Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой

Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

Диссертации по медицине → Детская хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.19

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой

Кузьмук-Хрусталева Дарья Юрьевна

Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 9 ЯН В 2012

Москва-2011

005008598

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Короткий Николай Гаврилович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Баткаев Эдуард Алексеевич

профессор

доктор медицинских наук, Ломоносов Константин Михайлович

профессор

Ведущая организация:

Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится « » 2012 года в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан « » 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.В.Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Проблема изучения механизмов развития, мониторинга, разработки новых эффективных методов лечения и профилактики хронических рецидивирующих дерматозов остается наиболее актуальной в современной дерматологии. К числу таких заболеваний, безусловно, можно отнести многоформную экссудативную эритему (МЭЭ), представляющую собой полиморфное заболевание, течение которого сопровождается поражением кожи, и слизистых оболочек, сезонностью высыпаний и нередко явлениями общей интоксикации (М.А. Самгин и соавт. 1990, Sanchis JM et al 2010, Herder V et al 2011, Ghosh SK et al 2011, Watanabe R et al 2011)

В структуре неспецифических воспалительных заболеваний многоформная экссудативная эритема занимает значительное место, и, по данным разных авторов, встречается в пределах от В до 19%. Экссудативная эритема поражает людей обоего пола, однако тяжелые формы заболевания встречаются в 2-3 раза чаще у мужчин, чем у женщин.

С позиции аллергологии МЭЭ представляет собой смешанную реакцию, имеющую черты гиперчувствительности как немедленного (ГНТ), так и замедленного (ГЗТ) типа. Черты ГНТ при МЭЭ: повышение общего IgE (реагиновые антитела) практически у всех пациентов и преобладание среди Т-хелперов клеток Th2 типа (М.В. Халдина 2004, П. Томас Хэбиф 2006), наличие в инфильтрате CD8+ цитотоксических лимфоцитов ((Messina MF et al 2010, Sanchis JM. et al 2010, Gulati S. et al 2011), что роднит ее с аллергическим контактным дерматитом. К симптомам иммунокомплексной патологии при МЭЭ можно отнести: отложение IgM и СЗ-компонента комплемента в очагах поражения и обнаружение в крови иммунных комплексов с вирусом простого герпеса, являющегося одним из триггеров МЭЭ (Torchia D. et al 2011, Mikkelsen CS. et al 2011, Pak J. et al 2010, Rodríguez-Pazos L. 2011). Многие авторы полагают, что многоформная эритема вызывается цитотоксическим иммунным ответом, направленным

против кератиноцитов, связанных с чужеродными вирусными или лекарственными антигенами (Ghosh SK. et al 2011, Vitiello M. et al 2011).

Таким образом, очевидно, что иммуногенез МЭЭ нуждается в дальнейшем детальном изучении. Лечение многоформной экссудативной эритемы до настоящего времени остается сложной проблемой. Используются препараты, обладающие местным и системным противовирусным, а также антибактериальным действием; широко применяются средства противовоспалительной направленности, не обеспечивающие в целом ряде случаев быстрого и стойкого клинического эффекта. Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента в развитии данного заболевания, в настоящее время довольно часто используются препараты, обладающие иммуносупрессивным действием. С этой целью применяются кортикостероидные гормоны. Однако методы иммуносупрессивной терапии наряду с временным действием обладают целым рядом серьезных побочных действий и осложнений.

В связи с вышеизложенным необходимость повышения эффективности лекарственной терапии этого дерматоза обосновывает целесообразность поиска новых методов иммуномодулирующей терапии. Цель настоящего исследования:

Патогенетически обосновать применение и оценить клинико-иммунологическую эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.

В соответствии с целью работы нами были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ состояния цитокиновой системы у больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения панавира.

2. Исследовать динамику основных показателей фагоцитарно-макрофагальной системы, продукции оксида азота и молекул адгезии у больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения панавира.

3. Исследовать влияние панавира на интерфероновый статус и систему естественных клеток киллеров у больных многоформной экссудативной эритемой.

4. Изучить клиническую эффективность и безопасность применения панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.

Научная новизна работы

Впервые у больных многоформной экссудативной эритемой выявлены иммунные нарушения, характеризующиеся дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе на фоне активации фагоцитарной системы, повышения уровня естественной цитотоксичности и продукции оксида азота. Восстановление межклеточной ассоциации, на фоне применения панавира, способствовало устранению диспропорции в цитокиновом профиле, приводило к нормализации уровня в периферической крови миграцию ингибирующего фактора (МИФ) и интерферона-у, обладающих иммунорегуляторным действием. Под влиянием панавира значительно снижались патологически высокие уровни функциональной активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии панавира на состояние иммунного гомеостаза у больных многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой препаратом панавир. Научно-практическое значение работы

95% больных. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения этого заболевания и могут быть использованы для контроля над эффективностью проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возникновение и последующее течение многоформной экссудативной эритемы сопровождается дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе, характеризующимся повышенной продукцией МИФ и провоспалительных цитокинов, увеличением концентрации плазмина-макроглобулина, достоверном уменьшении продукции ИФН - у лейкоцитами на введение ФГА.

2. У больных многоформной экссудативной эритемой выявлено повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов, продукции оксида азота и естественной цитотоксичности на фоне значительного роста мембранных форм молекул адгезии.

3. Метод комплексного лечения больных многоформной экссудативной эритемой, включающий применение панавира сочетает высокую клиническую эффективность с отсутствием побочных действий и осложнений.

4. Иммунокоррекция панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой характеризуется нормализующим воздействием на состояние интерлейкинзависимой клеточной кооперации, интерферонового статуса, фагоцитарной системы и уменьшением избыточной миграции воспалительных клеток в область пораженной кожи.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и кожного отделения 52 городской клинической больницы, в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и апробированы на научных конференциях кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, в кожных отделениях 52 ГКБ г. Москвы, в кожном отделении ФГУ РДКБ МЗ и СР РФ. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура диссертации

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований: собственные методы исследования и лечения, клиническая характеристика больных, динамика основных показателей иммунитета у больных под влиянием панавира, клиническая эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, и списка литературы.

Указатель литературы насчитывает 179 источников, и включает 72 работы отечественных и 107 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 23 рисунками и содержит 33 таблицы.

Содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использовали как общепринятые, так и специальные методы исследования. До начала лечения и в процессе проводимой терапии больным многоформной экссудативной эритемой назначались комплексные общелабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови и др. Иммунологические методы исследования

Иммунологическое обследование больных проводили в соответствии с разработанной панелью стандартных тестов, рекомендованных ВОЗ (1987) и

проблемной комиссией МЗ РФ по оценке иммунного статуса человека и эпидемиологии иммунодефицитов (1988).

Оценивали в динамике состояние иммунного статуса больных, который представляет собой комплекс информативных показателей, отражающих состояние различных звеньев иммунитета. Обследование включало определение количественных и функциональных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Иммуноферментный анализ

Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных многоформной экссудативной эритемой с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Определяли уровень ИЛ-1, ИЛ- 2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИФНуиФНОа.

Определение активности естественных клеток-киллеров

Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (ЕКК) использовали стандартный 3Н-уридиновый микроцитотоксический тест. Определение МИФ

Содержание МИФ в сыворотке крови и продукцию МИФ периферическими мононуклеарными клетками измеряли методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Для оценки соотношения МИФ/МСФ и анализа спонтанной клеточной миграции применяли скрининговый тест клеточной миграции из микрокультур (СМТК), предложенный А.П. Сусловым и соавт.(1989). Определение общей окислительно - восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановление нитросинего тетразоля (НСТ-тест) Принцип метода основан на способности нейтрофилов поглощать нитросиний тетразолий (HCT) и восстанавливать его в гранулы нерастворимого дифермазана в виде гранул чёрного цвета.

