Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Традиционная и модифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфомами

1 ^ ' ■ • ' ' -

I. и , . ,

РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

Айрапетов Карен Георгиевич

ТРАДИЦИОННАЯ И МОДИФИЦИРОВАННАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИБОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

Специальность 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2002

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель: - академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Ю.С. Сидоренко

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Л.Х. Гаркави

кандидат медицинских наук, Ю.В. Шатохин

Ведущая организация: - Краснодарская государственная

медицинская Академия

Защита состоится МАРТА 2002 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

О О' - I ' I 1

" 1 -Л / V/ ' •

О / > / 1 V

-ьс.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Неходжкинские лимфомы (HXJI) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний с широким спектром клинических проявлений, неоднозначным течением и прогнозом. НХЛ составляют 5% от всех злокачественных опухолей, 1,4% - от всех раков и в 1,7% случаев являются причиной смертельных исходов от злокачественных опухолей (Поддубная И.В., 1996, 1999; Зарицкий А.Ю. и соавт., 2001). В фуппе злокачественных лимфом характерно соотношение между ходжкинскими и неходжкинскими лимфомами как 1:1,5 (Черноз В.М. и ссазт., 2000).

В последнее время возрастает число пациентов с наличием распространенных, генерализованных и агрессивно протекающих лимфом, В-симптомов опухолевой интоксикации, прогностически неблагоприятных факторов. Более 90% больных с агрессивными формами НХЛ на момент поступления имеют III и IV стадии заболевания, а более 50% больных имеют B-симптомы, что отражает высокую активность процесса и прогностически неблагоприятное течение заболевания (Круглова Г.В. и соавт., 1996; Freedman A.S., Nadler L.M., 1997). По данным Hagenbeek А. (2000), более 80% больных низкозлокачественными НХЛ на момент первичного поступления имеют развернутые стадии заболевания с вовлечением в процесс красного костного мозга более чем в 87% наблюдений.

Все это приводит к ухудшению результатов лечения: продолжительность полных ремиссий весьма вариабельна, тогда как частота прогрессирования остается высокой (Новик A.A., 2000; Поддубная И.В., 2001; Coiffier В., 2000).

Несмотря на то, что полихимиотерапия при НХЛ имеет ведущее значение, она, вследствие специфики патогенеза самого лимфопролиферативного заболевания, имеет существенные ограничения не только в связи с выраженной орга-нотоксичностью, но и депрессией клеточного иммунитета, токсическим влияние на эндотелий сосудистой стенки, развитием и отягощением хронического стресса (Гершанович М.Л., 1982; Гаркави Л.Х., 1990; Поддубная И.В., 1996; Данилова А.Б. и соавт., 1998; Гаркави Л.Х., 1998; Шевела Е.Я. и соавт., 1999; Как-kar A.K. et al., 1995; Eichinger S. et al., 1997).

Основная проблема, на наш взгляд, заключается в том, что стандартная химиотерапия преследует цель уничтожения опухолевых клеток, но оказывается

лишенной биотерапевтического действия - способности активировать защитные силы организма-опухоленосителя.

Недостатки стандартной химиотерапии, а также малоутешительные результаты лечения злокачественных лимфом вызывают необходимость поиска новых подходов в лечении HXJ1 и модификации известных традиционных методов лечения в направлении патогенетически обоснованной терапии, а именно биотерапии.

Оригинальные методы аутобиотерапии с использованием естественных сред организма, разрабатываемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, являются, с одной стороны, достаточно эффективными и воздействующими на несколько основных патоге-нетических звеньев заболевания, с другой, низкотоксичными, простыми в испол-нении и экономически приемлемыми (Долматова O.K., 1995; Малейко МЛ., 1998; Златник Е.Ю. и соавт., 1999; Попова ИЛ., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Вла-димирова Л.Ю., 2000; Галкина Ю.С., 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Полянич- ко М.Ф. и соавт., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Солдаткина Н.В., 2000; Чилингарянц С.Г. и соавт., 2000; Касьяненко В.Н., 2001; Максимов Г.К., 2001 и др.).

Особый интерес представляет аутогемохимиотерапия (АГХТ) - первый из нетрадиционных методов лечения, предложенный академиком РАМН Ю.С. Сидоренко. Дальнейшие более глубокие исследования АГХТ и разработка различных вариантов ее модификаций позволяют применять данный метод лечения опухолевой болезни с большей патогенетической направленностью и эффективностью (Бордюшков Ю.Н., 1996, 2000, 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; 2001, Златник Е.Ю и соавт., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000,2001; Старжецкая М.В., 2001).

Учитывая актуальность проблемы лечения неходжкинских лимфом, литературные и собственные данные, мы сочли необходимым исследовать в клинике возможности нового метода биотерапии НХЛ - аутогемоиммунохимиотерапии. Сказанное выше определило цель и задачи работы.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами III-IV стадий с помощью нового метода аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ) - варианта модифицированной АГХТ с использованием рекомбинантного интерферона-а2Ь, Интрона А по принципу адоптивной иммунотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод комплексного лечения больных НХЛ III-IV стадий с включением аутогемоиммунохимиотерапии.

2. Исследовать влияние Интрона А на иммунологические свойства форменных элементов аутокрови больных НХЛ in vitro и обосновать возможность его применения в режиме АГХТ.

3. Исследовать характер и выраженность побочных токсических реакций аутогемоиммунохимиотерапии, непосредственные и близжайшие результаты лечения в сраппеини с результатами традиционной АГХТ и стандартной полихимиотерапией.

4. Исследовать состояние иммунной системы, периферической крови и костного мозга у больных НХЛ в процессе различных способов химиотерапии и обосновать применение метода аутогемоиммунохимиотерапии, как варианта иммуномодулирующей терапии.

5. Исследовать процессы свободно-радикального окисления у больных НХЛ; изучить и определить основные биохимические показатели мониторинга эффективности лечения больных НХЛ.

6. Исследовать состояние биологической адаптации у больных НХЛ до лечения и в процессе проведения различных вариантов химиотерапии.

7. Изучить значение ультрасонографического метода исследования в диагностике, прогнозе и мониторинге эффективности лечения больных НХЛ.

8. Исследовать качество жизни больных НХЛ до, в процессе и после проведения различных способов химиотерапии.

Научная новизна работы. Впервые разработаны и применены в лечении распространенных НХЛ III-IV стадии метод аутогемохимиотерапии (АГХТ) и новый биотерапевтический метод аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ), который осуществляется с помощью внутривенного введения препарата Интрона А по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии (заявка на изобретение «Способ лечения неходжкинских лимфом» № 2000118485/14 (019387), приоритет от 11.07.2000, решение о выдачи патента РФ на изобретение от 3.10.2001).

Впервые на основании данных о патогенезе НХЛ, результатов, полученных при исследовании воздействия Интрона А на лимфоциты in vitro, иммунного статуса, состояния периферической крови и костного мозга больных НХЛ изучена иммунотерапевтическая составляющая метода АГИХТ и доказана патогенетическая обоснованность применения этого метода при НХЛ.

Впервые изучены эффективность и токсичность метода АГИХТ, показаны более высокая эффективность и меньшая токсичность модифицированной ауто-гемохимиотерапии с включением в схему лечения Интрона А по сравнению с традиционной АГХТ и стандартной системной полихимиотерапией.

В работе впервые исследовано состояние биологической адаптации у больных НХЛ; впервые изучены общие неспецифические адаптационные реакции до лечения и в динамике традиционной и модифицированной АГХТ. Показано, что у больных НХЛ имеет место дисбаланс в системе биологической адаптации с формированием реакции переактивации, как неспецифической компоненты лимфопролиферативных заболеваний. Аутогемоиммунохимиотерапия, как вариант модифицированной АГХТ, способствует нормализации системы биологической адаптации у больных НХЛ.

Впервые, на основании сопоставления таких клинических критериев НХЛ, как распространенность опухолевого процесса, морфотип и степень злокачественности, Международный прогностический индекс, общесоматический статус, показатель Карновского и ультразвукового метода исследования в сочетании с доплерографией показано, что УЗИ-критерии соответствуют клиническим прогностическим признакам болезни. Это позволяет не только предвидеть дальнейшее течение болезни, но и спланировать адекватную тактику комплексного лечения больных НХЛ (заявка на изобретение «Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом» № 20001110550/14 (010988), приоритет от 17.04.2001).

В рамках настоящего исследования впервые проводилось изучение качества жизни больных НХЛ в процессе традиционной и модифицированной АГХТ. Показано, что применение АГИХТ сопровождается улучшением как общего качества жизни данных пациентов, так и отдельных его составляющих, особенно физического функционирования и психо-эмоционального состояния. Впервые изучался вопрос о взаимосвязи показателей качества жизни и индивидуальных психо-

эмоциональных особенностей больных HXJ1 с точки зрения влияния психического фактора на возникновение и прогрессирование опухолевого заболевания.

