Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Токофероловая недостаточность и пути ее коррекции альфа-токоферолом ацетатом у здоровых людей и больных атеросклерозом и ишемической болезнью сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НИЖЕГОРОДСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК: 616,005.3/4:616.12-009.72:577.161.3-08.

ФОМИН Игорь Владимирович

ТОКОФЕРОЛОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ПУТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ АЛЬФА-ТОКОФЕРОЛОМ АЦЕТАТОМ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.06 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 1992

Работа выполнена в Нижегородском медицинском институте.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С. С. Белоусов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. А. Обухова,

доктор медицинских паук, профессор А. В. Туев.

Ведущая организация — Второй Московский медицинский институт им. Н. И. Пнрогова.

Защита состоится 20 мая 1992 года в 12.00 час. на заседании специализированного совета Д. 084.3901 по специальности 14.00.05 «Внутренние болезни» и 14.00.06 «Кардиология» при Нижегородском медицинском институте (г. Нижний Новгород, 603005, пл. Минина, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского медицинского института.

Автореферат разослан 19 апреля 1992 годя.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. Ф. Лукушкина.

л

ртациЯ'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ктуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одна из самых распространенных болезней в мире. В последнее время она является основной причиной смертности и инвалидности населения в большинстве промышленных стран мира. Высокая заболеваемость, особенно в активном возрасте, тяжелое течение, высокая летальность ставит борьбу с ИБС на одно из первых мест среди других актуальных проблем медицины. Вопросы лечения, первичной и вторичной профилактики ИБС активно исследуются и обсуждаются в медицине.

Лечение больных атеросклерозом и ИБС (ее хроничеСких форм и нестабильной стенокардии) полностью не обеспечивается существующими антиангинальными препаратами и хирургическими методами лечения (аортокоронарное шунтирование, различные виды ангиопластики).

Все это побуждает к разработке, апробации и внедрению в практику новых методов профилактики и лечения заболевания, как медикаментозного, так и немедикаментозного характера.

В настоящее время интенсивно изучается роль в патогенезе ИБС усиления перекисного окисления липидов (ПОЛ). При активизации последнего возникает нарушение функции мембран кардиомиоцитов И эндотелия сосудов, происходит нарушение стабильного течения заболевания, повышается риск тромбоза в коронарном русле и некроза в миокарде. Известно, что в период прогрессирования стенокардии или в острую фазу инфаркта миокарда обнаруживается значительное усиление свободно-радикального окисления (СРО) при снижении уровня- многих антиоксидантов. Витамин Е (Вит.Е) является одним из основных природных антиоксидантов, который имеет несколько точек приложения в предупреждении или нормализации усиленного ПОЛ.

Ранее длительная (до года) терапия Вит.Е проводилась исследователями у больных со стабильной стенокардией или атеросклеротическим кардиосклерозом (А.Уоде^лг^, М.К.ПапуШ), где в основном изучалась клиническая картина или свертывающая система крови. Изучение эффективности применения Вит.Е при ИБС

дало противоречивые данные. С другой стороны чрезвычайно muepeaiu результаты K.Haeger и H T.Ci.Williams но применению Виг.Е а течение 20 лег у больных облнгерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Применение Виг.Е в экш случае имело положительный клинический эффект от терапии

Динамика накопления Вит.Е в крови и состояние ПОЛ у больных атеросклерозом и ИБС в течение нескольких лет никогда не изучались. Не выявлена эффективность длительной терапии Вит.Е у больных ИБС с токофероловой недостаточностью, не проводилось подбора профилактических доз у больных со стабильной стенокардией (СС) разных функциональных классов и атеросклерозом. Особенно важной данная проблема1 становится в свете современных представлений о механизмах развития атеросклеротического повреждения сосудов и выделении "перекисного" типа ИБС.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования нашей работы является разработка методики применения Виг.Е в профилактических целях у больных атеросклерозом н ИБС с токофероловой недостаточностью. В связи с этим были »оставлены следующие задачи:

I ) Исследовать содержание Вит.Е в плазме и оснований Шиффа (Olli) • конечных продуктов ПОЛ, являющихся маркером этого процесса, - в крови у здоровых людей, разных по возрасту и полу, выявить изменения показателей обмена Виг.Е и ОШ в крови в зависимости от сезона года;

2) изучить содержание Вит.Е и ОШ в крови у больных атеросклерозом и разных клинических форм ИБС, а в группе со СС при разных функциональных классах; исследовать при этом уровень Вит.Е и 01U в крови у больных, разных по возрасту и полу, в разные сезоны года; выявить группу больных с "перекисным" типом ИБС;

3) оценшь эффекгивность курсового лечения Вит.Е у больных со стабильной н нестабильной стенокардией при недостаточное!и у них витамина Е в крови;

4) оценшь :>ффсктивность длительного профилактическою применения Инт.1: у {М'Льиых ИГ)С с токофероливон недостаточностью, выявшь оптимальные дозы ¡ыьфа-юкофероы аистита, установить гр>ппы больных ПЬС с максимальным :*|>фектом

применения профилактического лечения;

5) сравнить группу больных ИБС, которым проводилась многолетняя профилактика Вит.Е, со сходной группой, не получающей Впт.Е, по основным клиническим и медико-социальным показателям, уровню Вит.Е и ОШ в крови, содержанию лигшдов;

6) сравнить течение ИБС за длительный период времени в группах больных с 'перекисным" типом ИБС, получавших Вит.Е с профилактической целыо, с "перекнсным" типом ИБС, не получавших витамин и в группе с "неперекисным" типом ИБС. Определить эффективность профилактики с помощью Вит.Е;

7) внедрить разработанный метод профилактики в практику базового клинико-поликлинического учреждения и других клинических учреждений города; составить методические рекомендации по применению Вит.Е у больных ИБС с токофероловой недостаточностью.

Научная новизна работы.