Иммунофенотипирование мононуклеарных клеток

Проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител серии ИКО. Учитывали относительное содержание антигенположительных клеток, выявляемое с помощью люминесцентного микроскопа Leitz. Содержание растворимых антигенов CD50 и CD54 (соответственно sCD50 и sCD54) определяли иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител ИКО-60 и ИКО-184. Результаты выражали в условных единицах (U/мл). Содержание комплексов плазмин-макроглобулин

Анализировали с помощью твердофазного ИФА на основе тест системы, разработанной В.Н.Зориной (2001). Количественный анализ содержания оксида азота

Оксид азота (N0) в сыворотке крови оценивали по уровню его стабильных метаболитов - ионов N02+N03, определяемых спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра DU-50 (BecKman, США) при длине волны 520 нм.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Вычислялись средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (т). Достоверность оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р<0,05). Методы лечения

В терапии больных многоформной экссудативной эритемой использовался панавир.

Панавир - это высокомолекулярное соединение, выделенное из быстро делящихся клеток растения. Действующим веществом являются побеги и клубни растения Solanum tuberosum. Панавир - это полисахарид, относящийся к гексозным гликозидам. Процентный состав этого

полисахарида: ксилоза - 1,5; рамноза -9,0; глюкоза - 38,5; галактоза - 14,5; манноза - 2,5; уроновые кислоты -3,5.

Панавир применялся в виде парентеральных введений. Пациентам с многоформной экссудативной эритемой проводился курс из 5 процедур. Панавир применялся внутривенно медленно струйно по 5,0 мл 0,004% раствора через 48 часов.

При назначении медикаментозной терапии учитывались следующие критерии:

1. Наличие клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы на момент первичного обращения.

2. Отсутствие иммуносупрессивной терапии в течение последнего года.

Стандартная терапия включала кортикостероидные препараты (преднизолон 30-60 мг/сут.), антибиотики широкого профиля, десенсибилизирующие средства; при герпесассоциированных разновидностях заболевания - ациклические нуклеозиды.

Таким образом, в настоящей работе были использованы современная аппаратура, широкий спектр клинико-лабораторных исследований и новые диагностические технологии.

Результаты собственных исследований

В исследовании приняли участие 39 мужчин и 17 женщин в возрасте от 19 до 62 лет. Большинство из них (86%) находились в наиболее трудоспособном возрасте (от 20 до 45 лет).

Анализ зависимости появления первых клинических симптомов многоформной экссудативной эритемы от возраста больных показал, что наиболее часто заболевание встречается у людей в возрасте от 18 до 20 лет (25%) и 20 до 25 лет (21,4%). Вероятно, это связано с повышенной эмоциональной нагрузкой, наличием множества стрессовых факторов и

таких сопутствующих заболеваний как простой герпес, очаги фокальной инфекции, а также инфицированность вирусоподобными бактериями.

Появление этого заболевания у пациентов старших возрастных групп связано с многократным воздействием провоцирующих факторов, стрессами и снижением общей резистентности, обусловленной сопутствующими заболеваниями.

Длительность заболевания у наблюдавшихся больных варьировала в довольно широких пределах (от 3 месяцев до 14 лет). Наиболее часто длительность течения патологического процесса составляла от 1 года до 2 лет (22 человека - 39,3%).

Клинические проявления многоформной экссудативной эритемы довольно типичны и как правило не вызывали трудностей при постановке диагноза. Заболевание обычно начиналось остро, часто после переохлаждения. Нередко, отмечался продромальный период: недомогание, общая слабость, потливость, боли в горле, костях, мышцах, суставах, респираторные явления, лихорадка. Чаще болели мужчины, причем большая часть из них моложе 20 лет. Наиболее часто эффлоресценции появлялись на разгибательных поверхностях конечностей, особенно кистей и предплечий. Реже в патологический процесс вовлекалась кожа лица и туловища. Для многоформной экссудативной эритемы был характерен полиморфизм высыпаний. Воспалительный процесс был представлен эритематозными, папулезными, эритематозно-буллезными и буллезными элементами. При тяжелом течении заболевания мог присоединиться геморрагический компонент в виде петехиапьных высыпаний. Эффлюоресценции, розово-красного цвета обычно располагались симметрично. Для них характерен эксцентрический рост с постепенным разрешением в центре. Вследствие разницы в окраске периферического ободка, приобретающего цианотичный оттенок, и более яркой окраски центра, возникал характерный вид, получивший название "мишени", "бычьего глаза" или "двухцветного пятна". При поражении слизистой оболочки полости рта на эритематозном фоне

появлялись крупные пузыри, вскрывающиеся с образованием болезненных эрозий, покрытых сероватыми наслоениями, а на красной кайме губ -бурыми кровянистыми корками.

Всего нами было обследовано и проведено лечение 56 больным с многоформной экссудативной эритемой.

Основной группе пациентов с многоформной экссудативной эритемой в количестве 35 человек был назначен панавир (рис.1). Еще 21 больной получал стандартную терапию.

Рисунок 1.

Количественное распределение больных МЭЭ, получавших различные виды терапии

□ Основная группа больных,получавших панавир ■ контрольная группа больных

Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали о положительных изменениях в цитокиновом профиле больных с многоформной экссудативной эритемой, происходящих под влиянием панавира.

Рисунок 2.

Уровень ИЛ-ip, ИЛ1-РА, ФНО-а и ИЛ-4 в сыворотке крови у больных многоформной экссудативной эритемой

200 180 160 140 120

пг/мл JQQ

80 60 40 20 0

ПИЛ-ip ИИЛ-1РА D ФНО-а □ ИЛ-4

Из представленных данных видно (рис.2), что в процессе лечения панавиром у больных с многоформной экссудативной эритемой наблюдалось резкое снижение по сравнению с исходными показателями концентрации в плазме крови провоспалительных цитокинов (ФНО-а - до 27,4±2,2 пг/мл), уровня ИЛ-4 (до 19,1±1,9 пг/мл), ИЛ-1РА с 196,8±15,9 пг/мл до 120,0±14,0 пг/мл при 145,4±15,4 пг/мл - у здоровых доноров. Содержание ИЛ-10 практически не изменилось.

Положительное воздействие панавира на состояние цитокинового статуса больных с многоформной экссудативной эритемой выражалось также в значительном снижении концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-17, играющего важную роль в сохранении воспалительной реакции в

цц Ш

! I

1 1 I i I-te Е ............. TU г I 1 1 щ т Ш Гп1 1 I_i. ¿__ - ш : ñr

До лечения После лечения Норма

дермо-эпидермальном пространстве, с 4,3±1,1 пг/мл до 0,4±0,4 пг/мл при 0,3±0,4 пг/мл - у здоровых доноров. ( рис.3)

Рисунок 3.

Содержание ИЛ-17 в сыворотке крови больных с многоформной экссудативной эритемой до и после лечения панавиром

до лечения после норма

лечения

■ ИЛ17

О нормализации функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда у больных с многоформной экссудативной эритемой под воздействием панавира, свидетельствовало значительное повышение в сосудистом русле концентрации ИЛ-12, с 25,1±2,7 пг/мл до 31,8±3,3 пг/мл, а также снижение концентрации ИЛ-8 (с 253,4±11,9 пг/мл до 36,1±2,9 пг/мл, при 24,0±2,4 пг/мл у здоровых доноров). Рост уровня в крови ИЛ-12 способствовал нормализации клеточно-опосредованного иммунного ответа, а уменьшение в сосудистом русле ИЛ-8 оказало тормозящее действие на хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов в эпидермис. ( рис.4)

Рисунок 4.

Содержание некоторых цитокннов в сыворотке крови больных МЭЭ до и после лечения панавиром

300 250 200 150 100 -50

ВИЛ-8 ■ ИЛ-12

до лечения после контроль лечения

Рисунок 5.

Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови после применения панавира

ЭИЛ10

до после контроль

лечения лечения

В процессе лечения панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой наблюдалось резкое уменьшение уровня ИЛ-10 до 18,3±1,4 пг/мл при 13,1±1,2 пг/мл - у здоровых доноров. Нормализация содержания ИЛ-10 способствовала восстановлению адекватного регуляторного ответа, (рис.5)

Проведенные исследования показали, что у больных с многоформной экссудативной эритемой после применения панавира значительно снизился уровень ПЛ-МГ (с 2,4±0,2пг/мл до 1,2±0,1 пг/мл при 0,8±0Л пг/мл), что значительно уменьшило возможность сохранения воспалительных явлений. (рис.6). Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность панавира к иммунекомпетентным клеткам. Лечение панавиром устраняло развитие иммунного ответа с преимуществен-

Рисунок 6.

Уровень ПЛ-МГ в сыворотке крови больных МЭЭ до и после применения панавира

больные больные норма МЭЭ до МЭЭ лечения после лечения

ным участием клонов ТЬ2. Применение этого препарата у больных с многоформной экссудативной эритемой оказывало стабилизирующее влияние на процессы синтеза и экспрессии цитокинов, что способствовало нормализации интерлейкин-зависимой клеточной кооперации иммунокомпетентных клеток.

После проведенного лечения панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой выявлен значительный рост концентрации в сосудистом русле антигенов вСЭ50 до 239,5±44,7 и/мл и зС054 до 37,5±7,6 и/мл. Повышение концентрации растворимых антигенов С050+ и С054+ являлось результатом интенсивного шеддинга с поверхности антигенположительных клеток. Следствием такого процесса являлось статистически достоверное снижение относительного количества СБ50 и СВ54-положителышх мононуклеарных клеток, происходящее вследствие уменьшения плотности экспрессии данных антигенов на клеточной мембране (соответственно до 6б,4±4,2 и/мл и 64,5±4,2 и/мл). Повышение сывороточных концентраций растворимых антигенов 1САМ-1и 1САМ-3 свидетельствовали о возникновении рестриктирующего механизма, направленного на торможение избыточной миграции воспалительных клеток в область пораженной кожи и купирования воспалительного процесса.

В результате проведенного лечения панавиром у больных с многоформной экссудативной эритемой незначительно повысился средний уровень сывороточного ИФН до 5,2±0,6 Е/мл при 4,8±0,6 Е/мл - у здоровых доноров (рис.7). Титр ИФН при спонтанной интерфероновой реакции лейкоцитов остался на прежнем уровне (3,9±0,4 Е/мл при 4,2±0,6 Е/мл - у здоровых доноров). Под влиянием панавира продукция №14- у лейкоцитами на введение ФГА у больных с многоформной экссудативной эритемой статистически достоверно повысилась и практически не отличалась от референтных значений (34,1±4,7 Е/мл и 35,5±4,8 Е/мл соответственно).

Рисунок 7.

Динамика показателей интерферонового статуса у больных МЭЭ до и после применения панавира

с 1 •

| «

и Щ УЖ | — г м:

до лечения после контроль лечения

□ сывороточный ИФН

■ спонтанная ИФН реакция лейкоцитов

□ продукция лейкоцитами ИФН-у при индукции ФГА

Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод, что панавир значительно повышает эффективность гуморального ответа, устраняя дисбаланс в клеточном иммунитете и системе интерферона.

Проведенные исследования после применения панавира показали, что концентрация МИФ в крови в среднем по группе больных с многоформной экссудативной эритемой статистически достоверно уменьшилась с 34,6±4,1 нг/мл до 7,0±0,5 нг/мл, практически достигнув референтных значений (5,8±0,4 нг/мл).

Применение панавира способствовало значительному уменьшению спонтанного высвобождения МИФ культурой моноцитов больных с многоформной экссудативной эритемой с 18,9 ± 0,9 нг/мл в исходном фоне и до 7,0± 0,5 нг/ мл при 5,8 ± 0,3 нг/ мл у здоровых доноров. Отмечалось также

выраженное статистически достоверное снижение продукции МИФ моноцитами больных с многоформной экссудативной эритемой при стимуляции их конканавалином А с 79,0 ± 6,1 нг/мл до 25,1 ± 1,1 нг/мл при референтных значениях 22,6 ±1,1 нг/мл.

В результате применения панавира площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ, у больных многоформной экссудативной эритемой увеличилась более чем на 12%. Индекс клеточной миграции, значительно уменьшившись, варьировал при различных по тяжести течения разновидностях многоформной экссудативной эритемой от 3,2±0,5% до 5,1±0,6%. Наиболее значимым падение индекса клеточной миграции прослеживалось у пациентов со значительными по площади очагами поражения.

Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать вывод, что положительный клинический эффект панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой в немалой степени обусловлен нормализацией продукции МИФ.

Выявлено, что применение панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой способствовало уменьшению выработки эндогенного N0 (с 31,1±1,7 мкмоль/л до 20,4±1,4 мкмоль/л). Наиболее значительным было снижение уровня оксида азота у больных МЭЭ, сопровождавшейся явлениями общей интоксикации, (рис.8)

Понижение содержания оксида азота, по сравнению с исходным уровнем, свидетельствовало о нормализации функционально-метаболической активности фагоцитов.

Таким образом, оксид азота может рассматриваться как маркер степени активности и распространенности патологического процесса.

Проведенные исследования показали, что применение панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой способствовало снижению функционально-метаболической активности нейтрофилов.

Рисунок 8.

Влияние панавира на содержание эндогенного оксида азота у больных многоформной экссудативной эритемой

больные МЭЭ больные МЭЭ здоровые до лечения после лечения доноры

И эндогенный оксид азота

Показатели биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте в процессе лечения панавиром и после его окончания существенно не изменились (7,5±0,01% - в исходном фоне и 7,4±0,01% - после лечения, при референтных значениях - 7,3±0,01%). Показатель индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения панавира статистически достоверно снизился и незначительно превышал референтные значения (41,3±0,09% -после лечения при 39,8±0,08% -у здоровых доноров). В целом по группе больных с многоформной экссудативной эритемой после лечения отмечено снижение индекса стимуляции зимозаном с 8,8±0,02 до 5,9±0,01, которое носило статистически достоверный характер.

Проведенные исследования показали, что пациенты, получавшие панавир, уже после первой процедуры внутривенного введения препарата отмечали значительное улучшение самочувствия, исчезали или значительно

уменьшались неприятные субъективные ощущения в виде зуда, болезненности и жжения в области очагов поражения, слабость и недомогание; температура тела возвращалась к нормальным значениям. В первые сутки проводимой терапии отмечалось также прекращение возникновения новых высыпаний (воспалительных пятен, уртикарий, папул, пузырей, везикул) и периферический рост эритематозных пятен и отечных папул, что выражалось в значительном регрессе периферического цианотичного валика, значительно уменьшилась яркость воспалительных пятен и экссудативных папул. На более поздних этапах лечения (5-8 день проводимой терапии) прослеживались процессы активной эпителизация многочисленных эрозивных дефектов, образовавшихся на месте вскрывшихся пузырей и везикул с возникновением сухих корочек и последующим их отторжением.

Проведенные исследования показали, что наиболее быстрый регресс клинических проявлений многоформной экссудативной эритемы наблюдался у пациентов, получавших панавир. Выраженная положительная динамика в течение патологического процесса позволила у большинства пациентов, получавших панавир, к 16 дню лечения добиться стойкой клинической ремиссии заболевания.

В процессе лечения больных панавиром каких-либо побочных действий и осложнений не выявлено.

Данные ближайших и отдаленных сроков наблюдения за больными многоформной экссудативной эритемой, получавшими различные виды терапии показали, что наиболее благоприятные результаты прослеживались в группе пациентов, получавших панавир (табл. 1.). Она состояла из 32 человек, 4 больных после проведенного лечения не наблюдались. Состояние стойкого клинического выздоровления сохранялось у 7 пациентов (21,9%) этой группы свыше 2-х лет, у 17 из них (53,1%) рецидивов многоформной экссудативной эритемой не наблюдалось во временном интервале от одного

года до двух лет. У 8 пациентов (25%) обострений заболевания не отмечались в течение года после проведенного лечения панавиром.