Прает-ическая значимость работы. С целью повышения эффективности комплексного лечения больных распространенными HXJI в клинике разработаны и применены методы введения цитостатиков на собственной крови (АГХТ и АГИХТ). В эксперименте и клинике разработан новый оригинальный способ применения рекомбинантного интерферона-а2Ь - осуществлено введение препарата Интрона А методом экстракорпоральной обработки клеток крови по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии. Метод рекомендован фармацевтической фирме «Шеринг-Плау» как совершенно новый и оригинальный подход модификации внутривенно вводимых интерферонов. Разработанный в РНИОИ и применяемый для лечения больных HXJI III и IV стадии метод модифицированной АГХТ - аутогемоиммунохимиотерапия, улучшает эффективность лечения больных HXJ1 химиопрепаратами на основе аутокрови, обеспечивает снижение токсичности химиотерапии, эффективно восстанавливает клеточный иммунитет, показатели крови и костного мозга, способствует стабилизации мембран форменных элементов. С позиций центральных механизмов регуляции и противоопухолевого воздействия на уровне целостного организма АГИХТ способствует нормализации системы адаптации и качества жизни у больных HXJ1, что будет играть крайне важную роль в последующей после лечения реабилитации пациентов. Отсутствие больших материальных затрат для проведения метода АГИХТ, а также простота методики позволяют использовать данный метод лекарственной терапии в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования. Метод аутогемоиммунохимиоте-рапии внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения модифицированной аутогемохимиотера-пии с Интроном А, вводимого по принципу адоптивной иммунотерапии, у больных распространенными неходжкинскими лимфомами 1I1-IV стадий.

2. Аутокровь больных является модификатором действия химиопрепара-тов и Интрона А.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в развитии и функционировании центральной нервной системы» (Санкт-Петербург, 18-20 апреля 2001 г), на II Российской конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» в ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 24-28 апреля 2001 г), на конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 70-летию РНИОИ, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Ростов-на-Дону, 2001).

Апробация диссертации состоялась 6 декабря 2001 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 18 научных работах. Получен патент на изобретение, оформлены 2 заявки на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена настраницах; состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 333 литературных источника (242 отечественных и 91 зарубежных), содержит 37 таблиц, 74 рисунка и 5 схем.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническим материалом настоящего исследования явились данные о 60 первичных больных неходжкинскими лимфомами III и IV стадии в возрасте от 22 до 75 лет, находившихся на лечении в отделении химиогормонотерапии РНИОИ с 1999 по 2002 гг. У всех больных до лечения диагноз был цитологически и гистологически верифицированным.

В проспективное и контролируемое исследование отбирались пациенты, имеющие III и IV стадии HXJI, методом случайного «слепого» отбора, а именно методом простой рандомизации по таблице случайных чисел. Больные были разделены на следующие клинические группы.

Основная группа: 20 человек, которым проводилась модифицированная АГХТ с Интроном А (аутогемоиммунохимиотерапия, АГИХТ).

Гоуппы сравнения: а) 20 больных, получавших традиционную АГХТ без интерферона; б) 20 больных, подвергшиеся стандартной полихимиотерапии (СПХТ) на гемодезе.

Сравнительную характеристику групп больных проводили согласно следующим критериям: полу, возрасту, степени распространенности опухолевого процесса, наличию B-симптомов опухолевой интоксикации, гистологическому-типу и степени злокачественности НХЛ, интернациональному прогностическому индексу, прогностически неблагоприятным факторам. Изучаемые группы больных НХЛ были сопоставимы по перечисленным критериям.

После всестороннего обследования и установления окончательного клинического диагноза пациентам проводили шесть основных курсов полихимиотерапии с интервалами 2-4 недели. За основу был взят «золотой стандарт» терапии НХЛ, схема CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Схемы химиотерапии применяли, учитывая степень злокачественности НХЛ. При сопутствующих заболеваниях сердца или признаках кардиотоксичности использовали режимы без антрациклиновых антибиотиков - схему СОРР (циклофосфан, винкристин, преднизолон, натулан) и ее модификации. При низкозлокачественных лимфомах больных лечили по схемам CHOP либо СОРР без усиления. При высокозлокачественных НХЛ применяли усиленные режимы: CHOP-Bleo, COP-BLAM III, CHOEP, COP-Bleo, СЕРР-(В1ео). Дозы цитостатиков в каждом отдельном случае рассчитывали по номограмме соотношения роста, массы и поверхности тела. Введение химиопрепаратов осуществляли внутривенно капельно либо на аутокрови (традиционная и модифицированная АГХТ), либо на гемодезе (в группе сравнения, где применялась СПХТ) 1 или 2 раза за курс лечения с интервалом в 1 неделю. После получения полной ремиссии проводили 2-3 консолидирующих цикла. Если после 3-5 курсов отмечались оставшиеся пораженные лимфоузлы, лечение дополняли локальной лучевой терапией.

Больные основной группы лечились по методу аутогемоиммунохимио-терапии, которая осуществлялась следующим образом. После забора 250 мл аутокрови больного 150 мл инкубировали с химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл - с Интроном А в разовой дозе 15х106 ME в термостате при температуре 37°С, в течение I часа. Затем внутривенно капельно вливали больному смесь крови с химиопрепаратами в течение 25-30 минут, а после - аутокровь с Интроном А в течение 2-3 часов. В процессе АГИХТ Интрон А вводили в 1, (5) и 8-й дни, доводя до курсовой дозы 30-45x106 ME.

Оценку непосредственных результатов лечения после 3 и 6-го курсов химиотерапии в исследуемых группах больных проводили на основании следую-

щих клинических критериев. Объективный лечебный эффект оценивался с помощью физикального обследования, ультрасонографического и рентгенологического исследований согласно критериям, рекомендованным ВОЗ (Женева, 1979). Динамику В-симптомов опухолевой интоксикации оценивали по наличию или отсутствию данных симптомов. Динамику общего состояния больных оценивали по изменению общесоматического статуса (performance status ECOG-WHO) в баллах и показателя по шкале Карновского в процентах.

Анализ вида и степени токсичности химиотерапии проводился согласно шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ.

Анализ ближайших результатов лечения проводили на основании исследования двухлетней скорректированной общей и безрецидивной выживаемости, вычисленной с помощью динамического (актуриального) метода.

Материалом для морфологического исследования была ткань лимфоузлов, которые получали путем эксцизионной биопсии преимущественно на шее, целиком в капсуле, подвергали обычной проводке для световой микроскопии с последующей окраской по Романовскому-Гимзе и иммуногистохимическому окрашиванию с моноклональными антителами фирмы «DAKO» (Дания) к общему лейкоцитарному антигену (CD45), CD3, CD8, CD79a, CD44, LAMBDA-цепям и КАРРА-цепям. Иммунофенотипирование было произведено у 15 пациентов, из которых В-клеточные лимфомы составили 11 наблюдений (73,3%), Т-клеточные - 4 случая (26,7%). Гистологическая идентификация диагноза проводилась согласно ВОЗ-классификации лимфоидных неоплазий 2000 г.

Иммунологическое исследование крови проводилось 40 больным до лечения, после 3 и 6-го курсов различных вариантов лекарственной терапии с определением количества В- и Т-лимфоцитов, лимфоцитов, экспресирующих рецепторы CD4+, CD8+ и CD 16+, больших гранулосодержащих лимфоцитов (БГЛ) и функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с Т- и В-митогенами. С целью изучения характера влияния различных концентраций Интрона А (1,5, 0,15, 0,03 и 0,015 млн. ME) in vitro на иммунокомпетентные клетки крови у больных НХЛ в опытных и контрольных пробах крови определяли содержание натуральных киллеров, функциональную активность лимфоцитов в реакциях спонтанной и митогениндуцированной РБТЛ и NK-клеток в цитотоксическом тесте с культурой К-562.

Исследование и оценку состояния периферической крови у больных НХЛ проводили по данным общего анализа крови общепринятыми методами до нача-

ла лечения и в динамике лекарственной терапии. Изучение картины красного костного мозга проводили с использованием методики в модификации А.И. Воробьева и соавт. (1985).

Материалом биохимического исследования служили лимфоциты, эритроциты и плазма крови больных до и после АГХТ. При исследовании реакций свободно-радикального окисления определяли: интенсивность Н202-люминол-зависимой хемилюминесценции в плазме крови, содержание малонового ди-альдегида в плазме и эритроцитах, активность супероксиддисмугазы, каталазы и церулоплазмина, уровень внеэритроцитарного гемоглобина. Структурно-функциональные характеристики мембран изучали по методу В.А. Владимирова, Г.Е. Добрецова (1980). О текучести плазматических мембран лимфоцитов и эритроцитов в зоне белок-липидных контактов (А.возб 282 нм) и в липидном бислое (Я-возб 334 нм) судили по коэффициенту эксимеризации пирена, представляющему собой отношение эксимеров пирена к его мономерам (^-эмиссии мономера 393 нм, Хэмиссии эксимера470 нм). Коэффициент эксимеризации пирена изменяется пропорционально текучести.

Состояние биологической адаптации у больных исследовали путем определения типов общих неспецифических адаптационных реакций организма по общему анализу крови, а, прежде всего, по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле в соответствии с рекомендациями JI.X. Гар-кави и соавт. (1990,1998).