Впервые прослежено течение ИБС у больных с токофероловой недостаточностью и у больных с нормальным уровнем Вит.Е. Сделано предположение, что токофероловая недостаточность является фактором риска развития заболевания. Изучение связи между уровнями Вит.Е и ОШ в крови у больных с атеросклерозом, нестабильной стенокардией (НС), и стенокардией стабильного течения (СС) разных функциональных классов (ФК), у которых установлена токофероловая недостаточность, позволило выявить некоторые особенности состояния антиоксидантной системы, клинической картины заболевания, выявить группы больных с наибольшим риском в отношении активизации ПОЛ. Разработана тактика длительной профилактики ИБС у больных с токофероловой недостаточностью, выявлены группы больных с максимальным эффектом от терапии альфа-токоферолом ацетатом.

Теоретическая значимость работы.

Установлены особенности взаимосвяли между уровнем Вит.Е в крови и интенсивностью процессов СРО у больных разных Клинических форм ИБС. На основании изучения эшх двух параметров выявлены некоторые патогенетические

особенности течения ИБС с токофероловой недостаточностью и без нее.

Практическая значимость работы. Предложены оптимальные дозировки Вит.Е для проведении вторично» профилактики атеросклероза и ИБС у больных с токофероловой недостаточностью. Определены уровни Внт.Е, при которых возможно развитие осложнений or иередозировки препаратом.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Данные исследования используются в практике лечения больных в

клинической больнице 33 г. Нижнего Новгорода, в поликлиниках N 9, 11, 33, 36, 43,

»

47 Ленинского района; поликлиниках N 24, 37 Автозаводского и поликлинике N 10 Канавинского районов. Данная работа легла в основу методических рекомендаций МЗ Российской Федерации.

Апробация работы.

Основные теоретические и практические положения диссертации докладывались на районных и областных конференциях терапевтического общества г. Нижнего Новгорода. По теме диссертации опубликовано 9 работ, оформлено рационализаторское предложение N 1317 от 5 февраля 1990 года "Способ вторичной профилактики ИБС с помощью блоантиоксиданта - вшамшш Е", составлены методические рекомендации.

Основные положения работы, выносящиеся на официальную защиту.

1. В группе здоровых людей с возрастом снижается уровень Вит.Е в плазме крови, а интенсивность процессов СРО усиливается. Различий содержания Вит.Е в группах здоровых людей, обусловленных разным полом, нет. В репродуктивный период жизни имеется достоверное различие уровня 0111 в крови. Определяется сезонность колебаний содержания Виг.Е и OUI в кропи у здоровых людей.

2. Уровни OUI и Цш.Е в крови зависят от тяжести ИБС и мало зависят от возраста и не зависят ог иола. Сезонные колебания уровней Виг.Е и 0111 в крови обнар)*ены только у больных со СС.'У больных со СС I и IV ФК уровень Виг.Е в кропи выше, чем у больных ùo СС 11 и III ФК. Уровень 0111 и крови, наоборот, иише > больных со С С II н 111 ФК. чем в ipyinux со СС I н IV ФК. У больных с

выраженным усилением ПОЛ и резким снижением содержания Вит.Е в крови более часто диагностируется нарушение ритма.

3. Курсовая десятидневная терапия альфа-токоферолом ацетатом нормализует содержание Вит.Е в крови, но не нормализует уровень ОШ в крови. Только применение комплекса аптиоксидантов за десятидневный период приводит к нормальному содержанию обе исследуемые величины в крови.

4. Существует форма СС (48%), протекающая с длительным дефицитом Вит.Е и усилением ПОЛ в крови. У этих больных течение болезни характеризуется неустойчивостью, частыми обострениями и осложнениями. У большей части больных со СС (52%) не обнаружен дефицит Вит.Е и уровень ОШ близок к норме, тем не менее при прогрессировании стенокардии у 98% Вольных отмечается временное повышение уровня ОШ и снижение содержания Вит.Е. .

5. Длительная терапия Йят.В показана больным со СС I, II и III ФК с токофероловой недостаточностью в дозе 200-300 мг й сутки с целью длительной нормализации антиоксидантной системы н процессов лйпопероксидацяи. У больных со СС Ш или IV ФК и генерализованным атеросклеротическим поражением доза препарата снижается до 100 мг в сутки, а длительное лечение необходимо проводить с осторожностью. У 10% больных возможны передозировки препарата, сопровождающиеся слабостью, сонливостью h головокружениями. Передозировка препарата обнаружена у больных с генерализованным атеросклеротическим поражением.

6. В процессе лечения улучшаются клинические и медико-социальные показатели, нормализуются уровни холестерина и триглицеридов, повышается уровень общих липидов. Выявлен значительный экономический эффект за счет снижения потерь на медицинское обслуживание и снижения потребности в антиангинальной терапии.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литерат_\ ры и приложения. Она наложена на 153 страницах, в которую включены 21 таблица, 27 рисунков, список литературы, содержащий 278 источников (130 отечественных и 148 иностранных авторов) и приложения 15 таблиц.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛЮДЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследования проведены у 429 здоровых людей - доноров и лиц старше 60 лет, находящихся в стационаре с заболеваниями, не связанными с ИБС и без видимых проявлений атеросклероза. Они были разделены на четыре группы по возрасту: до 39 лет, от 40 до 49, от 50 до 59 и старше 60 лет. Исследовано 424 человека - больных ИБС, которые разделены на три группы: больные со СС, нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокард} (ОИМ). 127 больным со СС и НС, у которых выявлена токофероловая недостаточность, была проведена курсовая терапия альфа-токоферолом ацетатом.

