Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла): клиника, этиология, патогенез

МІНІСТШЇСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ - ^^^іодаРльний МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. акад. О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

ЦИСНЕЦЬКА Аліна Володимирівна

ТОКСИЧНИЙ ЕПІДЕРМАЛЬНИЙ НЕКРОЛІЗ (СИНДРОМ ЛАЙЕЛЛА):

КЛІНІКА, ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ

14.01.19.— шкірні та венеричні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук

Дисертацією е рукопис.

Робота виконана на кафедрі дерматовенерології факультету вдосконалення лікарів і провізорів та кафедрі патологічної анатомії Львівського державного медичного університету.

Науковий керівник — кандидат медичних наук, доцент

ЗАЙЧЕНКО Олександр Ілліч

Науковий консультант — доктор медичних наук,

член-кореспондент НАН та АМН України, заслужений діяч науки України, професор ЗЕРБІНО Дмитро Деонисович

Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, професор

СІЛЬЧЕНКО Валерій Петрович Кандидат медичних наук, доцент ГОЛОВЧЕНКО Діна Яківна

Провідна установа —Український науково-дослідний

інститут дерматології і венерології м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Захист відбудеться: « 1996 р. о « . ■» год.

на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д.01.21.06. в Національному медичному університеті ім. акад. О. О. Богомольця за адресою: 252004, Київ, бульвар Т. Шевченка, 13.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Національного медичного університету Міністерства охорони здоров’я України (адреса: 252057, Кнїв-57, проспект Перемоги, 34).

Автореферат розісланий « .4-^. » .. 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої Ради,

кандидат медичних наук, доцент М. П. ШМИГЛО

Актуальність теми. Токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), або синдром Лайелла (CJ1), е однією з найтяжчих реакцій організму на дію різних ксенобіотиків з некрозом епідермісу і слизових оболонок, ураженням внутрішніх органів. Летальність становить від 25% до 75% всіх випадків (В. І. Самцов, І. І. Подвисоцька, 1979; P. І. Новікова і співавт,, 1990; A. Lyell, 1967; J. Revuz et al„ 1987).

Науковий інтерес до цього важкого захворювання виник після описання його A. Lyell у 1956 р. Особливо актуальною проблема ТЕН стала в останні роки у зв'язку з погіршенням екологічного оточення, поширенням арсеналу побутової хімії, збільшенням виробництва біологічно активних лікарських засобів і більш частішим їх застосуванням серед населення, а також неухильним зростанням сенсибілізованих осіб, що приводить до більш частої регістрації ТЕН,_ про що свідчать публікації багатьох авторів (Д. Д. Зербіно, 1975; M. І. Дубовий і співавт., 1981; E. М. Солошенко, 1981; E. К. Гімова і співавт., 1988; M. І. Фінгер і співавт., 1990).

Описано розвиток ТЕН після застосування різних лікарських речовин, споживання харчових продуктів, косметичних середників, пересадки органів і переливання крові. В деяких випадках причину ТЕН встановити було неможливо. Поряд з остаточно нез’ясованою етіологією залишаються не визначеним!! механізми розвитку ТЕН. Тому вивчення етіологічних чинників і патогенетичних факторів у походженні ТЕН має важливе значення як для практичної, так і для теоретичної медицини.

Рідкість випадків ТЕН і відсутність спеціалізованих відділень для концентрації і лікування хворих СЛ затруднюють вивчення клінічної картини, розробку сучасної диференційної діагностики та відпрацювання єдиних підходів у дослідженні хвороби.

Патоморфологічні зміни, які виникають при ТЕН у внутрішніх органах та шкірі хворих, остаточно не виявлені, багато досліджень носить незавершений характер, що пояснюється малою кількістю вивчених випадків в одному дослідженні.

Все вище перераховане стало підставою для докладного вивчення однієї нозологічної одиниці — токсичного епідермального некролізу.

Мета та завдання дослідження. Основною метою дослідження було вивчення клінічного перебігу ТЕН та розробка

диференційно-діагностичних критеріїв ТЕН, визначення імунного статусу хворих та виявлення етіологічних чинників, пато-морфологічних особливостей хвороби і деяких аспектів патогенезу.

При виконанні досліджень були поставлені такі завдання:

1. Детально вивчити клініку ТЕН. 2. Вивчити стан гуморального , та клітинного імунітету у хворих в період розгорнутих клінічних явищ та реконвалесценції. 3. Розробити диференцій-но-діагностичні критерії ТЕН. 4. Вивчити патоморфологічні особливості ТЕН та судин мікроциркуляторного русла. 5. Виявити етіологічні фактори ТЕН та деякі аспекти патогенезу ТЕН.

Наукова новизна роботи. Вперше в Україні проведено комплексне клініко-морфологічне дослідження 33 випадків ТЕН. Вивчено клінічний перебіг і фонові стани, що передують хворобі; визначено площу епідермального некрозу в розпалі хвороби, показано зміни в імунній системі в динаміці; розроблені диференційно-діагностичні критерії ТЕН; виявлено зміни в мікроциркуляторному руслі шкіри та внутрішніх органах; вивчено патоморфологію ТЕН; визначено етіологічні чинники ТЕН. Висловлена гіпотетична схема патогенезу ТЕН.

