Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Тикозные гиперкинезы

На правах рукописи

МУНАСИПОВА САБИНА ЭЛЬДЛРОВНЛ

ТИКОЗНЫЕ ГИПЕРКИНЕЗЫ: КЛИНИЧЕСКАЯ, ЛАБОРАТОРНО - НЕЙРОВИЗУАЛЬНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 Ш 2015

005570518

Москва - 2015

005570518

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Научный руководитель:

Залялова Зулейха Абдуллазяновна — доктор медицинских наук, профессор Официальные опиопенты:

Прусаков Владимир Федорович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской неврологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России

Федорова Наталия Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неврологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 2015 года в_ часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.07 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бул., д. 37/1 и на сайте организации www.mma.ru.

Автореферат разослан «,^>> 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Актуальность проблемы. Тик - это внезапное, отрывистое, стереотипное, напоминающее произвольное, сокращение различных мышц. Тикозные гиперкинезы являются самым распространенным неврологическим заболеванием детского возраста и достигают 20% (Зыков В.П., 2003, Богданов Э.И. и соавт., 2002, Левин О.С. и соавт., 2011).

"Болезнь множественных тиков" впервые описана Жиль де ля Туреттом в 1885 году. По современной классификации синдром Туретта (СТ) — это хронические множественные моторные и вокальные тики, сопровождающиеся психическими изменениями, такими как синдром навязчивых состояний (обсессивно-компульсивный синдром) и синдром нарушения внимания и гиперактивности (Левин О.С. и соавт., 2011, Martino D et al., 2013).

Накапливаются многочисленные научные сведения и клинические наблюдения о связи стрептококковой инфекции и СТ (так называемая концепция PANDAS — педиатрические нейропсихические расстройства, ассоциированные с гемолитическим стрептококком группы А) (Анисимова Т.Н. и др., 2005, Sanchez-Carpintero R. et al., 2009). Еще один термин был предложен совсем недавно -«PANS - pediatric acute-onset neuropsychiatry syndrome» - «педиатрический остро возникший нейропсихический синдром» (Swedo S.E., 2012). Данный термин объединяет все аутоиммунные гиперкинетические и поведенческие расстройства детского и подросткового возраста вне зависимости от этиологии. Не исключено, что каждый из данных синдромов имеет специфические лабораторные маркеры.

С появлением новых диагностических возможностей находят подтверждения сведения о морфофункциональных изменениях структур головного мозга у пациентов с тиками. По данным одних авторов, при синдроме Туретта не встречается физиологическая асимметрия базальных ганглий (Makki M.I. et al., 2009, K.R. Mtiller-Vahl et al., 2009). В другом исследовании описаны уменьшение объемов хвостатого ядра, скорлупы и бледного шара в левом полушарии головного мозга у пациентов с СТ (В. Peterson et al., 1993). Сведения

з

об изменении размеров таламуса также противоречивы (Lee J.S. et al., 2006, Makki M.I. et al., 2008). Bee чаще стали публиковаться статьи о морфометрических изменениях мозолистого тела и поясной извилины у пациентов с СТ в ассоциации с синдромом гиперактивности с дефицитом внимания (СДВГ) и обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) (Baumgardner T.L. et al., 1996, Worbe Y. et al., 2010). Полученные сведения носят неоднозначный характер, не анализируется зависимость морфофункциональных изменений от клинических проявлений.

Таким образом, тикозные гиперкинезы представляют собой, неоднородную по причине, механизму развития и фенотипу группу синдромов. Высокая распространённость, ассоциация непроизвольных движений с психоповеденческими расстройствами, этиологическая и клиническая гетерогенность определяют потребность дальнейшего многопрофильного анализа тикозных гиперкинезов, синдрома Жиль де ла Туретга и PANS. Выявленное патогенетическое разнообразие требует новых дифференцированных подходов к терапии.

В связи с этим представляет интерес определение лабораторных и нейровизуальных особенностей пациентов с различными по феноменологии и степени выраженности тикозными гиперкинезами.

Цель исследования: На основании изучения клинических проявлений, лабораторных и нейровизуальных особенностей разработать алгоритм диагностики и дифференцированного подхода к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами.

Задачи исследования:

1. Установить коморбидность психоневрологических расстройств у пациентов с тиками.

2. Сопоставить МРТ-морфометрические изменения с фенотипическими особенностями пациентов с тикозными гиперкинезами.

3. Определить значимые лабораторные маркеры у пациентов с тикозными гиперкинезами в зависимости от клинико-анамнестических особенностей.

4. Установить комплексные клинические и лабораторно-нейровизуальные критерии диагностики PANS-синдрома.

5. Разработать алгоритм диагностики и ведения пациентов с тикозными гиперкинезами.

Научная новизна полученных результатов. Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная клиническая оценка тикозных гиперкинезов и сопутствующих им психоневрологических расстройств с анализом значимых лабораторных показателей.

Впервые выявлена корреляция между фенотипическими проявлениями и МРТ-морфометрическими показателями у пациентов, включая тикозные гиперкинезы, обессивно-компульсивные нарушения и синдром гиперактивности и дефицита внимания.

Впервые проведен сравнительный анализ эпидемиологии по данным Клинико-диагностического центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан (РКДЦЭПиБТ), феноменологии тикозных гиперкинезов и выраженности поведенческих расстройств, клинико-лабораторных и клинико-морфометрических особенностей пациентов с «PANS» и пациентов с тиками без иммунологических отклонений, а также разработан алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами.