Рутинные методы лечения в группе больных, получавших стандартную терапию, не оказали существенного влияния на последующее течение многоформной экссудативной эритемы. Как видно из представленных в таблице данных, у 5 больных из этой группы (31,2%) обострения заболевания отмечались во временном интервале от трех до шести месяцев с момента окончания лечения. Наибольшее количество рецидивов многоформной экссудативной эритемы приходилось на временной интервал от 6-ти месяцев до года (50%) после проведенного стандартного лечения, и ни у одного пациента состояние клинического выздоровления не сохранялось свыше 2 лет с момента окончания лечения. Таблица 1.

Результаты ближайших и отдаленных сроков наблюдения за больными МЭЭ, получавшими различные виды лечения_

Больные получавшие различные виды лечения Кол-во больных Длительность клинической ремиссии

3-6 мес. 6 мес.-1г. 1г.-2г. Свыше 2 лет

Больные, получавшие лечение панавиром 32 - 8(25%) 17(53,1%) 7(21,9%)

Больные, получавшие стандартную терапию 16 5(31,2%) 8(50%) 3(18,7%) -

Также проведенные исследования показали, что у больных, получавших панавир, рецидивы многоформной экссудативной эритемы протекали без выраженных субъективных ощущений и явлений общей интоксикации, клиническая картина заболевания характеризовалась слабой быстро эволюционирующей эритемой и немногочисленными папулезными

элементами. Применение стандартной терапии не оказывало существенного воздействия на последующее течение патологического процесса. Следовательно, можно прийти к заключению, что лечение панавиром способствовало значительному удлинению ремиссий многоформной экссудативной эритемы, выраженному сокращению частоты и длительности рецидивов заболевания.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что панавир значительно повышает эффективность гуморального ответа, устраняя дисбаланс в клеточном иммунитете и системе интерферона. Выводы

1. Применение панавира у больных многоформной экссудативной эритемой способствовало оптимизации процессов интерлейкинзависимой клеточной кооперации, нормализуя уровень МИФ, соотношение провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ12, ИЛ17) и противовоспалительных (ИЛ10) цитокинов на фоне снижения уровня плазмина-макроглобулина.

2. Терапия панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой направлена на нормализацию функционально - метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов, снижение продукции оксида азота и повышение сывороточных концентраций растворимых антигенов 1САМ-1и 1САМ-3.

3.Панавир оказал модулирующее влияние на состояние системы интерферона, выражавшееся нормализацией индуцированной продукции ИФН у, и процессы естественной цитотоксичности, снизив цитотоксический индекс.

4. Патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение панавира, отличается высокой клинической эффективностью, полным отсутствием побочных эффектов и осложнений, позволяет быстро купировать клинические проявления многоформной экссудативной эритемы, способствует значительному удлинению ремиссий, выраженному

сокращению частоты, длительности и тяжести последующих рецидивов заболевания.

Практические Рекомендации

1. Для определения степени тяжести многоформной экссудативной эритемы, прогноза заболевания и тактики лечебных мероприятий рекомендуется учитывать характеристику триггерных факторов, частоту и длительность рецидивов заболевания, а также результаты иммунологических тестов к дифференцировочным и активационным маркерам иммунокомпетентных клеток.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность панавира позволяет рекомендовать данный вид терапии при различных клинических вариантах течения многоформной экссудативной эритемы.

3. В процессе лечения панавиром больных МЭЭ рекомендуется мониторинг состояния цитокинового профиля, естественной цитотоксичности и системы интерферона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 .Клиническая эффективность применения панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой. Сборник научных трудов. Актуальные вопросы дерматовенерологии, посвященные 75-летию Курского ГМИ - 2010.- с 80; Кузьмук-Хрусталева Д.Ю., Кубылинский A.A. Уджуху В.Ю.

2.Эффективность нового вида иммуномодулирующей терапии больных многоформной экссудативной эритемой; статья; Вестник Российского государственного медицинского университета - 2011. - №2. - с.50-53; Кузьмук-Хрусталева Д.Ю., Короткий Н.Г., Кубылинский A.A. Уджуху В.Ю., Стовбун C.B., Кучеров В.А.

З.Опыт применения панавира у больных с многоформной экссудативной эритемой. Тезисы 10 межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов «Амурская весна». Хабаровск -2011,-

с.76-78; Кузьмук-Хрусталева Д.Ю., Кубылинский A.A. Уджуху В.Ю. 4.0боснование патогенетической терапии панавиром больных с многоформной экссудативной эритемой. Тезисы 10 межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов «Амурская весна». Хабаровск 2011.-C.79-81; Кузьмук-Хрусталева Д.Ю., Кубылинский A.A. Уджуху В.Ю.

5.Новые подходы к лечению больных многоформной экссудативной эритемой; статья; Вестник последипломного медицинского образования; 2012. - №1. -с.27-29; Кузьмук-Хрусталева Д.Ю., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю.

Заказ №63-р/12/2011 Подписано в печать 19.12.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 \ ^)) \vw\v. с/г. ги; е-таП: т/о@с/г. ги

Оглавление диссертации Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна :: 2012 :: Москва

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Классификация и клинические проявления многоформной экссудативной эритемы.

1.2. Современные сведения о механизмах развития многоформной экссудативной эритемы.

1.3. Современные подходы к лечению многоформной экссудативной эритемы.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Методы исследования.

2.2. Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой. .36 ГЛАВ АЗ. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ

ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ПАНАВИРА.

4.1. Состояние регуляции иммунного ответа у больных многоформной экссудативной эритемой.

4.2. Влияние панавира на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАНАВИРА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ

ЭРИТЕМОЙ.

Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна, автореферат

В структуре неспецифических воспалительных заболеваний многоформная экссудативная эритема занимает значительное место, и, по данным разных авторов, встречается в пределах от 8 до 19%. Экссудативная эритема поражает людей обоего пола, однако тяжелые формы заболевания встречаются в 2-3 раза чаще у мужчин, чем у женщин.

С позиции аллергологии МЭЭ представляет собой смешанную реакцию, имеющую черты гиперчувствительности как немедленного (ГНТ), так и замедленного (ГЗТ) типа. Черты ГНТ при МЭЭ: повышение общего IgE (реагиновые антитела) практически у всех пациентов и преобладание среди Т-хелперов клеток Th2 типа (М.В. Халдина 2004, П. Томас Хэбиф 2006), наличие в инфильтрате CD8+ цитотоксических лимфоцитов (Messina MF et al 2010, Sanchis JM. et al 2010, Gulati S. et al 2011), что роднит ее с аллергическим контактным дерматитом. К симптомам иммунокомплексной патологии при МЭЭ можно отнести: отложение IgM и СЗ-компонента комплемента в очагах поражения и обнаружение в крови иммунных комплексов с вирусом простого герпеса, являющегося одним из триггеров МЭЭ (Torchia D. et al 2011, Mikkelsen CS. et al 2011, Pak J. et al 2010, Rodríguez-Pazos L. 2011). Многие авторы полагают, что многоформная эритема вызывается цитотоксическим иммунным ответом, направленным против кератиноцитов, связанных с чужеродными вирусными или лекарственными антигенами (Ghosh SK. et al 2011, Vitiello M. et al 2011)

В связи с вышесказанным необходимость повышения эффективности лекарственной терапии этого дерматоза обосновывает целесообразность поиска новых методов иммуномодулирующей терапии.

Цель настоящего исследования: Патогенетически обосновать применение и оценить клинико-иммунологическую эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.