Практичне значення роботи. Отримані найбільш достатні клініко-морфологічні, а не експериментальні дані, а тому кожний розділ роботи має практичне застосування в клінічній практиці — від діагностики до адекватного патогенетичного лікування хворих. Ці знання дають можливість попереджувати важкі ускладнення та високу летальність при ТЕН.

Впровадження в практику, 1. Методические рекомендации для врачей дермато-венерологов (Киев, 1990). 2. Методические рекомендации для врачей, врачей-интернов, руководителей врачей-интернов (Луцк, 1990). 3. Інформаційний лист для лікарів дерматовенерологів Львівської області (Львів, 1991).

Апробація роботи. Основні положення роботи були викладені і обговорені на: II Конференції патологоанатомів «Актуальные вопросы детской патологии» (Гродно, 1976); Всесоюзному симпозіумі «Васкулиты, ангиопатии, ангиодисплазии» (Львов, 1983); засіданні Львівського філіалу Українського наукового товариства лікарів дерматовенерологів (Львів, 1987); міжкафедральному засіданні Львівського філіалу Українського наукового товариства лікарів дерматовенерологів та; лікарів патологоанатомів (Львів, 1989, 1995); науково-практичній конференції «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (Запорожье, 1989); VI з’їзд дерматовенерологів України

(Харків, 1992); спільній клінічній конференції кафедри дерматовенерології та Львівського філіалу Українського това: риства лікарів дерматовенерологів (Львів, 1994); тематичному семінарі кафедри дерматовенерології ФУЛ І Пр та кафедри шкірних і венеричних хвороб ЛДМІ (Львів, 1994).

Публікації. За. матеріалами дисертації опубліковано 10 праць, з них: 7 наукових робіт, дві методичні рекомендації, один інформаційний лист. .

Особистий внесок дисертанта в розробку наукових досліджень. Автором самостійно проведені всі клінічні та лабораторні дослідження, забір біопсійного та аутопсійного матеріалу, статистичні обчислення та їх аналіз, написання всіх розділів дисертаційної роботи, формулювання основних положень роботи та висновків, які виносяться на захист. Тема і програма дослідів була запропонована Д. Д. Зербіно в 1975 році.

Основні положення, які виносяться на захист.

1. Клінічна картина ТЕН характеризується розвитком гострих, швидких циклічних змін, які проходять п’ять періодів: латентний, початок хвороби, розгорнуті клінічні прояви, реконвалесценція, залишкові явища. В періоді розгорнутих клінічних проявів домінують: некроз епідерміса (більше 30% поверхні шкіри), ураження слизових оболонок, внутрішніх органів і розлади імунного статусу хворих.

2. Основною патогістологічною ознакою ТЕН є епідермальний некроліз, який проходить еволюцію від вакуолізації. клітин епідермісу до утворення пузирів на рівні базального шару та відшарування епідермісу від дерми. Судини дерми активно втягуються в патологічний процес.

3. Медикаменти є основною причиною ТЕН і серед них у даному дослідженні на першому місці стоять антибіотики, потім сульфаніламідні препарати, ненаркотичні анальгетики і рідше інші середники.

4. Ведуча роль у патогенезі ТЕН належить змішаній алергічній реакції, яка розвивається в сенсибілізованому організмі хворих при наявності фонових станів.

Обсяг і структура роботи. Дисертація викладена на 221 сторінці машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, п’яти глав власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та' додатка. Ілюстрована 38 таблицями, 18 малюнками. Список літератури нараховує 212 джерел, з них 112 — іноземних першоджерел.

Матеріали і методи дослідження. Нами було досліджено 33 випадки ТЕН, 17 — синдрому Стивенса-Джонсона (ССД), 15 — багатоформної ексудативної еритеми (БЕЕ), ЗО — медикаментозного алергічного дерматиту (МАД), 11 — вульгарної пузирчатки (ВП). Всього 106 хворих на різні дерматози і ток-с-икодермії (табл. 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих за нозологічними формами, кількістю спостережень і наслідками

Нозологічна форма Кіль- кість спосте- режень Наел Оду- жання ідки Леталь- ний

Токсичний епідермальний некроліз 33 11 22

Синдром Стивенса-Джонсона 17 16 1

Багатоформна ексудативна еритема 15 15 0

Медикаментозний алергічний дерматит ЗО 30 0

Вульгарна пузирчатка 11 7 4

Всього 106 79 27

Контрольна група для імунологічних досліджень складалась із ЗО практично здорових осіб різної статі віком від ЗО до 60 років. Хворі були в віці від 1,5 місяців до 84 років. Серед них було 52 жінки та 54 чоловіки. Дітей до 16 років обстежено 16 чоловік. Летальних випадків у всій групі було 27; з діагнозом ТЕН — 22; ССД — один; ВП — чотири. Пацієнти лікувались у шкірно-венерологічних диспансерах та обласній клінічній лікарні Львова. Ретроспективно вивчені архівні матеріали (9 випадків). Облік кожного хворого проводився за спеціально розробленою нами анкетою. В клініці ретельно збирали анамнез, проводили загальновживані клініко-лабора-торні дослідження, визначали дерматологічні симптоми хвороб. З дерматологічних методик та методів обстеження хворих