Теоретическая и практическая значимость. Уточнение клинических особенностей тикозных гиперкинезов позволит предположить природу заболевания без дополнительных обследований в практике невролога. Выявленные психические и поведенческие расстройства в легкой и субклинической форме у пациентов с хроническими тиками (не только с синдромом Туретта) позволят оценить их влияние на повседневную активность, а своевременная коррекция этих расстройств улучшит адаптацию и прогноз течения заболевания.

Установленные клинические, МРТ-морфометрические и лабораторно-иммуннологические показатели могут служить диагностическими маркерами синдрома «PANS» и должны учитываться при выборе лечебной тактики.

Разработанный алгоритм позволит проводить дифференцированный подход к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами с назначением специфической этиологической, патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Численно преобладают пациенты с синдромом Туретта с учетом обращаемости по данным РКДЦЭПиБТ, реже встречаются пациенты с транзиторными тиками. Вне зависимости от феноменологии, во всех подгруппах пациентов с тикозными гиперкинезами прослеживается семейный анамнез.

2. Обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) и синдром гиперакгивности с дефицитом внимания (СДВГ) характерны не только для пациентов с синдромом Туретта, но и встречаются у пациентов с тиками в целом. Существует прямая зависимость тяжести тиков от выраженности ОКР и СДВГ.

3. Существует корреляция между фенотипическими проявлениями тикозных гиперкинезов и МРТ-морфометрическими показателями.

4. Имеется целый ряд значимых эпидемиологических, феноменологических, лабораторных и нейровизуальных критериев, характеризующих пациентов с «PANS.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология» (Казань, 24-25 мая 2013 года), Республиканской научно-практической конференции «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 16 октября 2013 г.), 20-м Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Женева, Швейцария, 8-11 декабря 2013 г., постерный доклад), Всероссийской

б

научно-практической конференции 10 лет организации службы оказания помощи пациентам с болезнью Паркинсона и другими расстройствами движения в республике Татарстан «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 21 ноября 2014 г.), III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (Москва, 2014 г.), 17-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Сидней, Австралия, 16-20 июня 2013 г., постерный доклад), Конгрессе Европейской неврологии (Стамбул, Турция, 31 мая - 3 июня 2014 г.), 18-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Стокгольм, Швеция, 2014, постерный доклад).

Апробация работы была проведена на заседании научно-проблемной комиссии «Неврология, нейрохирургия, психиатрия и реабилитация» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29.04.2015г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 7 - в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел МРТ-морфометрию структур головного мозга и статистическую обработку полученных данных, сформулировал основные научные положения работы, выводы и представил практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу неврологического отделения для лечения больных с поражением ЦНС, с нарушением психики ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ».

7

Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре неврологии и реабилитации ГБОУ ВПО «Казанский ГМУ» МЗ РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует формуле специальности 14.01.11 нервные болезни - область медицинской науки, занимающаяся изучением этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы. Диссертация соответствует областям исследования: пункты № 1, 2 и 21.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 21 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 208 источников, в том числе 44 отечественных и 164 зарубежных авторов. Все разделы диссертации выполнены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования. В исследование были включены всего 167 человек. Основную группу составили 111 пациентов с тикозными гиперкинезами, которые находились на амбулаторном наблюдении в Клинико-диагностическом центре экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии РТ (РКДЦЭПиБТ) в период с 2011 по 2014 гг. Среди них было 78 пациентов мужского пола (71,6%) и 31 пациент женского пола (28,4%); средний возраст составил- 19,07 ± 8,3 лет. Группы контроля составили 56 человек. Первую группу контроля составили часто болеющие пациенты с хроническими тонзиллитами, рецидивирующими острыми респираторными инфекциями - 36 человек: 18 пациентов мужского пола (50%) и 18 пациентов женского пола (50%); средний возраст - 16±6 лет. Вторую группу контроля составили «относительно здоровые лица»- 20 человек: 14 мальчиков (70%) и 6 девочек (30%); средний возраст -17,2±6,5 лет.

Дизайн исследования включал сопоставление клинических и лабораторно-нейровизуальных данных у больных с тикозными гиперкинезами в зависимости от возраста начала, факторов риска и клинических проявлений как внутри основной группы, так и с группами контроля.

Клинико-неврологическое исследование проводилось по стандартной методике с оценкой Международной Йельской шкалы тяжести тиков, Международной шкалы обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна, адаптированного опросника «8ЫАР-1У (Никифоров, А. С. и др., 2002).

Лабораторные исследования включали: общеклинический анализ крови, анализ крови на антистрептолизин - О, ревматоидный фактор, С-реактивный белок, циркулирующие иммунные комплексы; смыв из носоглотки на бета-гемолитический стрептококк; антинейрональные антитела и иммуноглобулины А, М Е; СБ4, СВ8-лимфоциты.

Всем пациентам проводилось МРТ-морфометрическое исследование поясной извилины, мозолистого тела, зрительного бугра и базальных ганглиев, в частности, бледного шара, скорлупы, хвостатого ядра. Морфометрические показатели мозолистого тела оценивались на сахтитальных срезах в Т1 -взвешенном изображении (Залялова З.А. , 2002, МоЬаттасН Ы.М. й а1., 2011) (рис.1). Мы измеряли 3 высоты поясной извилины в Т, - взвешенном изображении на сагиттальном срезе - переднюю, среднюю и заднюю (Рис.1).