В соответствии с целью работы нами были поставлены следующие задачи:

Научная новизна работы

У больных многоформной экссудативной эритемой выявлены иммунные нарушения, характеризующиеся дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе на фоне активации фагоцитарной системы, повышения уровня естественной цитотоксичности и продукции оксида азота. Восстановление межклеточной ассоциации, на фоне применения панавира, способствовало устранению диспропорции в цитокиновом профиле, приводило к нормализации уровня в периферической крови миграцию ингибирующего фактора (МИФ) и интерферона-у, обладающих иммунорегуляторным действием. Под влиянием панавира значительно снижались патологически высокие уровни функциональной активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии панавира на состояние иммунного гомеостаза у больных многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой препаратом панавир.

Научно-практическое значение работы.

Результаты проведенных исследований, выявившие стойкие нарушения системного иммунитета, позволили разработать патогенетически обоснованный подход к совершенствованию терапии больных с многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой, включающий применение панавира, отличается высокой клинической эффективностью, позволяющей добиться стойкого излечения у 95% больных. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения этого заболевания и могут быть использованы для контроля над эффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и апробированы на научных конференциях кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, в кожных отделениях 52 городской клинической больницы г. Москвы, в кожном отделении ФГУ РДКБ МЗ и СР РФ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работ.

Объем и структура диссертации

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возникновение и последующее течение многоформной экссудативной эритемы сопровождается дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе, характеризующимся повышенной продукцией МИФ и провоспалительных цитокинов, увеличением концентрации плазмина-макроглобулина, достоверном уменьшении продукции ИФН-у лейкоцитами на введение ФГА.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой"

ВЫВОДЫ

1. Применение панавира у больных многоформной экссудативной эритемой способствовало оптимизации процессов интерлейкинзависимой клеточной кооперации, нормализуя уровень МИФ, соотношение провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ 12, ИЛ 17) и противовоспалительных (ИЛ 10) цитокинов на фоне снижения уровня плазмина-макроглобулина.

3.Панавир оказал модулирующее влияние на состояние системы интерферона, выражавшееся нормализацией индуцированной продукции ИФН-у, и процессы естественной цитотоксичности, снизив цитотоксический индекс.

4. Патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение панавира, отличается высокой кинической эффективностью, полным отсутствием побочных эффектов и осложнений, позволяет быстро купировать клинические проявления многоформной экссудативной эритемы, способствует значительному удлинению ремиссий, выраженному сокращению частоты, длительности и тяжести последующих рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

1. Абрамова Е.И., Резникова Н.Л. Многоформная экссудативная эритема. //Вестник дерматологии и венерологии. 1972-№7- С.29-34

2. Азам В.В. Лечение больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологич., 2005- №3 -С. 61-63.

3. Азам В.В. Особенности течения и лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, с учетом содержания провоспалительных цитокинов. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., -2005.-21 с.

4. Алиханов A.M. Совершенствование лечения больных многоформной эритемой на основе их клинико-иммунологического изучения. Дисс. канд. мед. наук. -М., 1986.- 149 с.

5. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и венерологии.- М., 2003 С.-.520-522, 1201-1203.

6. Бабюк К. И., Чепой Ф.М., Кэрэуш М.И. Диагностика и принципы лечения больных с синдромом Стивенса-Джонсона. // Здравоохранение. Кишинев, 1989.-№2.- С.41-43.

7. Банченко Г.В.,Терехова И.В., Хелипин при лечении заболеваний оболочки в полости рта. Профилактика и лечение стоматологических заболеваний: //Сб. науч. тр. Под ред. В.И. Куцевляк и др. Харьков, 1989.-С.34-37.

8. Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ: //Рук-во для врачей. М., 2001.-С. 105-110, 189-195.

9. Борухович Д.Г. Опыт применения плазмафереза у больных тяжелыми формами рецидивирующего генитального герпеса. //Российский журнал кожных и вен. болезней, 2005-№3- С. 50-53

10. Бутов Ю.С. Кожные болезни и инфекции, передаваемые половым путем: //Рук-во для врачей. М.- 2002.-С.208-211.

11. Бухова В.П. Цитокиновый профиль у больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологию. 2005-№3 с. 44-47.

12. Ванжа А.Ю., Леухин О.Н. Случай идиопатической многоформной эритемы при применении препарата Ламизила, //Актуальные вопросы дерматовенерологии Курск, 2000 -Вьп.З- С.21-23.

13. Возгомент О.В., Грязнов В.Н., Медведев С.Л. Опыт применения гемосорбции в интенсивной терапии синдрома Стивенса-Джонсона у ребенка. //Анестезиология и реаниматология. 1989-№6.- С.46-47.

14. Георгиева О., Петрова Н.// Дерматол. и венерол. (София). 1975.- № 1. С. 47-58.

15. Гусаренко Л.А. Случай синдрома Стивенса-Дженсона, развившегося за двумя абортивными атаками многоформной экссудативной эритемы. //Рос. журнал кожн. и вен. болезней. 1998.-№3.-С.63-66.

16. Езепчук Ю.В. //Патогенность как функция биомолекул. М.- Медицина-1985.-238 с.

17. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: элементы и Цитокины. //Иммунология. 1999.- №4.-С.8-13.

18. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни: Справочник. М.- 1997 -С.139-140, 277-278, 327-328.

19. Иванов О.Л., Халдин A.A., Заборова В.А., Халдина М.В. Современный на синдром Роуэлла. //Росс, журнал кожн. и вен., болезней. 2003.- №.1.-С.20-22.

20. Иванов О.Л., Халдин A.A., Самгин М.А. и др. Рациональный выбор терапии простого герпеса //Учебное пособие.- М.- 2002.-20с

21. Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей (под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.). М. 1993. - 307 с.

22. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. //Руководство для врачей. СПб. : Изд-во "Лань" - 1999.- 192 с.

23. Каламкарян A.A., Самсонов В.А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и их взаимоотношении. //Вести. Дерматологии и венерологии. 1980.- №3.-С. 36-42.

24. Клиническая иммунология и аллергология: в Зт. : перевод с нем. ( под. ред. Йегера). М. Медицина, 1990. - Т.1. - 527с.

25. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Локальная иммунокоррекция цитокинами //Аллергология и клинич. иммунология. 1999. №1. - С. 64-71.

26. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Левченко В.А. Иммунокоррекция цитокинами. //Вестник РГМУ. -2002.- №3 (24).-С.6-11.

27. Ковальчук Л.В., Павлова К.С., Ганковская Л.В. //Иммунология. 2000.-№2-С.6-11.

28. Коновалова М.М., Гребенюк Е.М. Многоформная экссудативная эритема //Вестник дерматологии и венерологии. 1992 -№ 3 -С.20-25.

29. Королев Ю.Ф., Пильтиенко Л.Ф. Медикаментозные токсидермии. //Учеб.Пособие. Минск 1978 - С.34-47.

30. Королева Г.М. Случай многоформной экссудативной эритемы в практике врача-педиатра скорой медицинской помощи на догоспитальном этапе. //Актуальные вопросы клин, мед.: Материалы краев, науч.-практ. конф. в г. Комсомольске-на-Амуре. 1998 С.301-302.

31. Корсунская И.М., Тамразова О.Б. Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ). //Учебное пособие РМАПО.-М., 2001 С.3-9.

32. Кубанова A.A. Кожные болезни: Справочник. М., 1998 - С.90-93.

33. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами): Вопросы терапии, профилактики рецедивов : дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000.- 152с.

34. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения // АМН СССР М. - Медицина - 1986. - 256с.

35. Лошкарев В.,Л., Юдина З.В. О клиническом течении многоформной экссудативной эритемы и синдроме Стивенсон-Джонсона. //Актуальные вопросы научно-практич. медицины: Материалы межобл. науч. конф. Орел, -1997 С.208-209.

36. Лыкина Т.А.Комплексная оценка эффективности методов иммунотерапии у больных различными формами крапивницы. Дис. канд.мед.наук, М.- 2005. -114с.