Улыпрасонографическое исследование проводили на УЗ-сканере HDI-1500 (ATL, USA) трансабдоминальным широкополостным мультичастотным датчиком С5-2 с использованием стандартного сканирования (В-режим) и доплеро-графии (цветовое доплеровское картирование - ЦДК и энергетическое кодирование-ЭДК).

Качество жизни (КЖ) больных HXJI исследовали с помощью опросника FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) перед началом лечения, в процессе (после 3-х курсов) и по окончании (после 6-ти курсов) лекарственной терапии. Шкала «эмоциональное функционирование» опросника нами была модифицирована с добавлением специальных вопросов, отражающих индивидуальный тип реагирования больного на заболевание.

Статистическая обработка клинических и лабораторных данных проводилась согласно общепринятым методикам с помощью параметрических и непараметрических методов.

Результаты исследования

С целью обоснования применения Интрона А по методу АГХТ проводилось изучение его влияния на функциональную активность иммунокомпетентных клеток при инкубации с аутокровью in vitro. Было выявлено, что Интрон А повышает спонтанную и митогениндуцированную РБТЛ, особенно в ответ на ФГА. Мито-генный эффект Интрона А оказался дозозависимым: в максимальной дозе 1,5 млн. ME спонтанная РБТЛ стимулировалась в среднем на 15%, ФГА-индуцированная РБТЛ - на 10%, в минимальной дозе 0,015 млн. ME - на 4 и 5% соответственно. Показано также увеличение цитотоксического индекса при инкубации с Интро-ном А в тех же дозах по сравнению с фоновой цитотоксичностью.

Исследование непосредственных результатов лечения после 6-ти курсов показывает, что наибольший процент полных ремиссий (75%) регистрировался у больных основной группы, что было в 1,5 раза чаще, чем в группе больных, получавших традиционную аутогемохимиотерапию (50%) (р<0,05) и в 3 раза -чем при стандартной XT (30%) (р<0,01). Прогрессирование заболевания в основной группе наблюдалось в 5%, тогда как у больных со стандартной XT оно наблюдалось в 35% случаев (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная эффективность различных методов лекарственной терапии у больных НХЛ изучаемых групп после 6-ти курсов лечения.

Примечание (отличия между исследуемыми группами по точному критерию Фишера): * -статистически достоверные различия между АГИХТ и АГХТ (р<0,05); ** - статистически достоверные различия между АГИХТ и СПХТ (р<0,01); *** - статистически достоверные различия между АГХТ и СПХТ (р<0,05); **** - тенденция к статистически значимому различию между АГИХТ и АГХТ (0.05<р<0.1).

У больных НХЛ высокой степени злокачественности достоверно наилучшего результата лечения после 6-ти курсов также удалось достичь в основной группе -полная ремиссия отмечена в 55%, тогда как в группах сравнения - у 30% (р<0,05) и 20% (р<0,01) больных соответственно (рис. 2).

55 В АГИХТ О АГХТ а СПХТ

30

20 20 — £3

у-.--.- 5

г - ■ 0 г^Ч

Полная ремиссия Частичная ремиссии Прогрессирование

Рис. 2. Сравнительная эффективность различных методов лекарственной терапии у больных высокозлокачествеиными лимфомами после 6-ти к-урсов лечения.

Примечание (отличия между исследуемыми группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные различия между АГИХТ и АГХТ (р<0,05); ** - статистически достоверные различия между АГИХТ и СПХТ (рО,01).

Исследование динамики обшей реакции организма на лимфопролифератив-ное заболевание показало, что с помощью АГИХТ удается достигнуть полного регресса В-симптомов опухолевой интоксикации (рис. 3), а также нормали-заиии общесоматического статуса больных и показателя Карновского (исходные показатели составляли в среднем 2 балла и 70% соответственно; после АГИХТ эти значения практически соответствовали таковым у здоровых лиц - 0,21 балл и 92%, тогда как после АГХТ, а тем более СПХТ, не удалось достичь их восстановления до уровня здоровых - 0,7 балла и 82% и 1,5 балла и 72,6% соответственно). Это означало восстановление у пациентов прежней активности и способности выполнять работу практически без ограничений.

Рис. 3. Динамика В-сичпточов опухолевой интоксикации у больных НХЛ в процессе нронеления различных нариямтов лекарственной терапии.

Примечание (отличия между исследуемыми группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные отличия между АГИХТ и АГХТ (р<0,05); ** - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р<0,001); *** - тенденция к статистически достоверному отличию между АГХТ и СПХТ (0,05<р<0,1).

Основными токсическими проявлениями у больных были лейкопения, диспептические симптомы, кардиотоксичность и периферическая нейротоксич-ность (рис. 4). В процессе аутогемоиммунохимиотерапии, в сравнении с СПХТ, удалось достичь снижения числа таких токсических осложнений, как лейкопения (21,1 против 42,3%) (р<0,001), кардиотоксичность (8,8 против 18,3%) (р<0,01) и периферическая нейротоксичность (4,4 против 10,1%) (р<0,05). В сравнении с традиционной АГХТ достоверных отличий получено не было (рис. 4). Только в основной группе мы наблюдали значительное преобладание температурной реакции - в 70% наблюдений (р<0,001), что скорее всего, было обу-словленно внутривенным введением Интрона А (рис. 4).

80 70 60

74,8

В «Ус

183

5,5

. 12,:

2,6_3_ 2,6 I , —г—г-1 ,

4,4 ^ 10,1

тгг*?-

Диарея

Стоматит

Кардио-юк-сть

Нейро-ток-сть

Температура

1АГИХТ(114 курсов) 0АГХТ (112 курсов) □ СПХТ (109 курсов)

Рис.4. Токсические осложнения химиотерапии у больных НХЛ в изучаемых группах.

Примечание (отличия по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные различия между АГИХТ и СПХТ; ** - статистически достоверные различия между АГХТ и СПХТ; *** - статистически достоверные различия между АГИХТ и АГХТ.

У больных НХЛ III стадии общая выживаемость оказалась достоверно большей в группе с традиционной АГХТ и составляла 100%; по безрецидивной выживаемости результаты были достоверно лучше в основной группе по сравнению с СПХТ. Несмотря на это, у пациентов с IV стадией наилучшая общая выживаемость достигнута в основной группе, где после 2-х лет наблюдения были живы все больные; безрецидивная выживаемость также оказалась достоверно выше, чем в группах сравнения (рис. 5,6).

в%

100 80 60 40 20 0

100

75-4

Общая 2-летняя выживаемость

Безрецидивная 2-летняя выживаемость

ПАГИХТ

□ АГХТ

ОСПХТ

Рис. 5. Общая н безреиндивнаи 2-летняя выживаемость у больных НХЛ изучаемых групп в III стадии опухолевого процесса.

Примечание (отличия между группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные отличия между АГХТ и АГИХТ (р<0,05); ** - статистически достоверные отличия между АГХТ и СПХТ (р<0,01); *** - статистически достоверные отличия АГИХТ и АГХТ от СПХТ (р<0,01, р<0,05).

Общая 2-летняя Безрецидивная 2-петняя выживаемость выживаемость

ПАГИХТ

□ АГХТ ОСПХТ

Рис. 6. Общая н безрецидивная 2-летняя выживаемость у больных НХЛ изучаемых групп в IV стадии опухолевого процесса.

Примечание (отличия между группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные отличия между АГИХТ и АГХТ (р<0,01); ** - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р<0,01); *** - тенденция к статистически достоверному отличию между АГИХТ иАГХТ (0,05<р<0,1).

Динамика общей выживаемости показывает, что начиная с 9 мес. наблюдения результаты аутогемоиммунохимиотерапии достоверно лучше, чем при СПХТ, а с момента 18 мес. - и по сравнению с традиционной АГХТ. К концу 2-летнего периода в основной группе общая выживаемость была максимальной (89,5%). что было достоверно выше, чем в группах сравнения (р<0,01) (рис. 7 и 9).

Рис. 7. Динамика 2-летней обшей выживаемости у больных НХЛ в изучаемых группах.

Примечание (отличия по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные отличия между АГИХТ и АГХТ (р<0,01); ** - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р<0,01); *** - тенденция к статистически достоверному отличию между АГИХТ и АГХТ (0,05<р<0,1); **♦*-статистически достоверные отличия АГИХТ и АГХТ от СПХТ (р<0,01).

Изучение безрецидивной выживаемости показало, что в обеих группах лечения на аутокрови через 3 мес. данный показатель достоверно выше, чем при СПХТ (рис. 8). Начиная с 9 мес, получена тенденция к более высокой безрецидивной выживаемости в основной группе по сравнению с традиционной АГХТ, которая сохранялась на весь оставшийся период наблюдения (рис. 8 и 9).

Рис. 8. Динамика 2-летней без рецидивной выживаемости у больных НХЛ в изучаемых группах.