В Т2 — взвешенном изображении в аксиальной плоскости измерялись продольные и поперечные размеры бледного шара, скорлупы, таламуса хвостатого ядра, а в коронарной плоскости определялись дорсовентральные размеры данных структур (ВоЫЬакег 8. е1 а1., 2006) (Рис. 2). В нашем исследовании максимальные размеры составили следующие: переднезадний -определили как длину (1), поперечный - как ширину (ё), дорсовентральный - как высоту (Ь). Объем отдельных структур головного мозга вычислялся упрощенной формуле эллипсоида: У=1 х с1 х Ь /2 (Танин А.Л. и др., 2009).

Примечание: А - фронтальный полюс головного мозга; В - затылочный полюс головного мозга; Е - колено мозолистого тела; Ъ - валик мозолистого тела; 1, 2 и 3 - передняя, средняя и задняя

высоты поясной извилины. Рисунок 1. Измерение мозолистого тела и высот поясной извилины головного мозга на сагиттальном срезе в Т1 изображении

Примечание: 1 и 2 - переянезадний и поперечный размеры скорлупы; 3 и 4 - дорсовентральные размеры скорлупы и хвостатого ядра; 5 и 6 - переднезадний и поперечный размеры хвостатого ядра; 7и8 - поперечный и переднезадний размеры бледного ища, 9 и 10- дорсовентральные размеры бледного шара и таламуса; 11 и 12 - переднезадний и поперечный размеры таламуса.

Рисунок 2. Измерение отдельных структур головного мозга на аксиальных и коронарных срезах в Т2 изображении

ю

Полученные при исследовании данные подвергли статистической обработке на персональном компьютере Intel Core i5 - 450М processor с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2007, включая использование встроенных функций статистической обработки. Использовались методы вариационной параметрической и непараметрической статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (М), среднего квадратического отклонения (о), стандартной ошибки среднего (т), относительных величин (частота, %). Для оценки связи между признаками непараметрических данных применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г) и критерий Пирсона для параметрических данных. Статистическая значимость определялась по критерию Стьюдента (t). За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05 (Реброва О.Ю., 2001).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате клинико-анамнестического исследования выявлено, что численно преобладали пациенты с синдромом Туретга (33%), реже - пациенты с транзиторными тиками (4%), с учетом обращаемости в РКДЦЭПиБТ. По данным литературы в результате проведения многоцентровых исследований за рубежом, пациенты с СТ встречались также достоверно чаще (в среднем 3-10 случаев на 1000 населения) (Kadesjo В. et., 2000, Khalifa, N. et al., 2003, Du J. C. et al., 2010).

Выявилось, что тяжесть тиков у пациентов с СТ преобладает в сравнении с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками, а также у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками в сравнении с пациентами с хроническими простыми моторными и вокальными тиками (р<0,05). Преобладание тяжести тиков у пациентов с СТ, вероятнее, связано с сопутствующими поведенческими расстройствами и прямой зависимостью тяжести тиков от выраженности ОКР и СДВГ.

Клинические проявления ОКР встречались не только у пациентов с СТ, но и

характерны для пациентов с тиками (54,1%). В изученной нами литературе

зависимость ОКР от феноменологии тиков не описана. У пациентов с СТ ОКР

11

оказались достоверно выраженнее в сравнении с пациентами с хроническими простыми моторными тиками и пациентами с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками (р=0,001). Была выявлена прямая зависимость тяжести тикозных гиперкинезов от выраженности ОКР у пациентов с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками (1=0,61, р<0,01) и СТ (г=0,54, р<0,01).

Вне зависимости от структурной и феноменологической характеристики тикозных гиперкинезов они почти всегда ассоциировались с СДВГ. СДВГ чаще встречался при СТ (54,1%), реже - у пациентов с простыми моторными тиками (26,5%). Среди группы пациентов с СТ была выявлена прямая зависимость выраженности тиков и СДВГ по всем показателям - невнимательности, импульсивности и гиперактивности (1^=0,51, г1шр=0,54, г'^О^З, р<0,001, соответственно). В большинстве случаев у пациентов с тиками СДВГ характеризуется преобладанием гиперактивности, что согласуется с мировыми данными (Чутко Л.С. и др., 2008, A. Zuddas et al., 2000, Cavanna A.E. et al., 2009).

При анализе анамнестических данных хронический очаг инфекции прослеживался у 64 пациентов с тиками (57,7% от исследуемой группы). Пациенты с тиками группы «с хроническим очагом инфекции» и группы «соматически здоровых пациентов» были сопоставимы по возрасту и полу, а также не отличались по клиническим проявлениям.

Магнитно-резонансная томография была проведена 86 пациентам, из них: 46 пациентов с тиками, 20 пациентов с «хроническим очагом инфекции» и 20 «относительно здоровых лиц».