37. Манеров Ф.К., Макарец Б.Г., Борщикова Т.И., Двухжильное С.И. Плазмаферез в лечении синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Актуальные вопросы вопросы медицины катастроф: Сб. тез. Докл. Всерос. науч.-конф,- Новосибирск, 1994.-С.51-52.

38. Машкилейсон А.Л. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей. -М., 1999.-560с.

39. Машкиллейсон А.Л., Алиханов A.M. Анализ 100 случаев многоформной экссудативной эритемы, //Вестн. Дерматологии и вен. -1983 №11 - С. 4-8.

40. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология: Рук-во для врачей М. -1965 -С.238-247.

41. Новиков Д.К., Новикова Е.М., Деркач Ю.Л., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. — Витебск 1998 - С.206.

42. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. //Лекарственная аллергия. М. -2001-330 с.

43. Пальцев М.А., Иванов A.A. //Межклеточные взаимодействия. М. - 1995 - 224с.

44. Передерий В.Г., Бычкова Н.Г., Кривошей В.И. Случай многоформной экссудативной эритемы (клинико-иммунологическое исследование). //Врачебное дело 1991 - №9 - С.97-98.

45. Пильганчук А.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело -1991 .-№5 .-С. 102-103.

46. Попадинец В.А. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Вестн. дерматологии и венерологии 1992 - №1 - С.49-50.

47. Попова JI.В. К вопросу этиологии, патогенеза и лечения многоформной экссудативной эритемы. Дис. канд. мед. наук Воронеж - 1975 -118 с.

48. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г. Кожные и венерические болезни. //Руководство М. - 1995 -Т-2 - С.110-113.

49. Русанова Т.А. Клинико-иммунологическая эффективность эфферентных методов в комплексном лечении атопического дерматита, дис. канд. мед. наук, М. 2006-118 с.

50. Рюмин Д.В., Шеварова В.Н. Эритема экссудативная многоформная. //Вестн. последипломного медицинского образования 2002 - №3 - С. 16-20.

51. Самгин М.А., Халдин A.A., Халдина М.В. Терапевтические возможности валтрекса (валацикловира) при простом герпесе и герпесассоциированной многоформной эритеме (обобщение пятилетнего опыта). //Вестник дерматологии и венерологии -2003 №4 - С.52-54.

52. Самгин М.А., Иванов О.Л., Кужелева С.А. Роль вируса простого герпеса в развитии многоформной экссудативной эритемы, //Клин. Мед.- 1990 т.68 -№3-С. 71-74.

53. Самгин М.А., Халдин A.A. Валтрекс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с Herpes simplex. // Российский журнал кожных и венерических болезней 2000 - №2 - С.34-36.

54. Серова Р.И., Семенюк Т.А. Физиотерапия в комплексном лечении многоформной экссудативной эритемы. //Болезни пародонта и слизистой оболочки полости рта: Сб. науч. тр. М - 1988 - С.86-88.

55. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. //Руководство для врачей М. - 1999 - т. 2 - С.58-61; т.1 - С.800-803.

56. Сосновский А.Т., Яговник Н.З., Белугина И.Н. Дерматологический справочник Минск, 2001 - С.342-346.

57. Суслов А.П., Головин В.П., Скворцов В.Т., Коронцвит Т.А. Скрининговый тест клеточной миграции из микрокультур ин витро //Иммунология. -1989. -№2. -С.73-76.

58. Томас П. Хэбиф Кожные болезни. Диагностика и лечение. М., <МЕДпресс-инфом> 2006 - С. 292-293.

59. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности амексина. //Вопросы вирусологии, 1999 №5 - С.411-414.

60. Федоров С.М., Самсонов В.А., Селисский Г.Д., Бухова В.П., Адо В.А. Роль цитокинов в патогенезе дерматозов. //Вестник дерматологии и венерологии -1997 №2 - С. 16-18.

61. Федорович C.B. Синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Здравоохр. Буларусии 1993 - №11 - С.62-64.

62. Фесенко И.П., Мохонько И.В. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело 1990 - №2 - С.89-91.

63. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: атлас-справочник. 1999 С.340-343, 598-603.

64. Хаитов P.M., Пинегин В. Л. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология 2000 - № 1 - С.61-64.

65. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостима и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Автореф. дис. канд. мед. наук. - M - 1995 - 19с.

66. Халдина М.В. Герпес-ассоциированная многоформная экссудативная эритема. Клиника, иммунология, диагностика, терапия, Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2004 - 21 с.

67. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск - 1997 - 162с.

68. Хоменко Л.А., Сидельникова Л.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона и его патогенетическая терапия и профилактика. //Стоматология: Респ. межвед. сб. -Киев 1989 - Вып.24 - С.67-69.

69. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи. //Руководство для врачей М. - 2003 -С.141-146.

70. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиново-антицитокиновой терапии. //Иммунология 1998 - №2 - С.36-40.

71. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. //Иммунология. 2001 - №4 - С. 16-21.

72. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. //Иммунология 1997 - №5 - С. 7-14.

73. Auquier-Dunant A. Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal ntcrolysis: results of an international prospective study. // Arch. Dermatol. 2002 -V.138 (8) - P. 1019-24.

74. Andrews E.R., Fleming R.W., Grisar Bis-basic-substited polycyclic aromatic compounds. Tilorane and related bis-basic ethers of fluorenone, fluorenol and fluorine. //J. Med. Chem. 1974 - Vol.17 - 4 - 882-886.

75. Aurelian L Herpes simplex virus (HSV)-associated erythema multiforme (НАЕМ): a viral disease with an autoimmune component. // Dermatol. Online -2003 -Feb. V.9 (1).-P.1215-1219.

76. Ayangco L. Erythema multiforme secondary to herpes simplex infection: a case report. // J. Periodontal.- 2001 -Jul.- V.72 (7) -P.953-957.

77. Ayango L., Rogers RS . Oral manifestation of erithema multiforme. //Dermatol. Clin. 2003 - Vol. 21 - P. 195-205.

78. Ashley R.L. Herpes simplex viruses types 1 and 2. In: Lennette E.H., Smith T.F. //Laboratory Diagnosis of Viral Infections. — New York: Marcel Dekker, 1999.-P. 489-513.

79. Beynon H.L., Davis K.A. Erythrocyte complement receptor type 1 and interection betwin immune complexes, neutrophils and endothelium. J. Immunol.-1994 Vol. 153 - P.3160-3167.

80. Brice S.L. Examination of non-involved skin, previously involved skin, and peripheral blood for herpes simplex virus DNA in patients with recurrent herpes-associated erythema multiforme. // J. Cutan. Pathol. -1994 -Oct. V. 21 - (5) -P.408-412.

81. Brice S.L. Detection of herpes simplex virus DNA in cutaneous lesions of erythema multiforme. //J. Invest. Dermatol. -1989 -Jul. V. 93 -(1) - P. 183-187.

82. Carrozzo M. Erythema multiforme. A heterogeneous pathologic phenotype // Minerva Stomatol.- 1999 -May. V. 48 - (5) - P.217-226.

83. Chen C.L. A study on Epstein-Barr virus in erythema multiforme. //Arch. Dermatol. Res. 1998 -Aug.- V. 290 - (8) - P.446-449.

84. Choy A.C. Virus induced erythema multiforme and Stevens-Johnson it syndrome. //Allergy Proc. 1995 - Jul-Aug. - V. 16 - (4) - P. 157-161.

85. Cohen DM. Cinnamon-induced oral erythema multiformelike sensitivity reaction. //I. Am. Dent. Assoc. -2000 -Jul.-V. 131 (7) -P.929-934.

86. Cohen PR. Herpes simplex virus-induced recurrent erythema multiforme. //J Gt Houst Dent. Soc. 1995 - Apr-May. - V. 66 - (9) -P. 17-18.

87. Conant M.A. Immunomodulatory therahy in the management of viral infection in patients with HIV infection. J. Acad. Dermatol.- 2000 Vol. 43 - P.27-31

88. Conejo-Mir JS. Thalidomide as elective treatment in persistent erythema multifbrme; report of two cases. // J. Drugs Dermatol. -2003 Jan. V.2 - (1) - P.40-44.