Примечание (отличия по точному критерию Фишера): ' - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р<0,01); ** - тенденция к статистически достоверному отличию между АГИХТ и АГХТ (0,05<р<0,1); *** - статистически достоверные отличия АГИХТ и АГХТ от СПХТ (р<0,01).

Общая 2-летняя Безрецидивная 2-

выживаемость летняя выживаемость

ОАГИХТ □ АГХТ ОСПХТ

Рнс. 9. Двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость у больных НХЛ изучаемых групп.

Примечание (отличия между группами по точному критерию Фишера): * - статистически достоверные отличия между АГИХТ и АГХТ (р<0,01); ** - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р0,01): *** - тенденция к статистически достоверному отличию между АГИХТ и АГХТ (0,05<р<0,1).

Изучение иммунного статуса больных в ходе лечения показало, что в основной группе уже на первых 2-х курсах происходит достоверное возрастание содержания Т-лимфоцитов, их основных субпопуляций и функциональной активности в РБТЛ (рис. 10).

После 1-го к^рса лечения СЭ16+ (-/-Л^и^А-Х-] Спонт С08 + \ ' / ®ГА С04><>г—А После 3-го курса лечения В ---------- <Гобщ С016+ Спонт С08+ ФГА С04+чЧ^У—"^ХКон А

ОАГИХТ ПАГХТ ПСПХТ ОДолечения I ПАГХТ ПАГИХТ аспхт |

После 6-го курса лечения В

Рис. 10. Сравнительная характеристика иммунного статуса больных НХЛ в процессе различных вариантов лекарственной терапии.

Снижение абсолютных значений иммунологических показателей после 3-го курса АГИХТ было транзиторным. При этом после лечения в основной группе отмечались благоприятные достоверные различия по количеству Т-лимфоцитов (0,36±0,01х109/л и 0,29±0,03х10%), и основным субпопуляциям лимфоцитов (хелперы: 0,52+0,02x109/л и 0,39+0,04x109/л, цитотоксические: 0,45±0,02x10% и 0,39±0,01х10%, Ж-клетки: 0,35±0,08х109/л и 0,2610,02x10%) по сравнению с традиционной АГХТ (р<0,05), а по сравнению с СПХТ - практически по всем показателям клеточного иммунитета (р<0,05) (рис. 10).

Модификация АГХТ с применением Интрона А по типу адоптивной иммунотерапии не отягощает выраженную иммунодепрессию, присущую данным пациентам, способствует наибольшей сохранности иммунологических показателей у больных НХЛ после окончания основного лечения, обнаруживая преимущества как перед группой сравнения с введением химиопрепаратов на аутокрови без иммуномодулятора, так и, тем более, перед СПХТ.

Исследование состояния периферической крови показало, что наиболее благоприятные изменения наблюдались в процессе АГИХТ: отмечены достоверно более высокие, чем до лечения значения эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и цветового показателя (табл. 1). Основная группа оказалась единственной, где после лечения наблюдалось отсутствие анемии и достоверное снижение СОЭ вплоть до «нормальных» величин (табл. 1).

Таблица I

Показатели периферической крови у больных распространенными НХЛ после лечения в зависимости от метода лекарственной терапии

Группы больных Показатели

ЭР х10,г/л нь г/л ЦП ТР хЮ9/л СОЭ мм/ч Лей хЮ'/л Лим % Мон %

До лечения 3,7±0,07 103±3,25 0,8210,01 243±7,4 28,0±2,7 5,56±0,64 31,6912,77 7,7210,77

АГИХТ 3,9210,04 Г' 115,5±2,52 Г* 0,87±0,01 Г' 292,0±9,9 Г' 14,6±1,6 5,6710,44 27Д±2Д4 6,011,09

АГХТ 3,83Ю,07 109,ОМ, 01 0,85-10,02 276,2*113,8 т 20,(ИЗ,9 4,1Ю,41 24,0*±1,93 1 7,511,19

СПХТ 100,8±2,8 0,82±0,01 270Д*±9Д6 Т 33,5±3,44 т*- 3,410,24 29,8±4,6 9,8±1,42 Т*

Примечание: * - статистически достоверные отличия от показателей до лечения (р<0,05); • - статистически достоверные отличия между АГИХТ и СПХТ (р0,05); ■ - статистически достоверные отличия между АГХТ и СПХТ (р<0,05).

Исследование пунктатов костного мозга до проведения АГИХТ выявило угнетение всех ростков кроветворения на фоне увеличения количества бластных

элементов до 23,2±2,4%, что подтверждалось повышением лейко-эритробласти-ческого индекса до 8,0±0,6%. В процессе и после окончания АГИХТ происходило значительное снижение бластных элементов (до 3,0±0,4%), выявлялась тенденция к нормализации лейко-эритробластического соотношения (5,6±0,6%).

Изучение состояния свободно-радикальных процессов у больных выявило дисбаланс в системе ПОЛ-антиоксиданты и нарушение структурно-функционального состояния мембран лимфоцитов и эритроцитов крови. До лечения обнаружено снижение уровня Н^Ог-люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) плазмы крови и повышение малонового диальдегида (МДА), снижение текучести клеточных мембран, а также повышение активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, церулоплазмина (ЦП) и внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) (рис. 11).

150

£

О

£ 100

а

£ 50

0 а

1 &

£ § о I о

& "50 о

# -100

я ХЛ МДА МДА СОД КАТ КАТ КАТ ЦП ВЭГ

(пл.) (эр.) (пл.) (эр.) (лф.)

□ До лечения □ После АГХТ

* ** . * * * *

* ** п, г=Л г П ,

У 1_1 * ** ы * **

*

Рис. 11. Показатели свободно-радикального окисления и активности антиоксидант-ных ферментов в крови больных НХЛ до и после ЛГХТ.

Примечание: * - статистически достоверные изменения по сравнению с уровнем доноров (р<0,05); ** - статистически достоверные изменения в сравнении с фоном до лечения (р<0,05).

В результате проведения АГХТ происходило некоторое снижение показателя текучести мембран, снижение уровня ХЛ и МДА, нормализация уровня ЦП и ВЭГ, активность антиокислительных ферментов оставалась на прежнем уровне. При АГИХТ отмечалось минимальное снижение текучести мембран эритроцитов и лимфоцитов, что предполагает мембранопротекторное действии нового метода (рис. 12).

Текучесть мембран

Эритроциты Лимфоциты Эритроциты Лимфоциты Эритроциты Лимфоциты

| И Белок-липидные контакты РПипидный бислой |

Рис. 12. Текучесть плазматических мембран лимфоцитов и эритроцитов крови больных НХЛ после АП1ХТ и АГХТ без Нитрона А.

Обнаружена взаимосвязь биохимических показателей с обширностью поражения лимфопролиферативным процессом лимфоузлов. Больные с массивным объемом поражения имели значительно сниженный уровень ХЛ, высокое содержание МДА, а также резко увеличенную активность каталазы в клетках крови и сниженную в плазме, чего не наблюдалось при малом объеме поражения лимфоузлов (рис. 13 и 14).

60 ■

40 •

ч 2

20 ■

-20 •

-40 ■

-60 •

Большой объем

Средний объем

Малый объем

О Хемилюминесценция

МДА (плазма)

О

Рис. 13. Уровень ПгОг-люминолзависимой хемилюминесиенции и содержание МДА плазмы у батиных НХЛ в зависимости от объема поражения лимфоузлов.

ййв

ЫЙЯкд;;!^:«!

Большой объем Малый объем

П КАТ эритроцитов £3 КАТ лимфоцитов О КАТ плазмы

Рис. 14. Активность катализы у Сольных НХЛ в зависимости от объема поражения лимфоузлов.

Полученные результаты указывают на взаимозависимость изменений в системе ПОЛ - антиокснданты и таких клинически значимых критериев НХЛ, как степень злокачественности процесса и объем пораженных лимфатических узлов. Это позволяет рассматривать возможность использования исследованных в работе биохимических показателей в качестве дополнительных биологических факторов прогноза и мониторинга опухолевого процесса в динамике лекарственного лечения при злокачественных лимфомах.

Исследование общих неспецифических адаптационных реакций показало, что в основной группе больных НХЛ с применением модифицированной АГХТ с иммуномодулятором Интроном А в процессе лечения по анализам крови выявлялось подавляющее большинство отклонений от нормы в сторону реакции стресса, тогда как в группах сравнения, где проводились АГХТ и СПХТ отклонения как в сторону стресса, так и в сторону реакции переактивации, были примерно равными. Большая доля умеренного (не тяжелого) и мягкого стресса при аутогемоиммунохимиотерапии, по сравнению с группами сравнения, позволила предположить, что модифицированная АГХТ с применением интерферона-а2Ь препятствует избыточному, лежащему в неспецифической основе неходжкин-ских лимфом, увеличению относительного числа лимфоцитов, т.е. развитию реакции переактивации. Традиционная АГХТ, напротив, больше способствует ан-тистрессорному эффекту, что полезно при различной локализации рака, неспецифической основой которого является стресс, а при НХЛ недостаточна и дает лучший результат в сочетании с Интроном А.

