Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние антрациклинсодержащих схем на сердечно-сосудистую систему при лечении местно распространенного рака молочной железы

На правах рукописи

РЕЗНИКОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЛИЯНИЕ АНТРАЦИКЛИНСОДЕРЖАЩИХ СХЕМ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Косенок Виктор Константинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Совалкин Валерий Иванович кандида! медицинских наук Марьенко Сергей Васильевич

Ведущая организация: Новосибирская медицинская государственная академия МЗ и СР РФ

Защита состоится «2 7 » ____ 2005 года в

часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии (644099, г Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « № _»Л Я- 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В П Конев

2оо6-А шть

^¿^ .JJ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным отечественной литературы, почти половина больных раком молочной железы (30-50%) впервые обращается за лечебной помощью в III стадии, т.е. в стадии местнораспространенного процесса. Показатели 5-летней выживаемости в этой группе пациентов колеблются, поданным разных авторов, от 40 до 60% (Семиглазов В Ф , 2000, Тюляндин С.А , 2002 и др.).

Поскольку местнораспространенный рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, нельзя ожидать, что все больные получат одинаковый выигрыш в результате проводимого лекарственного лечения. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в разработке принципов лечения местнораспространенного рака молочной железы, проблема эффективной полихимиотерапии этого заболевания остается чрезвычайно актуальной и не до конца решенной (Моисеенко В М., 2003).

Современная биологическая концепция, разработанная B.Fisher, рассматривает рак молочной железы как системное заболевание, при котором па любой фазе развития опухолевого процесса возможна скрытая диссеминация (Fisher В . 1999). Эта тенденция обусловливает актуальность поиска новых подходов для улучшения результатов лечения местнораспространенного рака молочной железы.

Несмотря на то, что вопросы опшмизации схем индукционной химиотерапии претерпели за последнее время некоторые изменения, для современных онкологов по-прежнему имеются сложности в выборе эффективной комбинации рациональных схем, которые бы обеспечивали высокую выживаемость при сохранении качества жизни больных. Клиническая регрессия опухоли после проведенного предоперационного лечения коррелирует, помимо влияния на продолжительность жизни, со степенью терапевтического патоморфоза и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии (Тюляндин С.А . 2002).

В настоящее время наиболее широко для лечения местнораспространенного рака молочной железы используются схемы с включением ант-рациклинов (адриамииин. доксорубицин, эпирубицин) Применение этих режимов позволяет добиться лечебного эффекта, по меньшей мере, у двух третей пациентов, при этом частота полного гисюлогического патоморфоза составляет 10-15% (Герштейн Е.С., 1998). В то же время, при использовании схем, включающих антрациклины. существует реальная угроза развития «антрациклиновой кардиомиопатии» вплоть до развития застойной сердечной недостаточности (Гершанович М.С., 2004)

Таким образом, на сегодняшний день продолжается поиск оптимальных комбинаций схем для лечения местнораспространенного рака молоч-

i *ос

| БИБЛИОТЕКА I

I С. ПетервурГ 1

_о» I

ной железы и препарата, способного нивелировать кардиотоксическое действие антрациклинов

Цель работы: улучшение результатов лечения местнораспространен-ного рака молочной железы путем интермиттирующих введений препаратов по схемам CAF и AVCFV и уменьшения кардиогоксического воздействия химиотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы.

Основные задачи: 1. Разработать программу интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы, оценить ее эффективность.

2 Изучить операбельность, степень морфологического регресса опухоли, отдаленные результаты применения интермиттирующих введений CAF и AVCFM и стандартной схемы CAF у больных местнораспространенным раком молочной железы

3 Оценить характер и частоту возникших осложнений при использовании интермиттирующих введений CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы и стандартной схемы CAF

4 Изучить кардиотоксические последствия применения интермиттирующих введений CAF и AVCFM и стандартной схемы CAF.

5. Обосновать необходимость применения и оценить эффективность использования антиоксиданта Реамберин у больных местнораспространенным раком молочной железы во время проведения полихимиотерапии.

Научная новизна

Впервые проведена оценка эффективности интермиттирующего применения схем CAF и AVCFM, позволившего добиться улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы.

Изучена медиана продолжительности жизни и медиана времени до про-грессирования у больных местнораспространенным раком молочной железы в ?ависимости от использования химиотерапевгических схем.

Проведен анализ характера и частоты осложнений, встретившихся при применении чередования схем CAF и AVCFM.

Изучены кардиотоксические эффекты химиоюрапии при применении схем CAF и AVCFM.

Впервые обосновано применение антиоксиданта Реамберин как карди-опротектора при проведении химиотерапии местнораснространенного рака молочной железы.

Практическая значимость

I Гредложенная методика чередования схем CAF и AVCFM позволила повысить операбельность, степень морфологическо! о peí ресса опухоли, выживаемосгьу больных местнораспространенным раком молочной же-

лезы. Использование схем с антрациклинами требует эхокардиографичес-кого мониторинга. Использование препарата реамберин уменьшает кар-диотоксические эффекты антрациклиновых схем.

Положения, выносимые на защиту: 1 Использование интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы в сравнении со с гандартной схемой CAF более эффективно для получения частичных ремиссий. 2. Применение интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM повысило операбельность, улучшило отдаленные результаты лечения у больных местнораспространенным раком молочной железы по сравнению со стандартной схемой CAF.

3 Кардиотоксические последствия от применения стандартной схемы CAF являются более выраженными в сравнении с интермиттирую-щим введением CAF и AVCFM.

4 Использование препарата Реамберин уменьшает кардиотоксические последствия применения антрациклиновых схем

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр внутренних болезней ЦГТК и ПИС и онкологии Омской государственной медицинской академии Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы рака молочной железы» (Кемерово, 2003), 7-ой Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онколо! ии» (Москва, 2003), 2-ой ежегодной Российской научно-практической конференции «Торакальная Онколог ия» (Краснодар, 2004), 8-ом Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, 2004).

Фрагменты диссертации опубликованы в 8 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, иллюстрирована 15 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам и обсуждению результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (114 отечественных и 80 зарубежных источников).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Омской государственной медицинской академии, номер государственной регистрации 01.2.00107682.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе химиогерапевтического отделения Омского Областног о онколог ического диспансера

Дизайн исследования - когортное, проспективное рандомизированное плацебо-юнтролируемое с элементами ослепления Необходимый объем выборки рассчитывался по формуле Lopez-Jimenez (Lopez-Jimenez F et al., 1998):

[Plx(100-p,)] + [p,x(100-p2)]x7,9

N=----" ----------

(P2-P,)2

i де N - число больных, которое требуется для получения достоверности выводов;

- ожидаемое значение основного критерия оценки для группы лечения; р - ожидаемое значение основного кри герия оценки для группы плацебо

В исследовании приняло участие 160 больных, госпитализированных в стационар по поводу мес i пораспространенного рака молочной железы. Данные их обследования и лечения были использованы для биостатистического анализа Вопрос верификации диагноза решали наосновании стандартов (протоколов) диагностики и лечения онкологических заболеваний с учетом практических рекомендаций МЗРФ Диагноз считался определенным при наличии у больной гистологического подтверждения злокачественного новообра юваиия молочной железы. С этой целью выполнялась трепанбиопсия опухоли с помощью аппарата для трепанбиоп-сии фирмы «PRO-MAG2 2 с иглами Automatic Cutting Needle-Optional Coaxial Needle, размерами 10 см с внутренним диаметром 2,1 мм Дизайн исследования представлен на рис. 1

Кроме того, диагноз рака молочной железы подтверждался данными УЗИ молочных желез, маммографии (в зависимости от возраста больной).

Для формирования репрезентативной выборки отбор больных осуществлялся в соответствии с кри [ериями включения и исключения, разра-бот анмыми для данного исследования.

Критерии включения: возраст женщин 18-55 лет; наличие местнорасп-ространенного рака молочной железы Т3 4 N М Также учитывались размеры подмышечного лимфатического узла' более 1 см (N ), конпомераг лимфатических узлов (N,) увеличение надключичных лимфатических узлов (N ), i исгологическое подтверждение диа! поза, письменное информированное согласие на участие в данном исследовании.

ФОРМИРОВАНИЕ исследовательской КОГОРТЫ ä соите^ггтвии L критерия»® включения и иг ул^-ч^чия

ФОРМИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЬ.!? ИХ ГРУПП

Рандомизация \ * -К

I группа - /кь'И<- терапия <" и нт? рмитти рукяц V M ьн^дс чи^м (OAF и ÂVCFM? 4 *урга - -рупла л-ьж-р. >ранггл

J П гг>уяпэ - 5.ЯМИ0терапия "to I стандартной i AF; 4 курга 1 - группа гогфкеняя fn=S0j

Раид<- мюоькя

- i

Рандомизация

гнмяотерапмя г , »

препаратам i 1 .ими ггЕрапия

Peaj^epjüh ] t шгилСу (üf40J

M J) !

I хямиктерзпял г 1 njr^Tiva-oM i РсамГсрин

I Ы №

хнмио-срапич t плацеб >

повТ'_ гв h иьс;шдс£анй£ после f уроа

*

J

СТА TEC Tïn&TCA 9! ОКРАШША И АПАЛЮ РЁЗУЛТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис 1 Дизайн исследования

Критерии исключения- наличие сопутствующей соматической патоло-I ии в стадии декомпенсации; нарушения ритма, проводимое! и по данным ЭКГ; указание на индивидуальную непереносимость препарата Ре-амберин; прием препаратов со сходным действием, отказ от лечения.

Медиана возраста в группе исследования V0 5 = 47,5 лет (V025 = 42,0, V075 = 51,0), в группе сравнения V0. = 46,5 леi ( V0 2. = 40,0, VQ ^ = 52,0). Различие возраста больных в группах исследования и сравнения статистически незначимо (критерий Манна-Уитни Т=6365,0, Z=0,186, р=0,852), что не повлияло на оцениваемые исходы.

Из включенных в исследование больных, выполнен отбор 80 больных методом случайных цифр (генератор случайных чисел программы Microsoft Excel -2002), которым проведены 4 курса полихимиотерапии по стандартной схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м2 в/м с 1-го по 14-й дни, адриамицин 30 mi /м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в

1 -й и 8-й дни; группа контроля), а 80 больных получили лечение в виде 4

курсов интермиттирующих введений САЬ и AVCFM (доксорубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й день, винкристин 1 мг/м2 в/в в 1 день, циклофосфан 300 мг/м2 в/в 2-5 день, фторурацил 400 мг/м2 в/в 2-5 день, метотрексат 20 мг/м2 в/в 2 и 3 день 4 курса, группа наблюдения) Для уменьшения кардиотоксического дейс i вия антрациклинов нами был использован пре-

парат Реамберин. Методом пронумерованных конвертов были определены больные (по 40 человек в каждой группе), которые во время проведения полихимиотерапии получали Реамберин (400 мг в/в капельно в течение 5 дней; группа наблюдения), а другая половина больных (также по 40 человек в каждой группе) - получали плацебо (400 мг 0,25% изотонического раствора хлорида натрия в/в капельно; группа контроля) До начала и после окончания каждого курса полихимиотерапии проводились общеклинические обследования всех пациентов с выполнением ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровского мони горирования и лабораторных исследований.

До начала и после окончания каждого курса полихимиотерапии выполнялись ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование и лабораторные исследования. ЭКГ выполнялась на стандартном приборе «PORTRAIT» (фирма MORTARA). Для определения наиболее информативных показателей сократительной функции миокарда, левого желудочка и левого предсердия, размеров сердечных полостей, морфо-функциональных изменений клапанного аппарата сердца запись эхосигналов проводили от структур сердца втрех стандарт ных положениях датчика При анализе ЭКГ особое внимание уделялось степени нарушения реполяризации ЭКГ выполнялась до началапервого курса химиотерапии, в дальнейшем до и после каждого курса полихимиотерапии (на следующий день после окончания каждою курса полихимиогерапии). Хол геровское мони i орирование выполнено на anriapai е НК-1

Для определения наиболее информативных показателей сократительной функции миокарда левого желудочка и левого предсердия, размеров сердечных полостей, морфо-функциональных изменений клапанного аппарата сердца выполнялось ультразвуковое исследование. Запись Эхо-сигнала проводили в 3 стандартных отведениях датчика, с рабочей частотой 2,25 и 3,0 МГц на аппарате «UTRAMARK-8» фирмы ATL(CLUA) в положении на левом боку с приподнятым на 30° головным концом кушетки. Широко известные объемные показатели рассчитаны с помощью компьютерного анализа на основе полученного в 1 и 2 мерном параметрах левого желудочка по формуле TELCHOLTZ с использованием режима PHI LIPS. I Томимо конечного систолического (КДО) и конечно! о диасто-лическою объемов (КСО) левого желудочка, определялся средне-диас-толический объем по размерам в середину диас юлы, а также конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размеры Состояние пред-нагрузки желудочков оценивали по их конечному диастолическому объему в сот ветс гвии с рекомендациями (Шиллер И , 1993) Для оценки диа-столической функции лево! о желудочка (ЛЖ) определялись время изо-волюме i рического расслабления ЛЖ (I VRT), фаза быстрого диастоличес-кого наполнения (пик Г), фаза медленного диастолического наполнения (DT), время систолы левого предсердия (пик А), соотношение пиковых и спектральных скоростей раннего и предсердного наполнения между со-

бой (E/A), время изоволюметрического сокращения ЛЖ (IVCT).

Статистические методы анализа информации. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA-6, БИОСТАТИСТИКА, возможностей программы Microsoft Excel.

В исследовании применялись методы анализа таблиц сопряженности, корреляционный анализ. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона хи-квадрат(х2), информационной статистики Кульбака (21 -статист ика), достигнутый уровень значимости (р). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Проверка нормальности распределения производилась с использованием методов Колмогорова-Смирнова и Шагшро-Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий -с помощью критерия Левене. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M - среднее выборочное, SE - стандаршая ошибка среднего. При ненормальном распределении значений в ряду указывалась также меди-ai ia (V05), 25-процентиль (V0 и 75-процентиль ( V0 75) (Платонов А.Е.,2000) Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические методы. Для сравнения числовых данных двух связанных групп использовался критерий ранговых знаков Вилкоксона (Т) (Иванов Ю.И , 1990), числовых данных двух независимых групп -IJ-критерий Манна-Уитни, числовых данных более чем двух групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н) (Лапач С.H , 2000) Для сравнения качественных данных одной группы использовался знаковый критерий (Z), двух и более независимых групп -критерий хи-квадратПирсона(х2)(Колядо В Б , 1998)

Корреляционный анализ поСпирмену был применен для изучения степени связи между двумя переменными, измеряемыми в ранговой шкале и при отсутствии нормального распределения данных анализируемых групп (Иванов Ю И., 1990; Гланц С., 1999; Власов В В., 2001 ).

Значимость различий показателей более чем в двух группах наблюдения устанавливали методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) (Зайцев В.М., 2003).

Результаты исследования и их обсуждение Критериями эффективности проводимого лекаре i венного лечения, согласно критериям ВОЗ, является достижение полной и частичной ремиссии.

В проведенном нами исследовании после окончания 4 курсов полихимиотерапии в виде чередования схем CAE и AVCFM (группа наблюдения) частичная ремиссия отмечена статистически значимо чаще (87,5% в I руппе наблюдения и 57.5% в группе сравнения) (рис. 2).

Удельный вес пациентов в группах исследования и сравнения, прооперированных после 4 курса полихимиотерапии, составил в группе наблюдения 78,8%, а в группесравнения-47.5%(рп<0,05).

Частичная Полная ремиссия Стабилизация Прогрессировать ремиссия

Рис 2 Эффективность химиотерапии в группах исследования и сравнения (%. метод углового преобразования Фишера)

Одной из проблем, затрудняющих в последующем выполнение оперативного этапа лечения больных месгнораспространенным раком молочной железы, является наличие отека молочной железы Нами проанализированы результаты лечения больных с отеком молочной железы (Т ). Для 26,3% лиц, имевших отек молочной железы до начала лечения и входивших в группу наблюдения, стало возможным выполнение радикальной мастэктомии. Для аналогичной группы пациенток получавших стандартную схему, этот показатель составил лишь 13,8%, что явилось статистически значимым (р <0,05) Следовательно, было получено практически двукратное увеличение операбельности больных местнораспространен-ным раком с отеком молочной железы.

Полученные нами данные согласуются с литературными данными (Возный Э К , 2001), о том, что повысить эффективность химиотерапии рака молочной железы можно не только за счет увеличения числа курсов полихимиотерапии и использования современных эффективных противоопухолевых препаратов, но и за счет увеличения числа химиопрепара-юв, применяемых в химиотерапевтических схемах

Так, при применении 4 курсов стандартной для лечения местнораспро-страненного рака молочной железы схемы САР, циклофосфан, являясь алкилирующим агентом, повреждает опухолевые клетки в любую фазу ее деления, доксорубицин и фторурацил преимущественно действуют в фазу синтеза(5 фаза) В нашем исследовании применение схемы АУСРМ в чередовании со схемой САР позволяет дополнительно воздействовать на фазы синтеза и митоза опухолевой клетки (Б и М фазы).

Ото предположение подтверждается и выявленной зависимостью увеличения степени тяжести лейкопении во время применения схемы АУСРМ При проведении интермиттирующих введений САР и АУСРМ статистически значимо чаще отмечена лейкопения Ш степени после второго курса

полихимиотерапии (у 8,8% в группе исследования против 2,5% лиц группы сравнения; р0,05) и лейкопения II и III степени - после четвертого курса полихимиотерапии (II степень -соответственно у 32,5% и 20,0%; р<0,05; III степень-соответствен но у 15% и 5%; р<0,05).

Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли улучшает отдаленные результаты лечения, коррелируя с частотой общей и безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы и является объективным показателем эффективности проведенного лекарственного лечения.

Распределение пациентов групп исследования и сравнения по степени морфолог ическо! о регресса опухоли предст авлено на диа> рамме (рис 3).

иг следования ""-равнения

Рис 3 Распредечение групп исаедования и сравнения по степени

морфологического регресса опухоли после окончания IVкурса по'шхимиотерапии (в %. метод углового преобразования Фишера)

Анализ полученных данных показал, что у больных в группе наблюдения полный лечебный патоморфоз зарегистрирован в 3% случаев, выраженный лечебный патоморфоз определялся в 35% случаев В группе сравнения полного лечебного патоморфоза не выявлено, а выраженный лечебный патоморфоз выявлялся лишь у 13.2% больных

11ро1 рессирование онкологического процесса отмечено у 2,5% от числа лиц группы наблюдения, в группе контроля-у 11%. Различия статистически значимы (р<0,05).

В нас гоящем исследовании изученатрехлетняя выживаемость. В группе сравнения си прогрессирования умерло 5 больных (6,25%). В группе наблюдения на сегодняшний день живы все больные (рис 4).

В то же время, существует взаимосвязь между лечебным и кардиоток-сическим действием полихимишерапии, особенно при использовании схем с ан фациклинами

тттттт1 г г] i ii ii i i

Время

Рис 4 Трехлетняя выживаемость бтьных в группах исследования и сравнения (в группе исследования все бочьные живы)

В проводимом нами исследовании выполнена оценка кардиотоксичес-кого действия индукционной и неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы по схеме CAF (4 курса) и чередования схем CAF и AVCFM (4 курса)

Несмофя на отсутствие статистически значимой разницы в жалобах больных в группе исследования и контроля, данных осмотра, пальпации, аускультации, поданным ЭКГ уже после второю курса полихимиотерапии отмечены статистически значимые различия в возникновении нарушения реполяризации I степени в группе сравнения (рис. 5). что свидетельствует о возникновении электрической нестабильности миокарда.

После чет вертого курса полихямиотерапии выявлены статистически значимые изменения по показателям прироста частоты сердечных сокращений на нагрузку, вариабельности сердечного ритма и синусовой аритмии в группе сравнения, что может отражать нарушение процессов реполяризации в миокарде вследствие кардиотоксического действия антрациклипов при использовании схемы CAF.

При оценке систолической функции миокарда левого желудочка в группе сравнения отмечено снижение КДР после четвертог о курса полихимиотерапии (рис 6) Нарушение систолической функции левого желудочка находит отражение в уменьшении максимальной скорости укорочения миокардиаль-ных волокон во время их возбуждения, в снижении скорости нарастания внут-рижелудочкового давления и максимума давления в период напряжения миокарда, а, следовательно в удлинении периода напряжения и укорочения периода из! нания, то есть изменяется фазововая структура систолы.

При оценке диасголической функции обращает на себя внимание увеличение времени изоволюмического расслабления левого желудочка (рис 7) и снижение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ. которые отражают начальные нарушения диастолического наполнение ЛЖ, на фоне нарушения

1 DO otl 40 о л SO 0% 70 07 l.i 0% 5üi)/„ -4 J 0 / -30 0У ¿0 0)1 10 № rj от

£27 5Ä

У

1U0

m щ

D II гтепрнь а Ii степень п1стеоень □ Нет mpvujeHH'

Груш исследоеанмя

Г'Г'-"^'!

LpilBH^HMH

Рис 5 Частота нарушенийрепочяри заиии в группах иге чедования и сравнения (%) после второго курса почихичиотерапии (методуглового преобразования Фишера)

податливости ЛЖ в группе сравнения Снижение соотношения E/A (рис 8), отмеченное после второго курса нолихимиотерапии в группе сравнения, свидетельствует о преобладании кровотока во время систолы предсердий и под-тверждае i повышение жесткости миокарда ЛЖ (Беленков Ю f I., 2003).

Данные литературы указывают на ю, что суммарно допустимой дозой антрациклинов является 550 мг/м2. В то же время, в проводимом нами исследовании в группе больных, получивших суммарно за время проведения 4 курсов полихимиотерапии по схеме CAF 240 мг/м2доксорубици-на (группа сравнения), выявлены нарушения систолической и диастоли-ческой функции миокарда ЛЖ.

' I' '[-• 1 Г|Г) ППЭ КДГ г 1.1/ Г.". КДР гр^ГЕ

w ледоеания ^р^нрнмя иг педж<нт грэвнения

Рис 6 Показатели КСР и КДР после первого и четвертого курсов почихичиотерапии (см метод угчового преобразования Фишера)

1 89,85 [ 89,85 189,88

I 1

81,55 ^СГ

Т73.75 74Ж.__- _ДГ6,5

Группа 1

Группа 2

Курс 1 Курс 2 Курс 3 Курс 4

Рис 7 Показатели времени изоволюметрическогорасслаблешшЛЖ(1УШ)

посче!- IVкурсов почихишотерапии в группах исследования (1) и сравнения (2) (мс) Доверительный интервал указан с вероятностью 95,0%

Группа 1

Т 1,05^______—ч 1,06 1,05 Группа 2

1,03 1,04

1 01 1 00

1

Курс 1 Курс 2 Курс 3 Курс 4

Рис 8 Показатели отношения пика Е (время быстрого диастолического наполнения) к пику А (систола ЛП) после I- IVкурсов полихимиотерапии в группах иссчедования (1)и сравнения (2) (<ис) Доверительный интервал указан с вероятностью 95,0%

Механизмы противоопухолевого дейсI вия антрациклинов заключаются, прежде всего, в подавлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании свободных радикалов кислорода, ингибирующего влияния на ключевой фермент репарации ДНК - топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели-апоптоза. Из перечисленных механизмов наименьшее значение для цитостэтического действия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического эффекта, имеет образование свободных радикалов кислорода. Это создает принципиальные пред-

посылки для применения патогенетически действующих протекторов кар-диотоксического действия этих препаратов без ущерба для их противоопухолевого эффекта. В связи с вышесказанным, перспективным направлением улучшения лечения местнораспространенного рака молочной железы является оптимизация полихимиотерапии, связанная не только с уменьшением дозы кардиотоксичных антрациклинов, но и с использованием адекватного кардиопротектора.

С целью нейтрализации негативного действия свободных радикалов нами был применен препарат янтарной кислоты - Реамберин. Реамберин. являясь антиоксидантом, обладает также и доказанным антигипоксическим эффектом Возникающее в гипоксических условиях усиление образования янтарной кислоты может обеспечить сохранение окислительных превращений при более низких парциальных давлениях кислорода, чем при утилизации НАД — зависимых субстратов. Причинами этого является большее сродство флавопротеидов к кислороду по сравнению с пиридиннуклеотидами, образование перекиси водорода, обеспечивающей поддержание активированного состояния системы сопряженного фосфорилирования, эффективное подавление невыгодного в гипоксических условиях трикарбонового цикла продуктами, возникающими при образовании янтарной кислоты через гликоксематный цикл (МП. Кондрашова. Г Д. Миронова. 1981 )

В группе больных, получающих полихимиотерапию с Реамберином, уже после первого курса полихимиотерапии отмечено статистически значимое уменьшение кардиальных жалоб В этой же группе больных статистически значимо реже отмечено нарушение процессов реполяризации (рис 9), неадекватный прирост частоты сердечных сокращений на нагрузку, снижение вариабельности сердечного ритма. Таким образом, можно сделать вывод о том. что Реамберин восполняет дефицит макроэргов, создающийся у пациентов, получающих полихимиотерапию.

При оценке систолической функции левого желудочка не отмечено изменения КДО в группе пациентов, получающих полихимиотерапию с Реамберином (рис. 10).

При оценке диастолической функции ЛЖ выявлено отсутствие статистически значимых изменений скорости раннего диастолического наполнения (ник F) и времени изоволюметрического расслабления JDK(IVRT), а также изменения отношения пиков Н/А (рис. 11 )

Представленные данные в группе сравнения могут свидетельствовать о начинающихся процессах ремоделирования левого желудочка в результате проводимой полихимиотерапии

На основании полученных данных можно сделать вывод, что у пациентов, получающих полихимиотерапию вместе с Реамберином показатели систолической и диастолической функции ЛЖ, в ai личие от соответсвующих показателей группы сравнения, не ухудшаются В проводимом нами исследовании не отмечено каких-либо побочных эффектов препарата Реамберин

50,0

%

45 0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 50 0,0

1 38,8

'1—' - * 1 35,0

. . 1 .

т /

* . 17.5

^ 1 >11,3

--^ Т --

*5.0 узе"

курс 1 курс 2 курс 3 курс 4

■ Группа, получающая реамбирин Группа, получающая плацебо

Рис 9 Удельный вес лиц с нарушениямиреполяризациимиокарда Iстепени после /- IVкурсов почихимиотерапии в группах

получающихРеамберин (1)ип шцебо (2) (%) Доверительный интервал указан с вероятностью 95,0%

В завершении следует отметить, чю в группе пациентов, получающих полихимиотерапию с Реамберином, прогрессирование онкологического процесса отмечено у 2 больных (2.5%). а в группе больных, получающих полихимиотерапию с плацебо, прогрессирование выявлено у 9 больных (11,3%). Полученные данные позволяют констатировать, что Реамберин безопасен для применения у больных местнораспространенным раком молочной железы в плане прогрессирования опухолевого процесса

105

мл

юг,: 100 97 5 95 92 5 90"

102 02

102,40

I 102,89 < 103,0

^95,36 _^95'44_^

95 44

- Группа 1 • Группа 2

Курс 1

Курс 2

Курс 3

Курс 4

Рис 10 Величины КДО после I - IVкурсов полихимиотерапии в группах, получающих Реамберин (1)и плацебо (2) (мл) Доверительный интервал указан с вероятностью 95,0%

Курс 1 Курс 2 Курс 3 Курс 4

Рис 11 Пока jameiu отношения пика Е(время быстрого диасточического напоч нения/ к пику А (систота ЛП) посче I - IV курсов полихтшотерапии в группах, почучаюших Реамберин (1)и плацебо (2 ) (мс) Доверительный интервал указан с вероятностью 95 0%

ВЫВОДЫ

1. Разработанная программа чередования схем САР и AVCFM у больных мес шораспространенным раком молочной железы, характеризуется статистически значимым увеличением числа частичных ремиссий в сравнении со стандарт ной схемой CAF на 30%

2. Применение интермиттирующих введений препаратов по схемам CAF и AVCFM позволяет повысить операбельность на 31,3% (р<0,01), снизить частоту прогрессирования на 7,8% (р<0,01) в сравнении со стандартной схемой CAF у больных местнораспространснным раком молочной железы Выраженный лечебный патоморфоз опухоли при использовании интермиттирующих введений CAF и AVCFM определен в 3,2% случаев

3. Интермиттирующие введения CAF и AVCFM сопровождаются статистически значимо чаще развивающейся лейкопенией 1П степени после второго курса полихимиотерапии (у 8,8% группы исследования против 2,5% лиц группы сравнения; р<0,05) и лейкопенией П и 1П степени после четвертого курса полихимиотерапии (II степень - соответственно у 32,5% и 20,0%: р<0,05; III степень-соответственноу 15% и 5%; р<0,05).

4. Уменьшение дозы доксорубицина в предлагаемой программе итер-миттирующих введений на 25,0% снижает частоту кардиотоксических последствий.

5. Применение ан i иоксиданта реамберин, восполняя дефицит макроэргов, уменьшает кардиотоксические последствия применения схем с ан-грациклинами- снижает частоту и выраженность нарушений процессов ре-потяризации, стабилизирует показатели систолической и диасточической функции миокарда на протяжении всех курсов нолихимиотерапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для лечения местнораспространенного рака молочной железы рекомендовано использовать чередование схем CAF (циклофосфан 100 мг/м2 в/м с 1 -го по 14-й дни, адриамицин 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 -й и 8-й дни; всего 4 курса) и AVCFM (доксо-рубицин 30 мг/м2 в/в в 1-й день, винкристин 1 мг/м2 в/в в 1 день, циклофосфан 300 мг/м2 в/в 2-5 день, фторурацил 400 мг/м2 в/в 2-5 день, метот-рексат 20 мг/м2 в/в 2 и 3 день); 4 курса.

2. Применение схем с антрациклинами требует проведения эхокарди-ографического мониторинга.

3. Во время проведения полихимиотерапии рекомендуется использоват ь антиоксидант Реамберин 400 мг внутривенно капельно в течение 5 дней

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-морфологическая оценка эффективности неоадыовантной химиотерапии при раке молочной железы. / Д.И.Демин, В.Н Меркулов, Е.А.Резникова и др // Сб. научных трудов научно-практической конференции 8-9 апреля 2003. - Кемерово. - 2003. - С.30.

2. Пути расширения возможностей к органосохранному лечению рака молочной железы / Д.И Демин, В.Н.Меркулов, Е.А.Резникова и др. //Сб. научных трудов научно-практической конференции 8-9 апреля 2003. -Кемерово -2003.- С.32.

3. Оценка эффективности предоперационной химиотерапии при раке молочной железы. / В.Н.Меркулов, Е.А.Резникова. А.С.Резников и др //Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. - М., 2003 -С.122.

4. Дополнительные возможности для неоадъювантной химиотерапии у больных местнораспроспраненным раком молочной железы. / Е А Резникова, В К.Косенок, В.Н.Меркулов, А С.Резников // Вторая ежегодная Российская научно-практическая конференция. - Краснодар, 2004. - С.60

5 Использование препарата Реамберин в лечении местнораспространенного рака молочной железы / Е.А.Резникова, В .К. Косенок, В.Н.Меркулов, А.С.Резников //Вторая ежегодная Российская научно-практическая конференция. - Краснодар, 2004. - С.61. 6. Влияние препарата Реамберин на кардиотоксическое действие антра-циклинов в лечении местнораспрост раненно! о рака молочной железы. /Е.А.Резникова, В.К Косенок, ГИ Нечаева и др // Вестник Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им И.И Мечникова. - 2004.-№ 4 (5). - С. 123 7 Влияние препарата Реамберин на кардиотоксическое действие антра-циклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы: методические рекомендации. / Г.И Нечаева, Е.А.Резникова, В.К Косенок и др.// - Омск, 2005. 8. Оценка клинической эффективности применения препарата Реамберин при проведении полихимиотерапии местнораспрос(раненного рака молочной железы / Г И.Нечаева, Е.А.Резникова, И В Друк // Вестник Новосибирского государственного университета (серия Биология, клиническая медицина). - Новосибирск, 2005 - Г 3, Вып. 1 - С 32-36

На правах рукописи Резникова Елена Александровна

ВЛИЯНИЕ АНТРАЦИКЛИНСОДЕРЖАЩИХ СХЕМ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00.05 - внутренние болезни 14.00.14 -- онколо! ия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Лицензия ЛР№ 020845

Подписано в печать 22.04.05 Формат 60x84/16 Бумага офсе I ная П.л -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полифафический цен ф ОмГМА 644099 г. Омск,ул Ленина.12 тел: 23-05-98

€ 837 3

РНБ Русский фонд

2006-4 15259

Актуальность проблемы

Как свидетельствуют данные отечественной литературы, почти половина больных (30-50%) впервые обращается за лечебной помощью в III стадии, или в стадии местнораспространенного рака молочной железы. Показатели 5-летней выживаемости в этой группе больных колеблются, по данным разных авторов, от 40 до 60%. (1,20,22,23,25,32,39,41,115).

Современная биологическая концепция, разработанная B.Fisher, рассматривает РМЖ как системное заболевание, при котором на любой фазе развития опухолевого процесса возможна скрытая диссеминация (171). Эта тенденция обусловливает актуальность поиска новых подходов для улучшения результатов лечения МРРМЖ.

Одно из первых клинических исследований по оценке неоадъювантной лекарственной терапии при местнораспространенном раке молочной железы началось в конце 60-х годов (122). Однако первые публикации на эту тему относятся только к 70-м годам (122). Широкое внедрение неоадъювантной химиотерапии происходит в начале 80-х годов (110).

Преимущество неоадъювантного лекарственного лечения состоит в незамедлительном воздействии на микрометастазы, уменьшении массы опухоли и улучшении условий проведения оперативного этапа (появление возможности проведения функционально выгодных и органосохранных вмешательств), возможность определения in vivo индивидуальной чувствительности опухоли к проводимому курсу цитостатической терапии (107). Несмотря на то, что вопросы оптимизации схем первичной, или индукционной, химиотерапии претерпели за последнее время некоторые изменения, для современных онкологов по-прежнему имеются сложности в выборе эффективной комбинации рациональных схем, которая бы обеспечивала высокую выживаемость при сохранении качества жизни больных. Клиническая регрессия опухоли после проведенного предоперационного лечения коррелирует, помимо влияния на продолжительность жизни, со степенью терапевтического патоморфоза и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии (107,116). Ответ опухоли на лечение не одинаков у различных больных: у некоторых максимальное уменьшение опухоли отмечается после первого курса, в то время как в других случаях требуется до 8 месяцев, чтобы достичь подобного эффекта. В настоящее время наиболее широко для лечения МРРМЖ используются схемы с включением антрациклинов (адриамицин, доксорубицин, эпирубицин). Применение этих режимов позволяет добиться эффекта, по меньшей мере, у двух третей пациентов, частота полного гистологического эффекта (патоморфоза) составляет 10-15% (32). В то же время, при использовании схем, включающих антрациклины, существует реальная угроза развития «антрациклиновой кардиомиопатии» вплодь до развития застойной сердечной недостаточности, причем задолго до получения суммарно допустимой дозы (500 мг/м ) (31,89). Препарат Кардиоксан, разработанный для профилактики подобной альтерации кардиомиоцитов, не применим для рутинного использования в связи с его высокой ценой.

Таким образом, на сегодняшний день продолжается поиск оптимальных комбинаций схем для лечения МРРМЖ и препарата, способного нивелировать кардиотоксическое действие антрациклинов.

Цель исследования: улучшение результатов лечения местнораспространенного рака молочной железы путем интермиттирующих введений препаратов по схемам CAF и AVCFM и уменьшения кардиотоксического воздействия химиотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы.

Задачи исследования.

1. Разработать программу интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы, оценить ее эффективность,

2. Изучить операбельность, степень морфологического регресса опухоли, отдаленные результаты применения интермиттирующих введений CAF и AVCFM и стандартной схемы CAF у больных местнораспространенным раком молочной железы.

3. Оценить характер и частоту возникших осложнений при использовании интермиттирующих введений CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы и стандартной схемы CAF.

4. Изучить кардиотоксические последствия применения интермиттирующих введений CAF и AVCFM и стандартной схемы CAF.

5. Обосновать необходимость применения и оценить эффективность использования антиоксиданта Реамберин у больных местнораспространенным раком молочной железы во время проведения полихимиотерапии.

Научная новизна.

Изучены кардиотоксические эффекты химиотерапии при применении схем CAF и AVCFM.

Обосновано применение антиоксиданта реамберин как кардиопротектора при проведении химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.

Впервые проведена оценка эффективности интермиттирующего применения схем CAF и AVCFM, позволившего добиться улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных МРРМЖ.

Изучена медиана продолжительности жизни и медиана времени до прогрессирования у больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от использования химиотерапевтических схем.

Проведен анализ характера и частоты осложнений, встретившихся при применении чередования схем CAF и AVCFM.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений г. Омска: химиотерапевтического отделения онкологического диспансера, отделения онкологии ОКБ на ст. Омск Западно-Сибирской железной дороги МПС, клиники Омской государственной медицинской академии. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре онкологии при подготовке врачей-онкологов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы в сравнении со стандартной схемой CAF более эффективно для получения частичных ремиссий.

2. Применение интермиттирующих введений схем CAF и AVCFM повысило операбельность, улучшило непосредственные и отдаленные результаты у больных МРРМЖ по сравнению со стандартной схемы CAF.

3. Кардиотоксические последствия от применения стандартной схемы CAF являются более выраженными в сравнении с интермиттирующим введением CAF и AVCFM.

4. Использование препарата реамберин нивелирует кардиотоксические последствия применения антрациклиновых схем.

Выводы

1. Разработанная программа чередования схем CAF и AVCFM у больных местнораспространенным раком молочной железы, характеризуется статистически значимым увеличением числа частичных ремиссий в сравнении со стандартной схемой CAF на 30%

2. Применение интермиттирующих введений препаратов по схемам CAF и AVCFM позволяет повысить операбельность на 31,3% (р<0,01), снизить частоту прогрессирования на 7,8%) (р<0,01) в сравнении со стандартной схемой CAF у больных местнораспространенным раком молочной железы. Выраженный лечебный патоморфоз опухоли при использовании интермиттирующих введений CAF и AVCFM определен в 3,2% случаев.

3. Интермиттирующие введения CAF и AVCFM сопровождаются статистически значимо чаще развивающейся лейкопенией III степени после второго курса полихимиотерапии (у 8,8% группы исследования против 2,5% лиц группы сравнения; р<0,05) и лейкопенией II и III степени - после четвертого курса полихимиотерапии (II степень - соответственно у 32,5% и 20,0%; р<0,05; III степень - соответственно у 15% и 5%; р<0,05).

4. Уменьшение дозы доксорубицина в предлагаемой программе интермиттирующих введений на 25,0% снижает частоту кардиотоксических последствий.

5. Применение антиоксиданта реамберин, восполняя дефицит макроэргов, снижает кардиотоксические последствия применения схем с антрациклинами: уменьшает частоту и выраженность нарушений процессов реполяризации, стабилизирует показатели систолической и диастолической функции миокарда на протяжении всех курсов полихимиотерапии

Практические рекомендации.

Для лечения местнораспространенного рака молочной железы рекомендовано использовать чередование схем CAF (циклофосфан 100

2 2 мг/м в/м с 1-го по 14-й дни, адриамицин 30 мг/м в/в 1-й и 8-й дни, л фторурацил 500 мг/м в/в 1-й и 8-й дни; всего 4 курса) и AVCFM доксорубицин 30 мг/м в/в 1-й день, винкристин 1 мг/м в/в 1 день,

2 2 циклофосфан 300 мг/м в/в 2-5 день, фторурацил 400 мг/м в/в 2-5 день, метотрексат 20 мг/м в/в 2 и 3 день); 4 курса.

Применение схем с антрациклинами требует проведения эхокардиографического мониторинга.

Во время проведения ПХТ рекомендуется использовать антиоксидант реамберин 400 мг внутривенно капельно в течение 5 дней.