застосовували такі: цитологічне дослідження мазків-відбитків з дна пузирів на клітинний склад (А. Тцанк, 1947), визначали розмір площини ураженої шкіри (Б. Н. Постніков, 1966), проводили біопсію шкіри для гістологічних досліджень. Імунологічні дослідження проводили в період розгорнутих клінічних проявів та після одужання. Визначали концентрацію імуно-глобулінів у сироватці крові методом радіальної імуноднфузії за Манчіні (С. Mancini et аі., 1965). Для характеристики лім-фоцитарного пула застосовували слідуючі методики: загального і комплементарного розеткоутворюва'ння за N. F. Mendes et al., (1974); активного розеткоутворювання за R. A. Kerman et al., (1976); розеткоутворювання з мишачами еритроцитами за І. Д. Понякіною та К.. Д. Лєбєдєвим (1983); спонтанного розеткоутворювання з теофіліном за S. Limantibul, A. Shore et al., (1978). Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) досліджували в реакції преціпітації в поліетиленглюколі з молекулярною масою 6000 Д з різними його концентраціями для визначення великих, середніх і малих ЦІК. Для морфологічного дослідження аутоптатів та біоптатів використовували методики: стандартного гістологічного дослідження після забарвлення препаратів гематоксиліном і еозіном за Ван-Гізоном; гістохімічного дослідження з забарвленням толуідиновим синім для визначення кислих мукополісахаридів, азаном за Гей-денгайном, забарвлення фукселіном для виявлення еластичних волокон (Г. А. Меркулов, 1961; Г. М. Цветкова, К. А. Ка-лантаєвська, Л. П. Сич, 1982); електронномікроскопічні методики дослідження (Н. Mollenhauer, 1964) та (Е. Reynolds, 1963). Електронні мікрофотографії робили на електронних мікроскопах УЕМР-100-Б та 100-Л; для виявлення синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові вибрали метод елективного виявлення фібрину (Д. Д. Зербіно'і співавт., 1983).

Отримані результати були обчислені варіаційно-статистичним методом Стьюдента-Фішера (І. І. Поляков, Н. С. Соколова, 1975).

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клінічні дослідження. При вивченні клініки ТЕН ми відзначили стрімку циклічність перебігу хвороби, яку умовно можна поділити на декілька періодів, а саме — п’ять.

•7

. І період — латентний. У цьому періоді хворі, як правило, приймали ліки за призначенням лікаря (ЗО випадків) або самостійно (3 випадки). Кількість лікарських речовин, що приймались одним пацієнтом, в середньому була більша, ніж З препарати, тривалість часу від першого вживання медикаментів до перших ознак хвороби складала більше, ніж 8 днів. Латентний період не має характерних ознак ТЕН і не передбачав важкого розвитку хвороби.

II період — початок хвороби. У всіх хворих захворювання починалось гостро і раптово: різко підвищувалась температура тіла до 38—40°С, зростало погіршення загального стану. Протягом наступних 24—72 годин розвивалось ураження слизових оболонок і шкірних покровів. Привертало увагу ураження різних за топографією зон слизових оболонок, яке проявлялось набряком, почервонінням, болючістю, тріщинками, що приводило до порушення їхніх фізіологічних функцій. Одночасно уражувалось не менше, ніж 3 зони слизових оболонок

і.найчастіше це були: вуста, ротова порожнина, очі. Разом з ураженням слизових оболонок або після нього починалось ураження шкірних покровів. Перед подвою екзантеми в 15 випадках хворими відзначена підвищена чутливість шкіри, біль. Локалізація перших висипань була: на обличчі, шиї, плечах (3), повіках, підборідді, передній поверхні шиї, на плечах (3), підборідді (2), щоках (1), обличчі і грудях (1), обличчі, тулубі, верхніх кінцівках (1), плечах, передпліччях (1), плечах, грудях (1), обличчі, передпліччях, гомілках (1), але в подальшому висипання швидко поширювались на значну площу поверхні тіла (деколи до 100%). Первинні морфологічні елементи висипання відповідали запальним плямам, скарлатинно- і кіроподібним екзантемам, набряклим папулам, уртикароподібним елементам неправильної форми, пухирцям, еритемі. Колір внсипань був: червоний, червоний з бурим відтінком, червоний з лілуватим відтінком, у важких випадках — з геморагічним компонентом.

