Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Трансплацентарный переход цефтазидима и действие его на плод

р«*д российская академия медицинских наук

- „ научцс>-исследовательский центр пери патологии,

i i ! !:;1ь акушерства и гинекологии

На правах рукописи

КАСАБУЛАТОВ Нурлан Мухаметсадыкович

ТРАНСПЛАЦЕНТАРНЫЙ ПЕРЕХОД ЦЕФТАЗИДИМА И ДЕЙСТВИЕ ЕГО НА ПЛОД

(14.00.01 — акушерство и гинекология) (14.00.31 — химиотерапия и антибиотики)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском Центре перинатологии, акушерства и гинекологии РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН профессор В. И. Кулаков,

доктор медицинских наук, профессор С. Д. Воропаева.

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент А. Я. Красильникова,

доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Падейская.

Ведущее учреждение — Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита диссертации состоится « . » 1993 го-

да в « . » часов на заседании специализированного совета (К 074.06.01) Российского научно-исследовательского центра перинатологии, акушерства и гинекологии РАМН по адресу: (117815, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНИЦ ПАиГ РАМН.

Автореферат разослан « . . . »..... 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Е. А. Кириллова

- 3 -

овцля ш'мшгряснка гашота .'^п-уалыюстъ прзйлэмы. В структуре заболеваемости и причин смертности новорожденных большой удельный вес занимают бактериальные Ш1фзгада!, увеличение частоты юторьк отмечается в боль-¡шгаетае зконошчоскн развитых стран (К. А. Сопшкова, 1982; А. С. Дшспрскш!, ¿383; Ь. Е1зепГе1с1 еЬ а1. ,1983; (?, 3. 01ЬЬз е1 81. ,1038; П. Б. Зрзгипз еЬ а1.,1388;). При анализе перинатальной потери дэтей от 14,4 до 65,преходится на внутриутробные ин-фокшш (Д. Е Циеорлинг с соавт. , 1988; Р. А. Ошпп, 1985;

ЯрвгПпг еЬ а1. ,1987;). При этом отчетливо отмечается связь частоты внутриутробной инфекции с инфекционной патологией матери (К Л Гуртовой с соавт. 1081; ЯЕСольский с соавт. ,1989; Н.^мГга! еЪ д1. ,1984; С. Е. Вгош в! а1. ,1991).

Среди йэнщин репродуктивного возраста длительное применение гормонильаой контрацепции, экстрагениталъная патология,гормональные и хируггичзские способы лечения невынашивания беременности, лепользопанпэ инвазипных методов для оценки функционального состояния плода и другие факторы увеличивают риск развития гной;__ !'о-поспзлит ^¿'ьных осложнения во врек'Л беременности и, как следствие, вероятность инфицирования плода.

Одной из существенных причин недостаточной эффективности антибиотиков при профилактшео и лечении' внутриутробной инфекции плода, а также хориозмнионита является их применение без учета особаностзй фариакоюшетикн в организме беременной женщины и, в частности, степени трансплаиентарного перехода (К.5.51вуагЬ,1981; А-ППрвоп, 1989).

Отсутствие четких представлений по этому вопросу и о дейс-

твии на плод ряда ноеых эффективных антибактериальны* препаратов в значительной «ере ограничивает их использование в алутяерегсой .практике.

В связи с возрастание роли условно-патогенных микроорганизмов в этиологии внутриутробной. инфекции плода и уориоашионита перспективным является использование антлбиот1!ков группы цоф^о-споршюв, к которым эти микроорганизмы висогаэ чувс-гвителызн (Д. С. Анкирская, 1985). Одним иа наиболее перспективных препаратов этой группы является цефтаэидиы. В литературе и.'-еотсн лишь единичные сообщения о (Царьки со кинетике- цефгазидиш в организме» Оераизнн-л: женщин, перехода через плаценту в разные сроки Оарзизкности, действия на плод в разные периоды его развития (Matsuna.nu К. ,о1 е1. , 1986; УататоЬо Т. е1 а1. ,1985; ^геегееп ». Р. е1 а1. ,1987;).

. Цель настоящий работ: изучить закономерности транепдацэн-тарного перехода цефтазидима в эксперименте и клинике с разные сроки беременности и его влияние на плод.

Задачи исследования:

1. Изучить трансплацеитарный переход цофгазидиш в эксперименте на белых крысах в ранние и поздние сроки беременности.

г. Вьшеить влияние цефтазидима на плоды белых крыс на стадиях органогенеза, плацентации и плодного периода.

• 3. Определить особенности перехода цефтазидима к плоду у- женщин во 2-м триместре беременности.

4. Изучить степень перехода через плаценту цефгазидииа в 3-й триместре у беременных "группы риска" развития гнойно-воспади-тельнных осложнений после кесарева сечения.