Для проверки эффективности длительного применения Вит.Е особое внимание уделялось формированию сходных по основным медико-социальным показателям групп больных для длительного наблюдения, у которых имел место дефицит Вит.Е в крови в период стабильного течения ИБС (группы лечения (ГЛ) и сравнения (ГО) и группу больных, у которых не обнаружена токофероловая недостаточность - группа неперекисного" типа ИБС (ГНТ). Все группы имели в своем составе по 50 человек: ГЛ - группа больных, в которой на фоне общепринятой терапии (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция) назначались постоянные приемы Вит.Е; ГС и ГИТ -группы больных, принимавших только антиангинальные препараты. Наблюдение проводилось ежемесячно в течение первых двух лет, затем через месяц за третий год н в течение четвертого и пятого годов больные исследовались при обращениях в кардиологический кабинет. Изучался катамнез на глубину 3 лет - базисный период (БП

Определение Вит.Е проводим» по меюдике L.Q. Hansen и W.J. Warwicli, модифицированной II.В. Зуевым. Исследование проводилось на флюоримегре АСО-1у с люминисиентной установкой ФЭУ-37, выпускаемом научно-исследовательским институтом К1ЧНОГО оптического приборостроения (Нижний Новюрод), Флюорометрня (ipouo.iibidci, при ф(жмктпв;тш< исследуемого pwiwpa ш длине волны 29.S ш.| н репичрапин'люминесииншш н,| длине полны 34(1 им

KoHipo.iii за iiidtiUHii.MiKiLi.i ПОЛ осуществится ни киличссшу оснований

Шиффа (ОШ) в цельной крови на флюориметре АСО-1у при облучении раствора возбуждающей длнноа волны 360 им и регистрации люминесценции на длине волны 420 нм. Содержание ОШ определялось в относительных единицах (o.e.). Методика разработана научно-исследовательской лабораторией медицинского института в Н.Новгороде на основании методики W.Bidlock.

Определение холестерина проводилось по Ильку; бета-липопротеидов по Бурппейну и Самай; для исследования уровня общих липидов и триглицеридов пспользовалнсь специальные химические наборы TL и ТО производства "Лахема -Био-тест" ЧСФР.

Для статистической обработки использованы критерии Student прт; параметрическом распределении величин и критерии Wilcoxon-Mann-Whitney при непараметрическом распределении величин. Проводился корреляционный и регрессионный анализы с выявлением закономерных связей между исследуемыми процессами. Было получено уравнение для изучения колебаний содержания Вит.Е п уровня ОШ в крови у здоровых людей и у больных ИБС разных форм заболевания в течение года. Функция была получена из уравнения Bessell с определением коэффициента Furje. Обработка данных осуществлялась на вычислительной машине ЭВМ СМ-4 на языке FORTRAN IV в системе II Х-ЛМ с применением соответствующих программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Средний уровень Вит.Е в крови у здоровых людей (жителей города Нижнего

Новгорода) составляет 19.lli0.279 мкмоль/л (9,05 - 27,17 мкмоль/л). Максимальный

уровень Вит.Е обнаружен в группе молодых, с возрастом отмечено снижение его

уровня (табл. 1). При изучений содержания Вит.Е в крови у здоровых людей, разных

по полу, мы не обнаружили достоверных различий между мужчинами и женщинами

ни в одной из возрастных групп. У здоровых людей величина уровня ОШ в крови

имеется

составила 49,974*1,161 o.e. Из таблицы 1 видно, что увеличение уровня ОШ в крови с возрастом. Уровень интенсивности процессов ПОЛ был достоверно меньше у женщин, чем у мужчин в-возрасте от 40 до 59 лет (р<0,0()1).

Среднемесячные величины уропня Вит.Е (ОШ) в крови апрокснмироватись

методом наименьших квадратов. Уравнение Ве5зе1 было преобразовано для определения рядов риф и имело следующий вид:

где Ь - временной интервал исследования по оси абсцисс равный 1/5 месяца; А (Ь) -величииы уровней Вит.Е или ОЩ, аппроксимированные рядами Рш^е; х^+т- -среднемесячная величина уровня Вит.Е или ОЦ1 в ¡-ый месяц с границами ошибки квадратичного отклонения.

Таблица I.

Содержание витамина Е и оснований Щиффа в крови у здоровых людей различных возрастных групп .

N возраст п витамин К (мкмоль/л) Р основ.Щиффа (о. е.) Р

1 2 3 4 до 39 лет от 40 до 49 от 50 до 59 старше 60 155 п 93 89 21,94110,223 (14,63-27,17) 19,830+0,311 (11,15-25,31) 18,344+0,304 (10,91-24,15) 16,324+0,346 ( 9,05-22,06) <0,001 1-2 <0,001 2-3 <0,001 3-4 36,392+0,907 (15-52) 45,684+1,521 (26-66) 53,920+1,220 (36-71) 61,901+0,996 (42-80) <0,001 1-2 <0,001 2-3 <0,001 3-4

р - уровень значимости различий между средними величинами в группах * - здесь и далее приводятся Mira, минимальные и максимальные Величины

Аппроксимация среднемесячных величии рядами Furje выявила у здоровых людей Всех возрастных групп сезонные циклические колебания уровня Вит.Е, который повышается в весенне-летний период годи, а в осенне-зимний снижается. Аппроксимация среднемесячных величин уровня Olli в крови с помощью преобразования Furje также установила сезонность колебаний у здоровых людей всех возрастных групп. Содержание 01IJ в крови во всех возрастных группах увеличивалось в осенне-зимний период года, а с февраля до августа месяца его уровень неуклонно уменьшался.

Изучение коррелшшпшши связи мс*д> уровнями Hin.К и Olli в грушых, разных по »ojpaciy или пилу, показало ce îcciiyio снял, ш г - -0,571 до г - -0,747.

Исследование уровнен Bin.К и Olli в крови у больных разных форм llliC

представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Содержание витамина Е и оснований Шиффа в крови у больных ИБС разных форм заболевания.

N форма ИБС п витамин Е Р основ. Шиффа Р

(мкмоль/л) (о. е.) .