III період — розгорнутих клінічних проявів (розпал хвороби). Для цього періоду характерне різке погіршення загального стану з ураженням внутрішніх органів та формуванням на шкірі великих еритемних полів і появою тонкостінних млявих міхурців з серозним або серозно-геморагічним вмістом, глибокими ерозіями на слизових оболонках. Міхурі зливались і відшаровували некротизованнй епідерміс. Яскравою ознакою цього періоду є саме домінуючий епідермальний некро-ліз, позитивні симптоми Нікольського та Асбо-Ганзена на

ураженій і на вигляд здоровій шкірі. В місцях тиску, бокових поверхнях тулуба під тиском вмісту міхурі розривались, епідерміс прилипав до тіла, зморщувався і нагадував «змочену білизну». Відкривались великі ерозовані кровоточиві ділянки тіла, оточені по периферії бахромкою епідермісу. Вигляд хворих нагадував опік II ступеня і був такий, як у «обварених» або «обпечених» людей. Нами визначалась площа ураженої поверхні шкіри. У хворих, що одужали (II випадків), вона становила 31,35^3,23% поверхні тіла, а в летальних випадках (22) —62,37±0,20% —була в два рази більша. Таким чином, вимірювання площини епідермального некролізу важливо в клініці для прогнозу ТЕН. Для клінічного підтвердження діагнозу ТЕН проводили дослідження мазків-відбит-ків з дна ерозій. Ні акантолітичних клітин Тцанка, характерних для вульгарної пузирчатки, ні еозінофілії в мазках-відбитках не виявлено. Визначались дегенеративні і некротизовані клітини базального шару. При гістологічному дослідженні біоптатів виявлено, що локалізація міхурів була на межі епідерміса і дерми, крім того, спостерігалося відшарування некротизова-ного епідермісу від дерми та незначна запальна реакція в дермі. Загальний стан хворих продовжував залишатись дуже важким за рахунок масивної втрати рідини та білка через ерозовані поверхні, а також через затруднення годування хворих внаслідок уражених слизових. Виявлені ураження внутрішніх органів, які проявлялись нефритом (5 випадків), гепатитом (2), серцево-судинною недостатністю (4), міокардитом (3), стероїдним діабетом (1), пневмонією (1). Слід зазначити, що в більшості випадків у хворих уражувались декілька внутрішніх органів одночасно. Цей період хвороби був критичним: зберігалась висока температура тіла, частий пульс (115—120 ударів на хвилину), знижений артеріальний тиск (90/40 мм. рт. ст.), знижений добовий діурез, гіповолемія, ге-моконцентрація, дегідратація. При розгляді результатів загального аналізу крові хворих слід зазначити такі зміни, як: збільшення кількості паличкоядерних нейтрофілів, зменшення кількості лімфоцитів при нормальному рівні нейтрофільних еозинофілів, сегментноядерних нейтрофілів та моноцитів. Деколи зазначено появу в крові токсичної зернистості нейтрофілів, плазматичних клітин, анізоцитозу, нейтрофілів як юних, так і мієлоцитів. Кількість тромбоцитів відповідала нижній межі норми, рівень загального білка в сироватці крові мав тенденцію до зниження. Змінам піддавались і функціональні проби печінки. Показники- мінерального обміну були в біль-

шості випадків, в нормі, але деколи відзначалась гіпернатрі-емія. Зміни в загальному аналізі сечі проявлялись у появі білка в сечі, збільшенні питомої ваги сечі, знаходженням великої кількості епітеліальних клітин, лейкоцитів, появі свіжих та вилужених еритроцитів, гіалінових циліндрів і ниркового епітелію. В цьому періоді на шкірі домінує десквамація епідермісу, еритема, мляві злиті міхурі, масивні ерозовані поверхні, місцями ерозії. Слизові оболонки вкриті виразками, ерозіями, гнійно-кров’янистими кірочками. Приєднання вторинної інфекції та розвиток сепсису часто спостерігається саме в цьому періоді. Найбільша кількість летальних випадків у нашому спостереженні відбувалась у III періоді (22 випадки). При. доброякісному протіканіі процес поволі переходив у наступний період.

IV період — реконвалесценції. Характеризувався припиненням появи нових пузирів та зменшенням ерозованих поверхонь тіла. Поступово поліпшувався загальний стан хворих, нормалізувались гемодинамічні, метаболічні і запальні порушення. Епідерміс відновлювався в середньому до 24,0±5,1 дня від початку реепітелізації, слизові оболонки загоювались довше— до 31,0±5,0 дня. Відновлювання уражених шкірних покровів і слизових оболонок проходило в бік, зворотний початковим змінам: найбільш швидко епітелізувались найбільш пізні ураження.

V період — залишкових явищ. Характеризувався повністю відновленим епідермісом; відновленням функціональних властивостей шкірних покровів і слизових оболонок. У деяких випадках у хворих виявлені органічні або функціональні зміни внутрішніх органів: міокардит (1 випадок), токсичне ураження печінки (1), індукований цукровий діабет (1), гастрит (1), хронічний холецистит (1). гастродуоденіт (1), блефарит (1), набряк Квінке (1), дріжджовий глосит (1).

Відмічений нами клінічний перебіг підтверджує спостереження Е. Я. Север'ової та А. Т. Міносян (1983).