89. Cork M., Duff G. Interleukin-1. In: Luger T., Shwarz T. (Eds). //Epidermal growth factor and cytokines. New York, Marcel Dekker. -1993 P. 19-48.

90. Coursin D. B. Erythema multiforme // J.A.M.A., 1966.-V. 198.-P.I 13-116.

91. Czubkowska I. Erythema multiforme in children versus Stevens- Johnson syndrome. //Wiad. Lek. -2000. V. 53 - (1-2) - P. 43-48.

92. Darragh T.M. Identification of herpes simplex virus DNA in lesions of multiforme by the polymerase chain reaction. //J. Am. Acad. Dermatol. -1991 Jan. V. 24 - (1) - P.23-26.

93. Debet S.R., Hegmans J. et al. Enhanced production of biologically active interleukin-1 p by psoriatic epidermal cells ex vivo. // Eur. Immunol. -2000 -V25 -(6)-P. 1624-1630.

94. Drago F. Persistent erythema multiforme: report of two new cases and review of literature. // J. Am. Acad. Dermatol. 1995- Aug. V. 33 - (2 Pt 2) - P.366-369.

95. Elder J.T., Sartor C.I., Boman D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies // Arch.Dermatol.res. 1993 V.284. - P.324-332.

96. Engeser P., Klimm H.D. Therapy of recurrent exudative erythema multiforme. Effectiveness of thalidomide-report of a case. //Fortschr. Med. -1999 May. -V. 117-(13).-P. 39-40.

97. Farthing P.M. Characteristics of the oral lesions in patients with cutaneous recurrent erythema multiforme. // J. Oral. Pathol. Med. 1995 Jan. - V.24 - (1) -P.9-13.

98. Feiwell M. Erythema multiforme. // Brit. Med. J. 1972 - V. 2 - P.570.

99. Forman R. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years' experience. // Drags Saf. -2002 -V. 25 (13) - P. 965-972.

100. Frederiksen MS, Brenoe E, Trier J. Eritema multiformeminor following vaccination with pediatric vaccines. //Scand. J. Infect. Dis. 2004 - vol. 36 -P.154-155.

101. García-Arpa M, Rodríguez-Vázquez M, Delgado Pórtela M, Vera Iglesias E. Erythema multiforme due to 5% imiquimod cream.// Actas Dermosifiliogr.- 2010 Jul; 101(6):551-2. Spanish.

102. Geraminejad P., Walling H.W. Severe erithema multiforme responding to interferon alfa. //J. of Americae academy of dermatology- 2006 Vol. 54 P. 18-21.

103. Ghosh SK. Erythema multiforme. Indian Pediatr- 2011 Sep; 48(9):747-8

104. Goldberg LH, Sperber J. Erythema multiforme due to herpes simplex: treatment with oral acyclovir. // South Med. J. 1986 Jun. -V. 79 -(6) - P. 757-759.

105. Griffits C.E. Immunological mechanism in psoriasis. //J.Eur.Acad.Dermatol. 1998-V.7.-P.29-31.

106. Gruenwald R., Levine S. Effect of tilorone on suscep tibiliti of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes. //Infect. Immun. 1976 Vol.13 - (6) -P.1613-1618.

107. Grimwood R. Complement deposition in the skin of patients with herpes-associated erythema multiforme. //J. Amer. Acad. Derm. 1983 -V. 9. P. 199-203.

108. Gulati S, Paljor HP, Mahajan R, Goel P. Erythema multiforme due to antitubercular drugs. Lung India. 2011 Jan- 28(l):76-77.

109. Howland W.W. Erythema multiforme: clinical, histopathologic, and immunologic study. // J. Am. Acad. Dermatol. 1984 -Mar. - V. 10 - (3) - P. 438446.

110. Huff J. C. Erythema multiforme. // Clin. Res. 1981 - V.29 - P. 599-602.

111. Huff J.C. Erythema multiforme. // Dermatol. Clin. 1985- Jan. V. 3(1) -P.141-152.

112. Huff J.C. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes // J. Am. Acad. Bermatol. 1983 Jun. -V. 8 (6) - P.763-775

113. Huff J.C., Weston W.L. Recurrent erythema multiforme // Medicine 1989 May. - V. 68 - (3) - P. 133-140.

114. Huff JC Acyclovir for recurrent erythema multiforme caused by herpes simplex //J. Am. Acad. Dermatol. 1988 Jan. V. 18 - (1 pt 2) - P. 197-199.

115. Huff J.C. Therapy and prevention of erythema multiforme with acyclovir. //Semin Dermatol. 1988 Sep. V. 7 - (3) - P. 212-217.

116. Huff J.C. Erythema multiforme and latent herpes simplex infection, // Semin Dermatol.-1992 V.l 1 - (3) - P. 207-210.

117. Hwang Y. S., Spruance S.L. The epidemiology of uncommon herpes simplex virastype 1 infections, // Herpes Journal 1999. - V. 6 - (1) -P. 16-19.

118. Imafuku S. Expression of herpes simplex virus DNA fragments located in epidermal keratinocytes and germinative cells is associated with the development of erythema multiforme lesions. // J. Invest. Dermatol. 1997 Oct. - V. 109 - (4) -P. 550-556.

119. Isobe H. An association of acute herpes simplex hepatitis and erythema multiforme. // Am. J. Gastroenterol. 1994 Oct. - V. 89 - (10) - P. 1905.

120. James E., Rasmussen M.D. Erythema multiforme: A Practical Approach to Recent Advances. // Pediatric Derm. 2002 -V. 19. - (1) - P. 82.

121. Janeway Ch.A., Travers P. //Immunology. London, 1994. - P. 560. Jennifer L., Mac Gregor M.D. David Sorafenib-induced erithema multiforme. //J. of the americean Academy of dermatologu. - 2007 - Vol. 56 - (3) - P.527-528.

122. Jennifer M. Wells, Weedon D., James B. Muir. Erythema multiforme: A case with unusual histopathological features. // Austral. J. Derm. 2000. - V. 41. -iss. -(4) - P. 257.

123. Johnston G.A. Neonatal erythema multiforme major. //Gin. Exp. Dermatol. -2002 Nov. -V. 27 (8) - P. 661-664.

124. Kampgen E. Association of herpes simplex virus-induced erythema multiforme with the human leukocyte antigen DQw3. // Arch. Dermatol. 1988 Sep. -V. 124 (9)-P. 1372-1375.

125. Kate M. Petersen. Erythema Multiforme, Stevens Johnson syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. // Phami. D. Pediatric. Dermat. 1998. -V.4 -(11)-P.1235-1238.

126. Katz J. Herpes simplex-associated erythema multiforme (НАЕМ): a clinical therapeutic dilemma. // Pediatr. Dent. 1999 Sep-Oct. - V. 21. - (6) - P.359-362.

127. Kokuba H., Imafaku S. Longitudinal study of a patient with herpes-simplex-virus associated erythema multiforme: viral gene expression and T cell repertoire usage. // Dermatology -1999. V. 198 - (3) - P. 233-242.

128. Komanduri K.V. Direct measurement of CD4+ and CD8+ T-cell responses to CMV in HIV-1-infected subjects. //Virology 2001 - (1) - P.459-470.

129. Leaute-Labreze C. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome, // Arch. Dis. Child. -2000 Oct.-V. 83 -(4) p. 347-352.

130. Leigh L. Recurrent and continuous erythema multiforme—a clinical and immunological study, //Clin. Exp. DermatoL 1985 - Vol. 10 - P. 58-67.

131. Lever W. F., Schaumburg-Lever G, Histopathology of the Skin -Philadelphia, 1975 P. 122-124.

132. Loche F., Schwarze H.P., Thedenat В., Carriere M. Eritema multiforme associated with hepatitis В immunization. //Clin. Exp. Dermatol. 2000 - Vol. 25 -P.167-168.