1 стаб. стен. 264 13,587+0,237 <0,001 67,732+1,045 <0,001

(5,98-26,35) 1-4 (24-105) 1-4

2 нестаб. ст. 88 11,053+0,411 <0,01 76,818+-2,040 <0,001

(3,99-20,59) 1-2 (38-110) 1-2

3 инфаркт м. 72 6,033+0,518 <0,001 97,518+3,167 <0,001

(2,6 - 8,35) 2-3 (67-)45) 2-3

4 здоровые 429 19,110+0,279 — 49,974+1,161 —

(9,05-27,17) (15- 80)

Уровень Вит.Е оказался достоверно ниже у больных со СС по сравнению с группой здоровых людей (табл. 2). Содержание Вит.Е в крови у больных с НС (кровь исследовалась в возможно более ранние сроки от начала обострения) еще более снижено. При ОИМ (кровь бралась на 2 - 4 сутки от начала острого периода) уровень Вит.Е в крови минимален. Уровень ОЩ в крови у больных со СС оказался достоверно выше по сравнению с группой здоровых людей (р<0,001). Дальнейшее увеличение ПОЛ обнаружено у больных с НС, а при ОИМ установлен наиболее высокий уровень ОШ.

С помощью преобразований Furje была показана закономерность сезонных колебаний уровней Вит.Е и ОШ в крови у больных со СС: повышение уровня Вит.Е летом и снижение зимой, Колебания уровня ОШ обратные. Почти не имеется сезонных колебаний у больных с НС. Содержаний Вит.Е в хрови у больных с ОИМ в острый период в течение года не изменялось и было всегда на низком уровне, а содержание ОШ - на высоком.

Данные результаты указывают, что уровни Вит.Е и ОШ в крови в основном определяются остротой патологического процесса, и в меньшей степени зависят от пола, возраста и сезона года.

У больных со СС выявлена тесная регрессионная связь между Вит.Е и ОШ я крови, которое выражается уравнением регрессии, где у - содержание ОШ, а х -уровень Вит.Е в крови: v=87,61-l,5x (г = -0,673); значительно слабее - у больных с

HC: y=81,23-0,89x (r - -0,503), а у больных с ОИМ зависимость слабая: у-110,38-4,5х (г --0,347).

В клинике наблюдалось 26 больных с ОИМ (36%), у которых в течение острого периода уровень Вит.Е снижался до 3-4,8 мкмоль/л, а содержание ОШ повышалось до 115-145 o.e. В этой группе больных течение ОИМ было отягощено постинфарктной стенокардией покоя (56%), нарушением ритма (78%), явлениями острой сердечной недостаточности (43%). У 21 человека (81%) в острейшую фазу развился гиподинамический синдром. 8 человек (31%) в этой группе погибло в течение острого и подострого периодов ОИМ. Остальные 46 больных с ОИМ (64%,) имели менее резкое снижение уровня Вит.Е, которое определялось в пределах 7-8 мкмоль/л при повышении содержания ОЩ до 90-125 o.e. В данной группе течение ОИМ было более стабильное с меньшим числом осложнений. В данной группе уровень Вит.Е максимально снижался на 4-5 сутки острого периода. К концу недели он резко поднимался до уровня Вит.Е у больных со СС, а у 25% больных (18 человек) достигал соответствующего уровня возрастной нормы; в последующем умеренно снижался до уровня Вит.Ц у больных со СС. Таким образом, от состояния антиохсидантной системы и интенсивности ПОЛ во многом зависит течение ОИМ.

В период стабильного течения ИБС выраженное снижение уровня Вит.Е и повышение уровня ОШ в крови (более, чем на 50% от нормального уровня) было выявлено у 1/5 больных (табл. 3). Самой многочисленной группой среди больных со СС оказалась группа с умеренным снижением уровня Вит.Е и повышением ОЩ в крови от 25 до 50% - 1/2 больных. У 8% больных уровни Виг.Е и ОШ в крови были в пределах нормы.

Более чем на 50% снижение уровня Вит.Е в кропи и усиление ПОЛ обнаружено у больных со СС II и III ФК (96,49%), и ни у одною из больных со СС IV ФК. Среди больных с нормальным уровнем Виг.Е и Olli » кропи было выявлено 57,14% больных со СС 1)1 н IV ФК и пи одного больною со СС II ФК. Нормальные уровни Вш.Е или Olli в кропи «преде тя/ысь у большей части больных с генерализованным атсроаклерптческим поражением Части причиной возникновение III' (82,42",,) квлякмея плш.шгичи.ки >сн.тенные пронесссы

липопероксидации (табл. 3). Снижение уровня Вит.Е и 0111 в крови было обнаружено у 80% больных с НС и у 99,5% больных с ОИМ.

Таблица 3

Частота разной степени снижения Витамина Е и активации ПОЛ у больных со стабильной и нестабильной стенокардией.

уровень Вит.Е снижен,а ОШ увеличени' более 50% уровень Вит.Е снижен,а ОШ увеличен от 25% до 50% уровень Вит.Е более 25% снижен,ОШ нормальный уровень Вит.Е нормальный, ОШ увеличен более 25% уровни ОШ и Вит.Е в пределах нормы

ФК стабильная стенокардия

п 57(21,59%) 125(47,35%) 45(17,05%) 1б( 6,06%) 21(7,95%)

I II III IV 2(3,51%) 43(75,44%) 12(21,05%) 16(12,80%) 61 (48,80%) 45(36,00%) 3( 2.4 %) 12(26,67%) 17(37,78%) 13(28,88%) 3(6,67%) 5(31,25%) 7(43,75%) К 6,25%) 3(18,75%) 9(42,86%) 7(33,33%) 5(23,81%)

НР 34(59,65%) 41(32,80%) 5(31,25%) 5(31,25%) 6(28,57%)

нестабильная стенокаодия

п 33(37,5 %) 37(42,05%) 14(15,9 %) 3(3,41%) 1( 1,14%)

НР 9(27,27%) 17(45,95%) 6(42,86%)

Курсовая терапия проводилась у больных со СС и НС, у которых была обнаружена токофероловая недостаточность н иа 10-15 сутки нахождения в стационаре не было значительного улучшения при лечении общепринятой антиаиганальной терапией. Курсовое применение Вит.Ё имело положительное влияние на клиническое течение болезни: более выраженно снижалось число приступов стенокардии и уменьшалась потребность в нитроглицерине.