Імунологічні дослідження. Було встановлено, що в розпалі хвороби статистично вірогідно зменшуються показники спонтанного розеткоутворення (Е-РУЛ) та статистично невірогідно зменшуються показники комплементарного розеткоутворення (ЕАС-РУЛ), що свідчить про пригнічення клітин лімфоци-тарного пулу. Одночасно виявлені порушення між теофілін-резистентною (ТФР-РУЛ) та теофілін-чутливою (ТФЧ-РУЛ) субпопуляціями лімфоцитів, а саме статистично вірогідно

знижувались показники абсолютної кількості теофілін-чутливих лімфоцитів (ТФЧ-РУЛ) при практично нормальному рівні показників теофілін-резистентних (ТФР-РУЛ) лімфоцитів. Таким чином, враховуючи зменшення абсолютної кількості Е-РУЛ та ТФЧ-РУЛ, можна констатувати пригнічення Т-клі-тинної ланки імунітету за рахунок теофілін-чутливих лімфоцитів. Враховуючи регуляторну дію Т-клітин в імунній відповіді, можна пояснити, як це відбивається на показниках В-клі-тинної ланки. Наслідком цього є закономірна тенденція до зменшення абсолютної кількості ЕАС-РУЛ та ЕА-РУЛ, що приводить до розладу в продукції імуноглобулінів. Так, у хворих виявлено різноспрямовані зміни в продукції імуноглобулінів, а саме статистично вірогідне збільшення продукування IgM та Ig А при статистично вірогідному зменшенні кількості IgG. Посилене продукування IgM можна пов’язати з бактеріально-вірусною інфекцією, яка передує ТЕН і дає поштовх до їх синтезу. Зростання вмісту в сироватці крові IgA може бути наслідком збільшення його секреторної фракції, відповідальної за місцевий імунітет (Г. Буншу, Б. Шнеевайс, 1981), як захисна реакція організму внаслідок ураження слизових оболонок і шкіри. Статистично вірогідне зменшення рівня Ig G свідчить про імунологічну нестабільність внаслідок антигенного перенавантаження організму, яке відбувається при ТЕН. При дослідженні кількості циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) виявлено зростання їх концентрації. В найбільшому ступені утворенню ЦІК сприяють IgM, концентрація яких є високою у хворих на ТЕН. Велика кількість ЦІК (великих, середніх та малих) привела до включення факторів неспецифічного захисту організму та розвитку імунного запалення, яке пошкоджує тканини та судини мікро-циркуляторного русла. По одужанні (IV період) у хворих на ТЕН показники імунного стану нормалізувались, за виключенням рівня Ig А, який був знижений відносно показника контрольної групи.

Таким чином, отримані нами дані підтверджують, що у хворих на ТЕН відбувається перебудова імунної відповіді підчас розгорнутих клінічних проявів (III період хвороби). Виявлено лімфопенію та тимчасове пригнічення Т-клітинної ланки імунітету зі зменшенням кількості теофілін-чутливих лімфоцитів, що сприяло різноспрямованим змінам у продукції імуноглобулінів класів A, G, М, підвищенню концентрації ЦІК. Саме ці зміни можуть сприяти епідермальному некролізу та ураженню внутрішніх органів при ТЕН, які розвиваються внаслі-

док перевантаження організму медикаментами-алергенами. Наші дослідження підтверджують відомості про дисбаланс лімфоцитів та зміни в імунній системі, описані в різних літературних джерелах (С. С. Лебепзон, Г. П. Князева, 1981; P. І. Новікова, В. П. Шано, О. Н. Хмель і співавт., 1990; J.-C. Roujeau, S. Moritz, J.-C. Guillaume et al., 1985).

Диференційна діагностика. При постановці діагнозу нами були віддиференційовані захворювання, які рекомендовані в переліку хвороб для диференційної діагностики рядом дослідників (Б. А. Беренбейн, А. А. Студніцин, 1989; D. S. Wilkinson, 1970; J.-C. Roujeau, О. Chosidow, P. Saiag et al., 1990). У процесі клінічного обстеження і проведення досліджень ми розробили додаткові диференційно-діагностичні критерії ТЕН від ССД, БЕЕ, ВП, які систематизували за трьома напрямками — епідеміологічні критерії, клінічні критерії, морфологічні критерії. Розподіл диференційно-діагностичиих критеріїв на 3 групи виправдано, оскільки дозволило чітко орієнтуватись у послідовності та напряму проведення досліджень. Нами виділені вірогідні і невірогідні ознаки, які можуть підтверджувати або заперечувати діагноз ТЕН. До вірогідних ознак на основі власних гістологічних та цитологічних даних ми віднесли морфологічні критерії, тому що було встановлено — зміни розвиваються саме в різних анатомічних відділах шкіри, причому найбільш ураженим е епідерміс. В епідермісі проходять незворотні процеси — некроз, ураження відбувається на межі епідерміса та дерми, при цьому в дермі виявляється слабка запальна реакція. Цитологічні дані — некроз епідермальних клітин, відсутність еозинофілів та клітин Тцанка.

Такі клінічні критерії, як: епідермальний пекро-ліз, що уражує більше, ніж 30% поверхні шкіри, біль шкіри перед появою екзантеми та ураження більше, ніж 3 зон слизових оболонок — віднесені нами до вірогідних критерії ТЕН.

Важливими, але малоінформативними і тому невірогідним и ознаками ми вважаємо наявність фонових станів до розвитку ТЕН, алергічних .реакцій у минулому; прийом більше, ніж трьох препаратів протягом більше, ніж 8 днів перед появою хвороби, та середній і старший вік хворих.