133. Lozada-Nur F. Oral erythema multiforme: clinical observations and treatment of 95 patients. // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1989 Jan. V. 67 - (1) - P. 36-40.

134. Lozada-Nur F., Shillitoe E.L. Erythema multiforme and herpes simplex virus. // J. Dent. Res. 1985- Jun. V. 64 - (6) - P, 930-931.

135. MacDonald A. Manegement and complication of HSV infection. //Brit.med. J.-1972-V.2-P.570.

136. Major P.P. Erythema multiforme associated with herpes labialis //Canad. Med. Ass. J. 1978, - V. 118. - P. 821-822.

137. McKenna K.E. Naevocentri.c erythema multiforme associated with herpes labialis. // Br. J. Dermatol.- 1999 Nov. -V. 141 (5) - P. 954-945.

138. Michele R., Lamoreux M.D., Marna R. Eritema multiforme. //Am. Famely Physician 2006 - Vol. 74 - P. 11.

139. Mikkelsen CS, Liljefred F, Mikkelsen DB. Erythema multiforme-like reaction to para-phenylenediamine. //Ugeskr Laeger- 2011 Jan 3;173(1):51-52.

140. Miura S. Detection of viral DNA within skin of healed recurrent herpes simplex infection and erythema muitiforme lesions. // J. Invest. Dermatol. -1992 Jan, V. 98 - (1) - P. 68-72.

141. Molnar I., Matulis M. Arthritis associated with recurrent erythema multiforme responding to oral acyclovir. // Clin. Rheumatol. -2002 Sep. -V. 21 (5) -P. 415417.

142. Okenfels N.M., Keim-Maas C., Funk R. Ethanol enhances the IFN-y, TGF-alpha and IL-6 secretion in psoriatic co-cultures. // Br.J.Dermatol. -1996. -V.135 -(5) P.746-751.

143. O'Farrell N., Tovey S.J. High cumulative incidence of genital herpes amongst HIV-1 seropositive heterosexuals in south London // Int. J. STD AIDS. 1994 -(5/6)-P. 415-418.

144. Onishi I, Kishimoto S. Erythema muitiforme after resolution of herpes zoster by acyclovir. // Eur. J. Dermatol. 2002 M.-Aug. - V. 12 - (4) - P. 370-372.

145. Orton P.H. Detection of a herpes simplex viral antigen in skin lesions of erythema multiforme. // Ann. Intern. Med. 1984 -Jul. - V. 101. - (1) -.P. 48-50.

146. Pindak F.F., Schmidt J.P., Girón P.T. Allen interferon levels and resistance to viral infections associated with selected interferon inducers. //Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 1971 Vol.138 - (1) - P.317-321.

147. Prais D. Varicella zoster virus infection associated with erythema multiforme in children. // Infection 2001- Jan-Feb. - V.29 - (1)- P. 37-39.

148. Rodríguez-Pazos L, Gómez-Bernal S, Montero I, Rodríguez-Granados M, Toribio J. Erythema multiforme photoinduced by paroxetine and herpes simplex virus. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011 Aug; 27(4) :219-21.

149. Roujeau J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease, which differs from erythema multiforme. //J. Dermatol. 1997 Nov. -V. 24 - (11) - P. 726-729.

150. Rzany B. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with eiythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. // Br. J. Dermatol. 1996 Jul. - V. 135 - ( 1) - P. 6-11.

151. Sakurai M. Erythema multiforme in children: unusual clinical with seasonal occurrence. // J. Dermatol. 1989 Oct. - V. 16 (5) - P.- 361-368.

152. Sanchis JM, Bagán JV, Gavaldá C, Murillo J, Diaz JM. Erythema multiforme: diagnosis, clinical manifestations and treatment in a retrospective study of 22 patients.// J Oral Pathol Med. 2010 Nov;39(10):747-752.

153. Sayama K Localization of perform in viral vesicles and erythema multiforme. // Dermatology -1994 V. 188 - (4) - P. 305-309.

154. Schofield J.K. Recurrent erythema multiforme: clinical features and treatment in a large series of patients. // Br. J. Dermatol. 1993 May. - V. 128 - (5) - P. 542545.

155. Schalock P.C., Brennick J.B., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumoniae infection associated with bullous erythema multiforme. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.705-706.

156. Schalock P.C., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumonias-induced StevensJohnson syndrome without skin lesions: fact or fiction. //Academy of dermatologu. 2005 - V. - (52) - P.312-315.

157. Schofield J.K. Recurrent erythema multiforme: tissue typing in a large series of patients. //Br.J. Dermatol.- 1994 Oct.-V. 131 (4) - P. 532-535.

158. Seishima M., Oyama Z., Yamamura M. Eritema multiforme associated with cytomegalovirus infection in nonimmunosupressed patients. //Dermatology 2001 -V.-P.203, 299-302.

159. Shabahang L. Characteristics of adult outpatients with erythema multiforme.// Pak J Biol Sci. 2010 Nov 15; 13(22):1106-1109.

160. Singla R., Brodell R.T. Erythema multiforme due to herpes simplex virus. Recurring target lesions are the clue to diagnosis. // Postgrad Med. -.1999 Oct. V. 106-(5)-P. 151-154.

161. Stampien T.M., Schwartz R.A. Erythema multiforme. // Am. Fam. Physician. 1992 Oct.-V. 46 - (4) - P. 1171-1176.

162. Stevens A. M., Johnson F.C. Herpes. Vaccines for HSV. //Am. J. Dis. Child. -1922.-V. 24-P. 526- 533.

163. Tatnall F.M. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent eiythema multiforme. // Br. J. Dermatol. -1995 Feb. -V. 132 -(2) P. 267-270.

164. Torchia D, Romanelli P, Kerdel FA. Erythema multiforme and StevensJohnson syndrome/toxic epidermal necrolysis associated with lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 2011 Nov 17.

165. Torrelo A. Erythema multiforme in a neonate. // J. Am. Acad. Dermatol. -2003 May. -V. 48 (5 Suppl). - P. S78-79.

166. Uemura T. Erythema multiforme. // J. Dermatol. 1993. - V 20. - ( 8) - P. 472-482.

167. Vercovl P. 11 cases of erythema multiforme. The etiological correlations and therapy. //Minerva Stomatol. -1994 Jun. V.43 - (6) - P. 301-307.

168. Vitiello M, Echeverria B, Elgart G, Kerdel F. Erythema multiforme major associated with CMV infection in an immunocompetent patient.// J Cutan Med Surg. 2011 Mar-Apr; 15(2): 115-117.

169. Watanabe R, Watanabe H, Sotozono C, Kokaze A, Iijima M. Critical factors differentiating erythema multiforme majus from Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN). Eur J Dermatol. 2011 Aug 26.

170. Weisman K. Bullous erythema multiforme following herpes zoster and varicella-zoster virus infection. // J. Eur Acad Bermatol Venereol. -1998 Sep. -V. 11 (2) - P. 147-50.

171. Werchniak A.E., Chaffee S., Dinulos J.C.H. Methotrexate -inducid bullous acral erythema in a child. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.93-95

172. Weston WL Herpes simplex virus in childhood erythema multiforme. // Pediatrics. 1992 Jan. - V. 89 - (1) - P. 32-34.

173. Weston WL, Morelli JG. Herpes simplex virus-associated erythema multiforme in prepubertal children. //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997 Oct. -V.151 - (10) - P. 1014-1016.

174. Weston WL, Morelli JG Target lesions on the lips: childhood herpes simplex associated with erythema multiforme mimics Stevens-Johnson syndrome. //J. Am. Acad. Dermatol. -1997 Nov. V. 37 - (5 Pt 2) - P. 848-850.

175. Williams PM, Conklin RJ. Eritema multiforme: a review and contrast from Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. //Dent. Clin. North. AM. -2005 V. - 49 - P.67-76.

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой

Оглавление диссертации Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций