушений кислородного обмена в патогенезе микроангиопатий (МА). При различных типах и стадиях НУО выявлена гипоксия периферического шунтирования, характеризующаяся снижением истинного и стандартизованного Pc,Q, сдвигом влево кривой диссоциации оксигемоглобина (ВДО), тесно связанными с повышением уровня НЫ1с и недостаточным про- • тивоположным влиянием основных лигандов гемоглобина (рН, рСО^ , 2,3-дифосфоглицерофосфата.

Впервые выявлены нарушения кислородного обмена при НТГ у экспериментальных животных и животных с аллоксановым диабетом, а также у лиц с HIT и впервые выявленным СД. Выявлены, наряду с патологическими, компенсаторные реакции кислородтранспортной системы , которые включают в себя повышение уровня 2,3-дифосфоглицерофосфата (2,3-Д$Г) эритроцитов, снижение рН крови, увеличение ударного, и минутного объемов сердца. Наличие гипертонической болезни и ИБС приводит к снижению компенсаторных возможностей гемодинамики.

Для диагностики компенсированной стадии гипоксии и выявления резервных возможностей кислородтранспортной системы разработана проба, которая заключается в определении утилизации кислорода

■ тканями и кислотно-основного состояния на высоте субмаксимальной нагрузки и на 10 минуте восстановительного периода при проведении ступенеобразно возрастающей нагрузки на велоэргометре.

Впервые выявлена десинхронизация циркадианного ритма кислородного обмена и гемореологических свойств крови при нарушениях углеводного обмена.

Отмечено ухудшение реологических свойств крови при НУО в эксперименте и клинике, связанное с полом обследуемых, длительностью л тяжестью заболевания. Выявлено нарушение реологических свойств эритроцитов вне зависимости от типа изменений вязкости цельной крови (гиповязкость и гипервязкость). Впервые разработан метод определения реологических свойств эритроцитов, основанный на исследовании вязкости суспензии эритроцитов при гематокрите 45% и скорости сдвига 5 что прежде всего характеризует деформируе-

мость эритроцитов.

Для выбора оптимальной программы коррекции выявленных гемореологических и кислородтранспортных нарушений предложена дифференцированная система, позволяющая на основании определения конкретного звена, в котором произошли патологические изменения, назначить эффективную индивидуальную терапию.

Практическая ценность работы. Предложен способ диагностики нарушений углеводного обмена с определением на первом этапе НЬА1с, что позволяет эффективно выявлять ранние формы НУО. Разработан метод диагностики реологических свойств эритроцитов, который дает возможность оценить деформируемость эритроцитов в экспериментальных и клинических условиях. Предложенный подход к оценке циркади-анной ритмики кислородного обмена и гемореологических свойств крови сделал возможным раннее выявление изменений транспорта кислорода и реологических свойств крови в клинике внутренних болезней. Наряду с этим комплексная система диагностики нарушений кис-лородтранспортной системы, гемореологических расстройств и уточнение показаний к назначению ряда препаратов позволили создать дифференцированную систему коррекции выявленных нарушений, а также программу реабилитации лиц с НУО.

Основные положения, выносимые на защиту.

I. Для характеристики кислородного обмена необходимо комплексное определение показателей, характеризующих различные этапы его транспорта - напряжение кислорода крови, насыщение гемоглобина кислородом, артериовенозной разности и процента утилизации кислорода тканями, истинного и стандартизованного Р^д, кислотно-

основного состояния крови. Для выявления компенсированной гипоксии необходимо проведение нагрузочной велоэргометрической пробы с исследованием показателей кислородного обмена на высоте субмаксимальной нагрузки и на 10 минуте восстановительного периода.

2. При различных типах, формах и стадиях экспериментального и клинического нарушений углеводного обмена выявлена гипоксия периферического шунтирования, для которой характерны: венозная ги-пероксия, снижение артериовенозной разности и процента утилизации кислорода тканями, истинного и стандартизованного Р^д, а также сдвиг кислотно-основного состояния венозной крови в сторону метаболического ацидоза. *

3. Использование разработанного нами способа диагностики нарушений реологических свойств эритроцитов с помощью исследования вязкости их суспензии в физиологическом растворе при гематокрите 45% и скорости сдвига 5 позволяет выявить ухудшение реологических свойств эритроцитов при НУО в клинике внутренних болезней, сопровождающихся гиповязкостью и гипервязкостью цельной крови.Исследование показателей кислородтранспортной системы и реологических свойств крови в течение суток устанавливает при нарушениях углеводного обмена десинхронизацию циркадианного ритма кислородного обмена и гемореологических параметров.

4. Комплексное изучение кислородтранспортной и гемореологи-ческой функций организма с оценкой механизмов, лежащих в основе их нарушений, делает возможной дифференцированию коррекцию выявленных изменений кислородного обмена и реологических свойств крови при НУО.

Внедрение в практику. Результаты работы использованы для диагностики нарушений углеводного обмена в Новосибирской и Томской областях, Алтайском и Красноярском краях. Комплекс показателей кислородтранспортной системы и реологических свойств крови использован в стационаре, амбулаторных условиях, на курортах и профилакториях, а также в эксперименте для диагностики декомпенсиро-ванной и компенсированной гипоксии периферического шунтирования, гемореологических расстройств.

фрагменты диссертационной работы легли в основу заявки на изобретение № 429538/14 "Способ оценки реологических свойств эритроцитов", на которую получено положительное решение, 10 рационализаторских предложений и информационного листа внедрения. Схема диагностики нарушений углеводного обмена, комплексная оценка кислородного обмена, гемореологических сдвигов, дифференцированная

система коррекции кислородтранспортных и гемореологических изменений и система реабилитации лиц с НТГ и ранними формами СД внедрены в лечебно-профилактических учревдениях г.Новосибирска, курортах Озеро Карачи и Белокуриха.

Материалы диссертационной работы внедрены также в учебный процесс в виде б методических рекомендаций и разработок для студентов 1У, У и У1 курсов и преподавателей. Кроме того, фрагменты диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий по темам "Сахарный диабет" и "Гипергликемический сивдром" на 111 и О курсах педиатрического факультета Но'ЙСЗМИ.

Опубликованы монографии; "Гипоксия и углеводный обмен" (Наука, 1985, 194 е.), "Гемореология при нарушениях углеводного обмена" (Наука, 198"?, 264 е.), "Гликозилированные цротеины" (Наука, 1989, 258 е.).

Работа выполнена как фрагмент Всесоюзной программы С.02 "Разработать и внедрить в практику эффективные методы профилактики, диагностики и лечения основных эндокринных заболеваний на 19861990 годы". Самостоятельно автором проведено планирование и подготовка экспедиции для диагностики НУО, работа на курортах и санаториях-профилакториях , отбор, обследование и лечение больных СД в клинике, исследование кислородного обмена, обработка первичного материала и результатов с использованием пакета прикладных программ "Статистика" на ЭВМ СМ-3.

Апробашя работы. Материалы диссертации доложены на: Всесоюзной научно-технической конференции "Проблемы техники в медицине" (Таганрог, 1979); научно-практической конференции "Актуальные вопросы сахарного диабета" (Новосибирск, 1980); Всесоюзной конференции "Ультразвук в физиологии и медицине" (Ташкент, 1980); ХУШ Всесоюзном съезде терапевтов (Ленинград, 1981); У1 Всесоюзной конференции "Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение" (Москва, 1981); У1 Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевому обмену (Новосибирск, 1981); У Всероссийском съезде терапевтов (Москва, 1982); I Всероссийском съезде эндокринологов (Уфа, 1984); научно-практической конференции "Курортные факторы в терапии хронических заболеваний" (курорт Озеро Карачи, 1984)¡юбилейной научной сессии НГМИ (Новосибирск, 1985); межтерриториальной научно-практической конференции "Лечение и реабилитация больных сердечно-сосудистыми заболеваниями на:курортах с радоновыми воден* "(Белокуриха, 1986); 1У Всесоюзной конференции "Адаптация человека к климато-географическим условиям и первичная профилак-

тика" (Новосибирск, 1986); П съезде терапевтов Туркменской CUP (Ашхабад, 1986); 2 конференции изобретателей и рационализаторов "Новое в экспериментальной и клинической медицине" (Новосибирск, 1987); научно-практической конференции "Актуальные проблемы курортологии Сибири и Дальнего Востока"(Белокуриха, 1988); Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989).

Публикации. Но теме диссертации опубликованы 63 научные работы, из которых 3 монографии и 38 статей и тезисов в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, включающих материалы и методы исследований, собственные результаты, обсуждение полученных данных, заключения, выводов, приложения и содержит 283 страницы машинописного текста. Работа иллюстрирована 31 рисунком, схемами, фотографиями, 94 таблицами. Библиография - 724 источника.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выполнения поставленных задач проводилось углубленное динамическое обследование 1016 лиц с НУ0 и 56 человек контрольной группы. Лица с НУ0 обследовались в клинике кафедры внутренних болезней педиатрического факультета НоТКЗМИ, поликлиниках, заводских здравпунктах, санаториях-профилакториях, а также на курортах Озеро Карачи и Белокуриха. Нарушения углеводного обмена представлены следующими клиническими классами (Сахарный..., 1987): инсу-линозависимый сахарный диабет (ИЗСД) диагностирован у 204 человек, инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД) - 451 человека и НТГ - у 361 обследованного. Из них терапия реокорректорами и ан-тигипоксантами в клинике проведена 96 больных ИЗСД, 67 больным ИНСД, санаторно-курортное лечение на курортах Озеро Карачи и Белокуриха, а также в профилакториях получили 12 больных ИЗСД, 168 ИНСД и ИЗ лиц с НТГ.