Враховуючи дані, отримані в результаті проведених нами клінічних, спеціальних дерматологічних і лабораторних досліджень, ми вважаємо, що при обстеженні хворих на ТЕН, ССД, БЕЕ і ВП та проведенні диференційної діагностики необхідно

1-2

одночасно проводити комплексне обстеження: клінічне (зі заміром процента ураженої шкіри), цитологічне, гістологічне.

Патоморфологічні дослідження. Нами детально було вивчено аутопсії померлих (18 випадків), де основною хворобою був ТЕН. Найбільш виражені зміни на трупах — різкі поліморфні зміни шкірного покрову, які різними патологоанатомами в різні періоди часу описані по-різному. Якщо ранні описання (на початку 60-х років) були лаконічні, то пізніше вони стали більш детальніші з вказівкою розмірів дефектів шкіри, потім стали відзначати ураження і слизових оболонок. Макроскопічні (візуальні) зміни шкіри і слизових оболонок складаються з утворення пузирів та обширних ерозова-них ділянок яскраво-червоного, буро-червоного і навіть чорного кольору, після проривання пузирів і різної стадії підсихання цих ерозованих ділянок, позбавлених епідермісу. По периферії ділянок, позбавлених епідермісу, обвисають уривки епітелія. Слизові оболонки гіперемовані, набряклі, місцями ерозовані. Придатки шкіри: нігті, волосся деколи знімаються, як рукавички разом із шкірою. Вигляд хворих відповідає як такому при термічних опіках. Площа ураженої шкіри від 36% до 97%. Щодо уражень внутрішніх органів при ТЕН, то необхідно зазначити ураження (у більшості хворих) нирок, печінки, легень, міокарда. Зміни в серці, нирках, печінці відповідають жировій і білковій дистрофії. В легенях — повнокрів’я, в просвіті альвеол еритроцити і десквамовані клітини, місцями некроз легеневої тканини, в бронхах і трахеї — слизова оболонка позбавлена епітелію. Шлунок — повнокрів'я підслизового шару, вогнищеві крововиливи в слизову, ерозивний гастрит. У кірковому шарі наднирників малокрів’я, некроз, аутолітичні зміни, зменшення ліпідів у кірковій речовині.

Наступним етапом було вивчення патогістологічннх змін шкіри при ТЕН. Ми використовували при цьому пато-гістологічні ознаки, запропоновані для обстеження хворих з токсикодерміями (J.-H. Saurai, 1975), але додали деякі власні критерії, які є важливими для морфологічної діагностики ТЕН, а саме — зміни судин і перетворення в мікроцирку-ляторному руслі. Початкові зміни при ТЕН складаються з незначного розширення міжклітинних просторів, збільшення піноцитозних везікул і рибосом. По краю міхурів спостерігається виражений міжклітинний набряк, огрубіння тонофібрил і деструкція органел (О. Braun-Falco, 1969).

При розгорнутій клінічній картині ТЕН нами гістологічно виявлено порушення структури клітіш епідерміса: зміни кон-

турів клітин, явища каріорексіса, каріопікноза, гідропічну дистрофію (аж до балонної), вогнищеві некрози, утворювання міхурів у середині і під епідермісом із залишками пікнотичних ядер з явищами вакуолізації. Зазначено розщеплення епідер-міса і дерми. В ділянці дефектів поверхневі шари дерми некро-тизовані. Зміни в дермі включали набряк, повнокрів’я судин, набухання стінок судин, потовщення стінок, гострий капіля-рит. Інфільтрати складаються переважно з лімфоцитів та гіс-тіоцитів. Запальна реакція в дермі виражена слабо, зустрічаються поодинокі лейкоцити. В сосочковому і сітчатому шарах дерми — повнокрів’я, стази, деколи явища гемолізу еритроцитів. Колагенові та еластичні волокна набряклі, фрагментова-ні. В деяких випадках ТЕН виявлені тромбовані судини, геморагічна інфільтрація окремих ділянок (5 спостережень).

Судинна стінка з явищами плазматичного просочування, фібриноїдного набухання і некрозу, який припускає внутріш-ньосудинне згортання крові. Щодо додатків шкіри, то пото-вивідна протока уражується на рівні епідермісу. .

Окремий розділ нашого дослідження був присвячений змінам судин. У ряді спостережень нами були виявлені більш чи менш виражені зміни в судинах внутрішніх органів і особливо: нирок, головного мозку, підшлункової залози, селезінки. Ці зміни зводились до наступного: різко виражені мікроцир-куляторні порушення у вигляді повнокрів’я, стаза, дисеміно-ваного мікротромбозу капілярів і дрібних судин, у мозку — стази, періваскулярний і періцелюлярний набряк. В артеріях середнього калібру — плазматичне просочування, деколи фіб-риноїдний некроз, періваскулярна запальна реакція. При ТЕН в окремих випадках у судинах виявили ознаки внутрішньо-судинної коагуляції у вигляді множинних мікротромбів, але в більшості випадків синдрому Лайелла синдром дисемінова-ного внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові проходить непоміченим, оскільки геморагічні ускладнення спостерігаються в найбільш важких хворих. Нами вивчені п’ять аутопсійних спостережень медикаментозно зумовленого ТЕН і один випадок синдрому Стивенса-Джонсона з використанням методу елективного виявлення фібрину. Морфологічні зміни шкіри включали гідропічну дистрофію (аж до балонної), вогнищеві некрози епідермісу, утворювання міхурів, виповнених ексудатом із загиблими клітинами. У власній дермі — набряк, невеликі періваскулярні інфільтрати і крововиливи, фрагментація колагенових та еластичних волокон. У ділянці дефектів шкіри верхні шари дерми некротизовані, виявлені тромбовані суди-