Нормализация уровня Вит.Е в крови за десятидневный курс лечения произошла у больных в группах с применением высоких доз альфа-токоферола ацетата внутримышечно (300 мг в сутки) и в случае применения комплекса антноксидантоп (Вит.Е внутримышечно по 300 мг в сутки, таблетки метионина в дозе 75 мг в сутки и аскорбиновая кислота в дозе 15 мг внутривеннф Только в последней группе обнаружена нормализация уровня ОШ. При курсовой терапии альфа-токоферолом апетаюм отмечается тенденция к снижению уровня холестерина и бета-

липопротеидов (р<0,005)

У 25 больных проводилось исследование уровня Вит.Е в крови в течение месяца после окончания курсовой терапии альфа-токоферолом ацетатом. У всех больных уровень Вит.Е снижался в течение двух-трех недель и достигал первоначальных цифр.

Скорость накопления Вит.Е в крови увеличивается параллельно с повышением класса стенокардии (р<0,0)). Самый высокий уровень Вит.Е как до курсового лечения, так и после него определялся у больных со СС IV ФК. Возникающий в процессе лечения Вит.Е гипервнтфшюз Вит.Е сохраняет и иногда незначительно увеличивает интенсивность ПОЛ (р<0,3). Это явление наблюдается в группе больных с тяжелым генерализованным атеросклеротическим поражением сосудов. Во всех других группах больных со СС I, [I, III ФК отмечается снижение уровня ОШ в крови, особенно это ярко проявляется у больных со СС II ФК (р<0,001).

Клиничекое и биохимическое улучшение в группах было кратковременным: после прекращения курсовой терапии достигнутые результаты быстро анулировались, поэтому было решено провести длительное лечение Вит.Е. В ГЛ лечение проводилось путем пероралыюго приема альфа-токоферола ацетата в дозе 100-300 мг в сутки, контроль за регулярностью приема осуществлялся путем исследования уровня Вит.Е и ОШ в крови при плановом ежемесячном осмотре больных.

Как уровень Вит.Е, так и содержание ОШ в крови на начало лечения в группах ГЛ и ГС были сходными. В ГЛ в течение первых трех месяцев лечения уровень Вит.Е в крови достиг нормального. В течение первых трех месяцев лечения снижается интенсивность ПОЛ и с чавергого меси а устанавливается ни посюшти низком уровне. В ГС в течение всею периода наблюдений уровень Вит Е в крови был низким, а уровень OIIJ в крови - высоким. Были установлены сезонные колебания, сходные с ранее выявленными у больных со СС.

В течение трех лет уровень Виг.Е у больных в ГЛ был стойко нормальным и сходным с ГИГ, также как и уровень ОШ был в пределах нормы. И 1С уровень Вит.Е бил достоверно ниже по сравнении! с дв\мя дрииыи траппами <р<0.00|), а уровень ОШ бил ;<<ooiii'pu(i выше

В течение трех лет наблюдения в ГС сохраняется высокая корреляционная зависимость (г= -0,656 - -0,601) между Вит.Е и ОШ, а в ГЛ в процессе лечения Вит.Е эта зависимость становится слабой и меняется на обратную (г= +0,023 -+0,035). Применение высоких доз Вит.Е нормализует, но в некоторых случаях повышает его уровень в крови выше нормы, что у 18% больных сопровождалось усилением процессов ПОЛ. Все эти больные относились к группам пациентов III - IV ФК СС, имевших к тому же тяжелый атеросклеротический процесс. В' этих случаях осуществлялось снижение дозы принимаемого препарата с 300 мг в сутки до 200 или 100 мг, после чего уровень ОШ нормализовался. При лечении Вит.Е необходим индивидуальный подбор дозы препарата с учетом клинического течения заболевания и степени атеросклеротического поражения. Вместе с тем надо помнить, что применение малых доз может быть недостаточным для нормализации уровня ОШ.

Таблица 4

Динамика уровня Витамина Б и осиоьаний Шиффа в крови у больных различных групп наблюдения в периоды нестабильности ИБС.

уровень витамина Е (мкмоль/л)

труп па п начальный уровень 3-й сутки прогрес. 5-е сутки прогрес. 10-е сутки прогрес. 20-е сутки прогрес.

ГС 58 13,034+ 0,912 9,19 + 0,536 8,372+ 0,632 10,039+ 0,731 12,037+ 0,643

ГЛ 20 23,122+ 0,219 22,191 + 0,193 19,191+ 0,317 20,136+ 0,426 21,005+ 0,329

гнт 19 19,304+ 0,359 15,336+ 0,421 14,285+ 0,524 18,834+ 0,417 20,174+ 0,581

уровень оснований Шиффа (о.е.)

ГС 58 70,62 + 3,47 79,391 + 2,68 87,120+ 3,98 88,379+ 4,153 76,935+ 3,591

IVI 20 39,917+ 2,03 42,426+ 3,178 45,219+ 3,261 44,731 + 2,931 62,144+ 4,383 41,839+ 2,171 "

пи 19 53,0')+ 2,13 " 66,237+ 3,432 ~ 7 4.МЫ 4.179 50,368+ 3,722

Ц период нестабильное!!! сишж.фдии >рквенi> Нш.Г сииачкчси у би.и.них со

СС I - III ФК (pctMH-0.0(111 и не и.шсниска у бшмшч со С'С.' IV ФК (р;0,05).

Уровень ОШ в крови достоверно повышается у больных со СС I Ш ФК и только у больных со СС IV ФК (у 9 из 11 человек) не произошло изменений интенсивности ПОЛ. У больных с тяжелым атеросклерозом изменений уровней Вит.Е и ОШ в крови не обнаружено при прогрессировании стенокардии.

Во всех группах длительного наблюдения у 96% больных наблюдалось Снижение уровня Вит.Е и повышение содержания ОШ на пятые сутки прогрессирования стенокардии (табл.4). В ГС и ГНТ изменения уровня Виг.Е в крови оказались достоверными (р<0,001). Только в ГНТ и ГЛ к 20-ым суткам уровень Вит.Е достигает исходного уровня. Максимально повышается уровень ОШ в крови у больных из ГС на пятые - десятые сутки. В ГЛ динамика уровня ОШ в крови в период нестабильности оказалась недостоверной.