Основную групцу составили 560 человек: 96 больных ИЗСД, 216 ИНСД и 248 лиц с НТГ. У 218 из них (47,($) диагностировано ожирение различной степени, у 136 (24,3%) - ИБС, 94 (16,8$) - гипертоническая болезнь, 65 (11,6%) атеросклероз сосудов ног. Всего было 187 мужчин и 373 женщины в возрасте от 15 до 70 лет. Большинство больных СД и лиц с НТГ (322 человека - 57,5%) имели возраст от 40 до 59 лет. При ИЗСД больные в возрасте до 40 лет сос-

тавили SB,8%. Подразделение больных на ИЗСД и ИНСД проводилось с учетом особенностей клинической картины и результатов определения ИМ и С-пептида, распределение по степени тяжести - по общепринятым критериям (Б.Г.Баранов и др., 1983). К легкому ИНСД отнесено 155 больных, к средней тяжести 52 больных, тяжелому - 9 человек. Основную часть при ИЗСД составили больные тяжелым СД (67 человек, 69,8%). Н1Г диагностирована при проведении ОГТТ, в оценке которого использованы критерии экспертов ВОЗ (Сахарный ..., 19У7).

Все больные поступили в клинику в фазе декомпенсации заболевания. У 17 больных ИЗСД отмечено состояние кетоацидоза, а у 7 диагностирована прекома. Детальный анализ симптомов и синдромов, а также наличия сопутствующих заболеваний показывает, что наиболее часто при СД встречаются слабость, сухость во рту, полидипсия и полиурия. В группе лиц с НТГ чаще других встречаются слабость, повышение массы тела, зуд кожи и наружных половых органов, который у 19 человек 17,7%) был первым симптомом. Из сопутствуицих заболеваний выявлены ожирение, гипертоническая болезнь, ишемичес-кая болезнь сердца, остеохондроз позвоночника. Наибольшая частота этих заболеваний отмечена при ИНСД. Из основной группы исключены больные с другими типами СД, связанными с определенными состояниями и синдромами (Сахарный..., 1У87). Вместе с тем в основную группу не включены . ица с поражением органов дыхания и болезнями крови, что связано с установленной нами у больных с патологией легких артериальной гипоксемией (В.Е.Диккер и др., 1981) и анемиях при болезнях крови, изменяющих реологические свойства крови и содержание гемоглобина. Из сосудистых поражений наиболее часто встречалась диабетическая ретинопатия - у каждого второго больного ИЗСД и у 1/3 больных ИНСД. Нефропатия, как и диабетическая ретинопатия, выявлена преимущественно при тяжелом СД обоих типов. Центральная и периферическая невропатия обнаружена у 19,1% обследованных и встречалась в 2 раза чаще при ИЗСД по сравнению с ИНСД. Такое соотношение характерно и в целом для частоты сосудистых поражений, что объясняется преобладанием при ИЗСД тяжелого СД с большей длительностью заболевания. Лечение проводилось с учетом типа и степени тяжести СД, поражений органов и систем, сопутствующих заболеваний (М.И.Балаболкин, 1987; И.И.Дедов и др., 1987).

Ряд вопросов изучен с использованием экспериментального аналога болезни - аллоксанового диабета у 197 беспородных белых крыс массой 160-220 г и 12 кроликов породы шиншилла массой 3-4 кг.

Для решения задач работы микрометодом Аструпа с помощью при-

бора ABU " Radiometer " (Дания) и "corning " (Великобритания) в артериализированной капиллярной и венозной крови исследовали напряжение кислорода (р(у, степень оксигенации гемоглобина (НЬСХ,) и показатели кислотно-основного состояния СКОС): рН, напряжение углекислого газа (рСО^), буферные основания (ВВ), сдвиг буферных оснований (BE), стандартный бикарбонат (sB). Рассчитывали содержание кислорода (сО^), артериовенозную разность по кислороду (АВР), процент утилизации (ПУО^) его тканями (В.А.Галенок, В.Е.Диккер, 19й5). По методу Kohzuki et al. (1983) определяли значение P^q кривой диссоциации оксигемоглобина (ВДО) в истинных условиях (Радист), а также проводили стандартизацию P§q (Р^дставд) по ал-лостерическим лигандам гемоглобина (рН, 2,3-Д$Г, pCOg), используя для этого таблицы и формулы Arturson et al. (1974). Уровень HMIc определяли колориметрическим методом Abraham et al. (1978). Неферментативным методом в модификации I.Ж.Раппопорт, Л.А.Михайловой (1У78) исследовано содержание 2,3-ДОГ, а также уровень неорганического фосфора плазмы. Оценка центральной и периферической гемодинамики проводилась с помощью поликардиографии, радиокардиографии и тетраполярной реографии.

Вязкость крови измеряли на ротационном вискозиметре системы В.Н.Захарченко и др. (1971) в диапазоне скоростей сдвига от 5 до 25 с"1. Показатель гематокрита (Н ) определяли на центрифуге «Adams-Redacrit » (США). Для оценки реологических свойств эритроцитов проводили вискозиметрию их суспензии по разработанной нами методике. Сорбитол в эритроцитах определяли по методу Maione et al.(1980), показатели гемостаза - с помощью коагулографа Н334. С целью наиболее ранней диагностики нарушений микроциркуляции и MA у части обследованных проведены коньюнктивальная биомикроскопия, флюоресцентная ангиография сетчатки, кожная биопсия с морфологической оценкой биоптатов.

В динамике исследовались липопротеиды с помощью диск-электрофореза в полиакриламидном геле в модификации Е.Я.Маграчевой 11У73), липиды сыворотки крови и общий холестерин эритроцитов в модификации В.И.Феденкова (1У74), спектр свободных жирных кислот (СЖК) на газовом хроматографе "Хром-4" (ЧССР).

Для оценки гормонального баланса радиоиммунными методами с помощью тест-наборов исследованы иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, глюкагон, тироксин (I4), коэффициент эффективного тироксина (КЭТ), тиреотропный гормон (TIT), адренокортикотропный (АКТГ) и соматотропный (01Г) гормоны, кортизол.

Статистическая обработка данных проводилась на ЭВМ CI.I-3, СМ-4 и М-220.

Результаты исследований и их обсуждение

Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена и взаимосвязь НУО с терапевтическими заболеваниями. Для диагностики и определения роли нарушений транспорта кислорода и гемореологических расстройств в генезе МА необходимо исследование этих параметров на. ранних стадиях СД и лиц с НТГ. В этой связи в различных областях Сибири нами обследовано II735 человек (3738 мужчин и 7998 женщин). В целом СД выявлен у 178 человек (1,52%), HIT -г у 707 человек (6,02%). Отмечена большая частота НУО в неорганизованной популяции по сравнению с рабочими и служащими обычного промышленного предприятия (В.А.Галенок и др., 1988). В то же время в условиях химического производства СД выявлен в 3,23 раза, HIT в 1,26, а сомнительный ОГТТ в 6,38 раза чаще, чем на производстве без вредных условий (О.А.Тачкова, В.Е.Диккер, 1986). Наряду с этим отмечено некоторое увеличение распространенности НУО среди сельского населения.

Основные факторы риска НУО в изучаемой популяции существенно не отличались от факторов риска в других регионах страны. Наряду с условиями производства, углеводистым характером питания, низкой физической активностью они включают ожирение, гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца, наследственную предрасположенность к СД. Отмечено, что концентрация факторов риска, особенно в группе лиц с основными терапевтическими заболеваниями, приводит к увеличению частоты НУО в 3-4 раза.

Для выявления ожирения, артериальной гипертензии, ИБС проводилось анкетирование, которое включало вопросы об особенностях питания, наличии вредных привычек, гипертонической болезни, кож-, ных заболеваний, описторхоза и т.д. Кроме того, измерялись АД> масса тела, рост, толщина кожной складки. У 1000 обследованных использована анкета Роуза, запись ЭКГ с расшифровкой по Миннесотско-му коду, исследование липидного обмена, ПРИ, что позволило выявить артериальную гипертензию в 16,4% случаев, ИБС - 15,3%, хронические неспецифические заболевания легких - 2,8%, сочетание терапевтических болезней в 28,7% случаев.

Таким образом, высокая частота нарушений углеводного обмена в Сибири во многом обусловлена широкой распространенностью основных терапевтических.заболеваний в регионе. Наряду с этим наличие-

даже умеренных НУО, например, нарушенной толерантности к глюкозе, утяжеляет течение ИБС, способствует стабилизации артериальной ги-пертензии на высоких цифрах, наклонности к кризам, учащению обострений хронических неспецифических заболеваний легких.