Впервые была выявлена прямая зависимость тяжести моторных тиков от высоты средней трети поясной извилины (г=0,285, р<0,025) и тяжести вокальных тиков от высоты задней трети поясной извилины (г=0,331, р<0,05). В литературе же описывается утончение лишь передней части поясной извилины у пациентов с СТ и с ОКР без феноменологической дифференциации (Worbe Y. et al., 2010). Установлено уменьшение высоты поясной извилины у пациентов с моторными и вокальными тиками в сравнении с группами контроля (р<0,05). У всех пациентов

12

с тиками, высота передней трети поясной извилины оказалась меньше, чем у групп контроля с «хроническим очагом инфекции» (р=0,0005) и «относительно здоровых лиц» (р=0,01), что и согласуется с литературными данными.

Морфометрические исследования лобной и затылочной долей у всех пациентов с тиками показали, что расстояние от фронтального полюса головного мозга до колена мозолистого тела и расстояние от затылочного полюса головного мозга до валика мозолистого тела оказались достоверно меньше аналогичных размеров у группы «относительно здоровых лиц» (р<0,05). Полученные нами результаты расходятся с данными мировой практики, где указывалось на увеличение этих областей у пациентов с СТ (Church J.A. et al., 2009, Roessner V. et al., 2011). Была выявлена корреляция между выраженностью ОКР и длиной колена мозолистого тела (г=0,334, р<0,05). При этом выраженность ОКР у пациентов с тиками коррелировала с размерами колена мозолистого тела, что согласуется литературными данными (Roessner V. et al., 2011).

В мировой литературе описана зависимость выраженности СДВГ от размеров поясной извилины и мозолистого тела. Нами была установлена корреляция выраженности клинических проявлений СДВГ (невнимательности, импульсивности, гиперактивности) от расстояния от фронтального полюса головного мозга до колена мозолистого тела (Аиг=0,27, *р<0,05, Impr=0,3, **р<0,025, Нург=0,27, ***р<0,05, соответственно), что косвенно указывает на заинтересованность префронтальных областей лобных долей коры головного мозга (Baumgardner T.L. et al., 1996).

В литературе недостаточно сведений по уточнению размеров таламуса у пациентов с тиками. При морфометрии таламуса у пациентов с тиками, ассоциированными с ОКР, выявилась межполушарная асимметрия объемов таламуса с левосторонним доминированием (р=0,03). Асимметрия объемов таламуса в литературе не описана (Wang L. et al., 2007, Roessner V. et al., 2011).

В литературе встречаются разноречивые сведения об объеме подкорковых структур у пациентов с тиками (Ludolph A.G. et al., 2006, V. Roessner et al., 2011). Но сведений об измененной форме базальных ганглий в доступной литературе не

13

было. Так, морфометрия бледного шара выявила, что объемы его в обеих гемисферах у пациентов с тиками в целом меньше в сравнении с группами контроля. Были выявлены и отличия размеров бледного шара у пациентов с тиками с ОКР и без ОКР. Как оказалось, объемы бледного шара в обоих полушариях у подгруппы пациентов с ОКР и лишь в левой гемисфере у подгруппы пациентов без ОКР меньше, чем у групп контроля. Таким образом, уменьшенный объем бледного шара в правой гемисфере влияет на присутствие ОКР у пациентов с тиками, вероятно связанными с дисфункцией паллидо-таламо-кортикальных путей. При сравнении размеров скорлупы у пациентов с тиками и групп контроля отличий выявлено не было, что противоречит литературным данным. В литературе описаны случаи, как увеличения, так и уменьшения объема скорлупы у пациентов с тиками (Ludolph A.G. et al., 2006, Roessner V. et al., 2011). В нашем исследовании установлено, что у пациентов с тиками с ОКР дорсовентральный размер скорлупы в левой гемисфере увеличен, а поперечный размер в правой гемисфере уменьшен (р<0,05). Вероятно, асимметричное изменение формы скорлупы патогенетически связано с ОКР. Морфометрия хвостатого ядра выявила увеличение дорсовентрального размера в правом полушарии (р=0,02), что подтверждает факт трансформации формы базальных ганглий у пациентов с тиками.

Базируясь на современных представлениях о природе гиперкинетических синдромов детского и подросткового возраста, нами была выделена группа пациентов с предположительным синдромом «PANS», которую составили 57 пациентов с тиками с лабораторными отклонениями и «поп-PANS» - 12 пациентов с тиками без лабораторных отклонений. Проведены сравнительные исследования клинических, MP-томографических и лабораторных данных между пациентами с «PANS», non-PANS, группами контроля с «хроническим очагом инфекции» и «относительно здоровых лиц».

В группе «PANS» пациенты мужского пола встречались почти в 2,5 раза чаще, а у группы сравнения «поп-PANS» половых различий не наблюдалось. Группы «PANS» и «поп-PANS» по средневозрастному показателю и возрасту

14

начала заболевания достоверно не отличались между собой. Среди группы «PANS» преобладали пациенты с синдромом Туретта (39%), в свою очередь, среди пациентов группы «non-PANS» преобладали пациенты с хроническими простыми моторными тиками (33%). По данным анамнеза группы «non-PANS» у 50% наблюдались хронические инфекции верхних дыхательных путей и JIOP-органов, а у пациентов группы «PANS» в 73,7% случаев. Достоверной разницы относительных величин встречаемости хронического очага инфекции у групп «PANS» и «non-PANS» не выявлено (t<l). Таким образом, наличие хронического очага инфекции не является предиктором развития синдрома «PANS», что согласуется с данными другого исследования, в котором не прослеживалась связь между «PANDAS» и хроническими инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР-органов (Kurlan R., 2005).

При оценке тяжести тикозных гиперкинезов выявлено достоверное доминирование тяжести тиков у пациентов группы «PANS» в сравнении с группой «non-PANS» (р=0,01). Эта же закономерность отмечена и в других исследованиях (Lin et al., 2010). Достоверной разницы встречаемости ОКР у пациентов группы «PANS» (54,4 %) и «non-PANS» (в 38,5%) не выявлено, что согласуется с литературными данными (Swedo S.E., 2012). В группе «PANS» ОКР встречался у пациентов мужского пола почти в 3,5 раза чаще. Была выявлена достоверная разница выраженности ОКР у пациентов группы «PANS» (р=0,01). У пациентов группы «PANS» прослеживалась широкая вариация клинических проявлений ОКР от субклинических (4 балла) до ОКР тяжелой степени выраженности (40 баллов), в отличие от проявлений данных расстройств у группы «non-PANS», которые колебались лишь в пределах субклинического течения (4 балла) и легкой степени выраженности (12 баллов) ОКР. Была отмечена прямая зависимость тяжести тиков от выраженности ОКР у пациентов группы «PANS» (i=0,578, р<0,001). Достоверной разницы встречаемости СДВГ у обеих групп не выявлено (t<l). Наличие СДВГ характерно для группы «PANS» (24,6%) и «non-PANS» (16,7%). Данное расстройство встречалось в 6 раз чаще у пациентов мужского пола с тиками предположительно аутоиммунного генеза.

Для пациентов группы «PANS» оказалось характерным СДВГ с преобладанием гиперактивности, а для группы «поп-PANS» - СДВГ как по смешанному типу, так и с преобладанием гиперактивности.

Как уже упоминалось ранее, группа пациентов «PANS» формировалась исходя из наличия отклонений от нормы по лабораторным показателям. У пациентов с PANS отмечались понижение уровня иммуноглобулина М (в 52%), повышение уровня ACJI-0 (в 35%), понижение уровня иммуноглобулина А (в 30%), носительство Р-гемолитического стрептококка (в 28%), повышение уровня CDS+лимфоцитов (в 14%), снижение уровня СБД+лимфоцитов (в 7%). Максимальная выраженность тиков наблюдалась у пациентов с пониженным уровнем IgA (30,5±4,6 баллов), а минимальная - у пациентов с пониженным уровнем С04+лимфоцитов (15,5±3,8 баллов). Во всех случаях выраженность ОКР соответствовала «легкой степени тяжести», лишь у пациентов с носительством БГСГА выраженность ОКР соответствовала «средней степени тяжести». ОКР встречалось преимущественно у пациентов мужского пола во всех подгруппах пациентов с лабораторными отклонениями. Чаще ОКР встречалось в подгруппе пациентов с пониженным уровнем IgM (63,3%). У всех пациентов группы PANS вне зависимости от изменения лабораторных показателей диагностировался преимущественно СДВГ с преобладанием гиперактивности и чаще у пациентов мужского пола.

У волонтеров группы контроля с «хроническим очагом инфекции» также были выявлены изменения лабораторных показателей. У 10,5% группы контроля было выявлено снижение уровня JgM (среднее значение - 0,8±0,01 г/л), а у группы «PANS» заниженный показатель JgM встречался - в 52% случаев (среднее значение — 0,8±0,2 г/л). Разница оказалась достоверной с вероятностью безошибочного прогноза более 95,5% (t=2,2). К тому же, у волонтеров группы контроля с «хроническим очагом инфекции» отклонение от нормы относительного показателя С08+лимфоцитов не было (среднее значение составило - 28,8±4,5%). В то время как, у группы «PANS», в 14% случаев был выявлен повышенный уровень СБ8+лимфоцитов (среднее значение составило -

16

40,4±1,5%). У пациентов группы контроля в мазке из носоглотки не был выделен БГСГА, в то время как 28% пациентов группы «PANS» оказались носителями данного возбудителя.

МРТ - морфометрия группы «PANS» и группы сравнения «non-PANS» установила ряд клинико-анатомических особенностей. При морфометрии мозолистого тела обнаружено увеличение его максимального длинника, длины колена и валика, а также ширины мозолистого тела в вертикальном срезе у пациентов группы «PANS» в сравнении с пациентами группы «non-PANS» (р<0,05). Оказалось, что поперечные размеры таламуса левого полушария группы пациентов «PANS» меньше таковых, чем у пациентов с «хроническим очагом инфекции» и «относительно здоровых лиц». Объем таламуса левого полушария у пациентов группы «PANS» меньше, чем у «относительно здоровых лиц»(р<0,05). Это может явиться отличительной чертой данной подгруппы. Дорсовентральные размеры бледного шара у пациентов группы «PANS» оказались меньшими в сравнении с группой «non-PANS» в обеих гемисферах (р=0,02 и р=0,006, соответственно), но при этом объемы данной структуры достоверно не отличались. Это предполагает более уплощенную форму бледного шара у пациентов группы «PANS». Переднезадний размер скорлупы левого полушария у группы PANS оказался меньшим, чем у группы non-PANS (р=0,01). В то же время, размеры скорлупы группы «PANS», групп контроля и пациентов с тиками в целом не отличались. Таким образом, у группы «PANS» форма скорлупы в левой гемисфере оказалась укороченной и выпуклой.

В заключении отметим, что по клиническим проявлениям пациенты с PANS-синдромом отличны от пациентов с тиками без иммунологических отклонений по тяжести и феноменологии тикозных гиперкинезов и выраженности поведенческих расстройств, что согласуется с многочисленными исследованиями в мировой практике (Murphy Т.К. et., 2012, Leckman J.F., 2002). В то же время, нами установлено, что пациенты с «PANS» характеризуются вариабельностью и выраженностью ОКР. У лиц мужского пола данный синдром встречается в 2,5 раза чаще. Наличие хронического очага инфекции не является предиктором

17

развитая синдрома «PANS». Исходя из лабораторных данных сравниваемых групп, можно предположить, что наличие носительства БГСГА, пониженный уровень JgM и повышенный уровень С08+лимфоцитов определяют развитие «PANS». Морфометрические отличия группы «PANS» характеризуются увеличением размеров мозолистого тела, уменьшением размеров таламуса в левой гемисфере и изменением формы бледного шара, скорлупы.

С учетом вышеописанных клинических, нейровизуальных и лабораторных особенностей нами предложен алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами (Схема 1).

гиперкинезами ВЫВОДЫ

1. На основании клинико-анамнестического анализа с учетом обращаемости в РКДЦЭПиБТ численно преобладали лица с синдромом Туретта (33%), реже с хроническими простыми моторными тиками (31%), с хроническими простыми и сложными моторными или вокальными тиками (17%), с хроническими простыми моторными и вокальными тиками (15%), с транзиторными тиками (4 %). Тяжесть тиков достоверно преобладала у пациентов с синдромом Туретта. Вне

зависимости от феноменологии тиков, во всех подгруппах прослеживался семейный анамнез. Сопутствующие хронические инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР - органов не влияли на клинические проявления тиков.

2. Обсессивно-компульсивные расстройства встречались у 54,1% пациентов с тиками. Определена прямая зависимость тяжести хронических простых и сложных моторных или вокальных тиков (г=0,61, р<0,01) и синдрома Туретта (i=0,54, р<0,01) от выраженности ОКР . Тикозные гиперкинезы ассоциировались с СДВГ с преобладанием гиперактивности в 81% случаев. Выявлена достоверная прямая зависимость тяжести тиков от выраженности СДВГ по показателям невнимательности, гиперактивности, импульсивности.

3. Установлена корреляция между фенотипическими проявлениями и МРТ-морфометрическими показателями:

- у пациентов с тиками высота передней трети поясной извилины меньше, чем у групп контроля (р<0,05); выраженность моторных тиков зависит от высоты средней трети (г=0,285, р<0,025), а вокальных тиков от высоты задней трети поясной извилины (г=0,331, р<0,05); дорсовентральный размер хвостатого ядра правого полушария у пациентов с тиками больше, чем у групп контроля (р<0,05).

- высота средней трети поясной извилины у пациентов с ОКР больше, чем у пациентов с тиками без ОКР (р=0,02); выраженность ОКР коррелирует с длиной колена мозолистого тела (i=0,334, р<0,05); размеры таламуса в левой гемисфере увеличены (р=0,02); объем бледного шара в правой гемисфере уменьшен (р<0,05); уплощена форма скорлупы в левой гемисфере и вытянута форма скорлупы в правой гемисфере (р<0,05);

-выраженность СДВГ зависит от расстояния от фронтального полюса головного мозга до колена мозолистого тела.

4.Установлены эпидемиологические, феноменологические особенности тикозных гиперкинезов и выраженности поведенческих расстройств пациентов с «PANS». PANS-синдром встречался в 2,5 раза чаще у лиц мужского пола. Наличие хронического очага инфекции не являлось предиктором развития синдрома

«PANS». Группа PANS характеризовалась синдромом Туретта (39%), ОКР от легкой до выраженной степени, СДВГ с преобладанием гиперактивности.

5. Морфометрически группа «PANS» характеризовалась увеличением размеров мозолистого тела (увеличение его длинника, длины колена, валика, ширины мозолистого тела в вертикальном срезе, р<0,05), уменьшением размеров таламуса в левой гемисфере (р<0,05), уплощенной формой бледного шара в обоих полушариях, округленной формой скорлупы в левой гемисфере.

6. Клинико-лабораторный анализ пациентов с тиками не выявил корреляции с клиническими проявлениями титров АСЛ-О, антинуклеарных антител, значений IgA, СЕ)4+лимфоцитов, ЦИК, в то время как, пониженный уровень JgM, повышенный уровень CDS+лимфоцитов и носительства БГСГА определяют развитие аутоиммунных психоневрологических расстройств пациентов с «PANS».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уточнение клинического «портрета» пациентов с тикозными гиперкинезами позволит предположить природу заболевания без дополнительных обследований в практике невролога.

2. Рекомендована ранняя диагностика и симптоматическое лечение ОКР и СДВГ, учитывая, что эти психоневрологические расстройства встречаются почти у всех пациентов с тиками и часто являются основным дезадаптирующим фактором.

3. Выявленные клинико-лабораторные и клинико-морфометрические данные могут служить объективными диагностическими критериями для характеристики пациентов с «PANS».

4. Разработанный алгоритм позволит проводить дифференцированный подход к ведению пациентов с тикозными гиперкинезами.

5. Полученные клинико-лабораторно-нейровизуальные характеристики пациентов с тикозными гиперкинезами позволят проводить патогенетическое и этиологическое лечение.

Список научных работ, опубликовапных по теме диссертации:

1. Залялова З.А. Современные представления о гиперкинетических синдромах детского возраста/ Залялова З.А., Мунасипова С.Э., Богданов Э.И.// Материалы Республиканской конференции «Дегенеративные и сосудистые

20

заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении», посвященной 5-летию организации Центра экстрапирамидной патологии г. Казани. - 2009. - С.24.

2. Мухаметзянов Р.З. Эпидемический энцефалит: исторический и современные представления/Мухаметзянов Р.З., Богданов Э.И., Залялова З.А., Мунасипова С.Э Л Материалы Республиканской конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении», посвященной 5-летию организации Центра экстрапирамидной патологии г. Казани. - 2009. -С.26.

3. Абдулгалимова Д.М. Ботушшотерапия в купировании миофасциального и нейропатического болевого синдрома при спастической кривошее/ Абдулгалимова Д.М., Калашникова О.С., Залялова З.А., Мунасипова С.Э. // Материалы Междорожной ОАО «РЖД» научно-практической конференции с всероссийским участием «Заболевания периферической нервной системы. Современные методы диагностики, лечения и реабилитации». - г. Казань, 2010.-С. 12-14.

4. Залялова З.А. Современные представления о психоневрологических симптомах детского возраста/ Залялова З.А., Мунасипова С.ЭЛ Материалы научно-практической конференции молодых ученых в рамках «Бехтеревских чтений»: «Современный взгляд на проблемы психоневрологии XXI века». - Санкт-Петербург, 2010 г.- С.46.

5. Залялова З.А. Тикозные гиперкинезы детского и подросткового возраста/ Залялова З.А., Мунасипова С.Э Л Журнал «ВРАЧ». - 2010 г. - вып. 3 -

С. 12-19.

6. Залялова З.А. Тикозные гиперкинезы. Клиника. Диагностика. Лечение /Залялова З.А., Богданов Э.И., Мунасипова С.Э.// Методическое пособие для слушателей системы послевузовского и дополнительного профессионального образования/ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава», кафедра неврологии и реабилитации - Казань: КГМУ, 2010. - 24 с.

7. Залялова З.А. Новые технологии в лечении экстрапирамидных заболеваний. Опы работы Центра экстрапирамидной патологии г.Казани/ Залялова З.А., Латыпова Г.Р., Якупов Э.З., Богданов Ш.Э., Мунасипова С.Э.// Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты». - Москва, 2010 г. — С.311-316.

8. Залялова З.А. Тикозные гиперкинезы: современные представления/ Залялова З.А., Мунасннова С.Э Л Неврологический вестпик. - 2010. - Т. XLII. - вып. 3. - С. 77 - 83.

9. Залялова З.А. Эпидемиология паркинсонизма в Республике Татарстан/Залялова З.А., Калашникова О.С., Хасанова Д.М., Латыпова Г.Р., Мунасипова СЭЛ Практическая медицина. - 2011. - № 7 (55). -С.210-212.

Ю.Залялова З.А. Использование ботулотоксинов в лечении неврологических заболеваний/ Залялова З.А., Калашникова О.С., Хасанова Д.М., Латыпова Г.Р., Мунасипова С.ЭУ/ Практическая медицина. - 2011. - № 7 (55). -С. 217-219.

11. Муиасипова С.Э. Влияние прамипексола на нарушение сна и бодрствования у пациентов с болезнью Паркинсона/ Муиасипова С.Э., Залялова З.А., Калашникова О.С., Хасанова Д.М.// Материалы Республиканской научно-практической конференции для неврологов, терапевтов, врачей общей практики «Головокружения, нарушения равновесия, ходьбы и когнитивных функций у пожилых». - Казань, 2011. -С.22-23.

12. Муиасипова С.Э. Влияние прамипексола на немоторные симптомы болезни Паркинсона/Мунасипова С.Э., Залялова З.А.//Сборник аннотированных докладов II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). — Москва, 2011. — С.357-358.

13. Муиасипова С.Э. Эффективность прамипексола в лечении депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона/Мунасипова С.Э., Залялова Хасанова Д.М., Латыпова Г.Р.// Материалы Республиканской научно-практической конференции для неврологов, терапевтов, врачей общей практики «Головокружения, нарушения равновесия, ходьбы и когнитивных функций у пожилых». - Казань, 2011. - С.23-24.

14. Муиасипова С.Э. К вопросу о PANDAS... /Муиасипова С.Э., Залялова З.А.// Материалы съезда X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. - С.524-525.

15. Залялова З.А. PANDAS в структуре тикозных гиперкинезов/ Залялова З.А., Муиасипова С.ЭУ/Материалы республиканской научно-практической конференции «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации». - Казань, 2013 г. - С. 17-19.

16.3алялова З.А. Двигательные расстройства в Республике Татарстан по данным работы Республиканского клинико-диагностического центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии/Залялова З.А., Латыпова Г.Р., Муиасипова С.Э., Багданова Н.И.//Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 120-летию научно-медицинского общества неврологов Республики Татарстан «Актуальные вопросы неврологии». - Казань, 2013. - С. 101-103.

17. Муиасипова С.Э. PANDAS и тикозные гиперкинезы/ Мунасипова С.Э., Залялова З.А.//Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 120-летию научно-медицинского общества неврологов Республики Татарстан «Актуальные вопросы неврологии». - Казань, 2013. - С. 122-125.

18. Мунасипова С.Э. Синдром «чужой» руки/Мунасипова С.Э., Залялова З.А., Богданов Э.И., Сагдеев А.Р.// Неврологический вестник. - 2013. - Т. XLV. - вып. 4 - С. 67 - 72.

19. Рувинская Г.Р. Особенности элементного состава ротовой жидкости пациентов с болезнью Паркинсона/ Рувинская Г.Р., Залялова З.А., Мунасипова С.Э., Кузнецова Р.ГУ/Практическая медицина. - 2013. - № 1 (69). - С.91-95.

20.Хасанова Д.М. Анализ факторов риска и антириска у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона/ Хасанова Д.М., Багданова Н.И., Залялова З.А., Мунасипова С.Э.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 120-летию научно-медицинского общества неврологов Республики Татарстан «Актуальные вопросы неврологии». -Казань, 2013. - С.119-122.

21.Хасанова Д.М. Некоторые биохимические аспекты депрессии при болезни Паркинсона/ Хасанова Д.М., Багданова Н.И., Мунасипова С.Э., Залялова З.А.//Материалы республиканской научно-практической конференщш «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации». - Казань, 2013 г. - С.34 - 36.

22.Залялова З.А. Клинико-МР-томографическая характеристика лекарственного паркинсонизма/ Залялова З.А., Латыпова Г.Р., Мунасипова С.Э.// Сборник аннотированных докладов III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). - Москва. - 2014. - С.327-328.

23.Залялова З.А. Лакунарные инфаркты мозга и расстройства движения /Залялова З.А., Мунасипова С.Э., Латыпова Г.Р.//Журиал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - Т. 114. - вып. 8. - С. 128-129.

24.3алялова З.А. Паркинсонизм и цереброваскулярные заболевания: клинико-МРТ характеристика /Залялова З.А., Латыпова Г.Р., Мунасипова С.Э.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - Т. 114.-вып. 8. - С. 126-128.

25.Залялова З.А. Тикозные пшеркинезы/Залялова З.А., Богданов Э.И., Мунасипова С.Э.// Методические рекомендации для слушателей системы послевузовского и дополнительного профессионального образования/ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет МЗ CP РФ», кафедра неврологии и реабилитации - Казань: КГМУ, 2014. -30 с.

26. Мунасипова С.Э. Синдром «чужой» руки (описание клинического случая) /Мунасипова С.Э., Залялова З.А.// Сборник аннотированных докладов III Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием). - Москва, 2014. - С.337-338.

27. Zalyalova Z.A. Diagnostic value of certain levels of microelements in the oral fluid of patients with Parkinson's disease /Zalyalova Z.A., Ruvinskaya G.R., Munasipova S.E7/ The Materials of 17th International Congress Of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Sydney, Australia. - 2013. - P.408.

28.Munasipova S.E. On the question of PANDAS /Munasipova S.E., Zalyalova Z.A.//The Materials of 17л International Congress Of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Sydney, Australia. - 2013. — P.912.

29. Munasipova S.E. PANDAS and tic disorders/ Abstract Book of XX World Congress on Parkinson's disease and Related Disorders. - Geneva, 2013. —

P.l 13-114.

30.Munasipova S.E. Modem representations about the origin of the tic disorders/ Munasipova S.E., Zalyalova Z.A.//The Materials of 18е1 International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders. - Stockholm, 2014. - P.1091.

31. Munasipova S.E. PANDAS in the structure of tic disorders/ Munasipova S.E., Zalyalova Z.A.// European Journal of Neurology. - 2014. - Vol.l(l). - P.660.

Перечень условных сокращений

- антистрептолизин-О

- р-гемолитический стрептококк группы А

- верхние дыхательные пути

- в медицине — это ухо, нос, глотка и гортань

- магнитно-резонансная томография

- общий анализ крови

- обсессивно-компульсивное расстройство

- ревматоидный фактор -Клинико-диагностический центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии Республики Татарстан

- синдром гиперактивности с дефицитом внимания

- С-реактивный белок

- Синдром Туретта

- циркулирующие иммунные комплексы

- антинуклеарные антитела

- С04+лимфоциты (Т-хелперы)

- С08+лимфоциты (Т-супрессоры)

- иммуноглобулин А

- иммуноглобулин G

- иммуноглобулин М

- детские аутоиммунные нейропсихические нарушения, ассоциированные со стрептококковой инфекцией»

- «педиатрический остро возникший нейропсихический синдром»

- «педиатрическая инфекция, вызывающая аутоиммунные нейропсихические расстройства»

- коэффициент корреляции

АСЛ-О БГСГА

ВДП

ЛОР-органы

МРТ OAK ОКР

РФ

РКДЦЭПиБТ

СДВГ

СРБ

СТ

ЦИК

ANA (от англ. antinuclear antibodies)

CD4+ Лф

CD 8+ Лф

JgA

JgG

JgM

PANDAS (от англ. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatrie Disorders Associated with Streptococcal Infections)

PANS (от англ. Pediatric Acute-onset Neuropsychiatrie Syndrome) PITANDS (от англ. Pediatric Infection Triggered Autoimmune Neuropsychiatrie Disorders) r

Подписано в печать 29.06.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 9085-6-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39