5. Обосновать возможность • применения цефгазидиш для

профн.-чкгики и лечочил инутриутробаой инфэкции плода и хорпошши-ошггв нп основании по путинных результатов.

ie^nvir, ■•TKiSí'a рзботы. Впервые изучена динамгаса на-к&иляния цефтатллчма ц тканях плода, околоплодных пдах и тканях пдездяты о срока бврамекности на животных.

(пределен?, сравнительная динашка накопления цефтазиди-в крс.еи п.юдз, абиотический зкидкости, тканях плаценты у жв-в:;а ¿о г-н л'римссгрэ (при прерывании беременности по медицински» ¡эткаазниям) н о 3—-.! трямзстрв беременности (у беременных "группы риска" на г>£"лктию ггойно-воспалительных заболеваний (ГШ) после сперсдвк клсареая сечения)'.

Устшге'-и^но определение цефтазндима в органах поело вниидкае У жэнпии во 2-у триместре беременности.

Пр?кт1Г!?япз гпйсаисзь ггпотиНа основе проведенных исследований паТ'ШО обоснована возможность применения цефтазндима при Серм«т«оатп для профилактики и лечения внутриутробной инфекции.

и хормоашпенкта. Разработана схема введения цефтазидима в зависимости от сроков беременности.

Пдоо&ясгя гидеиьг» та згщяту:

1. Установлена различная проницаемость плаценты для цефта-звдима в зависимости от срока беременности (с увеличением срока проницаемость.увеличивается).

2. Вэвмоиюеть создании терапевтически активных концентраций цефтазидима в шотоплзцентарно.ч комплексе и отсутствие тератогенного и гыбриотог-сичееного действия позволяют рекомендовать антибиотик для профилактики и лечения внутриутробной инфекции плода.

Реализация работы и апробация дакгсерхшдазнгюгго ts-iesäEuss. Результаты проведенной работы внедрены в практику акушере икх отделений РЩ ПАиГ РАМН. Ыатериалы диссертации до ложны на: Всесоюзной конференции по химиотерапии (Иосква, 1991г).

Основные полояекня диссертации обсувдени на мелашшичоской конференции РШЩ ПАиГ - июнь 1992 г. Апробация работы состоялась 1992 г. на заседании апрбационной комиссии Р1ШЦ ПАиГ РАМЕ

Пуйзнйсащос По теме диссертации опубликовало 5 печатных работ, которые отражают основные положения диссертационной работы..

Структура и объем диссертации: Диссертация излозяэна на IIS страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками п гоблинами. Состоит из введения, обзора литературы, главы, характеризующей материал и ыетоды исследований, двух глав, отражающее ре-вультаты собственных исследований, обсуждения полученных ресуль-татов, выводов и практических рекомендаций,указателя литературы.

СОДЕРКЛ1ШЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Трансплацентариый переход цефтазидима в эксперименте был изучен в двух сравнительных группах: на 14-й день, когда происходугг взскуляризация плацента, iv Si -й день, когда плацента достигает своего полного морфологического и функционального развития (Witchi,1962).

В опытах было использовано 120 животных и 1200 плодов 14-го и 21-го дня развития. Цефгвзвдим вводили однократно, в/м в дозе 100мг/кг. Концентрацию антибиотика определяли в сыворотке крови самки, в плаценте, тканях плода и в амниотической жидкости через 0,5-1-2-4-6-8 часов после введения.

Действие цефтазидима на эмбриогенез изучали в период органогенеза (8-14 день) и в плодный период (14-20 день). В эксперимен-

те было н:;польаопано 67 крыо и 6Й1 плод. Цефтавидим вводили крысам в почэ 100 мг/кг/день и 500 мг/кг/ день в/м. Контрольной

группе а аналогичные сроки вводили в/м 0,2 ил физиологического расгрора Для оценки змбриотокстгеского действия препарата учитывали о1иув п постнмплантационную гибель змг.рионов на 21-а день беременности, покупатели фетоплацентарного комплекса, аномалии раовитк« внутренних органов (по Вильсону) и скелетов плодов (по Даусопу).

•Урглснтцеш'вртй переход и распределение цзЗ/газидима в ор-гапяд плода научен у 17 иэшиш во 2-м триместре беременности при прерывании беременности по медицинским показаниям.

Все обследованные женщины были п возрасте от 16 до 42 лет. Срэ.'дн'.'Л возраст составил £6,9+2,3 лет. У большинства жнцн менструация наступала б возрасте 12-13 лет и носила нормальный характер. У 10 на 17 наблюдаемых яенщин данная беременость бкла первой. Практичес;ш у всех иенщин (у 15 из 17) прерывание производилось при, сроке беременности 19-24. не;",ли.

Показаниями ¡с искусственному прерыванию беременности у оО-счедовшнш кен'аин явились: психические расстройстпа у 7, физиологическая незрелость организма у 4, заболевание или контакт с ¡юрьевой краснухой на ранних сроках беременности у 3, порога! развития плода у 1, заболевания центральной нервной системы у 1, психические растройства у отца будущего ребенка у 1.

Прерывание производилось интрааыниалышм введением 50 от простогландина Г2а (энзапрост). С началом регулярной сократительной деятельности беременным за 0,5 - 6,5 ч до предполагаемого выкидыш вводили в/и 1г цефтазидима. За исследуемый интервал счита-

лось время от момента введения антибиотика до иоканта вьпадша. Исследовали кровь матери, кровь из пуповины, амниотическ/ш лад-кость, плаценту и ткани плода ( печень, почки, сердце, легкие, кока, спинномозговая жидкость (СЫЖ)).

Переход цефгазидима через плаценту в 3-ы триместре беременности был изучен у 44 пациенток " группы риска" по развитии гнойно-воспалительных ваболеваний после кесарева сечения.

Воараст.,гбследуешх женщин колебался от 17 до 43 дет. Средний возраст составил 23x1,8 лет. Из перенесенных заболеваний чашэ отмечались ОРЗ, бронхит, детские инфекции, патология дочевыводн-щих органов. Из перенесенных гинекологических заболеваний: хронический сальпингоофорит - у 14, эрозия иейки натки - у 9, боспдо-дие - у 9, нарушения менструального цикла - у 5. Порвоберемеиных было - 18, повторноберемонных - 30, повторнородящих - 14. Наиболее частым осложнением у обследованных мэшдин во время данной беременности была угроза ее прерывания - у 18, далее поздние токсикозы - у 8, анемия - у 2. В плановом порядке операция кесарева сечения произведена у 37, в экстренном - у 7. До проведения экстренного кесарева сечения продолжительность первого периода родов в среднем была 8,910, 4 час.

Операция кесарева сечения производилась чаше всего по сумме относительных показаний (2-3 и более) со стороны матери и плода. Наиболее частыми показаниями были: возраст первородядай старше 30 лет - у 16, острая гипоксия плода - у 9, тяжелая экстрагениталь-ная патология - у И, упорная слабость родовой деятельности - у 8, рубец на матке - у 8, длительное бесплодие - у 8.

Пефтазидим вводили беременным в дове 1 г. в/м аа 0,6-8 ч. до

Его ¡юацэшрощю определяли в крови матери и плода, ам-зшотиоской гидкотгн 1! плаценте. Изучали клиническое течение послеоперационного пприода, а такле учитывал! особенности периода новоролденкостп.

Концентрацию «ефтазидима в исследуемых пробах определяли методом шсо;-оэ4|октчрт:';1 жидкостной хромотографии. Вычисляли следу?^ парш.^три: Гзд константу злимииации, Т1/2- период полузли-'Л'пх-максимальную концентрацию, Тмах-время достижэния ;якси;.слы;ой концентрации, AUC-площадь под фармакокинетической крлгсй. CTRnt:'b трансплацентарного перехода цефтазИдима от матери к Ч'-.зду, ч амлиоткчэскув'жидкость и плаценту определяли по соот-ксвегат AUC 1фови матери (самки) и AUC крови (ткани) плода, AUG а'чннотичесгсой стдкости, плаценты.

РЕЗУЛЬТАТЫ !!ССЖДОШПЭТ Трэгуех.-г^гсчрлпЛ пароход яеЗгааидша га. рагава и таз**™»* 0зре1гэттоетп у бэгнх крыс.

Результаты исследования представлены на рис.1 и табл.1.

Таблица 1.

<Г«р>/ако1:и1;етччеок*.'е параметры цефтозиднма у крыс после в/м введения в доге 100 мг/кг на 14-й день беременности (п=10).

Исследуемый материал Кзл 1/4 Т 1/2 ч Стах мкг/мл Ттах ч AUC мкг/млач СП (СД) X

Сыворотка кропи самки Ткани плода Ашиотическая й»дкость Плацента 0,60 0,34 0,24 0,31 1,18 2,03 Я, 88 2,24 278.13 8,21 а 15,25 74,96 а о о о р 494,36 25,83* 86,64 291,79* 5,23 (17,52) (60,23)

Примечание: СП - степень перехода, СД-степень диффузии, а - измерение в мкг/г.

Шксимальнаа концентрация цефтаэидима в сыворотке крови самки-278,13 +21,91 мт/мл определялась через 1 час после введения.

Черев 2 ч после введения концентрация антибиотика сиикаласъ в 3,5 раза (р < 0,05) (71/2-1,18ч; Табл. 1).

Содержание цефгазидима в Т!«анях плода достигало максиыазыю-го уровня - 8,21+1,23 мет/г через 2 ч после введения антибиотика саше. Через 4 ч концентрация снималась в 2,4 раза (Р<0,05)(Т1/2 •=2,03 ч.). Степень перехода из сыворотки крови самки в ткани плода составила 5,23%.

В амниотической жидкости концентрация антибиотика максшаль-ного уровня - 15,2512,28 мкг/мл - достигала через 4 ч от момента введения. Т1/2-2.88 ч. Степень диффузии в шшютическую кздкость

составила 17,52%. С икг/кл

Рис.1. Концентрация цефтазидима в сыворотке крови самки, тканях плода, амниотической жидкости и плаценте крыс на 14-й день бо-ременности после в/м введения 100 иг/кг.

сыворотка крови самки, -ж- амниотическая жидкость, —ткани мода, -е- плацента,

В тканях плаценты концентрация достигла своего максимального

уровня через 1 час - 74,96+11,24 мкг/г. Снижение концентрации

цефтазидима в 2 раза определялось через 4 ч (р<0,05).

Ргвультати исследования транспдацрятарного перехода на 21-й

г.'.о ,2. ко!щент]етгия цсфтазидшла в сыворотке крови самки, тканях плода, акшиотичеооой шдаости и шшденте крцс на 21-л ¿ень бе-рзменностн.

•«-'- сиворотка крош самки 5 -*- ш-шкотпческая жидкость, -ь- ткшш плода, -е- плацента.

Концентрация ■ цефггазидима в сыворотке крс и самки достигла своего максимального уровня через 1 час - 260,0+35,71 мкг/мл. "е-рез 2 ч концентрация была в 3 раза ниже максимального уровня (р<0,05) (Т1 /2-1,02ч; Табл. 2).

Содержание цефтазидима в тканях плода максимального уровня -79,86+11,97 ыкг/г достигло через 1 ч после введения. Через 4 ч концентрация Сила в 2 раза меньше (р<0,05)(Т1/2-1,7 ч; табл. 2).

В амниотичесгай жидкости максимальная концентрация цефгази-днма определялась через 4 ч и равнялась 25,50 +1,33 (жг/мл. Т1/2-3.01 ч (Табл. 2).

В тканях плаценты концентрацця цефтазидима достигала макси-

ыалъного уровня черев 1 час - 84,45+12,66 мкг/г. Т1/2-2.42 ч.

' "" ..... Таблица 2.

■Хармако кинетические параметры цефтаэидима у крыс после в/ы введения в дозе 100 мг/кг на 21-й день беременности (п»10).

Исследуемый материал Кэл 1/4 Т 1/2 ч Стах икг/мл Ттах ч лис 1КГ/Ш1*Ч СП (СЮ %

Сыворотка крови самки Ткани плода Амниотическая жидкость Плацента 0,70 0,40 0,23 1,02 1,73 3,01 260,00 79,86 * 26,50 1,0 1,0 4,0 482,80 250,78 216,00 51,94 (43,70)

0,28 2,42 84,45 * 1,0 228,51* (47,33)

Примечание: СП-степень перехода, СД-степень диффузии. * - измерение в мкг/г.

Изучение общетоксического действия цефтаэидима на организм беременных самок показал, что антибиотик при в/м введении в дозах 100 и 500 мг/кг/день с 0-го по 20-й дни беременности не оказывает отрицательного действия на материнский организм. Применение цефтаэидима в указанных дозах в период внутриутробного развития, охватывающий стадию органогенеза, плацентации и плодный период, не сопровождалось достоверным увеличением внутриутробной гибели Ср > 0,05) и нарушением развития внутренних органов и скелета плодов. Об отсутствии токсического влияния в плодный период свидетельствует отсутствие достоверных различий в массе и размерах плодов в исследуемой и контрольной группах.

ТрансплацеюрариыЯ переход цефгазидииа у кенилн во 2-й три. мостре беремешюсти м его распределение в органах плода. -Исследование трансплацентарного перехода це4ггазидима у женщин во 2-м триместре беременности показало, что после однократного в/м введения 1 г пик концентрации отмечался через 1ч ЗОмин. (Рис.3): Через 6 ч концентрация достигала 4,3+0,2 мкг/мл (Т1/2 =2,20 ч; Табл. 3).

-ч— сыноротка кровч плода. -S- плацента» 1—MIIK для E.coLL

В сыворотке крови плода максимальная юэнцентраци'я - 5,95+0,2 мкг/мл-опреде-лялась через 3,5 ч после иньекции антибиотика матери. Г1/2=2,25 ч, AIJC - 17,8 мкг/мл*ч. Степень трансплацентарного перехода иефтазидика от матери к плоду составила 19,12%. (Табл. 3).

.. ' ^Таблица. 3.

Фармшсокинетическиз показатели цефгазидима у женщин во 2-м триместре беременности после однократного введения 1 г в/м.

Исследуемый материал Ке - ч Т1/2 ч Стах . мкг/мл Ттах ч AUC мкг/мл*ч СП (СД) %

Сыворотка крови 84,29

беременной жэнщшы 0,314 2,20 24,82 1,5 -

Сыворотка крови 19,12

плода 0,308 2,25 5,95 3,5 17,80

Амниотическая (14,60)

жидкость 0,230 3,01 2,67 3,5 12,32

Плацента 0,170 4,08 9,30 * 2,5 40,85л (48,46)

Примечание: СП-степень перехода, СД-степень диффузии. * - измерение в мкг/г.

Б амниотической жидкости пик концентрации определялся чэрээ Зч ЗОмин (2,67±2,33мкг/мл). Tl/2-3,01 ч. , АЦ012,32м1:г/мл*ч, а степень диффузии цефтазидима в амниотическую жидкость составила 14,6% (Табл.3).

Пик концентрации антибиотика в плаценте составил 9,3 мкг/г через 2ч-ЗОмин. Шкаэатель Т 1/2-4,08 ч, AUC - 40,85 мкг/г*ч.

Цри изучении распределения антибиотика в органах плода наиболее высокие концентрации обнаружены в тканях почек и легких.

Концентрация цефтазидима в почках составила от 2,1 мкг/г до 5,7 мкг/мл. Концентрация цефггааидима в легких плода составила от 1,65 мкг/г до 10,5 мкг/мл. В спинномозговой жидкости плода цефга-зидим не обнаружен.

ТрансплацонгарныЯ переход цефгазэдоша у венгрш в конца 3-го -гримзстра беременности.

Полученные результаты представлены на рис. 4 и табл 4. Максимальная концентрация цефтазидима -24,65+6,71 wraV ид-определялась через 1ч 30 мин. Шкаэатель Т1/2«2,0ч (табл.4).

_ • 1 cl'JJInUcL 1.

Фармакокинетические показатели цефтазидима у женщин в конц& 3-го триместра беременности после однократного введения 1 г в/м. (п-3)

Исследуемый Ке Т Сгпах Тшах AUG СП (СД)

материал -ч Ч мкг/мл ч мкг/мл*ч %

Сыворотка крови 88,15

беременной женщины О.Эб 2,00 24,65 1,33 -

Сыворотка крови

плода 0,33 2,10 10,50 1,33 50,07 56,80

Амниотическая

жидкость 0,18 3,85 .11,38 3,50 37,56 42,60

Плацента 0,17 4,07 8,64* 2,50 40,44 * (45,87)

Примечание: СП - степень перехода, СД - степень диффузии, * - измерение в мкг/г.

В сьсаоротте пуповинноЯ крови максимальная концентрация обнаружена через 1ч30|.1ин после введения (12,0+3,64 мкг/мл). Показатель Т1/2=2,1ч. Степень перехода цефгазидима от матери к плоду составила 56,8%. С икг/мл

ко.4, Концентрация цефгазидима в снворотке крови беременной нешциш, плода,, амниотической зцщкости и плаценте после в/м введения в 3-м триместре беременности.

сыворотка крови аенщшщ, вмниотическая яэдкость, -+- сышротк^ к^ро^а плода, -е- плацента.

Максимальная концентрация цефтазвдима в околоплодных водах определялась через ЗчЗСмин (7,4бмкг/мл). Показатель СД=42,б%. Период полувыведения составил 3,85 кот/мл. '

В тканях плаценты цефгазидим определялся в максимальной концентрации (8,64 + 4,1бмкг/г) через 2,5ч. Показатель Т1/2-4.07 ч.

Течение послеогсерацнашгаго периода у береиьниш "группы

Р54С1И.", ПСХДучаЕШа Проф. УЮ! ГП К ВСЮ! ЦефгаЕНЩКМ.

Состояние матери и плода оценивалось по клиническим данным, также по результатам клинико-лабораторных, биохимических исследований. Применилось ультразвуковое сканирование и кардиотокогрэфия,

Лапаротомия ■ выполнялась разрезом по Пфанненштилю. Кесарево сечение проводилось поперечным разрезом в пикнем маточной сегменте. Заливание стенки маткл осуществлялось двухрядным непрерывны),I кетгутоьым ивоч, Продолжительность операции в среднем составила 45+12,6мин. Кровопотеря составила от 400 до 800 мл.

Все операции производились под эндотрахеальным наркозом. В качестве вводного наркоза использовали сомбревин. Для профилак-тшш гнойно - воепалмтедмгих осложнений в послеоперационном периоде норвую дезу антибиотика - 1 г. вг.одаш аа 1-2 часа до операции в/м, вторую - 1 г. вводили с/м череп 6 часов после первой.

Есем родильница;.;' в послеоперационном периоде проводда об-¡цекяиническое обелудованпе и ультразвуковое сканирование матки и послеоперационного руица. Оценку клинической эффективности анти-биотикопрофилактгаси осуществляли на основании клинических и лабораторных данных.

Гнойно-воспалитольние осложнения в послеоперационном периоде отмечены у 5 родильницу эндометрит у 1, нагноение послеоперационной раны передней брюшной стенки у 1, воспаление послеоперационной раны без нагноения у 1, лихорадка невыделенной этиологии у 2, Послеоперационный койко-день составил 9,810,3 дней.

- 17 -

Ю/шгнческаа харантсргкгпяса етйароядеязйж.

Для выявления влияния цефтазйдима на новорожденных, матери которых получали цефтазидйЫ, били исследованы две сравнительные группа

В первую (основную) группу вопли 34 новорожденных , матери которых получали цефтазидим. Вторая группа из 30 новорожденных (матери которых не получали цефтазидим) служила контролем.

При сравнительной оценке состояния новорожденных учитывали пол, пес, рост, доношенность, внутриутробную гипоксию и гипотрофию, состояния новорожденных по шкале Апгар, первый индекс ( отношение веса к росту), состояние кожных покронов детей, мышечный тонус, физиологические и патологические рефлексы. В последующие дни определялись такие показатели, как физиологическая потеря в весе и второй индекс, время отпадения пуповины.

Результаты объективной оценки состояния новорожденных, а также данные клинических анализов крови послужили основанием для установления диагноза внутриутробного инфицирования и назначения антибиотиков. Т;-.ких новорожденных в основной группе было 3, в контрольной группе также 3. .

Сравнительный анализ показал, что по состоянию при рождении и последующему развитию новорожденные, матери которых получали цефгааидим, не отличались от контрольной группы.

Таким образом, однократное введение 1 г цефггазпдшда до операции не влияет на состояние новорожденных.

: 18 -

ОЩУЩЕНИЕ ИШЛЫШСО ИССЛЕДОВАНИЯ Пробле-ыа применения антибиотиков во время беременности тесно • связана с исследованием особенностей трансплацонтарного перехода препаратов и их эмбриотролными свойствами. Изучение этих вопросов имеет больное значение для разработки научно обоснованных принципов профилактики и лечения внутриутробных инфекция плода и хори-оамнионита.

В настоящей ислледованин был изучен переход через■плаценту . и влияние на плод цефгазидима - цефалоспоринового антибиотика III поколения, обладающего высокой эффективностью при лечении многих гнойно-воспалительных заболеваний и супершироким спогаром действия на микроорганизмы.

Особенности его перехода через плаценту, зависимость этого процесса от сроков беременности, влияние на плод с разные сроки гестационного периода ранее были изучены недостаточно. В связи с у1сазанным цефтазидим рекомендуют применять ео время беременности ограниченно лишь в тех случаях, когда другие антибиотики оказываются неэффективными.

Нами были изучены закономерности перехода к плоду це^азиди-ма в ранние и поздние сроки беременности в эксперименте • на Оелых , крысах на 14-й и Zl-й дни беременности и в клинике у яенщин во 2-м триместре ( при искусственном прерывании беременности) и в 3-м триместре ( у женщин "группы риска" по развитию ГВЗ после кесарева сечения).

Проведенные экспериментальные исследования показали, что на 14-й день беременности у крыс степень трансплацентарного перехода к плоду была в 10 раз меньше, чем на 21-й день. Максимальная кон-

центрацня иефтазидима на 14-й день беременности создается на 1 ч позднее чем на 21-й день, что объективно отражает барьерную функцию плаценты в ранние сроки беременности. Аналогичные данные были получены в клинических исследованиях. У ленщип в 3-е триместре беременности степень перехода нефтазпдика через плаценту к плоду была приблизительно в 3 раза зыас, чем во 2-м триместре. 3.5акси-ьальная концентрация цпфгазидима в ¡грови плода во 2-~л триместре достигалась на 2 час позже, чем в 3-м триместре.

Тагам образом, полученные наш данные свидетельствуют о том, что с увеличением гестационного срока степень-Перехода цеф-ташщима к плоду увеличивается. Чем меньше срок беременности, тем выиэ барьорнвя функция плаценты.

Повышению степени перехода антибиотиков через плаценту в поздние срога: беременности могут способствовать прогрессивное увеличение числа вновь образуемых ворсин хориона, возрастание поверхности плацентарной мембраны, усиление кровообращения по обе ее стороны, изменение толщины мембраны плаценты (синцитиотрофоб-ласта и цитотрофобласта).

Полученные нами данные свидетельствует о том, что при введении кэнщинам во 2-м и 3-м триместрах беременности 1г цефгазидима в 1фови плода создаются концентрации антибиотика, превышающие ЦПК для основных . возбудителей инфегадеи в акушерстве. Такие кэ концентрации создавались и в органах плода.

При сравнении степени трансплац,ентарного перехода цефгазидима и других цефалоспоринов мокно отметить, что цефтазидим переходит к плоду в большей степени, чем другие препараты этой группы.

Высокая степень трансплацентарного перехода, по-видимому,

связана с физико-химическими свойствами цефгазвдимз: низкой молекулярной массой (636 Да), ни?кой сЕязнваеиостыз с белками сьшоротки кров» (17-20%) и хорошей растворимостью в лкпидах.

Большой интерес представляет ивучение перехода цефтазидима а амниотическую жидкость. По данным А. С. Аикирской (1985) при обилз довании • околоплодных вод у женцив При ПОЛДОНИИ детей с Г.ПуТриуТ-робной :гафокнкбй отмечена ьдаок;«я частота микробной юлокшзщш околоплодных тдад (91,7% случаев). Пэ дсшпш (Зрег11г>г е!з1. ,1988) размножения возбудителя в околоплоаых водах принадлежит ведущая роль в реализации эараяения плода. Поэтому создание терапевтических концентраций антибиотика в околоплодных водах ш/лст вакчоэ практическое значение для профплатаики внутриутробной глфэкцкп

плода.

Б нашем исследовании было показано, что гри в/и нньекшш 1г. цефтазидима в анниотической яидкаети создаются концсптратш превышающие ШК для большинства условно-патогенных мжроорганизмов. Степень диффузии цефтазидима н амниотическую -зздсость в 3-м триместре беременности была приблизительно в^З раза визе, чен во 2-м триместре. Высокое содержание антибиотика в- ашиотической жидкости в' 3-м триместре беременности мы объясняем экскрецией антибиотика почками плода.

Основным путем перехода антибиотиков в амниотическую жидкость является диффузия через плаценту (Кыомерле, 1987).

Полученные наш данные позволяют отметить существование па-раплацентарного поступления цефтазидима в амниотическую нпдкость в ранние сроки беременности. Об этом свидетельствуют данные, полученные в эксперименте. Так, концентрация цефтазидима в амниоти-

чзской жидкости на 14 де:п- беременности у белых крыс через 30 мин после введения антибиотика самке Сила в S раз выше, чем в тканях плода Максимальная концентрация антибиотика в амнпотической жлд-кости в атом сроке беременности была примерно в 2 раза вьгаи, чем юэнцентрацчя в тканях плода.

О параллацентарноы поступлении антибиотика в амниотнческую жидкость у .тэнщин в 1-м триместре беременности отмечено и в работе W.P.Jergensen (198? ). Параплацэнтариый путь, по-видимому, способствует поступлении антибиотика п амниотичаску» жидкость и к плоду в ранние сроки беременности, ¡согда плацвнта обдвд^т выра-Ж8Н1ШМИ барьерными функциями и препятствует переходу антибиотика от матери к плоду.

Результаты наших клинических исследований свидетельствуют о значительной роли параллпцентарного пути поступления антибиотика в амшотическум ктдюсть во 2-м триместре беременности.

Степень перехода цефтаэидима в 1фовь плода у женкин во 2-м трниестре беременности составила 19,1%, степе; ъ диффузии б амнио-тичеаопо кидкость-14,бХ. Если учитывать, что во 2-м триместре беременности почки плода в функциональном отношении являются незрелыми, то относительно высокий уровень цефтазидима в амнпотической жидкости в этом сроке беременности можно объяснить только его па-раплацентарным поступлением через плодные оболочки.

Сообщение о параплацентарном поступлении антибиотика ? абиотическую жидкость имеются в отношении цефалотина. Tait, Steard (1973) отмечает более быстрое накопление цефалотина в амнпотической жидкости по сравнению с кровью плода.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что кинетика

цефтьзидима а тг-акях плац^нти по зависни от сроке. SspotiounocTii. Об згон свидетельствуют фа.ршкогашетнчес1сиё параметры (It)л, С:.;а:с, Тиах, AUG, СД), полученные и у в цаследсв£::ии ка криза;:.

Тогашче'ское действие на плод не позволяет пршонить во время беременности многие современные антибиотики. Поэтом/ нерспектаз-ьш представляется применение ничгаиохы'х® цз$аа.оспоринового ряда В отношении цефгаэдиш. работ, касажкея беовредности его для плода,недостаточно f i.1 uruhashi wt al. ,1ШГ.;). Азюры paito-шндукя повюрныг иссдедошыия дал но луче шш дополнительной информации об сыбркотоаспчзоппх свойствах Цйфггаиидта.

Проведенное; наш; исехздоБгшне шисазало, что доаы 500 и 1G0 юс/кг/день яслиатеа беплрудтчи для пледов болы:.; г.рис в периода органогенеза, плацзнтещш и плодный периоды.

Таким образом, проведенная работа позволяет заключать, ч<о цефтазидин при в/м пес ¡унии 1г создает аорацевтически зсМйК-гиваиэ концентрации в 'tposi; плода и а>,ашотичйской ¿шдкости во к 3-м триместра;; баре;.;энк!шсти, xopuco ирошиыет с ткани плода (За исключением С11Ж) и создает ь них концънграцш, преьышащпе НТК для основных возбудителей внутриутробной ¡шфысции. Антибиотик но оказывает токсического действия на плс>;ч в этих сроках и моу-ат бьггь использован для профилактики и лечения внутрнугробных иифакцнй плода и хориоамнионита

ЕШОДО

1. В эксперименте на беременных крысах установлена различная степень трансплацентарного перехода цефтазидиыа от матери к плоду в зависимости от срока беременности: в ранние сроки степень перехода составила 5,2 в поздние сроки - 51.9 2.

2, Концентрация иефгаэидим?. в тканях плода ¡фыо на 14 день ббрсг'л'чнссти после г.нутр'.нмиэчксго введения в дозе ЮОмг/гсг по-рнигютсп а два раза медасняее (Тгах=£ч) и сохраняется более длительно (Т 1 /2^2,03), чем в крови самки (Тмах- 1ч, т 1/2=1,18ч).

3. Уотяговаепо, что цэфгазидим :»» обладает тератогенными и змбриаточсшчесюял! сьойстгами :? по оказывает отрицательного действия из организм беременных сгнск в агссперименте на крнеах при елэдн«?в;!ОЫ в л сделки я дозах 100 и £00 иг/кг в период плацентации, органогенеза и в плодный период.

Степень перехода цефгэзидит от матери к плоду во втором трлгестрэ беременности у являла составила 19,22. После ацпасрат-кого впутримиаэчного введечпл 1 г. цэ$?азидкиа хенодраи в этом периоде беременности л 1фовн ттери соа^тгся концентрации 24,5 •• 3,1 мкг/ал в течение д час, в ¡фов.ч и органах плода (печень, почта, лйгкшэ, сердце, койн) - 0,88 - 5,95 мят/мл в течение 9'час. Цефтааидмм не прошагает черев неповрежденный гематоэнцефалический барьер плода.

5. При профилактическом введении це^гааидима беременным жепидаам перед операцией кесарева сечения антибиотик быстро проникает к плоду (Тнах=4ч30мин) и определяется в течение 8 час в крочи плода в концентрациях 1,2 - 10,5 мкг/мл, в тканях плаценты - 2,5 - 8,6 мкг/ыл, в амниотической жидкости - 2,2 - 7,5 мкг/мл. Элиминация антибиотика из амнпотаческой жидкости происходит в

2 раза медленнее, чем из крови матери.

6. Степень трансплацентарного перехода цефгазидима у яешщга в конце 3-го триместра беременности составила 56,3% и была в 2,2 выше, чем во 2-м триместре, что свидетельствует о высокой барьер-

- 24 -

но а фикции гшхцгкп.' б pshhus сроки Сер^'энкостк.

V, в кл1шичес:шх иссдедокшиях и т. нкспериыэпте уптшюрдвно пжплйние цофгазихам'А в шлиютичесгай нодкости в ранние и поздние сроки беременности. Степень диффузии цефтозкднма в аынкоти-чэскую яидкость по й- м трикэетре беречэшюсти била ь 'Л раза меньше, чс-м в о-м трасйрстре (14,0% п 42,62 от у\>:i:v:- в крови берз-мспноЛ желвачны).

S. Терлдавтичос!?.! ачтшюе уровни цефсагздма, соадагаяеся и крови матерч а плола, z ашшоткчэгкоА явдазсш и плаценте при прядении его мэнед^;? г>о S?-u и 3-м тришетрех Оерошкносш, отсутствие э>йркотокс!;ческих и тератогенных свойств по^еолиют питать целесообразны;« испольеоваииа зтогс шиибчотгя» для прсфш:,<;-tiüvíi ii лечения внутриутробных ккфзкций плода и ;гори.:с;шжокш;а.

1>РЙГГТ№ШШ ГШЮУКЩАЦ.!»!:

1. Высокая степень трелеплацентарного герехска цофгазкдкаа в Titaim плода, амчиотичсскув едкость, ччпня плаценты и отсутствие тератогенного и зибриотоксчческого действия на плод сОосбобы-взют возможность его использования для про^шысгики и лечения внутриутробной инфекции плода и хориоагашонита

2. Различная проницаемость плаценты для цефгазидима во 2-м и 3-м триместрах беременности диктует необходимость дифференцированной дозировки препарата в зависимости от срока беременности. (Минимально подавляющая концентрация цефгазидима для большинстве условно-патогенных микроорганизмов в абиотической кицкос-

ти и крови плода создается и поддерживается длительное вреш при в/м введении 1г цефтазидима с интервалом 9 ч во 2-м триместре и 8 ч в 3-м триместре беременности).