На основании данных, полученных при исследовании адаптационных реакций у больных НХЛ, было выдвинуто предположение, что формирование реакции переактивации выступает как неспецифическая компонента НХЛ и диктует возможность применения активационной терапии в комплексном лечении данных больных.

Аутогемоиммунохимиотерапия, как вариант модифицированной АГХТ, способствует нормализации системы биологической адаптации у больных НХЛ. Можно предположить, что в основе подобного действия лежат не только анти-сгрессорные механизмы аутогемохимиотерапии, но и механизм стимуляции выработки эндогенных опиоидов, которые, как известно, являются мощнейшими естественными адаптогенами.

Рассмотрение УЗИ с точки зрения прогнозирования НХЛ значительно повышает ценность этого метода. Впервые на основании УЗ- и допперографиче-ских со стадией лимфомы, степенью злокачественности, 1Р1, общесоматическим статусом и показателем Карновского, был разработан алгоритм диагностики, мониторинга эффективности терапии и прогнозирования течения НХЛ (рис. 15). критериев оценки кровотока в пораженных лимфоузлах и их сопоставления.

Конгломераты л/у (есть, нет).

Четкость/нечеткость контуров л/у. Гипо- или изоэхоген-ность.

ь Невластная НХЛ

г

Прогноз хороший Терапия щадящая

•ут

Низкоинтенсивный Периферический или аваскулярный

Рис. 15. Алгоритм УЗИ-прогиозирования при НХЛ.

Показано, что пациенты с высокоинтенсивным, центральным или смешанным кровотоком плохо поддаются первичному лечению, проявляют лекарственную резистентность и высокую частоту рецидивов, требуют высокоинтенсивного лечения, тогда как у пациентов с низкоинтенсивным периферическим или аваскулярным типом кровотока наблюдается гораздо более благоприятное течение болезни. Это позволяет не только предвидеть дальнейшее течение лимфомы, но и спланировать адекватную тактику комплексного лечения больных.

Исследование качества жизни (КЖ) с помощью опросника РАСТ-0 показало, что у больных НХЛ достоверно более низкими по сравнению со здоровыми лицами оказываются показатели общего КЖ (24,3±1,03 и 35,7±1,8!) и КЖ, оцененного по шкалам опросника, особенно показатели физического функционирования (24,б±2,38 и 36,2±5,71) и психоэмоционального состояния (46,9±3,77 и 58,9±4,23) (р<0,05), что говорит о нарушениях, прежде всего, в психосоматической сфере у данных пациентов.

В динамике аутогемоиммунохимиотерапии, в отличие от групп сравнения, происходит достоверное увеличение показателей общего КЖ и КЖ по основным шкалам опросника, значения которых после лечения были почти характерны соответствующим параметрам у здоровых лиц (рис. 16 и 17).

Качество жизни в динамике разных видов химиотерапии

■УК 14 28,83 ">Т ПО * 3 29,60 2,0 * ** 3 -3 28,92 * ** —

2,0 0 4,9 Т 2 4,5 0 - - - 2 1.3 4 -

Перед лечением После 1-го курса После 3-го курса После 6-ти курсов

ПСПХТ ПАГХТ ПАГИХТ

Рис. 16. Исходный уровень общего КЖ у здоровых лиц и бо.н.ньи НХЛ в процессе разных видов химиотерапии.

Примечание: * - статистически достоверные различия от СПХТ (р<0,05); ** - статистически достоверные различия от АГХТ (р<0,05).

До лечения После 1-го курса После 3-го курса После 6-ти курсов

•АГИХТ(ФФ) - В" С ПХТ+АГХТ(ФФ)

-АГИХТ(ПЭС)

СПХТ+АГХТ(ПЭС)

Рис. 17. Динамика физического функционирования н психоэмоционального состояния у больных НХЛ в изучаемых группах.

Примечание: * - статистически достоверные различия между АГИХТ и группами сравнения (р<0,05).

С целью ухода от принятых стандартов в исследовании КЖ, в нашей работе впервые был разработан индивидуальный подход его оценки, направленный на изучение соотношения показателей КЖ с индивидуальными психоэмоциональными особенностями больных НХЛ, систематизируемыми в группы индивидуальных типов психического реагирования на заболевание. Мы показали, что большинство наших пациентов (25 из 30-ти - 83,3%) с низкими показателями исходного общего КЖ (25 баллов и ниже) имели астенодепрессивный, психоастенический и ипохондрический варианты реагирования на болезнь. Средние и высокие показатели общего КЖ больных (от 25 до 32 и от 32 до 40 баллов соответственно) имели место при эйфорически-анозогнозическом и истерическом вариантах.

Было выдвинуто предположение, что динамика КЖ в процессе лечения у больных с различными типами реагирования, вероятно, будет отличаться и что эффективность лечения также будет разной и будет зависеть от индивидуальных психологических особенностей больных. Соответственно, коррекция неблагоприятных типов индивидуальных психический реакций на болезнь, вероятно, может представлять дополнительный источник повышения не только уровня качества жизни, но и эффективности проводимого лечения и последующей после него реабилитации.

ВЫВОДЫ

1. Применение аутогемоиммунохимиотерапии в комплексном лечении больных НХЛ 111 и IV стадии позволяет повысить показатели 2-х летней общей выживаемости по сравнению с системной химиотерапией и аутогемохимиотера-пией на 55,3% и 32,4% (р<0,01) и увеличить показатели 2-х летней безрецидивной выживаемости на 44,5% (р<0,01) и 20,5% (0,05<р<0,1) соответственно.

2. Аутогемоиммунохимиотерапия увеличивает частоту полной ремиссии по сравнению с СПХТ и АГХТ в 3 и 1,5 раза соответственно (75% против 30%, р<0,01 и 75% против 50%, р<0,05). У больных НХЛ высокой степени злокачественности аутогемоиммунохимиотерапия повышает частоту полной ремиссии относительно СПХТ и АГХТ на 35% (р<0,01) и 25% (р<0,05) соответственно.

3. Применение аутогемоиммунохимиотерапии позволяет достичь полной регрессии В-симптомов опухолевой интоксикации у больных НХД способствует наилучшей динамике общесоматического статуса больных и показателя Карновского, которые после лечения практически соответствовали таковым у здоровых лиц.

4. В процессе аутогемоиммунохимиотерапии в сравнении с СПХТ удалось достичь снижения числа таких токсических осложнений, как лейкопения (21,1% против 42,3%) (р<0,001), кардиотоксичность (8,8% против 18,3%) (р<0,01) и периферическая нейротоксичность (4,4% против 10,1%) (р<0,05). В сравнении с традиционной АГХТ достоверных отличий получено не было.

5. Метод аутогемоиммунохимиотерапии обладает иммунорегуляторным и иммуностимулирующим действием, способствует достоверному возрастанию показателей клеточного иммунитета уже на первых двух курсах лечения и их полному восстановлению после окончания лечения, что отсутствовало в группе больных, подвергшихся СПХТ и менее значительно было выражено в группе с традиционной АГХТ.

6. Аутогемоиммунохимиотерапия обладает гемостимулирующим действием, которое выражается в возрастании количества эритроцитов, гемоглобина, громбоцитов и цветового показателя, снижении до «нормальных» величин скорости оседания эритроцитов; не подавляет нормальное кроветворение в процес-:е проводимого лечения, что подтверждается нормализацией показателей кост-ю-мозгового кроветворения.

7. У больных HXJI наблюдается снижение НгОг-люминолзависимой хе-иилюминесценции плазмы крови, возможно, обусловленное повышением ак-

тивности СОД, катапазы и церулоплазмина, а также сопровождающееся увеличением уровня МДА, ВЭГ и снижением текучести мембран клеток крови, что свидетельствует о нарушении свободно-радикальных процессов и структурно-функциональных свойств мембран. Проведение химиотерапии на аутокрови

способствует восстановлению баланса в системе ПОЛ-антиоксиданты. Обнаружена взаимосвязь биохимических показателей с объемом (обширностью) поражения опухолевым процессом лимфатических узлов.

8. Модифицированная АГХТ с применением интерферона-а2Ь способствует снижению частоты и выраженности реакции переактивации, как неспецифической компоненты патогенеза лимфопролиферативных заболеваний. Модифицированная и традиционная АГХТ больше способствуют смягчению стресса.

9 .Ультразвуковые критерии и доплерографические параметры оценки кровотока в пораженных лимфоузлах соответствуют стадии и степени злокачественности НХЛ, Международному прогностическому индексу, общесоматическому статусу и показателю Карновского; позволяют не только оценивать эффективность химиотерапии и прогнозировать дальнейшее течение болезни, но и планировать адекватную тактику комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами.