В ГС в течение трех лет БП и пяти лет наблюдений число приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине у больных постоянно увеличивались, число больных с низким классом стенокардии снижалось, а с тяжелым -увеличивалось (табл.5). Тяжелое течение ИБС в ГС подтверждается данными постоянного увеличения числа дней временной утраты трудоспособности (ДВУТ) по поводу ИБС, числа госпитализаций, выхода на больничный лист и прогрессирования заболевания. Для больных данной группы характерным является высокая частота инфарктов миокарда и нарушений ритма (38%).К концу восьмого года в ГС было 14 инвалидов II группы и один инвалид III группы. Причины смерти в группе были острый ннфаркт миокарда и внезапная коронарная смерть - по 3 случая прогрессирующая недостаточность кровообращения с развитием отека легких - 1 случай. Один больной умер от рака прямой кишки.

Содержание холестерина и триглицеридов в крови у больных в группе > течение восьми лет повышалось (р<0,001), динамики уровня бета-лнлопротеидов > общих лшшдов в крови не обнаружено, хотя они были выше (р<0,001) нормальной содержания. Корреляционная зависимость между Вит.Е и исследуемыми элементам! липадного спектра не превышена г •» от -0,133 до -0,204.

Таким образом, наблюдение за больными из ГС показало Солее тяжелен течение заболевания у больных этой группы. Установлена высокая смертность о

ИБС (2,8%), выявлен большой процент больных с НР.

Таблица 5

Динамика клинико-социальных показателей ИБС у больных групп лечения, сравнения и "неперекисного" типа за период базисного изучения и пятилетнего лечения.

медико-социальные показатели

1 2 3 4 5 6 7 8

1 число больных с ухудшением — - 1 — 1 2 3 2

течения стенокардии

2 число больных с улучшением — 1 3 — 1 4 3 2

течения стенокардии

3 число полных ремиссий заболевания — 1 — 1 2 2 1 I

4 динамика числа ФК СС; I ФК 3 3 2 5 4 7 6 7

И ФК 38 3J 38 30 27 22 24 20

111 ФК 9 12 10 14 15 16 12 14

IV ФК 0 0 0 1 2 1 2 2

5 число умерших коронарная патол. — — — — 2 1 1 1

некоронарная патол. — -- -- -- -- 1 1 —

6 число выходов на больничный 82 104 132 90 81 83 102 98

лист по поводу ИБС

7 число случаев прогрессирования 24 18 32 28 33 18 21 20

заболевания

8 число госпитализации по поводу 26 21 51 40 31 20 23 23

ИБС

9 число ДВУТ по поводу ИБС ** - - - - - - -

10 число острых инфарктов миокарда 3 4 3 2 4 2 2 2

11 число больных вышедших на

инвалидность II группы 0 0 0 2 5 3 0 1

111 группы 0 2 1 0 0 0 0 0

12 визир,it к работе (снятие инв.) 1 1 —

"неперекисный" тип ИБС

"перекнснь1й"тип ИБС-группа сравнения

группа лечения

1

11

3 4 5

4 4 7

1 3 2

1 2 1

5 5 5

34 33 26

11 12 17

0 0 1 1

7 8

2 3

6 3 I 2 1

4 2 16 20 23 20 4 3 1 1 1

104 170 170 214 176 223 220 186 44 54 58 84 63 58 61 54 46 60 56 52 65 82 69 67

— 1 4 1 2 — 3 1

— — I 4 9 3 3 2

3 7 1 —

9 2 I 0 2 13 9 10

40 44 36 36 42 31 32 31

1 4 13 14 6 4 4 4

0 0 0 0 0 2 3 2 1

110 168 176 175 110 74 2 110 100

42 64 62 90 26 16 28 26

48 62 62 52 30 16 34 32

2800 3307 33-19 3800 3285 4552

2138 3317 3671 3607 1767 N94

4 4 5

4 5 3

0 1 1 1 0

10 6 5 3 ^ 1 1 1 0

0 0 0 3 2 0 1 1

2 2 1 1 1 0 0 0

L 2 2 1 -

•• нсс.челонлннс к :>п>н iруине больных не проводилось

6

5

6

7

8

п

5

12

82% больных в ГНТ было со стенокардическими приступами физического напряжения. Количество больных с ухудшением течения заболевания было меньше, чем с улучшением. Число полных ремиссий за восьмилетний период составило 8 человек. Отмечается умеренное снижение числа больных со СС I и II ФК, и незначительное увеличение больных со СС III и IV ФК.

За годы БП и пятилетнего наблюдения достоверных изменений числа выходов на больничный лист, числа прогрессирования ИБС и госпитализаций не обнаружено. За восемь лет в ГНТ был о диагностировано 22 ОИМ, 11 человек вышло на инвалидность. Трое умерло от первичных инфарктов миокарда, один - от повторного; у двух больных причина смерти - внезапная коронарная смерть. Двое умерло от некоронарной патологии. Ежегодная смертность составила в группе 2,6%. В группе было меньше больных с НР.

Уровни холестерина и бета-липопротеидов в крови в ГНТ на восьмой год наблюдения были выше нормального уровня (р<0,001), а уровень триглицеридоя несколько выше нормы 1,445+0,128 мкмоль/л.

Проведенные исследования показывают, что течение ИБС в ГНТ значительнс стабильнее, чем в ГС. В ГНТ за восемь лег значительного увеличения числ; прогрессирования заболевания и выхода на больничный лист не обнаружено потребность в госпитализации по поводу ИБС не изменялась. В группе меныш больных с НР, реже диагностируется ОИМ, ниже смертность.