ни, геморагічна інфільтрація окремих ділянок. Судинні стінки з явищами плазматичного просочування, фібриноїдного набухання і некрозу. ДВЗ крові діагностовано і в мікроциркуля-торному руслі внутрішніх органів. Найчастіше уражувались легені (4 спостереження), нирки (3), підшлункова залоза (3), серце (2), слизова оболонка шлунка (1). Переважали фібринові (чисто фібрннові, гіаліиові, окремі тяжі і нитки фібрину) і змішані мікротромби. На розтині зазначались множинні крововиливи в слизові оболонки, паренхіму органів. Тромбогеморагічнші процес мав місце не менш, як у двох внутрішніх органах. У судинах він був зазначений в усіх б спостереженнях. Морфологічні критерії відповідають діагнозу ДВЗ, але оскільки також відмічено приєднання гострого сепсису, перебіг якого також може ускладнюватися порушенням гемостазу, то нам здається, що при ТЕН, можливо, передбачається рецидивуюче виутрішньосудинне згортання крові — на початку локальне, внаслідок епідермального некролізу, а потім дисеміноване — внаслідок розвитку сепсису. Це підтверджено двома спостереженнями, де виявлений різний «вік» фібрину — наявністю «старих» тромбів у судинах шкіри, «зрілих»— в органній мікроциркуляції. Таким чином, можна припустити паралельний розвиток ураження судин і розвиток епідермального некролізу, що, у свою чергу, стимулює розвиток внутрішньосудинного згортання крові, яке зумовлює тяжкість перебігу ТЕН. Оскільки у виникненні обох важких синдромів ТЕН і ДВЗ важливу роль можуть відігравати лікарські речовини, то пошук етіологічних стимулів ТЕН став наступним моментом нашого дослідження.

Етіологія. У більшості робіт, присвячених пошуку причин ТЕН і виявленню «винного» конкретного препарату підкреслюється низька інформативність і суперечливість імунологічних методів досліджень. Це зумовлено, мабуть, тим, що після зв’язування з білками сироватки крові або тканин лікарські речовини, які змінюють білкову молекулу-носій, приводять до утворення лише частини нової антигенної детермінанти, що підвищує імуногенність білкового носія, але затруднює виявлення алергена-медикамента. Як відомо, провокаційні і шкірні тести є небезпечними для життя хворого, особливо в процесі хвороби (Т. С. Соколова, І. В. Кошель, Г. В. Банченко, 1983). Ось чому виявлення «підозрюваного» в розвитку ТЕН медикаменте повинно бути основане на ретельному клініко-анамнес-тичному дослідженні кожного конкретного випадку ТЕН, до 'чого ми прагнули в цьому дослідженні.

Враховуючи вищевикладене, ми проаналізували докладно’ 33 випадки ТЕН з метою виявлення «винних» медикаментів, тобто тих, які приймались пацієнтами до появи перших ознак хвороби.

Всі хворі до перших ознак ТЕН приймали медикаменти,, причому у 29 випадках відміченою є поліпрагмазія, а у 4-х — прийом одного препарату. В одному випадку виявлена транс-плацентарна сенсибілізація (під час вагітності мати приймала великі дози пеніциліну і стрептоміцину з приводу фурункульозу). Кількість вжитих медикаментів була від одного до 9 одним хворим, що в середньому склало більше, ніж 3 лікарські речовини (3,15 ±0,26), що підтверджує літературні відомості про зростання частоти розвитку небажаних наслідків у хворих та їх важкості, які одночасно приймають декілька медикаментів, причому, якщо у хворих, які отримували два препарати, частота небажаних ускланень становить у середньому 5,6%,. то при прийомі одночасно 7 і більше препаратів може доходити до 100% (А. В. Астахов, 1988). Кількість днів прийому лікарських речовин пацієнтами до розвитку ТЕН була від одного до 20 днів і в середньому склала 7—10 днів (8,60±1,60). У літературі наводяться різні строки прийому медикаментів —-у середньому від 12 до 14 діб (Е. Я. Северова, А. Т. Міносян, 1983), або 7—21 день (.І.-С. Ио^еаи еі; аі., 1990); 1—10 днів (Р. І. Новікова, А. М. Тарнопольський, В. І. Черній і співавт., 1982). Скорочення днів до розвитку ТЕН, мабуть, пов’язане із збільшенням кількості сенсибілізованих осіб у популяції, порушеної імунологічної реактивності, особливо в старшому і дитячому віці. Так, у 8 дітей, які входили в досліджувану групу, кількість днів прийому ліків у середньому 4 дні. Однак, залежності від тривалості днів прийому ліків у них та початком ТЕН не зауважено.

У більшості хворих до розвитку ТЕН були відмічені стани, які створили фон для розвитку ТЕН. До фонових ситуацій ми віднесли харчову ідіосинкразію, алергічні контактні дерматити, професійну алергізацію ксенобіотиками, порушення функції ендокринної системи, стресові стани (операційне лікування), сенсибілізацію до лікарських речовин. Серед професій,, що могли вплинути на імунний стан, ми виділили такі: крано-вик, кондуктор, бульдозерист, перукар, водій, бетонувальник, медична сестра, художник з кераміки. В усіх цих випадках цередував тривалий професійний контакт із ксенобіотиками (фотосенсибілізаторами, фарбами, харчовими барвниками, медикаментами, цементом). Перераховані хімічні речовини, ві~

вания врачей.— Киев, 1990.— 13 с. (соавт. А. И. Зайченко, Ю. Н. Туркевич).

2. Болезнь Лайелла в акушерской практике //Методические рекомендации для врачей, врачей-ннтернов, руководителей врачей-интернов.— Луцк, 1990.— 12 с. (соавт. А. И. Зайченко и др.).

3. Клинико-морфологическая характеристика больных синдромом Лайелла // Патогенез и терапия аллергодерматозов: Сб. научн. раб.— Львов, 1990.—С. 5—6 (соавт. А. И. Зайченко) .

4. Диссеминированное впутрисосудистое свертывание крови при синдромах Лайелла и Стивенса-Джонсона // Рукоп. депон. ВНИИМИ. 183/89. — Москва, 1989.— 12 с. (соавт. Л. Л. Лукасевич).

5. Диференційна діагностика і лікування токсичного епідермального некролізу (синдром Лайелла) // Інформаційний -лист для лікарів дермато-венерологів.— Львів, 1991.— 4 с.

(співавт. О. І. Зайченко, Ю. М. Туркевич).

6. Осложнения терапии тетрациклином у детей первых лет жизни//Актуальные вопросы детской патологии: Тез. докл. Второй конференции патологоанатомов. — Гродно, 1976.— С. 173—174.

7. Изменения сосудов в коже больных токсическим эпидермальных некролизом (синдром Лайелла) //Васкулиты, ангиопатии, ангиодисплазии: Тез. докл. Всесоюзного симпозиума.— Львов, 1983,—С. 174—175.

8. Болезнь Лайелла как осложнение лекарственной терапии и фоновые ситуации // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Аннотированная программа научно-практической конференции.— Запорожье, 1989.— С. 17—18 (соавт. А. И. Зайченко).

9. Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайел-ла) в детском возрасте//Там же.— С. 18.

10. Імунологічний статус у хворих при важких медикаментозних токсиалергодерміях//Тези доп. 6 з’їзд дерматовенеро--логів України.— Харків, 1992.— С. 38.

SUMMARY

Alina V. Tsisnetskaya. Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s -syndrome): clinics, ethiology, pathogenesis.

The dissertation (manuscript) for obtaining the scientific 'degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.19.—

skin and venereal diseases. The National Medical University named after A. A. Bohomolets. Kyiv, 1996.

The clinical flow and pathomorfological peculiarities of 33 cases of toxic epidermal necrolysis (TEN) have been studied in the dissertation. It was shown, that TEN has developed in poly-pragmasia after administration of the following drugs: antibiotics, sulphanilamids, nonnarcotic analgetics, hypotensive, vitamins, rarely ointments, fitopreparations. It was estimated that in the highest point of a desease the immunologic patients organism reactivity was lowered. The leading place in the pathogenesis is given to mixed allergic reaction. The microcirculation violation and the disseminated intravascular blood coagulation development as in derma vessels, so in internal organs have been revealed. The bladders formation on the border of epidermis and derma were confirmed histologically. The clinical TEN picture, which is characterised by fast périodisation, was studied. It was estimated, that skin injury by epidermal necrolysis in the highest disease point was more than 30% of the surface. On the basis of data received, differential-diagnostics criteriae of TEN have been worked out.

РЕЗЮМЕ

Циснецкая А. В. Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла): клиника, этиология, патогенез.

Диссертация (рукопись) на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19.— кожные и венерические болезни. Национальный медицинский университет нм. акад. А. А. Богомольца, Киев, 1996.

В диссертации изучены клиника и патоморфологические особенности токсического эпидермального некролиза (ТЭН) — 33 случая. Показано, что ТЭН развивался при полипрагмазии после приема следующих групп медикаментов: антибиотики, сульфаниламиды, ненаркотические анальгетики, гипотензивные, витамины. Установлено снижение иммунологической реактивности организма в разгаре болезни. В патогенезе ведущее место отводится смешанной аллергической реакции. Выявлено нарушение микроциркуляции и развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови как в сосудах дермы, так и во внутренних органах. Гистологически подтверждено образование пузырей на границе эпидермиса и дермы. Изуче-

па клиническая картина ТЭН, которая характеризуется быстрой периодизацией. Поражение кожи эпидермальным некролизом в разгаре болезни было больше 30% поверхности. На основании полученных данных разработаны дифференциально-диагностические критерии ТЭН.

Ключові слова: токсичний епідермальний некроліз, медикаменти, мікроциркуляція, імунітет, клініка, диферепційяа діагностика.