. Для диагностики НУО нами разработана схема, включающая определение содержания HbAIc, проведение ОГТТ, исследование ИРИ,выявление нарушений .микроциркуляции в бульбарной конгьюнктиве и морфологических признаков МА при флюоресцентной ангиографии сосудов сетчатки и кожной биопсии, определен диагностически значимый уровень HbAIc, равный 5,5%. Сравнительный анализ различных методик исследования HLAIc позволяет рекомендовать для широкого внедрения колориметрическое определение HbAIc (В.А.Галенок и др., 1989). Разработанная и апробированная система диагностики НУО позволяет надежно и с минимальной затратой проводить скринирующее исследование в популяции, в клинике внутренних болезней, на курортах и в профилакториях. Оформлена заявка на изобретение "Способ диагностики нарушений углеводного обмена" № 4249539/14.

Транспорт кислорода и гемореологкческие изменения при нарушенном углеводном обмене. Нами отмечены значительные нарушения транспорта кислорода при ряде заболеваний внутренних органов.Так, наличие ожирения при НТГ приводит к снижению артериовенозной разности по кислороду и процента утилизации кислорода тканями за счет артериальной гипоксемии и венозной гипероксии. Хронические неспецифические заболевания легких характеризуются снижением АВР и iiyOg преимущественно в связи с артериальной гипоксемией. При ИБС установлено значительное снижение оксигенации тканей, что обусловлено равнозначным влиянием артериальной гипоксемии и венозной гипероксии. В то же время при гипертонической болезни отмечено менее выраженное снижение АВР и ПУО^ в большей степени за счет артериальной гипоксемии (табл.1). Степень выраженности гипоксии увеличивалась с ростом массы тела и была наибольшей при ожирении Ш степени. В этой группе отмечен и декомпенсированный метаболический ацидоз в венозной крови. Более выраженные нарушения углеводного обмена приводили в группе лиц с основными терапевтическими заболеваниями к углублению тканевой гипоксии.

Для выявления изменений кислородного обмена при НУО проведено изучение кислородтранспортной функции у крыс и кроликов с экспериментальным аллоксановым диабетом. Уже у крыс с Н'1Г отмечена умеренная венозная гипероксия (pOg 5,47+0,21, в контрольной группе 4,95+0,31, Р> 0,05), снижение утилизации кислорода тканями до

Показатели кислородного обмена при терапевтических заболеваниях с нарушенной толерантностью к глюкозе (М + т)

Группы обследован- рСц, кПа НЬ02, % АБР по ПУ02,% рН веноз- ВЕ венозных ----- рО^.кПа ной крови ной крови,

_артерия вена артерия вена___ммоль/л

Ожирение I ст., п = 72 10,9+0,4х 6,4+0,3 89,3+1,8х 63,7+2,1 4,5+0,Iх 41,3+1,3х 7,36+0,01 -1,6+0,3

Ожирение II ст., П = 26 10,6+0,4х 7,5+0,4х 90,0+2,2х 75,2+3,0х 3,2+0,2х 30,2+2,6х 7,35+0,01 -1,8+0,5

Ожирение Ш ст., п = 6 10,0+0,4 7,2+0,3х 89,8+0,6х 75,8+0,9х 2,8+0,2х 28,0+2,2х 7,32+0,02х 2,6+0,3х

ХНЗЛ.л = 11 9,3+0,3х 6,0+0,3 86,2+1,Iх 54,0+0,3х 3,3+0,2х 35,4+2,4х 7,33+0,02 -1,2+0,6

ГБ, г. =36 10,8+0,3х 6,5+0,2 93,9+1,0 64,5+1,2х 4,3+0,Iх 39,8+1,4х 7,35+0,01 -1,5+0,3

ИБС, п =49 10,9+0,3х 7,2+0,3х 94,7+1,6 68,9+1,8х 3,7+0,Iх 33,9+1,6х 7,34+0,02 -1,9+0,6

ШГ без терапевтических заболеваний, 11,6+0,2 6,3+0,2 94,8+0,7 60,2+1,4 5,3+0,2 45,7+1,6 7,36+0,01 -1,3+0,4

п =36

Примечание:хдостоверность различия с группой Н1Г без терапевтических заболеваний (контрольная) от < 0,05 до < 0,001.

36,8+1,2% 1в контрольной группе 42,0+0,ОД, Р< 0,05). Наиболее выраженные изменения обнаружены при аллоксановом диабете у кроликов - отмечен существенный рост pOg в венозной крови до 7,81+0,24 кПа (в контрольной группе',6,43+0,31 кПа, Р < 0,01), ПУО^ снизился до 24,9+1,8 (в контрольной группе 40,3+1,2%, Р<0,001). Таким образом впервые при экспериментальном СД и HIT выявлены признаки гипоксии периферического шунтирования.

Особое значение приобретает изучение кислородного обмена на ранних стадиях СД в клинике, так как в этот период, как правило, отсутствуют выраженные изменения метаболизма, но уже могут появляться нарушения микроциркуляции и диабетические микроангиопатии (Е.А.Васюкова и др., 1980; В.А.Галенок и др., 1981). Нами установлены нарушения оксигенации тканей при НТГ и впервые выявленном СД. Прежде всего определяется венозная гипероксия, снижение АВР и ПУО^, а также сдвиг КОС в венозной крови в сторону метаболического ацидоза, что подтверждает наличие гипоксии тканей (Schivaello et al. 1987). Степень выраженности нарушений кислородного баланса тканей нарастает с утяжелением заболевания и является наибольшей в фазе декомпенсации ИЗСД.

Наличие ожирения, хронических неспецифических заболеваний легких, гипертоническая болезнь и ИБС еще больше нарушают транспорт кислорода, усиливая воэникщую гипоксию. Характерно значительное улучшение оксигенации тканей при компенсации углеводного обмена, но восстановления кислородного режима тканей без специального воздействия не наблюдается (табл.2). При трансформации НТГ в СД при отсутствии ремиссии в состоянии углеводного обмена у лиц с НТГ остается существенное снижение оксигенации тканей.

Следовательно, при экспериментальном и клиническом НУ О выявлена гипоксия периферического шунтирования, суть которой в венозной гипероксии и снижении утилизации кислорода тканями. (С.Н.Ефуни, В.А.Шпектор, 1У86). Так как нарушения кислородного обмена выявлены в состоянии покоя при обычном обследовании, то речь идет о де-компенсированной гипоксии периферического шунтирования. Для диагностики компенсированной стадии гипоксии периферического шунтирования нами разработана проба, которая заключается в определении ИУО-j тканями и КОС венозной крови на высоте нагрузки и на 10 минуте восстановительного периода в ходе проведения ступенеобразно возрастающей до субмаксимального уровня нагрузки на велоэргомет-ре. Компенсированная стадия гипоксии выявляется при снижении ПУО^ ниже 30% и сдвиге КОС в венозной крови в сторожу метаболического

Показатели кислородного обмена при Н1Г и сахарном диабете в фазе декомпенсации и компенсации (М +т )

Группы обсле- р0£, кПа НЮ,,, % АВР по пуо2, % рН ве- ВЕ веноз-

дованных - - р02,.ч11а нозной ной крови,

артерия вена артерия вена крови ммоль/л

НТГ.п =137 11,35+0,21 6,53+0,20 94,0+0,7 62,0+1,4 4,83+0,20 42.5+-1.0 7,36+0,01 -1,8+0,6

• Р >0,05 <0,001 >0,05 <0,05 <0,01 <0,01 >0,05 <0,05

Ф а за декомпе н с а ц и и

ИНСД.п =216 11,24+0,19 7,05+0,27 93,3+1,3 50,4+1,4 4,19+0,21 37,2+1,8 7,32+0,01 -3,1+0,4

Р >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 <0,Сб <0,01

ШСД,п =95 10,92+0,17 7,62+0,19 93,9+1,1 69,3+1,3 3,30+0,16 30,2+2,7 7,30+0,02 -3,4+0,9

Р >0,05 <0,01 >0,05 <0,05 <0,001 <0,001 <0,01 <0,01

$ а з а компенса ц и и

ИНСД.п =216 , 11,48+0,28 5,97+0,35х 92,0+2,5 62,3+3,2 5,51+0,25х 48,0+2,3х 7,36+0,01х -1,1+0,6х

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,0£> >0,05

ИЗСД,л = 95 10,97+0,19 5,99+0,15х 93,6+1,8 64,3+1,5х 4,98+0,17х 45,4+1,8х 7,35+0,02 -0,8+0,4х

Р >0,05 <0,(5 > 0,05 > 0,05 <0,01 <0,01 >о,оь > 0,05,

Контрольная 11,32+0,39 5,28+0,16 94,7+0,6 58,3+3,4 6,01+0,18 53,3+0,9 7,35+0,003 -0,2+0,09

п = 56

Примечание: Р - достоверность различия с контрольной группой;

х - достоверность от <0,05 до <.0,001 до. и после лечения.

ацидоза.

Наряду с функциональной пробой в диагностике ранних нарушений кислородного обмена важное место занимает исследование суточной ритмики оксигенации тканей. Нами впервые выявлена десинхронизация циркадианного ритма кислородного обмена при НТГ и СД. Наиболее выраженная гипоксия отмечена в вечернее время, что делает необходимым с учетом акрофазы и амплитуды циркадианной ритмики кислородного обмена исследование его показателей дважды в сутки в 8.00 и 20.00 часов.

Для выявления механизмов, лежащих в основе нарушений кислородного обмена при НУО, проведен детальный анализ этапов транспорта кислорода. Нарушение легочной вентиляции отмечено только в группе лиц с ожирением Ш-1У степени и больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Транспорт кислорода от легких к тканям обусловлен состоянием центральной и периферической гемодинамики. Гипоксия ткэией, возникающая уже при НТГ и впервые выявленном ОД, сопровождг ¿ся компенсаторным увеличением ударного и минутного объемов сердца и снижением общего периферического сопротивления. Дальнейшее прогрессирование НУО, наличие ожирения, гипертонической болезни и ИБС и увеличение длительности СД приводит к снижению сократительной функции миокарда правого и левого желудочков, росту общего периферического сопротивления, уменьшению периферического кровотока преимущественно на нижних конечностях, что еще более ухудшает снабжение тканей кислородом. Корреляционный анализ подтверждает взаимосвязь гемодинамики и транспорта кислорода. Отмечена положительная корреляция венозной гипероксии и общего периферического сопротивления, объема циркулирующей крови (ОЦК) и ОЦК в легких (г = +0,941; +0,852; +0,996). В то же время минутный и ударный объемы, систолический и ударный индексы обратно коррелировали с р02 венозной крови (г = -0,890; -0,846; -0,994; -0,945), ПУ02 с ОЦК ( г= -0,781) и ОЦК в легких I г = -0,637). Выявлена обратная корреляция гемодинамических параметров и сдвигом КОС в венозной крови в стороцу метаболического ацидоза при разных типах НУО.

Важным звеном в кислородтранспортной системе крови является эритроцит. При НУО в эксперименте и клинике вне зависимости от типа изменений вязкости крови нами установлено ухудшение реологических свойств эритроцитов, более значительное при сочетании НУО с ожирением, гипертонической болезнью, ИБС. Для их оценки разработана методика, суть которой в определении вязкости суспен-

эии эритроцитов при различных скоростях сдвига и стандартном гема-токрите 45%. Более значительные нарушения реологических свойств эритроцитов отмечены в фазе декомпенсации экспериментального и клинического ОД при скорости сдвига 5 с-*, что характеризует ухудшение деформируемости эритроцитов (табл.3). Нами установлено,что снижение деформируемости эритроцитов обусловлено нарушением ли-пидного обмена и увеличением концентрации сорбитола в эритроцитах. При HIT и ранних стадиях ИНСД наряду с липопротеидемией отмечено достоверное повышение содержания общего холестерина эритроцитов. Одновременно в этих группах выявлена взаимосвязь содержания холестерина в сыворотке крови и липопротеидах и уровня триглицеридов с концентрацией холестерина эритроцитов (коэффициент множественной корреляции +0,634 и +0,731, Р<0,001). Шесте с тем у лиц с Н'1Г и больных ОД в отсутствие специальной диеты снижено содержание линолевой кислоты и повышен уровень полиненасыщенных жирных кислот: арахидоновой и эйкозопентаеновой, что также может быть одной из причин ухудшения реологических свойств крови и особенно эритроцитов ( Prostaglandins ..., 1983).

При НТГ отмечено повышение содержания сорбитола в эритроцитах (0,904+0,019 мкмоль/мл,в контрольной группе 0,844+0,021, Р< 0,05). В фазе декомпенсации ИЗСД и ИНСД отмечен более значительный рост уровня сорбитола в эритроцитах (0,953+0,038 и 0,952+ 0,016 мкмоль/мл, Р<0,Сб по сравнению с контрольной группой). В фазе компенсации выявлено снижение сорбитола эритроцитов при обоих типах СД, более значительное у мужчин с ИНСД. Наряду с этим отмечена достоверная корреляция между содержанием сорбитола и вязкостью суспензии эритроцитов, которая составила при ИНСД +0,537 (Р<0,01), при ИЗСД +0,718 (Р<0,001).

Таким образом, при НУ0 выявлено ухудшение реологических свойств эритроцитов, связанное с нарушением липидного обмена,повышением концентрации холестерина в эритроцитах и ростом содержания сорбитола, что затрудняет диффузию кислорода из эритроцита в ткань.

Вместе с тем в эритроцитах находится сложный белок хромопро-теид - гемоглобин, с функциональными свойствами которого и действием трех его основных лигандов - рН, рСО^ и 2,3-Д£Г связано положение ВД0 и эффективность кислородтранспортной функции крови. При HIT, ИНСД и ИЗСД отмечено снижение Р5оист и сдвиг КД0 влево (рис.1). Более значительное смещение КД0 влево отмечено при ИЗСД. Как при HIT, так и при ИНСД и ИЗСД прослеживается уменьшение зна-

Вязкость суспензии эритроцитов при гематокрите 45% и различных скоростях сдвига у здоровых и больных сахарным диабетом (М + т)

Обследованные

и в о т н ы е

Параметры

Здоровые лица _Больные сахарным диабетом_

_инсулинозависимым инсулинонезависимым

мужчины женщины . мужчины женщины мужчины п= 33 П= 26 П= 27 П= 16 п=22

женщины п= 36

Интакт- С аллокса-ные новым диа-

бетом

п = 9 а = Я

о>

Вязкость суспензии эритроцитов при скорости сдвига т

5 сек

Фаза декомпенсации 6,25 6,05 10,60х 11,65х 8,59х +0,25 +0,27 +0,52 +0,45 +0,48

Фаза компенсации

- - 8,23х 9,33х 7,51х

+0,42 +0,34 +0,40

9,03х +0,33

+0,36

8,06 +0,41

шаза декомпенсации ■

13,51х + 0,5В

Фаза компенсации

10.22х +0,63

Вязкость суспензии эритроцитов

при скорости 5,35

сдвига 20 сек-1 ±од5

Фаза декомпенсации

5,13 +0,17

8,86х 9,08х 8,67х +0,48 +0,51 +0,44

Фаза компенсации

6,63 6,84 5,92 +0,35 +0,39 +0,35

Фаза декомпенсации

8,55х 7,12 п 43х +0,38 +0,33 +0^53

Фаза компенсации

5,43 - 7,58

+0,36 +0,55 .

Примечание: х - достоверность различия с контрольной группой от Р<0,05 до Р<0,001.

чений Радист при увеличении содержания HMIc, уровень которого повышен у больных СД и лиц с НТГ. Шесте с тем отмечена зависимость венозной гипероксии от уровня HbAlc (+0,47+0,12; Р< 0,001), АВР (-0,57+0,10; Р<0,001) и ПУ02 (-0,59+0,10; Р< 0,001), что подтверждает значение НЬА1с в нарушении транспорта кислорода.

В ответ на возникающую гипоксию в организме активируются системы компенсации. Наряду с изменением гемодинамики при НТГ,ИНСД ' и ИЗСД отмечено повышение уровня 2,3-ДШГ, обладающего выраженным антигипоксическим эффектом. Только при кетоацидозе отмечено снижение его содержания ввиду резкого расстройства метаболизма. Концентрация 2,3-ДФГ находится в прямой связи с неорганическим фосфором плазмы. Компенсаторное влияние 2,3-Д$Г приводило к сдвигу вправо КДО, однако как и воздействие низкого' рН при СД (эффект Бора) не могло полностью ликвидировать нарушение в кислородтранспортной системе (отмечено лишь незначительное повышение уровня Рг^станд.). Корреляция содержания 2,3-ДФГ у больных СД с НЬ02 в вене, ПУ02, P^qHct. и Рздстанд. • составила соответственно +0,42+0,11 (Р<0,001), -0,47+0,12 (Р<С 0,001) , -0,33+0,16 (Р<0,05) и -0,86+0,1КР<0,001). Однако HMIc, значительно превышая нормальные показатели при СД и НТГ и обладая высоким сродством*к кислороду, снижает антигипокси-ческий эффект 2,3-ДФГ, что способствует нарушению оксигенации тканей и возникновению гипоксии периферического шунтирования.

На этапе диффузии кислорода от эритроцита к тканям существенное значение отводится реологическим свойствам крови' и микроциркуляции. В большинстве случаев нами выявлен рост вязкости крови у животных с аллоксанрвым диабетом, но при тяжелых формах диабета, кефропатии нередко наблюдается снижение вязкости крови в связи с уменьшением гематокрита. Как у больных, так и у экспериментальных животных отмечена связь характера гемореологических изменений с полом. У мужчин вязкость крови не превышает норму, гематокрит снижен, что, возможно, связано с увеличением объема и ригидности отдельных эритроцитов и повышенной их элиминацией из кровотока ( Tirs Hi et al. 1У83). У женщин уменьшение гематокрита наблюдается реже, вязкость крови, как правило, превышает норму. Кроме того,отмечено существенное увеличение вязкости плазмы как при HIT (2,2У+ 0,11 сП, в норме 1,90+0,09 сП; Р<0,001), так и при ИНСД (2,43+ 0,13 сП, Р <0,001 по сравнению с контролем) и ИЗСД (2,66+0,10 сП, Р< 0,001 по сравнению с контролем). Степень гемореологических изменений в значительной степени зависит от длительности и тяжести заболевания. Вместе с тем нами впервые выявлено нарушение циркади-

анного ритма реологических свойств крови при разных типах НУО (В.А.Галенок и др., 1988). Наиболее значительны эти изменения в фазе декомпенсации ИЗСД. Определено резкое увеличение амплитуды колебаний вязкости крови с ростом в вечерние часы (рис.2).

При экспериментальном и клиническом НУО отмечена отрицательная корреляция между вязкостью цельной крови и ПУО^ тканями. Так, у лиц с НТГ г= -0,998 (Р<0,001), при аллоксановом диабете у крыс г = -0,908 (.Р <0,001). В других группах коэффициенты корреляции несколько меньше, но ПУО^ коррелирует с вязкостью крови и в тех случаях, когда её изменения невелики.

Исследование микроциркуляции с помощью конъюнктивальной биомикроскопии, выявление МА флюоресцентной ангиографией сетчатки и. кожной биопсией позволило уже на ранних стадиях СД и при НТГ выявить не только нарушения интраваскулярного кровотока, но и морфологические изменения в виде отложения полисахаридных комплексов в баэальной мембране.сосудов кожи, изменение её тонкофибриллярн-ной структуры. Отмечена положительная связь между степенью нарушения микроциркуляции, выраженностью сосудистых поражений и уровнем НЬА1с ( гот +0,46+0,09 до +0,69+0,05; Р<0,01), 2,3-ДФГ ( г от +0,36+0,10 до 0,41+0,14, Р<0,01) и отрицательная с ПУ02 тканями ( гот -0,55+0,10 до -0,57+0,11, Р<0,001) и Р50ист. ( г от -0,42+0,12 до -0,66+0,09, Р<0,005).

С нарушением микроциркуляции тесно связана выявленная нами при НУО дислипопротеидемия, обусловленная повышением уровня липо-протеидов низкой (ЛШЛ) и очень низкой плотности (ЛПСНП) и снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Сопоставление показателей липидного и кислородного обмена выявило прямую зависимость между уровнем триглицеридов и венозной гипероксией (+0,585, Р<0,05) и обратцло с АВР и ПУО., тканями (-0,505, Р< 0,05 и -0,610, Р<0,01). Наряду с этим обнаружена положительная корреляция между степенью нарушения микроциркуляции.и уровнем ЛПНП (+0,459+0,109, Р<0,01), общего холестерина сыворотки крови (Í0,492+0,107, Р<0,01), триглицеридов и холестерина эритроцитов (+0,386+0,114 и +0,428+0,111, Р<0,01).

Следовательно, реологические свойства крови и изменение микроциркуляции тесно связаны в клинике внутренних болезней с дисли-попротеидемией, нарушением кислородного обмена и МА.

Интегральная схема нарушений транспорта кислорода, реологических свойств крови и патогенеза микроангиопатий. Различным стадиям и типам НУО соответствуют нарушения кислородного обмена раз-

1-положение КДО при ИЗСД /'Р5о>3,42+0.0б;р<0,001/

2-положениеКДО при ИНСД

/Pso>352 i Ц06,-р< 0.005/и принтг/Р5о-з,55±о,об;р<ао1/

зона нормального положения ' КД0/Р5О=3,79 i 0,07

22

20

18

16

14

10

8

1,3 2,7 4,0 5,3 6,7 8,0 9,3 10,7 12,0 13,3 р02,кГЬ

Рис.1 Положение кривой диссоциации оксигемоглобина

при сахарном диабете и нарушенной толерантности

к глюкозе.

а б

Вязкость в сП

Бремя

13

17

21

13

17

(часы) 21

Рис.11 Ритм колебаний вязкости крови при ИЗСД срецнетяжелого (а) и тяжелого (б) течения.

- здоровые

- фаза компенсации

--- - фаза декомпенсации

* - Р 0,05 по сравнению с ношой

ной степени выраженности со значительными и разнообразными компенсаторными реакциями. Так, при HIT отмечено повышение уровня HbAIc, плазматических липидов, холестерина и сорбитола эритроцитов, что приводит к снижению P^q, АВР и ПУО., тканями, несмотря на компенсаторное повышение содержания 2,3-ДФГ, ударного и минутного объемов сердца, снижение периферического сопротивления. Существенное влияние на характер и степень выраженности нарушений транспорта кислорода .оказывает частое сочетание НУО с основными терапевтическими заболеваниями. При ИНСД и ИЗСД наблюдаются более резкие изменения,метаболизма, снижение компенсаторных возможностей центральной гемодинамики, ухудшение реологических свойств крови и микроциркуляции, что еще более нарушает транспорт кислорода. Нам импонирует положение, что регуляция физиологических процессов строится по принципу своеобразных спиралей, которые по сути бесконечны (Функциональные..., 1987). Подобным образом мы представляем совокупность процессов, способствующих нормализации физиологических функций в развитии гипоксии тканей (рис.3).

При обоих типах СД, а также при Н'1Г существенно меняются уровни ИРИ, С-пептида, глюкагона, СТГ и Выявлена связь повышения содержания глюкагона и С'1Г с комплексом кислородтранспорт-аых и гемореологических нарушений. В то же время повышение уровня Т4 может поддерживать компенсаторную реакцию ВДО, увеличивая содержание 2,3-ДФГ эритроцитов.

Нами впервые проведена оценка комплекса факторов кислород-транспортной системы на степень выраженности нарушений микроциркуляции и МА. Коэффициента множественной корреляции (Р от 0,54 до 0,98) и детерминации (Г** от 0,29 до 0,73) позволяют выявить зависимость нарушений микроциркуляции и степени выраженности МА от уровня HbAIc, pO«j венозной крови, ПУО^ тканями.-В значительной степени развитие диабетических ретинопатий у больных СД и нарушений микроциркуляции у лиц с HIT зависели от сочетанного воздействия HbAIc с HbOg, 2,3-ДФГ и особенно с истинным P^q и ПУО2 тканями.

Данные собственных динамических клинико-биохимических,инструментальных, а также экспериментальных исследований,'выполненных на большом материале (560 больных, 209 животных с аллоксановым диабетом) позволили отвести центральное место в происхождении и развитии микроангиопатий нарушению транспорта кислорода и гипоксии периферического шунтирования, связанными с целым комплексом гормонально-метаболических изменений, приводящих к нарушению до-

Усиление тканевой гипоксии

Поражение сосудистой то стенки

Снижение диффузии кислорода к тканям 9

Нарушение гемо- о реологии и мик- . роциркуляции

Уменьшение вы- * раженности 7 гипоксии

Увеличение со-^е^жания

Метаболический ацидоз, эффект Бора

Гипергликемия, образование белково-липидной микропленки, снижение капиллярного кровотока

Гликозилирование базальной мембраны

Изменение функции сердечно-сосудистой системы

Активация центров симпатической и парасимпатической нервной|системы

— 5 *

Гипоксия периферического шунтирования (в свою очередь может рассматриваться как стресс

12 Сраженные нарушения метаболизма

Нарушение метаболизма, гипергликемии

Повышение уровня НШс

Сдвиг КДО шеи

50

влево,уменьшение Рс

Повышение сродства гемоглобина к кислороду

Рис.3. Схема регуляции транспорта кислорода при нарушениях углеводного обмена по спирали

ставки кислорода и его диффузии в тканях. Существенная сторона рассматриваемой гипотезы заключается в возможности объединить известные представления о транспорте кислорода и патогенетическх звеньях МА, наметить пути дальнейшего их изучения в эксперименте и клинике.. Становление и развитие МА опирается на ряд общих закономерностей, среди которых важное место.должна занять гипоксия тканей с комплексом гормонально-метаболических нарушений. Одновременно полагаем, что все известные в настоящее время сложные, а' порой неоднозначные-факторы, ответственные за развитие МА, должны .быть рассмотрены с позиций системно-структурного анализа (Функциональные..., 1987). Установление сопряженности структурно-функциональных отношений и причинной,связи между ними только и может

дать полное представление о действительном генезе МА.

Патогенетическая терапия кислородтранспортных и гемореологических нарушений. С учетом выявленных особенностей и механизмов нарушений кислородного обмена и гемореологических расстройств при НТГ, различных формах и стадиях СД необходимо, во-первых, выявление конкретных звеньев, в которых произошли патологические сдвиги у каждого больного, во-вторых, разработка с учетом этого индивидуальной программы коррекции, рассчитанной на нормализацию транспорта кислорода, стабилизацию и регресс МА. Нарушение различных этапов транспорта кислорода и широкий спектр гемореологических сдвигов при НУО, а также значительное число тестов для их оценки сделало необходимым создание единой системы обследования (рис.4), позволяющей выявить гипоксию и нарушение гемореологии, определить их характер и механизм, а также необходимое звено для коррекции и стимуляции компенсаторных реакций. Данные наших многолетних экспериментальных и клинических исследований (В.А.Гале-нок и др., 1987) позволяют представить патогенез гипоксии, гемореологических нарушений, МА и терапию нарушений транспорта кислорода и реологических сдвигов интегральной схемой (рис.5). В соответствии с выявленным тем или иным преимущественным механизмом кислородтранспортных и гемореологических нарушений назначаются различные группы препаратов.

Особое значение придается применению антигипоксантов и гемо-корректоров в терапии синтропий, чаще всего связанных с сочетанием хронических неспецифических заболеваний легких, ожирения, ИБС, гипертонической болезни с НУО. Актуальность этой проблемы обусловлена рядом аспектов. Прежде всего, терапевтические заболевания, встречаясь довольно часто, способствуют увеличению частоты НУО. Наряду с этим отсутствие нормализации НУО при Н1Г и СД препятствует адекватному лечению терапевтических заболеваний. Более того, реальные благоприятные сдвиги в кислородтранспортной системе и гемореологических свойствах крови возможны только при адекватной коррекции ожирения, гипертонической болезни, хронических неспецифических заболеваний легких и ИБС.

В этой связи гепаринотерапия наиболее показана у лиц с НУО в сочетании с ожирением, ИБС, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей. Терапия реополиглюкином противопоказана при ИБС с нарушением кровообращения и в то же время эффективна при развивающейся ретинопатии. Лечение теониколом более показано лицам с НУО,

Рис.4. Схема обследования при нарушениях углеводного обмена для выявления изменений транспорта кислорода и гемореологии в клинике внутренних болезней

Генетическая неполноценность инсулчриого аппарата,стресс,инфекция, ожирение

—г~

Избыто* ИОНТРИНСЧЛОРНЫА гормонов'. глюкагонз.СТГ, АКГГ.катехоламинов и др.

Недостаток инсулиновой секреции или нарушение рецепции инсулина

Повышение уровня глико протеидов НЬДЬидр.

т

Нарушение диссоциации оксигемомо-бина

Морфологические изменения стенки капиляров

Повышение уровня р-ЛП, холестерина и др.

Снижение деформируемости эритроцитов

Агрегация эритроцитов и тромбоцитов

Повышений вязкости крови и плазмы

Уменьшение объемной скорости кровотока

Рис.5. Интегральная схема патогенетической терапии гипоксии тканей гем opeo логических нарушений и микроангиопатий_ при СД.

Способы- коррекции: I - ультрозвуковая процедура на область проект:;: пошелудочной железы; 2 - бальнеофакторы курорта Карачи и Белокурихи; 3 - клофибрейт (мисклерон): 4 - препараты никоткновои кислоты (.теснк-кол): 5 - внгиопротекторц (продектин.трентал.стратен.лиагккрон); 6 - геиостатические препараты (дихинон;; 7 - аптикоагулянты (ацетилсалициловая кислота л.тикристпн,непрямые антпкоагулянгы;; Б - тканевые метаболиты (ткосульсшт натрия, анаболические стероида,вита:.::ны группы В к др.); 9 - ангигшзоксанты (солкосерил); 10 - гепоркн; II - реопо-лиглккин; 12 - ингибиторы альдэзоредуктазы.

с ожирением, атеросклерозом нижних конечностей, ИБС. При ИБС применение солкосерила существенно усиливаются резервные возможности кислородтранспортной системы и за счет этого полнее устраняется гипоксия тканей и улучшается течение ИБС (В.А.Галенок и др.,1969)

Санаторно-курортное лечение эффективно при НТГ и впервые выявленном СД в сочетании с ожирением, гипертонической болезнью, ИБС, хроническими неспецифическими заболеваниями легких.- Терапия на курорте Озеро Карачи приводит к снижению массы тела, улучшению течения ИБС. На курорте Белокуриха удается снизить АД, улучшить течение ИБС, добиться стойкой ремиссии хронических неспецифических заболеваний легких и полного устранения дыхательной недостаточности, что способствует нормализации транспорта кислорода. В то же время при неконтролируемой гипертензии не отмечено положительного влияния радонотерапии на углеводный, липидный и кислородный обмен (В.Е.Диккер и др., 1988).

Разработанная комплексная система реабилитационных мероприятий при HIT и разных формах СД, включающая диспансерное наблюдение, терапию в условиях санатория-профилактория и санаторно-курортное лечение на курортах Озеро Карачи и Белокуриха, позволила в течение 3-8 лет нормализовать ОГТТ у 238 (62,8%) из 379 активно . наблюдавшихся лиц.

ВЫВОДЫ

1. При основных терапевтических заболеваниях (ожирение, ИБС, ГБ, хронические неспецифические заболевания легких), сопровождающихся нарушением углеводного обмена, отмечено выраженное изменение транспорта кислорода, приводящее к гипоксии тканей.

2. На основе разработанной системы этапной диагностики нарушений углеводного-обмена с определением содержания НЬА1с, нарушенная толерантность к глюкозе выявлена в различных областях Сибири в 6,02&, сахарный диабет - в 1,52% случаев. Нарушения углеводного обмена, наиболее часто определяются у лиц с ожирением,гипертонической болезнью и ИБС, увеличиваясь при сочетании различных терапевтических заболеваний в 2-3 раза.

3. , Комплексная система диагностики позволила выявить ожирение в Сибири в 47,0%, ИБС - в 15,3%, артериальную гипертензию -в 16,4%, хронические неспецифические заболевания легких - в 2,8% случаев, сочетание заболеваний - в 28,'?%, При нарушениях углеводного обмена отмечено как увеличение частоты, так и ухудшение течения терапевтических заболеваний.

4. У 2/3 обследованных лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у большинства экспериментальных животных с аллоксановым диабетом, а также больных с впервые выявленным сахарным диабетом выявлены нарушения кислородного обмена, выражающиеся венозной ги-пероксией, снижением артериовенозной разности и процента утилизации кислорода тканями, сдвигом кислотно-основного состояния венозной крови в сторону метаболического ацидоза. Более выраженные изменения отмечены при наличии ожирения, ИБС, артериальной гипер-тензии.

5. Гипоксия периферического шунтирования, выявленная при нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете, характеризуется снижением истинного и стандартизованного Р^, сдвигом влево кривой диссоциации оксигемоглобина, тесно связанными с повышением уровня НЬА1с, что уменьшает антигипоксический эффект 2,3-дифосфоглицерофосфата.

6. Маркером гипоксии, компенсирующим в известной мере нарушения транспорта кислорода, является 2,3-Д$Г. Отмечено повышение уровня 2,3-ДФГ при нарушенной толерантности к глюкозе в фазе декомпенсации обоих типов сахарного диабета и снижение его содержания цри кетоацидозе.

■ 7. При нарушенной толерантности к глюкозе и на ранних стадиях сахарного диабета выявлено компенсаторное увеличение минутного и ударного объемов сердца, снижение периферического сопротивления. При обоих типах диабета длительностью более 5 и особенно 10 лет установлено достоверное снижение сократительной функции миокарда, повышение периферического сопротивления и объема циркулирующей крови в легких, что затрудняет транспорт кислорода к тканям.

8. При нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете выявлена десинхронизация циркадианного ритма кислородного обмена, которая выражается снижением оксигенации тканей и сдвигом кислотно-основного состояния венозной крови в сторону метаболического ацидоза в вечернее время. Наиболее информативным является определение показателей транспорта кислорода двавды в сутки (в 8.00 и 20.00 часов).

9. Разработанная нами диагностическая система, включающая определение напряжения кислорода крови, насыщения гемоглобина кислородом, артериовенозной разности и процента утилизации кислорода тканями, истинного и стандартизованного Рд^, кислотно-основного состояния позволяет выявить гипоксию у 82,3% обследованных с нарушенным углеводным обменом. С целью определения компенсирован-

■ной гипоксии предложена и апробирована велоэргометричеекая проба с исследованием утилизации кислорода тканями и кислотно-основного состояния на высоте субмаксимальной нагрузки и на 10 минуте восстановительного периода.

10. Установлено ухудшение реологических свойств крови при нарушениях углеводного обмена в эксперименте и клинике, связанное с полом обследуемых (у мужчин вязкость крови чаще нормальная или снижена, у женщин - повышена), длительностью и тяжестью заболевания. При сивдроме гипервязкости (чаще при начальных и развернутях стадиях болезни) и гиповязкости (преимущественно при кетоацидозе и кетоацидемической коме) нарушены реологические свойства эритроцитов.

11. Изменение циркадианного ритма реологических свойств крови при нарушениях углеводного обмена выявлено у 2/3 обследованных. Наиболее значительные изменения определяются в фазе декомпенсации инсулинозависимого сахарного диабета и выражаются резким увеличением амплитуды колебаний вязкости крови с ростом её в вечерние часы.

12. Выявленная дислипопротеидемия при нарушенной толерантности к глюкозе и ранних стадиях диабета тесно связана с гемореоло-гическими сдвигами, микроциркуляторными расстройствами и снижением оксигенации тканей. Ухудшение реологических свойств крови определяется и изменением спектра жирных кислот: снижением содержания линолевой и повышением уровня арахидоновой и эйкозопентаено-вой кислот.

13. Важное место в патогенезе микроангиопатий принадлежит нарушению транспорта кислорода и гипоксии периферического шунтирования, связанными с комплексом гормонально-метаболических и, в первую очередь, гемореологических изменений, приводящих к ухудшению доставки и диффузии кислорода к тканям.

14. Создана дифференцированная система коррекции гемореологических и кислородтранспортных расстройств, основанная на выявлении конкретных звеньев, в которых произошли патологические сдвиги,и уточнении показаний к назначению реополиглюкина, гепарина, теоникола, солкосерила, санаторно-курортного лечения на курортах Озеро Карачи, Белокуриха и профилакториях. Использование разработанного комплексного подхода к реабилитации, который включает в себя диспансерное наблюдение, терапию в условиях профилактория и санаторно-курортное лечение, позволило нормализовать толерантность к глюкозе у 238 (62,8%) из 379 активно наблюдавшихся лиц.

Рекомендации для внедрения

1. Для диагностики нарушений углеводного обмена при массовых обследованиях необходимо использовать этапную систему.с определением на I этапе гликозилированного гемоглобина.4

2. С целью выявления декомпенсированной гипоксии рекомендована оценка комплекса показателей кислородтранспортной функции (рО^, НЬО^, АВР, ПУО^, Р50 и КОЗ), для-диагностики компенсированной гипоксии - проведение ступенеобразно возрастаюцей нагрузки

на велоэргометре с исследованием ПУСк, и КОС на высоте субмаксимальной нагрузки и на 10 минуте восстановительного периода.

3. Для определения реологических свойств эритроцитов разработана методика определения вязкости их суспензии в физиологическом растворе при стандартном гематокрите 45% и различных скоростях сдвига.

4. Выявление десинхронизации циркадианного ритма кислородного обмена и реологических свойств крови при нарушениях углеводного обмена делает необходимым определение показателей транспорта кислорода и гемореологии дважды в сутки - в 8.00 и 20.00 часов.

5. При проведении дифференцированной коррекции нарушений кислородного обмена и гемореологических сдвигов важно использовать схему обследования (показатели транспорта кислорода, реологии крови, систем компенсации) для выявления конкретных звеньев, в которых произошли патологические сдвиги. Эффективными реокор-ректорами и препаратами, улучшающими оксигенацию тканей, является реополиглюкин, гепарин, теоникол, солкосерил.

6. С целью реабилитации лиц с НТГ и ранними формами СД необходимо использовать комплексную схему, включающую диспансерное наблюдение, терапию в условиях профилактория и санаторно-курортное лечение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, В.П.Пузырёв, З.А.Архангельская. Липидный обмен и кислородный баланс тканей у больных сахарным диабетом. - М., .1979. -10 с. -Деп.во ВНИИМИ МЗ СССР, 1979, № 2415.

2. В.А.Галенок, Ю.А.Храмов, В.Е.Диккер, Т.П.Барабанова. Ультразвук в комплексном лечении больных сахарным диабетом// Ультразвук в физиологии и медицине. Тез.докл.Всесоюзн.конф. -Ташкент, 1980. U.138-139.

3. В.А.Галенокт В.Е.Диккер, Л.А.Руяткина и др. Ранняя диагностика сахарного диабета в клинике и на промышленных предприятиях Западной Сибири// Тез.ХУШ Всесоюз.съезда терапевтов. - Л., 1981.-С.221-222.

4. В.Е.Диккер, Н.А.Зотова, Т.А.Гусятникова. Новые методы диагностики и подходы к коррекции гипоксии тканей при сахарном диабете// Тез.докл.конф.молодых ученых и специалистов Новосибирской области. - Новосибирск, 1981. - С.13-14.

5. В.Е.Диккер, В.А.Галенок, В.П.Пузырев. Кислородный баланс тканей у больных сахарным диабетом// Тканевая гипоксия и её коррекция. -Новосибирск: Наука, 1981. -С.44-54.

6. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Т.А.Гусятникова. Реополиглюкин, гепарин и ПСН в комплексном лечении больных сахарным диабетом// Там же. -С.54-59.

7. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, И.А.Серых, Е.Г.Ковдюрина. Суточный ритм кислородного баланса тканей при сахарном диабете// Хронобиология и хронопатология. Тез.докл. на Всесоюз.конф. -М., 1981.-С.70-70.

8. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Е.В.Гостинская, Л.М.Зобин. Кислородно-транспортная функция крови и кислородный баланс тканей на ранних стадиях сахарного диабета//Терапевт.архив.-1981.- № II. -C.II5-II8.

9. В.Е.Диккер, В.А.Галенок. Кислородный баланс тканей и.кислотно-щелочное равновесие у здоровых лиц и больных сахарным диабетом в условиях Западной Сибири// Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях. Тез.докл. Ш Всесоюз. конф. -Ашхабад, 1981. -Т.Н. - С.84-8Ь.

10. В.А.Галенок,.В.Е.Диккер, Л.М.Зобин, Е.В.Гостинская. Нарушения углеводного обмена у рабочих и служащих промышленных предприятий Западной Сибири// Там же. -Т.2. - 0.121-122.

11. В.Е.Диккер, В.А.Галенок, И.А.Серых, Е.Г.Кондюрина. Суточный ритм кислородного баланса, тканей у больных сахарным диабетом //Клин.медицина. - 1982. - № 2. - С.64-68.

12. В.А.Галенок, Е.В.Гостинская, В.Е.Диккер. Гемореологичес-кие нарушения при сахарном диабете//1'ерапевт.архив. -1982. -

№ 10. -С.128-132.

13. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Л.А.1уяткина. Диагностика ранних форм и эволюция течения сахарного диабета на промышленном предприятии и в терапевтической клинике //Тез. У Всерос.съезда терапевтов. - M., 1982. -4.2. - C.I00-I0I.

14. В.А.Галенок, Л.М.Зобин, В.Е.Диккер и др. Комплексное лечение больных ранними формами сахарного диабета в условиях сана-тория-профилактория//'Гез.докл.научно-практ.кон£. -Новосибирск, 1982. -С.119-121.

16. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Н.А.Зотова. Действие гепарина на метаболические и гемореологические нарушения у больных сахарным диабетом// Внедрение новой медицинской техники и методов лечения в клиническую и экспериментальную медицину. Научные труды НГМИ. -Новосибирск, 1982. - ТЛЮ. - С.32-34.

16. В.Е.Диккер. Нарушение кислородно-транспортной системы крови и гипоксия тканей при сахарном диабете// Тез.докл.I конф. молодых ученых СО АМН СССР. - Новосибирск, 1У83. -С.42-43.

17. В.А.Галенок, Ё.В.Гостинская, В.Е.Диккер и др. Гемореологические свойства крови и кислородный баланс тканей при экспериментальном аллоксановом диабете// Пробл.эндокринол. -1У83.-

№ 3. - С.68-71.

18. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, М.Н.Гриншпун, Ё.В.Гостинская. Роль гликозилированного гемоглобина в генезе гипоксии при сахарном диабете//Клин.медицина. - 1983. - № 5. - С.80-84.

19. В.А.Галенок, Л.М.Зобин, В.Е.Диккер. Выявление ранних форм сахарного диабета на крупном промышленном предприятии Западной Сибири // Вопросы эндокринологии.-Алма-Ата, 1982. - Т.47,-С.3-5.

20. М.Н.Гриншпун, А.Г.Мазовецкий, В.А.Галенок, В.Е.Диккер. Клиническое значение определения гликозилированных гемоглобинов у больных сахарным диабетом// Пробл.эндокринологии. - 1983. -

№ 6. - С.80-8&.

21. В.Е.Диккер, Л.М.Зобин, А.Г.Мазовецкий и др. Выявление и реабилитационные мероприятия при раннем сахарном диабете на крупном промышленном предприятии Западной Сибири// Ранняя диагностика, патогенез, клиника и лечение сахарного диабета/Под ред.проф. В.А.Галенок. -Новосибирск, 1У83. - С.17-24.

22. Ё.В.Гостинская, В.Е.Диккер, Б.Л.Корбман и др. Реологические свойства крови и кислородный баланс тканей при экспериментальном сахарном диабете// Там же. - С.49-56.

23. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, В.А.Балашов и др. Гипоксия тканей при сахарном диабете// Тез.докл.научно-практ.конф. - Новосибирск, 1983. - С.76-77.

24. В.А.Балашов, В.А.Галенок, В.Е.Диккер и др. Сократительная функция миокарда у больных сахарным диабетом в условиях Заказной СкСкри/Л'ЮтСО АМН СССР.-" №.

25. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, А.П.Кабанова, И.А.Серых. Некоторые закономерности возникновения раннего сахарного диабета в условиях Западной Сибири// Раннее распознавание эндокринных заболеваний и новые методы лечения. 1 Всерос.съезд эндокринологов. Тез.докл. - Уфа, 29-31 мая 1984 г. -Москва, 1984. - С.85-86.

26. А.П.Кабанова, В.Е.Диккер, В.А.Галенок, Н.М.Нестерова. Эффективность бальнео- и физиопроцедур на курорте Озеро Карачи при лечении больных сахарным диабетом// Тез.докл. научно-практ. конф. - Новосибирск, 1984. - С.50-51.

27. Л.Я.Суханова, В.А.Галенок, В.Е.Диккер, А.П.Кабанова. Исследование углеводного обмена у больных панкреатогенным сахарным диабетом и его динамика в процессе этапного лечения// Там же. -С.85-86.

28. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Л.А.Руяткина, Н.М.Нестерова. Раннее выявление сахарного диабета на курорте Озеро Карачи// Там же. - С.87-88.

29. В.А.Балашов, В.А.Галенок, В.Е.Диккер и др. Сократительная функция миокарда при различных типах сахарного диабета. -М., 1984. - 9 с. -Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, 1984, № 7920-84.

30. В.А.Галенок, В.Е.Диккер. Гипоксия и углеводный обмен.-Новосибирск: Наука, 1985. - 194 с.

31. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, И.К.Никонова, Е.В.Гостинская. Дислипопротеидемия, кислородно-транспортная система крови и кислородный баланс тканей на ранних стадиях сахарного диабета// Пробл.эндокринологии. - 1985. - № I. - С.¿¡5-29.

32. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, В.А.Балашов и др. Гемореоло-гия и транспорт кислорода в патогенезе поражений сосудистой стенки// 50 лет НГМИ. Тез.юбил.науч.сессии 2-3 октября 1985 г. -Новосибирск, 1985. - С.37-38.

33. В.А.Балашов, В.Е.Диккер, В.А.Галенок, М.Т.Ибраева. Сократительная функция миокарда и кислородный обмен при сахарном диабете// Терапевт.архив. - 1985. - № 10. - С.139-142.

34. В.А.Галенок, В.Е.Диккер. Транспорт кислорода при раннем сахарном диабете// Бш.СО АМН СССР.- 1985. - № 6. - С.44-48.

35. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, В.А.Балашов и др. Ранняя диагностика артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, ожирения и нарушений углеводного обмена в организованной популяции промышленного предприятия Сибири// Эпидемиологические аспекты заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и крови в Новосибирской области/Под ред.проф.М.И.Лосевой. -Новоси-

бирск, 1985. - С.57-83.

- 36. Л.А.Руяткина, В.Ё.Диккер, В.А.Галенок. Секреторные возможности В-клеток на ранних стадиях сахарного диабета// Мед.радиология. - 1986. - № 2. - С.81-84.

37. В.А.Галенок, А.Б.Кривошеев, В.Ё.Диккер. Реологические свойства крови и кислородный баланс тканей у больных сахарным диабетом в процессе лечения реополиглюкином// Бщ.СО АМН СССР. -1986. - № I. - С.68-70. .

38. Б.Е.Диккер, В.А.Галенок. Диабетическая микроангиопатия и нарушение транспорта кислорода / Обзор литературы и собственные данные// Терапевт.архив.- 1986.- № 6. - С.10Ь-110.

39. В.А.Галенок, А.Б.Кривошеев, В.Ё.Диккер и др. Изменение реологических свойств крови и сывороточных липидов при сахарном диабете и их коррекция реополиглюкином. -М., 1986. - 13 с. -Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, 1986. № 11069-86.

40. В.А.Галенок, А.Б.Кривошеев, В.Ё.Диккер. Реополиглюкин в ■ комплексной терапии больных сахарным диабетом//Г1робл.эндокринологии. -1У86. Ь. -С.55-57.

41. В.А.Галенок, В.Ё.Диккер, А.В.рудь, Л.В.Кудря. Опыт лечения больных с сердечно-сосудистой патологией и сопутствующим сахарным диабетом на курорте Белокуриха // Тез.докл. к научно-прак-тич.конф. на курорте Белокуриха 10-11 октября 1986 г.- Новосибирск. - С.49-50.

42. В.А.Галенок, В.Ё.Диккер, В.А.Балашов, Л.А.руяткина. Ранняя диагностика, диспансеризация и профилактика ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена на промышленном предприятии в Западной Сибири//Тез.докл.

П съезда терапевтов ТССР.-Ашхабад, I986¿ -С.137-138.

43. В.А.Галенок, В.Ё.Диккер. Дифференцированная коррекция гемореологических нарушений при сахарном диабете// Там же. -с.230-231.

44. В.А.Галенок, В.Ё.Диккер, Л.А.руяткина и др. Диагностика ранних форм сахарного диабета в Западной Сибири// Адаптация человека к климато-географическим условиям и первичная профилактика. Тез.докл. 1У Всесоюз.конф.-Новосибирск,1986.-Т.1. - С.136-136.

45. В.Ё.Диккер, В.А.Галенок, М.Н.Гриншпун и др. Транспорт кислорода в генезе сосудистых поражений на ранних стадиях сахарного диабета// Там же. - С.140-140.

46. М.Т.Ибраева, Е.Д.Даленов, В.А.Балашов, В.Ё.Диккер. Оценка сократительной функции миокарда и кислородного баланса тканей

при инсулиноэависимом сахарном диабете// Здравоохранение Казахстана. -1986. - № 5. - С.23-25.

47. 0.А.Тачкова,, В.Е.Диккер. -К механизму возникновения нарушений углеводного обмена у рабочих, промышленного предприятия. -M., 1986. - 14 с. Деп. во ВНИИМИ 113 СССР, 1986, № 12099-86.

48., В.А.Галенок, М.Н.Гриншцун, В.Е.Диккер. Гемоглобин Ale и кислородный баланс тканей в процессе компенсации сахарного диабе-та//Клин.медицина. - 1987. - № 3. -С.95-99.

49. Л.А.руяткина, В.Е.Диккер, В.А.Галенок. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена у больных гипертонической болезнью //Клин.медицина. -1987. - № 3. - C.II3-II8.

50. В.А.Галенок, Е.В.Гостинская, В.Е.Диккер. Гемореология при нарушениях углеводного обмена. -Новосибирск: Наука, 1987. -<264 с.

51. V/. А. Galenok,W.К. Dikker.Sauerstofftransport in Fruhstadi-en des Diabetes mellitus //Z.klin.Med .-1987.-42,1*23.-P.2039-2040.

52. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, В.П.Стпхляев и др. Велоэргомет-рия и кислородный обмен в определении трудоспособности больных инсулинозависимым сахарным диабетом// Тез.докл.ко 2 конф.изобрет. и рацион., посвященной 70-летию Великой Октябрьской социалистической революции. - Новосибирск, 1987. - С.77-78.

53. А.Б.Кривошеев, В.Е.Диккер. Реополиглюкин в комплесной терапии сахарного диабета// Тез.докл.научно-практ.конф.врачей, посвященной 70-летию Великой Октябрьской социалистической революции. -Новосибирск, 1987. - С.132-134.

54. М.Н.Гриншпун, В.Е.Диккер, М.М.Пятин. Гликозилированный гемоглобин в диагностике нарушений толерантности к углеводам// Там же. - С.130-132.

Ь5. М.Н.Гриншпун, В.А.Галенок, А.Г.Мазовецкий, В.Е.Диккер. Сравнительный анализ методов определения гликозилированного гемоглобина// Лабораторное дело. -1988. - № 2. - С.51-54.

56. В.А.Галенок, М.Н.Гриншпун, А.Г.Мазовецкий, В.Е.Диккер. Диагностическое значение определения гликозилированного гемоглобина в выявлении ранних форм сахарного диабета// Пробл.эндокринологии. - 1988. - № 2. - С.18-20.

57. В.Е.Диккер, Э.В.Рудь, Л.В.Кудря. Радонотерапия при нарушениях углеводного обмена// Там же. - C.I83-I84.

58. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, Э.В.рудь, Б.А.Эфендиев. НЬА1с и ИРИ в диагностике ранних форм сахарного диабета и оценке компенсации заболевания в условиях курорта Белокуриха//Там же.-

С.189-190.

59. В.А.Галенок, И.А.Кривошеева, В.Е.Диккер, А.Б.Кривошеав. Десинхронизация околосуточных ритмов кислородного баланса тканей и реологических свойств крови при сахарном диабете I типа// Терапевт, архив. - 1988. - № 9. - С.27-31.

60. В.А.Галенок, В.Е.Диккер, А.Г.Мазовецкий и др. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена в Западной Сибири// Бюл.СО АМН ССОР. - 1988. - № 4. - С. 19-24.

61. В.А.Галенок, А.Б.Кривошеев, В.Е.Диккер, И.А.Кривошеева. Влияние однократной инфузии реополиглюкина на реологические свойства крови и кислородный обмен// Там же. ~ С.32-35.

62^ В.А.Галенок, Е.В.Гостинская, В.Е.Диккер, А.А.Зыков. Реологические свойства эритроцитов и спектр жирных кислот у больных сахарным диабетом// Структура и функция эритроцита в норме и патологии. - Новосибирск, 1988. - С.67-71.

63. В.А.Галенок, Н.Н.Боднар, В.Е.Диккер, С.В.Ромашкан. Гликозилированные протеины. - Новосибирск: Наука, 1989.- 2й8 с.

Подписано в печать 27.04.89. МН 15181

Формат 60x90^/16. Бумага книжно-журнальная. Печать офсетная. Усл. neu. л. 2,125. Тираж 100 экз. Тип. зак. № 674

Четвертая типография издательства "Наука". 630077, г. Ново'сибирск-77, ул. Станиславского, 25.