В ГЛ у 44 человек (88%) приступы стенокардии стали значительно реже потребность в антиангинальных препаратах значительно уменьшилась. В процесс лечения в ГЛ прогрессивно уменьшалось число обострений, прогрессирования 1 госпитализаций по поводу заболевания (таб. 5). Лишь за первый год не отмечен' существенных сдвигов по этим показателям, которые определяют течение ИБС. 3 этйм скрывается тот факт, что за первое полугодие'лечения мы наблюдали три ОШ (в первый, третий к четвертый месяцы), с чем было связано увеличение числа ДВУ1 Кроме вышесказанного следует учесть, что ухудшение клинических и медике социальных показателей в ГЛ было за счет больных, у которых в процессе подбор

доз Вит.Е имело место повышение уровня Вит.Е, а в последующем - уровня ОШ. При снижении дозы альфа-токоферола ацетата нормализовались уровни Вит.Е и ОШ в крови, после чего стабилизировалось течение ИБС в группе. Со второго полугодия число выходов на больничный лист по ИБС было ниже в 1,6 раза по сравнению с первой половиной года, число прогрессирования заболевания бкло в 2,5 раза меньше. Соответственно и число госпитализаций уменьшалось.

За годы лечения произошло в 4,2 раза меньше ОИИ, чем за БП. За период лечения получили инвалидность в ГЛ восемь человек, но шесть человек вернулось к труду. В ГЛ умерло три человека: двое от некоронарной причины и один от внезапной коронарной смерти.

Применение Вит.Е приводило к нормализации уровней холестерина и триглицеридов, но не оказывало влияния на уровни общих липидов и бета-липопротеидов.

В ГЛ не отмечено аллергических реакций на прием Вит.Е. У восьми человек (16%) при приеме Вит.Е в дозе 300 мг в сутки обнаружено .резкое повышение уровня. У них появилось слабое головокружение, сонливость, умеренная разбитость. При снижении дозы до 200-100 мг в сутки эти неприятные ощущения полностью прекратились. В течение длительного приема у 19 человек доза Вит.Е снижена до 200 мг в сутки и у трех до 100 мг. Более низкие дозы Вит.Е назначались больным с более выерким ФК стенокардии - 111 и IV. Поддерживающая доза у больных со СС III н IV ФК составила 200 - 100 мг в сутки, не требовалось ни одному больному назначать большие дозы Вит.Е - ЗОО мг. Поддерживающая доза у 59% больных со СС I и II составила 300 мг/сутки, а 41 % - 200 мг/сутки.

Проведенные исследования показывают, что течение заболевания у больных • ГЛ стало легче на фоне постоянного приема Вит.Е. За пять лег лечения снизилось количество больных с высокими классами стенокардии и возросло число больных с низкими классами асшжарднм. Смертность от ИБС и ГЛ составила 0,2% за год, что ун.'1ис]Су MHHiiMiL'iMioti величиной среди всех ipymi.'

Для определения эффекшнносш icpamni Uiti.E нами применен комплексный

показатель тяжести течения ИБС - индекс конечных точек: ИКТ = число ОИМ + число выходов на инвалидность II группы + число случаев внезапной коронарной смерти за период наблюдения. ИКТ в ГС составил 44 единицы, в ГИТ - 28 единиц, а в ГЛ - 14. ИКТ подтверждает, что ГС тяжелее ПГГ в 1,6 раза. Длительная профилактика Вит.Е больных ИБС улучшает прогноз заболевания, снижает число конечных точек ИБС в 3,1 раза по сравнению с ГС и в 2,0 раза по сравнению с ГНТ.

Величина экономических затрат в среднем за год лечения уменьшилась в ГЛ по сравнению с ГС в 1,8 раза. Экономический эффект составил, в среднем, 80667 рублей на один год на 100 больных (по расценкам до 2 апреля 1990 года).

Максимальная эффективность от терапии Вит.Е выявлена у больных со СС И и III ФК. Улучшения всех медико-социальньгх показателей в группах оказались достоверными (р<0,001). В ГЛ более выраженный эффект от токоферолотерапии по многим клиническим и медико-социальным показателям получен у больных с HP но сравнению с группой больных без нарушения ритма

ВЫВОДЫ.

1. В результате обследования 427 здоровых людей в регионе г. Н.Новгорода установлен среднегодовой уровень Вит.Е - 19,11+0,279 мкмоль/л. что соответствует нижней границе международной нормы Вит.Е в крови. Уровень Вит.Е в крови с возрастом достоверно снижается; различий между содержанием витамина у мужчин и женщин не обнаружено. Выявлены сезонные колебания уровня Вит.Е с минимальным содержанием в крови в зимне-ранневесенний период и максимальным в летний период.

2. Нормальный уровень ОШ в крови у здоровых людей - 49,^74+1,461 о.е Уровень ОШ в кропи с возрастом увеличивается; достоверно более низкие величииь у женщин в возрасте от 40 до 59 лет. Выявлены сезонные колебания уровня ОШ которые имеют обратную взаимосвязь с уровнем Biii.b.

3. У 69% больных со СС уровень Вит.Е снижен но сравнению с уровнем Вит.1 у здоровых людей соответствующею возраста, а уровень ОШ - повышен. У 80 а (чим(мк ПС об/м/пжено более выраженное сгш*:ение уровня Вит.Е в кроии и боле(

выраженное повышение уровня ОШ. У больных в острую стадию ОИМ снижение уровня Вит.Е и повышение уровня Olli выражены в максимальной степени. Обе величины не зависят от пола и возраста. Сезонные колебания Вит.Е и ОШ в крови наблюдаются только у больных со СС. У больных НС и ОИМ сезонные колебания уровней Вит.Е и ОШ отсутствуют.

4. Среди больных СС уровень витамина Е наименее снижен при стабильной стенокардии IV ФК, несколько ниже у больных со СС I и III ФК и минимальный уровень - у больных И ФК. При СС интенсивность процессов ПОЛ имеет обратную зависимость: уровень ОШ при СС II ФК > уровня при I и III ФК •» при IV ФК.

5. Среди больных со СС выделен "перекисный" (46%) и "неперекислый" (54%) типы заболевания. Первый протекает тяжелее, с частыми осложнениями процесса и более тяжелым прогнозом. Усиление ПОЛ провоцирует HP у больных ИБС.