-/О.Аутогемоиммунохимиотерапия способствует улучшению общего качества жизни и показателей физического функционирования, психоэмоционального состояния, социального/семейного благополучия и благополучия в повседневной жизни у больных НХЛ, почти характерных по значениям для здоровых лиц. У больных НХЛ низкие и высокие показатели качества жизни соответствуют определенным индивидуальным типам реагирования на болезнь, т.е. индивидуальным особенностям личности пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принимая во внимание то, что впервые предложенный патогенетически обоснованный метод аутогемоиммунохимиотерапии улучшает непосредственные и близжайшие результаты лечения и уровень качества жизни больных НХЛ, обладает иммуно-, гемо- и миелостимулирующим действием, нормализует показатели свободно-радикального окисления крови, состояние мембран форменных элементов и процессов биологической адаптации, мы рекомендуем использовать этот метод в лечении больных, страдающих распространенными формами неходжкинских лимфом.

2. Взаимозависимость изменений в системе процессов свободно-радикального окисления и таких клинически значимых критериев HXJ1, как степень злокачественности и объем пораженных лимфатических узлов, позволяет нам рекомендовать исследование биохимических показателей в качестве дополнительных биологических факторов прогноза и мониторинга опухолевого процесса в динамике лекарственного лечения при злокачественных лимфомах.

3. Показанное нами тесное соответствие УЗИ-критериев и клинических прогностических признаков НХЛ, позволяет рекомендовать разработанный нами комплексный подход оценки эффективности и тактики терапии и определения прогноза у больных HXJI путем сопоставления данных клиники и ультразвукового метода исследования в сочетании с доплерографией с целью предвидения дальнейшего течения болезни и планирования адекватного лечения.

4. На основании впервые разработанного нами индивидуального подхода оценки качества жизни, мы рекомендуем не только стремиться к повышению качества жизни в процессе лечения, руководствуясь стандартными опросниками, но и дополнительно исследовать типы реагирования на болезнь, учитывая тот факт, что они влияют на течение опухолевого заболевания, и что коррекция неблагоприятных типов индивидуальных психический реакций на болезнь - дополнительный источник повышения не только уровня качества жизни, но и эффективности проводимого лечения и последующей после него реабилитации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунологические предпосылки применения метода аутогемоиммуно-«имиотерапии в лечении больных неходаскинскими лимфомами. // Мед. иммунология. 2000. Т.2. №2. С. 147. (Соавт. Златник Е.Ю, Верховцева А.И., Закона Г.И.).

2. Первый опыт лечения больных неходжкинскими лимфомами методом 1утогемохимиотерапии // Паллиативная медицина и реабилитация. 2000. №1-2. 2.66. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Златник Е.Ю, Горошинская 4.А., Непомнящая Е.М.).

3. Биотерапия Интроном А на основе аутокрови в лечении больных неходжкинскими лимфомами //1 Congres national de oncologie (culegere de articole i teze). Moldova, Chisinau, 2000. C.294. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева

4. Исследование качества жизни больных неходжкинскими лимфомами и его клиническое значение. //1 Congres national de oncologic (culegere de articole si teze). Moldova, Chisinau, 2000. C.294. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И.).

5. Аутогемо- и аутогемоиммунохимиотерапии в лечении больных неходжкинскими лимфомами // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С. 109-120. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И., Златник Е.Ю, Горошинская И.А., Непомнящая Е.М.).

6. Качество жизни больных неходжкинскими лимфомами и его взаимосвязь с индивидуальными вариантами психо-эмоционального реагирования на заболевание // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С.48-52. (Соавт. Верховцева А.И.).

7. Иммунологические предпосылки и патогенетическое обоснование применения метода аутогемоиммунохимиотерапии в лечении больных неходжкинскими лимфомами // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С.219-224. (Соавт. Златник Е.Ю, Верховцева А.И., Закора Г.И.).

8. Значение ультрасонографического метода в исследовании больных неходжкинскими лимфомами // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С.249-256. (Соавт. Максимова H.A., Верховцева А.И., Арзамасцева М.А.).

9. Некоторые показатели свободно-радикального окисления мембран клеток крови у больных неходжкинскими лимфомами // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. С. 195-201. (Соавт. Горошинская И.А., Ровда Т. А.).

Ю.Качество жизни и его взаимосвязь с индивидуальными особенностями психики больных неходжкинскими лимфомами // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. №2-3. С.60. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И.).

11.Применение иммунологически модифицированной аутогемохимиоте-рапии в лечении больных неходжкинскими лимфомами // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. №2-3. С.32. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Верховцева А.И.).

12.Ультрасонографический метод исследования в оценке эффективности и тактики комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Материалы II Рос. конф. молодых ученых России с международным участием. Москва, 24-28 апреля 2001 г. М„ 2001. T.I. С.415. (Соавт. Максимова H.A.).

13.Применение модифицированной аутобиотерапии на основе собственной крови в лечении больных неходжкинскими лимфомами // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Материалы II Рос. конф. молодых ученых России с международным участием. Москва, 24-28 апреля 2001 г. М„ 2001. Т.1. С.415-416.

14.Особенности свободнорадикального окисления в крови при онкопато-логии различной локализации до и после химиотерапии // «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Сб. тр. национальной науч.-практ. конф. с межд. участием. Смоленск, 19-22 сентября 2001. Смоленск, 2001. С.275-277. (Соавт. Горошинская И.А., Ровда Т.А., Голотина Л.Ю., Сурикова Е.И., Непомнящая Е.М, Шугалей B.C.).

15.Качество жизни и его взаимосвязь с индивидуальными особенностями психики больных неходжкинскими лимфомами // «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Материалы III Всерос. конф. молодых ученых. М„ 2001. С.77.

16.Лечение неходжкинских злокачественных лимфом с применением биотерапии на аутокрови. // «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Материалы конф. молодых ученых и специалистов, посвященной 70-летию РНИОИ. Ростов-на-Дону, 2001. С.41-44.

17.Качество жизни больных неходжкинскими лимфомами в процессе различных вариантов лекарственной терапии // «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Материалы конф. молодых ученых и специалистов, посвященной 70-летию РНИОИ. Ростов-на-Дону, 2001. С.44-46.

18.Free radical processes in patients with Non-Hodgkins Lymphomas // Успехи геронтологии. 2001. №6. С. 52. (Goroshinskaya I.A., Rovda Т.A., Surikova ЕЛ.).

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Заявка на изобретение № 2000118485/14 (019387) «Способ лечения неходжкинских лимфом», приоритет от 11.07.2000, решение патентной экспертизы о выдаче патента РФ от 3 октября 2001 г. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Вер-ховцева А.И., Златник Е.Ю, Горошинская И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И., Ровда Т.А.).

2. Заявка на изобретение № 20001110550/14 (010988) «Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом», приоритет от 17.04.2001. (Соавт. Сидоренко Ю.С., Максимова H.A., Верховцева А.И.).

Неходжкинские лимфомы (HXJI) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний с широким спектром клинических проявлений, неоднозначным течением и прогнозом. НХЛ составляют 5% от всех злокачественных опухолей, 1,4% - от всех раков и в 1,7% являются причиной смертельных исходов от злокачественных опухолей (Поддубная И.В., 1996,1999,2001).

Частота гемобластозов, в том числе HXJI, неизменно увеличивается во всем мире. По международным данным заболеваемость НХЛ ежегодно увеличивается почти на 4% среди мужчин и на 3% среди женщин; смертность возрастает почти на 2% в год (Поддубная И.В., 1999; Зарицкий А.Ю. и соавт., 2001). В России за последние 25 лет отчетливо изменилось соотношение между лейкозами и лимфомами: в 70-е годы лейкозы составляли 72%, а по данным 1994 г. - 47,2%, в то время как частота НХЛ увеличилась от 28% до 52,8% соответственно (Двойрин В.В., Аксель Е.М., 1995). "Грубый" показатель заболеваемости новообразовариями кроветворной и лимфатической систем в 1999 году составил 13,26 на 100000 населения, что на 20% выше в сравнении с показателем 1986 г, который составлял 10,6 на 100000 населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000). В структуре заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в последние 10 лет стойко преобладают гемобластозы: острые лейкозы составляют 32-34%, злокачественные лимфомы - 11-14%. В группе злокачественных лимфом характерно соотношение между ход-жкинскими и неходжкинскими лимфомами как 1: 1,5 (Чернов В.М. и соавт., 2000).

По Ростовской области прирост заболеваемости злокачественными лимфомами с 1970 по 2001 гг. составил +20,8%, смертности - +5,7%. Абсолютное количество зарегистрированных больных неходжкинскими лимфомами в 2001 г. превышает соответствующий показатель в 1996 г. на 25% Кроме того, в период с 1990 по 2001 гг. имеет место тенденция к снижению соотношения удельного веса больных с 1-ой и П-ой стадиями заболевания к удельному весу больных с III-ей и IV-ой стадиями (9,6% против 1,5%). Удельный вес первично диссеминированных форм среди общего числа больных злокачественными лимфомами с впервые в жизни установленным диагнозом в 2001 г. составил 8%, что на 5,7% выше в сравнении с 1995 г.

Указанные факты подтверждаются данными литературы. Более 90% больных с агрессивными формами HXJI на момент поступления имеют III и IV стадии заболевания, а более 50% больных имеют В-симптомы опухолевой интоксикации, что отражает высокую активность процесса и прогностически неблагоприятное течение заболевания (Круглова Г.В. и соавт., 1996; Freedman A.S., Nadler L.M., 1997). По данным A. Hagenbeek (2000), более 80% больных индолентными (низкозлокачественными) НХЛ на момент первичного поступления имеют развернутые стадии заболевания с вовлечением в процесс красного костного мозга более чем в 87% наблюдений и только около 20% пациентов имеют I и II стадии.

Основным методом лечения больных НХЛ является системная химиотерапия. В настоящее время в связи с преобладанием удельного веса НХЛ высокой степени злокачественности (Coiffier В., 2000), стало необходимостью применять не только более жесткие режимы полихимиотерапии, но и начинать терапию как можно раньше. При агрессивных НХЛ установлена важная закономерность: чем быстрее получена полная ремиссия, тем лучше отдаленные результаты лечения (Под-дубная И.В., 2001; Coiffier В., 2000).

Лечение больных НХЛ методом полихимиотерапии преследует цель не только достижения высокой концентрации цитостатиков в крови и, соответственно, высокого цитостатического эффекта, а также того, чтобы метод лечения был патогенетически более обоснованным. В связи с этим, большое значение будет иметь предотвращение опухолевой прогрессии и диссеминации лимфосаркомы, которые возникают на фоне хронического опухолевого стресса, миелосупрессии, падения естественной киллерной активности мононуклеарных клеток костного мозга и периферической крови, нарушения регуляции в гуморальном и, особенно, клеточном звене иммунитета, дисрегуляции выработки цитокинов (Инджия JI.B. и соавт., 1987; Сомова А.В., Пустовая Е.И., 1987; Лосева М.И. и соавт, 1993; Кулагин А.Д. и соавт., 1996; Грачева Л.А. и соавт., 1998; Чекнев С.Б., 1998,

1999).

Рассматривая данный факт, нельзя не отметить, что стандартная полихимиотерапия в ряде случаев не только вызывает выраженное побочное повреждающее действие на нормальные органы и ткани, которое значительно ограничивает ее применение в более жестких режимах, а, более того, даже активирует опухолевую прогрессию НХЛ путем негативного воздействия на резерв стволовых клеток костного мозга, иммунокомпетент-ные органы и ткани, форменные элементы крови (Шевела Е.Я. и соавт., 1999, Поддубная И.В., 2001).

Недостатки химиотерапии, а также малоутешительные результаты лечения злокачественных лимфом, неуклонный рост и преобладание числа больных с распространенными стадиями заболевания вызывают необходимость поиска новых подходов в лечении НХЛ и модификации известных традиционных методов лечения в направлении патогенетически обоснованной терапии, которая, с одной стороны, была бы достаточно эффективной и воздействовала на несколько основных патогенетических звеньев заболевания, с другой, низкотоксичной и экономически приемлемой.

Таковыми являются, разработанные в РНИОИ и широко применяющиеся в лечении злокачественных опухолей различных локализаций, оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на основе естественных биологических жидкостей организма: на аутокрови - аутогемохимио-терапия (Сидоренко Ю.С., 1980, 1996; Бордюшков Ю.Н., 2000), на ауто-лимфе - аутолимфохимиотерапия (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1997; Словес-нова В. Г. и соавт., 1997; Бордюшков Ю.Н., 2000; Карташов С.З. и соавт,.

2000), на собственной плазме - аутоплазмохимиотерапия (Владимирова

Л.Ю., 2000), на отдельных клеточных элементах - лейкохимиотерапия (Верховцева А.И. и соавт, 1990), аугоэригротромболейкохимиотерапия (Попова И.Л., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000) и др. Дальнейшие более глубокие исследования данных методов и разработка различных вариантов их модификаций позволят применять эти способы воздействия на опухолевый процесс с гораздо большей эффективностью (Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 1996, 2000,2001).

Особый интерес представляет аутогемохимиотерапия (АГХТ) -первый из нетрадиционных методов лечения, разработанный и предложенный академиком РАМН Ю.С. Сидоренко в 1982 г. В сравнении со стандартными методами во многочисленных клинико-экспериментальных исследованиях доказаны и подтверждены обоснованность применения АГХТ при лечении злокачественных опухолей (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Солдаткина Н.В., 2000), ее иммуномодулирующее действие (Златник Е.Ю. и соавт., 1999; Злапгник Е.Ю. и соодт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000), большая эффективноет» и менее выраженная токсичность АГХТ (Долматова O.K., 1995; Малейко МЛ., 1998; Попова И.Л., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000, Галкина Ю.С., 2000; Поляничко М.Ф. и соавт., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Чилингарянц С.Г. и соавт., 2000; Касьяненко В.Н., 2001; Максимов Г.К., 2001 и др.).

Интерес к методу лекарственной терапии на аутокрови особенно возрос в связи с разработкой в последние годы различных модификаций АГХТ. Вариант модификации АГХТ, изучаемый в нашей работе, основан на иммуно-биологическом подходе - применении высокоочтценного иммуномодулятора интерферона-а2Ь - Интрона А. В лаборатории иммунологии РНИОИ показано митогенное, комитогенное и стимулирующее цитотоксичность действие Интрона А на лимфоциты in vitro, а также позитивные изменения показателей иммунного статуса больных НХЛ в процессе аутогемохимиотерапии с использованием д анного препарата.

Указанные факты позволили нам разработать, апробировать и внедрить в клиническую практику новый способ применения Интрона А по методу аутогемохимиотерапии с целью дальнейшего повышения её эффективности и модификации АГХТ в направлении большей патогенетической значимости при неходжкинских лимфомах (заявка на изобретение «Способ лечения неходжкинских лимфом» № 2000118485/14 (019387), приоритет от 11.07.2000, положительное решение о выдачи патента РФ на изобретение от 3.10.2001).

Учитывая актуальность проблемы лечения неходжкинских лимфом, литературные и собственные данные, мы сочли необходимым исследовать в клинике возможности нового метода биотерапии НХЛ - аутогемоимму-нохимиотерапии. Сказанное выше определило цель и задачи работы.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами III-IV стадий с помощью нового метода аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ) - варианта модифицированной АГХТ с использованием рекомбинантного интерферо-на-а2Ь, Интрона А по принципу адоптивной иммунотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод комплексного лечения больных НХЛ III-IV стадий с включением аутогемоиммунохимиотерапии.

2. Исследовать влияние Интрона А на иммунологические свойства форменных элементов аутокрови больных НХЛ in vitro и обосновать возможность его применения в режиме АГХТ.

3. Исследовать характер и выраженность побочных токсических реакций аутогемоиммунохимиотерапии, непосредственные и близжайшие результаты лечения в сравнении с результатами традиционной АГХТ и стандартной полихимиотерапией.

4. Исследовать состояние иммунной системы, периферической крови и костного мозга у больных НХЛ в процессе различных способов химиотерапии и обосновать применение метода аутогемоиммуно-химиотерапии, как варианта иммуномодулирующей терапии.

5. Исследовать процессы свободно-радикального окисления у больных НХЛ; изучить и определить основные биохимические показатели мониторинга эффективности лечения больных НХЛ.

6. Исследовать состояние биологической адаптации у больных НХЛ до лечения и в процессе проведения различных вариантов химиотерапии.

7. Изучить значение ультрасонографического метода исследования в диагностике, прогнозе и мониторинге эффективности лечения больных НХЛ.

8. Исследовать качество жизни больных НХЛ до, в процессе и после проведения различных способов химиотерапии.

Научная новизна работы.

Впервые разработаны и применены в лечении распространенных НХЛ III-IV стадии метод аутогемохимиотерапии (АГХТ) и новый биотерапевтический метод аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ), который осуществляется с помощью внутривенного введения препарата Нитрона А по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии (заявка на изобретение «Способ лечения неходжкинских лимфом» № 2000118485/14 (019387), приоритет от 11.07.2000, положительное решение о выдачи патента РФ на изобретение от 3.10.2001).

Впервые на основании данных о патогенезе НХЛ, результатов, полученных при исследовании воздействия Интрона А на лимфоциты in vitro, иммунного статуса, состояния периферической крови и костного мозга больных НХЛ изучена иммунотерапевтическая составляющая метода АГИХТ и доказана патогенетическая обоснованность применения этого метода при НХЛ.

Впервые изучены эффективность и токсичность метода АГИХТ. Показаны более высокая эффективность и меньшая токсичность модифицированной аутогемохимиотерапии с включением в схему лечения Интрона А по сравнению с традиционной АГХТ и стандартной системной полихимиотерапией.

В работе впервые исследовано состояние биологической адаптации у больных НХЛ; впервые изучены общие неспецифические адаптационные реакции до лечения и в динамике традиционной и модифицированной аутогемохимиотерапии. Показано, что у больных НХЛ имеет место дисбаланс в системе биологической адаптации с формированием реакции переактивации, как неспецифической компоненты патогенеза данной патологии. Аутогемоиммунохимиотерапия, как вариант модифицированной АГХТ, способствует нормализации системы биологической адаптации у больных НХЛ.

Впервые, на основании сопоставления таких клинических критериев НХЛ, как распространенность опухолевого процесса, морфотип и степень злокачественности, Международный прогностический индекс, общесоматический статус, показатель Карновского и ультразвукового метода исследования в сочетании с доплерографией показано, что УЗИ-критерии соответствуют клиническим прогностическим признакам болезни. Это позволяет не только предвидеть дальнейшее течение болезни, но и спланировать адекватную тактику комплексного лечения больных НХЛ (заявка на изобретение «Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом» № 20001110550/14 (010988), приоритет от 17.04.2001).

В рамках настоящего исследования впервые проводилось изучение качества жизни больных НХЛ в процессе традиционной и модифицированной аутогемохимиотерапии. Показано, что проведение АГИХТ сопровождается улучшением как общего качества жизни данных пациентов, так и отдельных его составляющих, особенно физического функционирования и психо-эмоционального состояния. Впервые изучался вопрос о взаимосвязи показателей качества жизни и индивидуальных психоэмоциональных особенностей больных НХЛ с точки зрения влияния психического фактора на возникновение и прогрессировать опухолевого заболевания.

Практическая значимость работы.

С целью повышения эффективности комплексного лечения больных распространенными НХЛ в клинике разработаны и применены методы введения цитостатиков на собственной крови (АГХТ и АГИХТ). В эксперименте и клинике разработан новый оригинальный способ применения рекомбинантного интерфероначх2Ь - осуществлено введение препарата Интрона А методом экстракорпоральной обработки клеток крови по принципу адоптивной цитокино- и иммунотерапии. Метод рекомендован фармацевтической фирме «Шеринг-Плау» как совершенно новый и оригинальный подход модификации внутривенно вводимых интерферонов. Разработанный в РНИОИ и применяемый для лечения больных неходжкинскими лимфомами II1-IV стадий метод модифицированной АГХТ - ауто-гемоиммунохимиотерапия, улучшает эффективность лечения больных НХЛ химиопрепаратами на основе аутокрови, обеспечивает снижение токсичности химиотерапии, эффективно восстанавливает клеточный иммунитет, показатели крови и костного мозга, способствует стабилизации мембран форменных элементов. С позиций центральных механизмов регуляции и противоопухолевого воздействия на уровне целостного организма АГИХТ способствует нормализации системы адаптации и качества жизни у больных НХЛ, что будет играть крайне важную роль в последующей после лечения реабилитации пациентов. Отсутствие больших материальных затрат для проведения метода АГИХТ, а также простота методики позволяют использовать данный метод лекарственной терапии в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования.

Метод АГИХТ внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения модифицированной аутогемохимиотера-пии с Интроном А, вводимого по принципу адоптивной иммунотерапии, у больных распространенными неходжкинскими лимфомами III-IV стадий.

2. Аутокровь больных является модификатором действия химиопрепара-тов и Интрона А.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в развитии и функционировании центральной нервной системы» (Санкт-Петербург, 18-20 апреля 2001 г), на П Российской конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» в ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 24-28 апреля 2001 г), на конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 70-летию РНИОИ, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Ростов-на-Дону, 2001).

Апробация диссертации состоялась 6 декабря 2001 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в 18 научных работах. Получен патент на изобретение, оформлены 2 заявки на изобретения.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 310 страницах; состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 333 литературных источника (242 отечественных и 91 зарубежных), содержит 37 таблиц, 75 рисунков и 5 схем.

ВЫВОДЫ

1. Применение аутогемоиммуиохимиотерапии в комплексном лечении больных НХЛ Ш и IV спщни позволяет повысить показатели 2-х летней общей выживаемости по сравнению с системной химиотерапией и ауто-гемохимнотерапией на 55,3% (р<0,01) и 23,4% (р<0,05) и увеличить показатели 2-х летней безрецидивной выживаемости на 44,5% (р<0,01) и 19,2% (0,05<р<0,1) соответственно.

2. Аутогемоиммунохимиотерапия увеличивает частоту полной ремиссии по сравнению с СПХТ и АГХТ в 3 и 1,5 раза соответственно (75% против 30%, р<0,01 и 75% против 50%, р<0,05). У больных НХЛ высокой степени злокачественности аутогемоиммунохимиотерапия повышает частоту полной ремиссии относительно СПХТ и АГХТ на 35% (р<0,01) и 25% (р<0,05) соответственно.

3. Применение аутогемоиммуиохимиотерапии позволяет достичь полной регрессии В-симптомов опухолевой интоксикации у больных НХЛ, способствует наилучшей динамике общесоматического статуса больных и показателя Карновского, которые после лечения практически соответствовали таковым у здоровых лиц.

4. В процессе аутогемоиммуиохимиотерапии в сравнении с СПХТ удалось достичь снижения числа таких токсических осложнений, как лейкопения (21,1% против 42,3%) (р<0,001), кардиотоксичность (8,8% против 18,3%) (р<0,01) и периферическая нейротоксичность (4,4% против 10,1%) (р<0,05). В сравнении с традиционной АГХТ достоверных отличий получено не было.

5. Метод аутогемоиммунохимиотерапии обладает иммунорегуляторным и иммуностимулирующим действием, способствует достоверному возрастанию показателей клеточного иммунитета уже на первых двух курсах лечения и их полному восстановлению после окончания лечения, что отсутствовало в группе больных, подвергшихся СПХТ и менее значительно было выражено в группе с традиционной АГХТ.

6. Аутогемоиммунохимиотерапия обладает гемосгимулирующим действием, которое выражается в возрастании количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и цветового показателя, снижении до «нормальных» величин скорости оседания эритроцитов; не подавляет нормальное кроветворение в процессе проводимого лечения, что подтверждается нормализацией показателей костно-мозгового кроветворения.

7. У больных НХЛ наблюдается снижение Н202-люминолзависимой хеми-люминесценции плазмы крови, возможно, обусловленное повышением активности СОД, катал азы и церулоплазмина, а также сопровождающееся увеличением уровня МДА, ВЭГ и снижением текучести мембран клеток крови, что свидетельствует о нарушении свободно-радикальных процессов и структурно-функциональных свойств мембран. Проведение химиотерапии на аутокрови способствует восстановлению баланса в системе ПОЛ-антиоксиданты. Обнаружена взаимосвязь биохимических показателей с объемом (обширностью) поражения опухолевым процессом лимфатических узлов.

8. Модифицированная АГХТ с применением интерферона-а2Ь способствует снижению частоты и выраженности реакции переактивации, как неспецифической компоненты патогенеза лимфопролифера-тивных заболеваний. Модифицированная и традиционная АГХТ больше способствуют смягчению стресса

9. Ультразвуковые критерии и доплерографические параметры оценки кровотока в пораженных лимфоузлах соответствуют стадии и степени злокачественности НХЛ, Международному прогностическому индексу, общесоматическому статусу и показателю Карновского; позволяют не только оценивать эффективность химиотерапии и прогнозировать дальнейшее течение болезни, но и планировать адекватную тактику комплексного лечения больных неходжкинскими лимфомами.

10. Аугогемоиммунохимиотерапия способствует улучшению общего качества жизни и показателей физического функционирования, психоэмоционального состояния, социального/семейного благополучия и благополучия в повседневной жизни у больных НХЛ, почти характерных по значениям для здоровых лиц. У больных НХЛ низкие и высокие показатели качества жизни соответствуют определенным индивидуальным типам реагирования на болезнь, т.е. индивидуальным особенностям личности пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принимая во внимание то, что впервые предложенный патогенетически обоснованный метод аутогемоиммунохимиотерапии улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения и уровень качества жизни больных НХЛ, обладает иммуно-, гемо- и миелостимулирующим действием, нормализует показатели свободно-радикального окисления крови, состояние мембран форменных элементов и процессов биологической адаптации, мы рекомендуем использовать этот метод в лечении больных, страдающих распространенными формами неходжкинских лимфом.

2. Взаимозависимость изменений в системе процессов свободно-радикального окисления и таких клинически значимых критериев НХЛ, как степень злокачественности и объем пораженных лимфатических узлов, позволяет нам рекомендовать исследование биохимических показателей в качестве дополнительных биологических факторов прогноза и мониторинга опухолевого процесса в динамике лекарственного лечения при злокачественных лимфомах.

3. Показанное нами тесное соответствие УЗИ-кригериев и клинических прогностических признаков НХЛ, позволяет рекомендовать разработанный нами комплексный подход оценки эффективности и тактики терапии и определения прогноза у больных НХЛ путем сопоставления данных клиники и ультразвукового метода исследования в сочетании с доп-лерографией с целью предвидения дальнейшего течения болезни и планирования адекватного лечения.

4. На основании впервые разработанного нами индивидуального подхода оценки качества жизни, мы рекомендуем не только стремиться к повышению качества жизни в процессе лечения, руководствуясь стандартными опросниками, но и дополнительно исследовать типы реагирования на болезнь, учитывая тот факт, что они влияют на течение опухолевого заболевания, и что коррекция неблагоприятных типов индивидуальных психический реакций на болезнь - дополнительный источник повышения не только уровня качества жизни, но и эффективности проводимого лечения и последующей после него реабилитации.