6. Десятидневный курс лечения Вит.Е приводит к нормализации его уровня в крови больных стенокардией со скоростью, зависящей от дозы препарата. Нормализация ПОЛ, однако, происходит за этот срок только при применении Вит.Е совместно с аскорбиновой кислотой и метионином. При применении препарата у больных тяжелим, распространенным атеросклерозом легко возникает передозировка витамина и на этом фоне может формироваться активизация ПОЛ.

7. У больных с "перекисним" типом ИБС длительный многолетний профилактический прием Вит.Е в дозе 200-300 мг в сутки устанавливает стабильным нормальный уровень Вит.Е посте трех месяцев постоянного приема, а уровень Olli приближается к норме к четвертому-пятому месяцу лечения. При этом достоверно снижается число приступов стенокардии, их интенсивность, уменьшается потребность в нитроглицерине, прекращаются кардиалгии. В процессе лечения снижается число тяжелых и нестабильных форм ИБС, урежаекя число обострений, иршрсччнронания и госпитализаций по поводу III3C. 'Значительно питается чисто остри» инфарктов миокарда, уменьшается процент ипнл.'штнзлцни, число дней ¿ременной утраты трудоспособной!!. Выян.цно ¡iiiinapiiiMH'iL'LKoe действие (особенно в отношении

желудочковой экстрасистолии).

8. Длительное применение средних доз Вит.Е у больных с атеросклерозом приводит к нормализации липидных нарушений крови - снижению холестерина и триглицеридов и повышению общих липидов.

9. Длительная терапия у больных ИБС приносит значительный экономический эффект не •Кмько за счет снижения затрат на медицинское обслуживание, дней временной утраты трудоспособности, но и уменьшения потребности в антианпшальных препаратах.

, -10. Наиболее выражен эффект терапии Вит.Е у больных с токофероловой недостаточностью при СС И и Ш ФК, осложненных нарушениями ритма сердца. У больных со СС III и IV ФК с глубокими атеросклеротическими изменениями в сосудах длительная терапия альфа-токоферолом ацетатом должна проводиться с осторожностью с применением меньших доз витамина - по 100 мг в сутки, во избежание передозировки Вит.Е и дестабилизации процессов ПОЛ.

11. Длительное профилактическое лечение Bht.Ií в средне-терапевтических дозах (100-300 мг в сутки) оказывают эффективное антиоксидантное действие, предупреждает активизацию ПОЛ и связанное с этим обострение ИБС, аритмии и способствует трудовой и медицинской реабилитации больных. Наблюдаемый при этом значительный экономический эффект наряду с медико-социальным эффектом позволяет рекомендовать метод вторичной длительной профилактики ИБС для практического использования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение уровней Вит.Е и OUI в крови у больных ИБС имеет большое значение для определения прогноза заболевания и рекомендаций по лечению. Выявление лиц с длительным токофероловым дефицитом и усилением липопероксидации имеет важное практическое значение.

2. Длительный прием альфа-токоферола ацетата в дозе 200 - 300 мг в сутки может быть рекомендован больным со стабильной стенокардией II и III ФК без глубоких и генерализованных атеросклеротических поражений сосудистой системы. У

больных со СС IV ФК в процессе лечения необходимо контролировать уровень Bur.IÍ для исключения его гипервитамнноза.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. И.В. Фомин. Содержание витамина Е и оснований Шиффа в крови больных ИБС при лечении альфа-токоферолом ацетатом.// Перекисное окисление липидов и ангиоксидантная терапия при ИБС./ Сборник научных трудов. - г.Горький, 1988, стр. 31 - 39.

2. С.С. Белоусов, В.А. Быкова, И.В. Фомин. Бета-адренореактивность сердечно-сосудистой системы при стенокардии и возможные ' пути коррекции ее нарушения.// Новые методы диагностики и лечения в кардиологии./ Сборник научных трудов. - г.Пермь, 1988, стр. 106 -109.

3. С.С. Белоусов, И.В. Фомин. Содержание природного антиоксиданта витамина Е в крови здоровых людей разного возраста и у больных ишемической болезнью сердца.// Совершенствование медицинского обеспечения и подготовки врачей./ Тезисы докладов. - г.Горький, 1988, стр. 70.

4. С.С. Белоусов, И.В. Фомин, Д.С. Белоусов. Влияние витамина Б на бета-адренорецептивную функцию при ИБС.// Фармокология и научно-технический прогресс./ Тезисы докладов VI Всесоюзного съезда фармакологов. - Ташкент, 1988, стр. 39.

5 И.В. Фомин, С.С. Белоусов. Эффективность длительного профилактического лечения ишемической болезни"! сердца витамином Е.// Моделирование, патогенез и терапия гипоксических состояний./ Сборник научных трудов. - г.Горький, 1989, стр. ¡15 - 124.

6. И.В. Фомин, С.С. Белоусов. Дефицит витамина Е и особенности клинической картины у больных с "перекисным" типом ИБС.// Совершенствование медицинского обеспечения и подготовки врачей./ Тезисы докладов. - г.Горький, 1990, стр. 106 - 108.

7. И.В. Фомин, С.С. Белоусов. Эффективность антноксндамтной реабилитации больных, перенесших острей ш«(иркт миокарда.// Вопросы реабилитации больных

после перенесенного острого инфаркта миокарда / Тезисы докладов. - г.Уфа, 1990. стр. 14.

8. И.В. Фомин, С.С. Белоусов. Эффективность длительного профилактического применения в поликлинических условиях витамина . Е у больных ИБС.// Профилактика и рациональная терапия внутренних болезней./ Тезисы докладов X пленума правления Всероссийского науч. мед. об-ва терапевтов. - г.Махачкала. 1990, стр. 55 - 56.

9. И.В. Фомин. Проведение вторичной профилактики ИБС с помощью биоантяоксиданта витамина Е ■! / Удостоверение по рационализаторскому предложению N1317 от 05.02.90. г.Горький.

10. И.В. Фомин, С.С. Белоусов. Применение витамина Е для профилактики шпемической болезни сердца. Методические рекомендации. 1992, г. Н.Новгород, стр. 25.