Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Термолучевая и химиолучевая терапия местно-распространенного рака глотки и гортани

>

На правах рукописи

МАСЛЕННИКОВА Анна Владимировна

ТЕРМОЛУЧЕВАЯ И ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ГЛОТКИ И ГОРТАНИ

14 00 19 - лучевая диагностика и лучевая терапия 14 00 14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

О 6 tr..~¡ 2Си8

Нижний Новгород - 2008

003168628

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕНТЬЕВ Игорь Георгиевич доктор медицинских наук, профессор ИЛЬИН Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ВИНОГРАДОВ Валерий Михайлович, ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Росмедтехнологий, СПб

доктор медицинских наук, профессор ПАНЫНИН Георгий Александрович, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Росмедтехнологий, Москва

доктор медицинских наук, профессор СЕМИЗОРОВ Андрей Николаевич, ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава, Нижний Новгород

Ведущая организация:

ФГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН», Обнинск

тационного совета Д 208 061 02 при ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава по адресу 603005, г Нижний Новгород, пл Минина и Пожарского, д 10/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу Нижний Новгород, ул Медицинская, д 4а

Автореферат разослан « 2{» 2008 г

Защита состоится^

и. Об .2008

г

на заседании диссер-

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н , профессор

Е.Ф. ЛУКУШКИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность исследования

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20% (Пачес А И , 2000) Рак гортани и рак глотки в этой группе злокачественных новообразований встречаются наиболее часто Заболеваемость раком гортани среди мужского населения России составила в 2005 году 9,2 на 100 000, смертность - 7,3 на 100 000 Соответствующие показатели при раке глотки занимают второе место, составив в 2005 году 8,4 и 6,6 на 100 000 мужского населения (Давыдов М И , Аксель Е М, 2007) Эти показатели являются стабильными на протяжении уже многих лет

Несмотря на доступность глотки и гортани для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, удельный вес впервые выявленных больных с III и IV стадиями указанных заболеваний в России превышает 60% (Давыдов М И , Аксель Е М , 2007) С этим связана стабильно высокая одногодичная легальность, которая в 2005 году достигла 40,7% при раке глотки и 28,9% при раке гортани Данные новообразования являются значительной медико-социальной проблемой, так как в большинстве случаев диагностируются в трудоспособном возрасте и часто приводят к инвалидизации пациентов

Отличительными особенностями новообразований глотки и вестибулярного отдела гортани являются быстрый рост, раннее лимфогенное метастази-рование и резистентность к различным видам лечения По сводным статистическим данным, пятилетняя общая выживаемость больных раком глотки и гортани при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40 %, в IV - 10-20 % (Канаев С В , 2003, Marcial V A et al , 1989, Laramore GE et al, 2001) Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, которое выявляется в 50-80% случаев, является неблагоприятным прогностичеким фактором (Гладилина И А, 2001, Канаев СВ, 2003) '

Хирургическое лечение этой категории пациентов связано с необходимостью выполнения обширных травматичных вмешательств, требующих впоследствии дорогостоящих сложных реконструктивных операций по замещению дефектов тканей (Чиссов В И, Решетов И В , 2005) Именно поэтому усилия онкологов направлены в настоящее время на разработку методов консервативного лечения местно-распространенного рака глотки и гортани, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты

За последние 10 лет с целью повышения показателей выживаемости пациентов с указанными локализациями новообразований было предложено большое количество методик лучевой и химиолучевой терапии Они включают различные варианты фракционирования дозы (Fu К et al, 2000, Staar S et

al, 2001), применение неоадъювантной и/или одновременной химиотерапии в качестве компонента лучевого или комбинированного лечения (Ткачев С И с соавт , 2006, Adelstein D J , 2006) и использование радиомодификаторов, наиболее распространенным и эффективным из которых является локальная гипертерм™ (Мардынский Ю С с соавт , 2000)

Химиолучевое лечение местно-распространенных опухолей головы и шеи может проводиться в режиме индукционной химиотерапии с последующим лучевым и/или хирургическим лечением, а также в режиме одновременной химиолучевой терапии В последние годы все чаще используется последовательная терапия, включающая индукционную полихимиотерапию (ПХТ) и последующее одновременное химиолучевое лечение Ввиду большого количества возможных комбинаций оптимальная интеграция перечисленных методов к настоящему времени не определена (Posner М R , 2004)

Другой проблемой при использовании современных интенсивных режимов химиолучевого лечения стало существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов (Виноградов В М , 2003), прежде всего мукозита и дисфагии Повреждение слизистой оболочки полости рта и глотки рассматривается в настоящее время как фактор, лимитирующий агрессивность нехирургического лечения злокачественных новообразований головы и шеи (Trotti A et al, 2003, Sonis ST et al, 2004) В то же время, отсутствуют способы прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой, которые позволили бы в случае необходимости проводить более раннюю и интенсивную профилактику мукозита в группе пациентов, у которых ожидается более тяжелое его течение

До настоящего времени остаются неисследованными особенности стоматологического статуса больных местно-распространенным раком глотки и гортани Именно эти факторы во многом обусловливают частоту и тяжесть осложнений специфического лечения злокачественных новообразований Важную роль в патогенезе мукозита отводят грибам рода Candida (Scully С , 2004), однако динамика грибковой микрофлоры полости рта в процессе лучевой и химиотерапии изучена недостаточно Все существующие схемы профилактики и лечения мукозита предполагают системное или местное воздействие исключительно на патогенный микроорганизм без учета его симбионтных отношений с макрорганизмом, хотя известно, что инфицирование грибами слизистых оболочек происходит в ситуации, когда нарушен баланс между механизмами очищения и колонизации и иммунная система человека оказывается не в состоянии сдерживать атаку кандид

Цель и задачи работы

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы (Тч 4N1.3M0) путем совершенствования методик термолучевой и химиолучевой терапии

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи

1 Разработать методику химиолучевой и термохимиолучевой терапии больных раком глотки и юртани Ш-1У стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы и провести лечение соответствующей группы пациентов

2 Сравнить эффективность лучевой и термолучевой терапии больных раком глотки и гортани Ш-1У стадии с метастазами в лимфатические узлы

3 Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов, а также частоты и тяжести ранних и поздних побочных эффектов в зависимости от методики лечения и локализации новообразования Оценить влияние термолучевой и химиолучевой терапии на характер и частоту отдаленного метастазирования

4 Изучить стоматологический статус и динамику грибковой микрофлоры полости рта больных местно-распространенным раком глотки и гортани в процессе химиолучевой терапии и на основании полученных результатов предложить метод профилактики местных осложнений лечения

5 Оценить динамику микроструктуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии и предложить критерии прогноза степени тяжести мукозита на основе данных ОКТ-мониторинга

Научная новизна исследования

Впервые установлены показания и ограничения к применению термолучевого и химиолучевого лечения больных раком глотки и гортани Ш-1У стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации новообразования

Определена эффективность термолучевой терапии у больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы

Разработан новый метод химиолучевого лечения местно-распростра-ненного рака глотки и гортани Доказана эффективность химиолучевой терапии в предложенном режиме в лечении местно-распространенного рака глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией Установлено, что хи-миолучевая и термолучевая терапия рака гортани приводят к сравнимым непосредственным и отдаленным результатам, при этом термолучевое лечение не вызывает гематологической токсичности

Выявлено, что сочетание локальной гипертермии и химиолучевой терапии достоверно увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией

Впервые проведена детальная оценка стоматологического статуса больных местно-распространенным орофарингеальным раком по критериям ги-

гиены полости рта, интенсивности кариозного процесса и состояния пародон-та Установлено, что еще до начала лечения в данной группе пациентов имеют место факторы, способствующие развитию осложнений тяжелой степени в процессе химиолучевого лечения

При анализе динамики грибковой микрофлоры полости рта больных в процессе специфического лечения новообразований головы и шеи обнаружено статистически значимое увеличение количества и изменения качественного состава грибов рода Candida

На основе данных о динамике микроструктуры слизистой оболочки полости рта в процессе химиолучевого лечения, полученных методом оптической когерентной томографии, впервые предложен метод прогнозирования степени тяжести мукозита

Практическая значимость

1 Использование локальной микроволновой гипертермии достоверно увеличивает выживаемость больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией, не вызывая при этом значительного роста частоты и тяжести побочных эффектов

2 Химиолучевая терапия рака гортани по предложенной схеме обладает одинаковой эффективностью по сравнению с термолучевой терапией, однако ее применение связано с повышением местной и системной токсичности лечения

3 Последовательная химиолучевая терапия по предложенной методике значительно улучшает отдаленные результаты лечения местно-распростра-ненного рака глотки по сравнению со стандартной лучевой терапией и термолучевой терапией

4 Представленный метод профилактики местных осложнений позволяет нормализовать микробный ландшафт слизистой оболочки полости рта и глотки, что улучшает качество жизни больных в процессе химиолучевого лечения

5 Разработанные на основании данных ОКТ-мониторинга критерии радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки позволяют предсказать степень тяжести мукозита у конкретного пациента, что дает возможность проводить более раннюю и интенсивную профилактику данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение

Апробация и внедрение результатов работы

Результаты работы доложены и обсуждены на 2-й конференции «Паллиативная медицина и реабилитация» (Москва, 1998), пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999), конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ «Соврсмен-

ные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003), III съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004), 23-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Амстердам, Нидерланды, 2004), II международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005), 13-й Европейской онкологической конференции (Париж, Франция, 2005), Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (Анапа, 2006), 2-й Троицкой конференции по медицинской физике (Троицк, 2006), XVII Всероссийском съезде JIOP-врачей (Нижний Новгород, 2006), 25-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Лейпциг, Германия, 2006), III международном конгрессе «Невский радиологический форум-2007» (Санкт-Петербург, 2007), международном симпозиуме «Topical problems of biophotonics-2007» (Нижний Новгород, 2007), 24-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (Прага, Чехия, 2007)

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Нижегородского областного и городского онкологических диспансеров Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении семинарских и практических занятий для студентов и врачей на кафедре онкологии центра повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава

Публикации

По материалам выполненных исследований опубликовано 39 работ в центральной и международной печати, получен патент РФ № 2289364 от 20 12 2006, положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18 07 2007

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 294 страницах текста, состоит из оглавления, введения, семи глав (обзора литературы, главы, описывающей материалы и методы исследования, четырех глав собственных результатов, обсуждения), выводов, практических рекомендаций, списка литературы Приложение (клинические примеры) представлено на 43 страницах Работа содержит 33 таблицы, иллюстрирована 128 рисунками Список литературы включает 46 отечественных и 276 зарубежных источников

Положения, выносимые на защиту

1 Термолучевая и химиолучевая терапия в равной степени улучшают показатели выживаемости больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению с лучевой терапией Термолучевая терапия при этом обладает меньшей системной токсичностью

2 Последовательная химиолучевая терапия достоверно улучшает результаты лечения больных местно-распространенным раком глотки по сравнению

с лучевой и термолучевой терапией Предложенная схема лечения обладает контролируемой токсичностью

3 Химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по предложенной схеме увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая при этом непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки и гортани

4 У больных орофарингеальным раком до начала лечения в полости рта обнаруживается достоверно большее количество грибов рода Candida по сравнению со здоровыми лицами Химиолучевая терапия оказывает негативное влияние на микробный ландшафт полости рта, что требует соответствующей коррекции в процессе лечения

5 Метод оптической когерентной томографии дает возможность без проведения гистологического исследования оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки на тканевом уровне в процессе химиолу-чевого лечения Предложенные критерии радиочувствительности слизистой на основе ОКТ-мониторинга позволяют прогнозировать степень тяжести му-козита у конкретного пациента

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы

В соответствии с поставленными задачами работа проводилась в нескольких направлениях За период с марта 1994 года по апрель 2006 года эффективность различных методов консервативного лечения рака глотки и гортани была изучена у 304 пациентов, из которых 179 страдали раком глотки, 125 - раком гортани Лечение пациентов осуществлялось на базе радиологического отделения Нижегородского областного онкологического диспансера У 103 больных была запланирована стандартная лучевая терапия (ЛТ), у 107 — лучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией (ЛТ+ГТ) У 56 пациентов проводилось химиолучевое лечение (ХЛТ), у 38 — химиолучевое лечение в сочетании с локальной микроволновой гипертермией (ХЛТ+ГТ) Общая характеристика пациентов в зависимости от метода лечения представлена в табл 1

Лучевая терапия проводилась в стандартном режиме 2 Гр ежедневно пять раз в неделю расщепленным курсом с 14-18-дневным перерывом после первого этапа облучения (суммарно-очаговая доза — 42-44 Гр) Суммарно-очаговая доза за два этапа составляла 68-72 Гр Облучение первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфатические узлы осуществлялось на линейном ускорителе «Philips SL» с энергией пучка 5 МэВ, гамма-аппарате «Луч» и линейном ускорителе электронов «ЛУЭР 20М» Одновременно с облучением первичной опухоли и клинически определяемых метастазов с одного переднего поля с экранированием подключичных областей защитными блоками облучалась шейно-надключичная область до СОД 44-46 Гр На вто-

ром этапе лучевую терапию проводили локальными полями При этом в объем облучения включали остаточную клинически определяемую опухоль и метастазы в лимфатических узлах или зону первичного распространения новообразования в случае его полного регресса

Таблица 1

Характеристика групп пациентов в зависимости от метода лечения

Параметр Вариант лечения

ЛТ ЛТ+ГТ ХЛТ ХЛТ+ГТ

Локализация Глотка 66 (61,7) 56 (54,4) 35 (62,5) 22 (57,9)

Гортань 41 (38,3) 47 (45,6) 21 (37,5) 16 (42,1)

Стадия III 39 (36,4) 30(29,1) 15 (26,8) 9 (23,8)

IV 68 (63,6) 73 (70,9) 41 (73,2) 29 ( 76,2)

Средний возраст/диапазон 58/21-84 59/33-76 57/32-76 56/39-78

Гистологическое строение Орогове-вающий 87 (81,3) 79 (76,7) 41 (73,2) 30 (78,9)

Неорого-вевающий 15 (14) 16(15,5) 10 (17,9) 5 (13,2)

Недифференцированный 5(4,7) 5 (4,9) 3 (5,4) 2 (5,3)

Другие - 3 (2,9) 2(3,6) 1 (2,6)

Всего 107 (100) 103 (100) 56 (100) 38 (100)

* В скобках приведены данные в процентах

Во второй группе лучевую терапию осуществляли аналогичным образом Лечение начинали с подведения к первичному очагу и метастазам дозы 14-16 Гр в режиме стандартного фракционирования, затем облучение сочетали с локальной гипертермией Нагрев проводили на аппарате «Яхта-ЗМ» производства НПО «Исток», (рабочая частота 915 мГц, мощность в процессе сеанса нагрева 40-50 Вт) в течение 60 минут непосредственно перед облучением два раза в неделю (вторник и четверг или среда и пятница) Температура в опухоли поддерживалась на уровне 41°-42°С, активная зона микрополосковой антенны-излучателя минимум на 2 см перекрывала визуально определяемые размеры новообразования Общее число сеансов за курс лечения составило от 6 до 10 С целью профилактики термического повреждения кожи и подкожной клетчатки проводилось водяное охлаждение поверхности тела пациента Температура в опухоли и окружающих нормальных тканях контролировалась при помощи стандартных игольчатых термодатчиков диаметром 1,2 мм

В третьей группе больных первый этап лечения включал индукционный курс ПХТ по следующей схеме 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности

тела пациента внутривенно ежедневно с первого по четвертый день, циспла-тин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно на фоне гипергидратации в пятый день После трехнедельного перерыва оценивали эффект химиотерапии Второй курс ПХТ по той же схеме проводили в течение пятой недели лечения С шестой по десятую неделю пациенты получали первый этап дистанционной лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования до СОД 44-46 Гр После завершения первого этапа облучения и двухнедельного перерыва продолжали химиотерапию Третий курс ПХТ по той же схеме осуществляли в течение тринадцатой недели лечения и непосредственно после него продолжали облучение (68-72 Гр за два этапа)

В четвертой группе химиолучевое лечение осуществляли по той же схеме, но в течение двух этапов лучевой терапии пациентам дополнительно проводили от 6 до 9 сеансов локальной микроволновой гипертермии по вышеописанной методике

Для оценки эффективности лечения были использованы следующие критерии непосредственный эффект, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, локо-регионарный контроль, медиана выживаемости, частота и тяжесть ранних и поздних побочных эффектов лечения Непосредственные результаты терапии оценивались у всех пациентов, закончивших лечение в соответствии с планом, через 6 недель после его окончания согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ для солидных опухолей (1987 г) Исходы лечения изучались на основе результатов контрольных обследований в поликлинике, повторных госпитализаций, данных организационно-методического отдела Нижегородского областного онкологического диспансера, а также сведений адресного стола Нижегородской области

Степень тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей и гематологическую токсичность оценивали в соответствии со шкалой 11Т00/Е011ТС Определяли степень изменений кожи, слизистой полости рта, глотки и гортани, слюнных желез, степень дисфагии, степень нарушения функции почек и печени, степень анемии, лейкопении, нейтропении и тром-бопении При проведении химиотерапии учитывались такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, диарея, головокружение

С марта 2004 года по апрель 2005 года исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры полости рта было проведено у 28 добровольцев, на момент обследования не имевших онкологического заболевания, и у 63 пациентов, находившихся на лечении по поводу злокачественных новообразований области головы и шеи (табл 2) Контрольная группа и онкологические больные были сопоставимы по полу, возрасту, наличию соматической патологии и другим критериям, которые могли оказывать влияние на микробный ландшафт полости рта Все пациенты подвергались или химиолу-чевому лечению с включением в зону облучения полости рта и глотки

Таблица 2

Характеристика больных орофарингеальньш раком и лиц контрольной 1руппы, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры полости рта

Показатель Число пациентов

онкологические больные контрольная группа

Мужчины/женщины 57/6 21/7

Средний возраст/диапазон 58/38-73 53/33-67

Локализация глотка/полость рта 29/34 -

Стадия заболевания ШЛУ 36/27 -

Всего 63 28

Для стоматологического обследования были выбраны критерии, отражающие основные факторы, способные повлиять на тяжесть лучевых реакций нормальных тканей

Гигиену полости рта оценивали с помощью индекса Silness-Loe, который определяется толщиной зубного налета в придесневой области

Интенсивность кариозного процесса оценивали с помощью индекса КПУ («К» - кариес, «П» - пломба, «У» - удаленный зуб)

Для исследования состояния тканей иародонта использовали комплексный периодонтальный индекс

Интенсивность кровоточивости зубодесневой бороздки оценивали с помощью индекса кровоточивости

Для количественного определения интенсивности и распространенности воспалительной реакции тканей десны был применен папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс, который основан на оценке степени воспаления в разных зонах десны межзубных сосочках, в маргинальной десне и прикрепленной десне

Лабораторные методы включали микроскопическое изучение соскоба со слизистой оболочки полости рта и культуральное исследование грибов рода Candida В контрольной группе данные анализы проводили однократно, у онкологических больных дважды Первое исследование осуществляли до начала химиолучевой терапии, второе - после подведения СОД 36-38 Гр, в период разгара клинических проявлений мукозита Состояние слизистой полости рта по отношению к количеству кандид на ней расценивалось следующим образом от 0 до 100 колониеобразующих единиц (КОЕ) - здоровая слизистая, от 101 до 1000 КОЕ - кандидоносительство, свыше 1000 КОЕ - кандидоз

В зависимости от метода профилактики местных осложнений химиолуче-вого лечения пациенты были разделены на четыре группы, сопоставимых по факторам, характеризующим злокачественное новообразование и оказывающим влияние на npoi ноз заболевания

В первой группе (28 пациентов) проводилась стандартная профилактика и коррекция мукозита, которая включала полоскания полости рта раствором фурациллина и отваром ромашки, антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия, противогрибковые препараты Во второй группе (12 пациентов) дополнительно назначали препарат «Иммунал» В третьей группе пациенты (12 пациентов) на фоне стандартной профилактики осложнений с целью коррекции микробного ландшафта обрабатывали полость рта «Кандид-раствором» В четвертой группе (12 пациентов) профилактика мукозита включала прием «Иммунала» и обработку полости рта «Кандид-раствором»

Мониторинг состояния слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии был проведен с июня 2004 года по ноябрь 2006 года у 19 пациентов в возрасте от 42 до 84 лет, находившихся на лечении в Нижегородском областном онкологическом диспансере по поводу орофарингеального рака План лечения составляли с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса Сведения о больных представлены в табл 3

Таблица 3

Характеристика пациентов, включенных в исследование состояния слизистой оболочки полости рта методом ОКТ

Показатель Число пациентов

Мужчины/женщины 17/2

Средний возраст/диапазон 59/45-84

Локализация глотка/полость рта 11/8

Стадия процесса II/ III/ IV 4/8/7

Стандартная лучевая терапия 4

Сочетанная лучевая терапия 1

Химиолучевая терапия 11

Комбинированное лечение 3

Всего 19

Исследования были проведены на оптическом когерентном томографе, разработанном в ИПФ РАН (Нижний Новгород) Устройство имеет следующие технические характеристики

• зондирующее низко когерентное излучение на длине волны 1,3 ±0,13 мкм,

• пространственное разрешение - 10-20 мкм,

• толщина слоя исследования (глубина зондирования) - 1-1,5 мм,

• область сканирования на дистальной поверхности оптического датчика -1-2 мм,

• время получения двумерного изображения - 1,5-2 с

Мониторинг слизистой проводился ежедневно, начиная с первого дня облучения В качестве стандартных зон сканирования были выбраны точки на середине линии, соединяющей выводной проток слюнной железы и угол рта справа и слева Зонд прижимали к поверхности слизистой с заданным давлением

РЕЗУЛЬТАТЫ Лучевая и термолучевая терапия рака глотки

С марта 1994 года по октябрь 2001 года в исследование были включены 122 пациента В первой группе (66 больных) предполагалось проведение стандартной лучевой терапии, во второй группе (56 пациентов) — лучевой терапии в сочетании с локальной микроволновой гипертермией Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 111 пациентов 59 в группе лучевой терапии и 52 в группе терморадиотерапии Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 29 (49,2%) пациентов в первой и у 31 (59,6%) - во второй группе, частичный эффект - у 19 (32,2%) и у 16 (30,8%) Отсутствие эффекта и прогрессирование было зафиксировано в 11 (18,6%) и 5 (9,6%) случаях соответственно Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р = 0,18)

В группе лучевой терапии пациенты наблюдались в сроки от 65 до 144 месяцев, медиана длительности наблюдения была равна 116,5 месяца При прослеженности больных в течение 12 лет исчезли из-под наблюдения в различные сроки после окончания лечения 6 (10,2%) пациентов, умерли 50 (84,7%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 89 до 114 месяцев после окончания лечения трое (5,1%) Общее количество неудач лечения (неполная ремиссия, отсутствие эффекта и прогрессирование по окончании терапии, рецидив, отдаленные метастазы) составило 47 (79,7%) В сроки от 44 до 87 месяцев умерли от причин, не связанных с основным заболеванием, три человека (5,1%)

В группе терморадиотерапии сроки наблюдения составили от 72 до 144 месяцев, медиана срока наблюдения была равна 123 месяцам Живы без признаков прогрессирования в сроки от 74 до 128 месяцев после окончания лечения 5 (9,6%) пациентов, умерли 42 (80,7%), исчезли из-под наблюдения в различные сроки 5 (9,6%) От причин, не связанных с основным заболеванием, умерли в сроки от 63 до 103 месяцев после окончания лечения 5 больных (11,5%), у двоих из них развились метахронные опухоли (рак легкого) Общее количество неудач лечения составило 36 (69,2%)

При анализе показателей выживаемости больных раком глотки, которым проводилось лучевое или термолучевое лечение, были получены следующие результаты одногодичная общая выживаемость в целом по группам составила 49,1% и 68,1%, трехлетняя - 15,1% и 34,0%, пятилетняя общая выживае-

мость была равна 11,3% и 23,4%, соответственно (рис 1) Медиана выживаемости пациентов, которым проводилась лучевая и термолучевая терапия, составила 11,9 и 19,1 месяца Различия между группами оказались статистически значимыми (р=0,02)

Время, месяцы

Рис. 1. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении лучевой и термолучевой терапии

Полученные данные свидетельствуют, что термолучевая терапия при раке глотки приводит к существенно лучшим отдаленным результатам по сравнению со стандартной лучевой терапией Существуют статистически значимые различия по критерию общей выживаемости и выживаемости без прогресси-рования между двумя режимами лечения (стандартная лучевая терапия и терморадиотерапия) в следующих случаях в целом в двух группах, при IVA стадии заболевания, при локализации первичного очага в ротоглотке, при одностороннем и двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов

В группе лучевой терапии курс лечения в полном объеме не был завершен у 7 (10,6%) пациентов В группе термолучевой терапии запланированное лечение не удалось провести 4 (7,1%) пациентам Ранние лучевые изменения были оценены у 111 пациентов, полностью завершивших курс лечения

Использование локальной гипертермии в случае местно-распростра-ненного рака глотки вызвало увеличение частоты и тяжести местных осложнений облучения Наблюдались статистически значимые различия между группой лучевой и термолучевой терапии по критерию развития лучевого дерматита (р=0,03), мукозита (р=0,04) и дисфагии (р=0,03) Ксеростомия различной степени развивалась в процессе лечения у всех пациентов Различия по частоте и тяжести данного осложнения между группами отсутствовали (р=0,84) Побочные эффекты тяжелой степени в группе термолучевой тера-

пии ни в одном случае не стали причиной перерыва или отмены лечения Единственным проявлением гематологической токсичности была анемия, частота и тяжесть которой была низкой и одинаковой в обеих группах

Частота и тяжесть поздних изменений со стороны кожи и подкожной клетчатки, слизистой полости рта и глотки, слюнных желез, костной ткани была одинаковой у пациентов, получавших лучевую и термолучевую терапию

Лучевая и термолучевая терапия рака гортани

С сентября 1994 года по март 2001 года в исследование были включены 88 больных раком гортани Сорока одному больному планировалось проведение стандартной лучевой терапии, 47 - лучевой терапии в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по методике, описанной выше Лечение в соответствии с планом было завершено у 34 пациентов в группе лучевой терапии и у 42 - в группе терморадиотерапии

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный регресс первичного очага и регионарных метастазов был зарегистрирован у 16 (47,1%) больных раком гортани при проведении лучевой терапии и у 26 (61,9%) - при проведении термолучевой терапии Частичный ответ наблюдался соответственно у 13 (38,2%) и у 12 (28,6%) пациентов, отсутствие эффекта и прогрессирование - в 5 (14,7%) и 4 (9,5%) случаях Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р=0,13)

В группе лучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 72 до 143 месяцев, медиана срока наблюдения была равна 129 месяцам При прослеженности больных раком гортани в течение 12 лет исчезли из-под наблюдения 2 (5,9%) пациента, умерли 30 (88,2%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии (5,9%) Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 29 (85,3%)

Среди больных раком гортани, которым проводилась терморадиотерапия, сроки наблюдения составили от 67 до 150 месяцев, медиана срока наблюдения оказалась равной 112 месяцам Живы без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 67 до 132 месяцев после окончания лечения 7 (14,3%) пациентов, исчезли из-под наблюдения двое (4,8%) Умерли 33 больных (78,6%), из них от причин, не связанных с основным заболеванием, трое (7,1%) Общее количество неудач лечения составило 31 (73,8%)

Одногодичная общая выживаемость оказалась равной 53,1% и 67,5%, трехлетняя - 12,5% и 35,0%, пятилетняя 9,4% и 25,0%, десятилетняя - 6,3% и 16,7% в группе лучевой терапии и в группе терморадиотерапии соответственно (рис 2) Медиана выживаемости больных раком гортани, которым проводилась лучевая и термолучевая терапия, составила 12,9 и 20,4 месяца Различия между группами были статистически значимыми (р=0,03)

Oi-1-1-1-1-1-j—

О 24 48 72 96 120 144

Время, месяцы

Рис. 2. Общая выживаемость больных раком гортани при проведении лучевой и термолучевой терапии

Анализ полученных результатов показал, что при раке гортани существуют статистически значимые различия по критерию общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования между двумя режимами лечения (стандартная лучевая терапия и терморадиотерапия) в следующих случаях в целом в двух группах, при IV стадии заболевания, при IVA стадии заболевания, при одностороннем и двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов

Лечение в соответствии с планом по различным причинам не удалось завершить у 7 (17,1%) больных в группе лучевой терапии и у 5 (10,6%) в группе терморадиотерапии Ранние лучевые изменения нормальных тканей были оценены у 76 пациентов, полностью закончивших курс лечения Среди больных раком гортани, которым проводилась термолучевая терапия, было отмечено достоверное возрастание частоты и тяжести дисфагии (р-0,03), а также более выраженная реакция со стороны слизистой гортани (р=0,05) Статистически значимых различий между группами по критерию развития осложнений со стороны кожи (р=0,07) и слизистой оболочки глотки (р=0,29) зарегистрировано не было, хотя при использовании термолучевой терапии наблюдалось более частое развитие дерматита второй степени (42,9 % больных) и мукозита третьей степени (31,0 % больных) Частота и тяжесть анемии в двух группах не различалась

Сочетание лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования и локальной микроволновой гипертермии при местно-распространенном раке гортани не вызвало увеличения частоты и тяжести поздних лучевых изменений нормальных тканей по сравнению со стандартной лучевой терапией

Химиолучевая н термохимиолучевая терапия рака глотки

С января 2001 года по апрель 2006 юда в исследование были включены 57 больных раком глотки, 34 из которых проводилась химиолучевая терапия по описанной выше схеме, 23 - химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 46 пациентов 29 в группе лучевой терапии и 17 в группе термохимиолучевой терапии

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 20 (69,0 %) пациентов в первой и у 12 (70,6%) - во второй группе, частичный эффект - у 7 (24,1%) и у 3 (18,8%), отсутствие эффекта и прогрессирование - в 2 (6,9%) и 2 (12,5%) случаев соответственно Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р=0,57)

В группе химиолучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 12 до 52 месяцев, медиана срока наблюдения была равна 23 месяцам При прослеженности больных раком глотки в течение четырех с половиной лет умерли 8 (27,6%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 12 до 52 месяцев после окончания лечения 14 (48,3%), живы и получают лечение по поводу прогрессирования заболевания семь пациентов (24,1%) Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 15 (51,7%)

В группе больных раком глотки, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, сроки наблюдения составили от 14 до 52 месяцев, медиана срока наблюдения - 29 месяцев Живы без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 14 до 37 месяцев после окончания лечения 7 (41,2%) пациентов, исчез из-под наблюдения один (5,9%) Умерли 9 больных (52,9%), из них от причин, не связанных с основным заболеванием, одна пациентка в возрасте 80 лет (5,9%) Общее количество неудач лечения составило 8 (47,1%)

Одногодичная общая выживаемость в группе химиолучевой терапии оказалась равной 85,7%, трехлетняя - 66,2% Среди больных раком глотки, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, более одного года прожили 87,5%, более трех лет - 30% (рис 3) Медиана выживаемости в группе химиолучевой терапии на момент анализа не определена, так как умерло менее половины пациентов, в группе термохимиолучевой терапии рака глотки она составила 23,7 месяца, р=0,24

Сочетание химиолучевой терапии и локальной гипертермии не привело к улучшению показателей выживаемости при раке глотки Не было выявлено статистически значимых различий между двумя режимами лечения по критерию общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и локо-регионального контроля

---хлт

—хлт+гт

1-1

18 60

Время, месяцы

Рис. 3. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении химиолучевой и термохимиолучевой терапии

Лечение в соответствии с планом не удалось завершить у 5 (14,7%) больных раком глотки в группе химиолучевой и у б (26,1%) - в группе термохимиолучевой терапии Ранние лучевые изменения нормальных тканей были оценены у 46 пациентов Различий между группами по критерию развития дерматита тяжелой степени зарегистрировано не было (р=0,22) Наблюдалось достоверное увеличение частоты мукозитов 3-4 степени (р=0,03) и дисфагии 3 степени (р=0,03) среди больных раком глотки, которым проводилась хи-миолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией

Гематологическая токсичность использованной схемы химиолучевого лечения рака глотки была относительно умеренной Было отмечено значимое возрастание количества нейтропений тяжелой степени (29,4%) в группе термохимиолучевой терапии по сравнению с группой химиолучевой терапии, где частота данного осложнения составила 10,3 %, р=0,02 Различий между группами по критерию анемии и тромбоцитопении тяжелой степени зарегистрировано не было, также не различалась и негематологическая токсичность

Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака гортани

С января 2003 I ода по апрель 2006 года эффективность химиолучевой и термохимиолучевой терапии была изучена у 37 больных раком гортани, у 21 из которых проводилась химиолучевая терапия, а у 16 — химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией Закончили лечение в соответствии с планом и были включены в анализ непосредственных результатов 29 пациентов - 16 в группе химиолучевой терапии и 13 в группе термохимиолучевой терапии

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 10 (62,5%) пациентов в группе химиолучевой и у 9

о4

л"

I-

О О

ш га

а *

со

(69,2%) - в группе термохимиолучевой терапии, частичный эффект - у 4 (25,0%) и у 2 (15,4%), отсутствие эффекта и прогрессирование - в 2 (12,5%) и 1(7,7%) случаев соответственно при отсутствии статистически значимых различий между группами (р=0,32)

В группе химиолучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 14 до 51 месяца, медиана срока наблюдения была равна 34 месяцам При прослеженности больных раком гортани в течение четырех лет умерли 10 (62,5%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 13 до 49 месяцев после окончания лечения 6 (37,5%) Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 10 (62,5%)

В группе больных раком гортани, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, сроки наблюдения составили от 12 до 50 месяцев, медиана срока наблюдения - 26 месяцев Живы в сроки от 14 до 37 месяцев после окончания лечения 6 (46,1%) пациентов, один из них в настоящее время получает лечение по поводу регионарного рецидива и метастазов в легкие Умерли 7 больных (52,9%) Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарный рецидив, отдаленные метастазы) составило 8 (61,5%)

Одногодичная общая выживаемость в группе химиолучевой терапии оказалась равной 75,0 %, трехлетняя - 38,1% Среди больных раком гортани, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, более одного года прожили 72,2%, более трех лет - 16,2% (рис 4) Медиана выживаемости в первой группе составила 16,2 месяца, во второй группе - 18,6 месяца при отсутствии статистически значимых различий (р=0,88)

Время, месяцы

Рис. 4. Общая выживаемость больных раком гортани при проведении химиолучевой и термохимиолучевой терапии

Среди пациентов, у которых была запланирована химиолучевая терапия, лечение не было завершено у 5 (23,8%), при сочетании химиолучевой терапии и локального нагрева - у 3 (18,8%) больных В группе химиолучевой терапии был отмечен один случай токсичности пятой степени (смерть вследствие осложнений лечения)

Ранние лучевые изменения были оценены у 29 больных раком гортани Не было отмечено статистически значимых различий в частоте дерматита тяжелой степени в зависимости от метода лечения (р=0,20) Вторая-третья степень данного осложнения была выявлена у 37,5% и 61,5% пациентов в группе химиолучевой и термохимиолучевой терапии соответственно Нарушения глотания тяжелой степени отмечались у 18,8% и 53,8% больных, различия между группами были статистически достоверны (р=0,05) Кроме того, в группе термохимиолучевой терапии имело место достоверное увеличение количества пациентов, у которых наблюдались изменения гортани 2-3 степени (46,2% по сравнению с 18,8% в группе химиолучевой терапии, р=0,05) Гематологическая токсичность и негематологические осложнения химиотерапии были умеренными и одинаковыми в двух группах

Влияние прогностических факторов на результаты химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки и гортани

При анализе факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания, независимо от метода лечения и локализации новообразования было выявлено значение таких признаков как стадия заболевания, степень поражения регионарных лимфатических узлов, уровень гемоглобина и общее состояние пациента до начала лечения Важным обстоятельством, позволяющим предсказать исход заболевания, оказался непосредственный ответ опухоли на индукционную химиотерапию Как при раке глотки, так и при раке гортани пациенты, у которых удалось достичь более чем пятидесятипроцентного регресса опухоли и метастазов после одного курса ПХТ, имели достоверно лучшие показатели выживаемости Изучение исходов лечения при раке глотки продемонстрировало, что причиной смерти 58,5% больных, умерших от злокачественного новообразования, стало локальное или локо-регионарное про-грессирование Изолированное регионарное прогрессирование встречалось у 31,9% пациентов, отдаленные метастазы были выявлены в 9,6% случаев

Среди 67,1% больных раком гортани причиной смерти стал локальный и локо-регионарный рецидив, у 27,2% наблюдалось регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы были выявлены у 5,7% больных Не было отмечено значимых различий в типе прогрессирования заболевания в зависимости от метода лечения ни при раке глотки, ни при раке гортани

При сравнении полученных в нашем исследовании результатов термолучевой и химиолучевой терапии рака глотки было выявлено достоверное преимущество последовательной химиолучевой терапии (рис 5) Одногодичная общая выживаемость при проведении химиолучевого лечения рака глотки

20

составила 85,7%, трехлетняя - 66,2%, медиана выживаемости к настоящему моменту не достигнута Соответствующие показатели при использовании термолучевого лечения оказались равными 68,1% и 34%, медиана выживаемости - 19,1 мес Различия между группами оказались статистически значимыми (р=0,03)

ОН-1-1-1-1-1-гО 24 48 72 96 120 144

Время, месяцы

Рис 5. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении термолучевой и химиолучевой терапии

Сопоставление токсичности двух методов лечения показало, что как локальная гипертермия, так и химиотерапия повышают частоту и тяжесть местных побочных эффектов по сравнению со стандартной лучевой терапией, однако уровень токсичности является приемлемым Полученные результаты подтверждают, что химиолучевая терапия является методом выбора при лечении больных раком глотки с метастазами в регионарные лимфатические узлы

При сравнении результатов термолучевой и химиолучевой терапии рака гортани в нашем исследовании оказалось, что их применение дает практически одинаковые результаты (рис 6) Одногодичная выживаемость при использовании термолучевой терапии составила 68,1% по сравнению с 75,0% при проведении химиолучевой, трехлетняя - 38,1% и 34,1% соответственно Медиана выживаемости оказалось равной 19,1 месяца и 16,2 месяца соответственно при отсутствии различий между группами (р=0,98)

Частота и тяжесть местных изменений нормальных тканей при проведении термолучевой и химиолучевой терапии рака гортани оказались сопоставимыми Термолучевая терапия, однако, не вызывает гематологической токсичности и негематологических осложнений, что является ее несомненным преимуществом

оН-1-1-1-1-1-1—

О 24 48 72 96 120 144 Время, месяцы

Рис. 6 Общая выживаемость больных раком гортани при проведении термолучевой и химиолучевой терапии

Стоматологический статус больных орофарингеальным раком и его динамика в процессе лучевого и химиолучевого лечения

В результате изучения стоматологического статуса больных орофарингеальным раком было установлено, что еще до начала лечения по поводу злокачественного новообразования у них отмечаются достоверно худшие по сравнению с контрольной группой (лица без онкологической патологии) показатели стоматологического статуса

Среди лиц, не имевших на момент обследования онкологических заболеваний, индекс зубного налета (ИЗН) в среднем был равен 0,8+0,1, что свидетельствовало о достаточно удовлетворительной гигиене полости рта В группе больных орофарингеальным раком до начала лечения данный показатель был существенно выше и составил 1,4+0,1 Различия между группами оказались статистически значимыми (р=0,05)

Интенсивность кариозного процесса в группе онкологических больных была достоверно выше по сравнению с контрольной группой Индекс КПУ (кариес-пломба-удаленный зуб) в ней составил в среднем 21,6+0,1, а среди лиц, не имеющих онкологической патологии - 17,3+0,1, р=0,02 При анализе структуры данного индекса было выявлено, что в контрольной группе преобладает составляющая «П» - пломба (9,7+0,1), а в группе онкологических больных - составляющая «У» - удаленный зуб (13,3+0,1)

Комплексный периодонтальный индекс (КПИ) среди онкологических больных до начала лечения составил в среднем 1,4+0,1, в то время как в контрольной группе он был равен 0,7+0,1, р=0,02 Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА) в группе больных орофарингеальным раком (12,1+0,2) был достоверно выше по сравнению с контрольной группой

(4,4+0,1), р=0,01 Данные различия свидетельствуют о более выраженной патологии пародонта у больных орофарингеальным раком по сравнению с практически здоровыми лицами

Проведение специфического лечения по поводу злокачественных новообразований вызвало ухудшение показателей гигиены полости рта и состояния пародонта практически у всех пациентов В процессе химиолучевой терапии произошло возрастание индекса зубного налета до 2,6+0,1 Отмечалась достоверная разница в значениях данного показателя до начала лечения и в момент максимума клинических проявлений мукозита (р=0,04) Применение в качестве средства профилактики комплекса кандид-раствор+иммунал оказало положительное влияние на показатели гигиены полости рта, показатели ИЗН в данной группе до начала лечения и после СОД 36-38 Гр существенно не отличались (р=0,12)

В процессе химиолучевой терапии комплексный периодонтальный индекс среди больных, которым проводилась стандартная профилактика мукозита, возрос до 2,1+0,1, что было достоверно выше по сравнению его уровнем в начале лечения (р=0,05) Использование дополнительных препаратов не оказало существенного влияния на динамику данного показателя, различий в величине КПП в зависимости от метода профилактики местных осложнений лечения зарегистрировано не было

Химиолучевая терапия стала источником существенного возрастания папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса, который в момент разгара осложнений лечения составил 35,5+0,3 Использование средств профилактики мукозита не привело к улучшению состояния десны в случае применения иммунала (ПМА=32,7+0,2) и кандид-раствора (ПМА=34,6+0,3), и комплекса «иммунал + кандид-раствор», (ПМА=28,6+0,2)

В отличие от других критериев, характеризующих состояние слизистой оболочки полости рта, индекс кровоточивости десны у лиц, не имевших на момент обследования онкологической патологии, и у пациентов до начала лечения не отличался и был равен соответственно 0,4+0,1 и 0,5+0,1 На фоне химиолучевого лечения произошло увеличение данного показателя до 2,0+0,1, пациенты при этом отмечали появление кровоточивости при принятии твердой пищи и чистке зубов Применение средств, влияющих на иммунный статус и микробный ландшафт полости рта, не оказало никакого воздействия на состояние сосудистой стенки Различия между средними значениями индекса кровоточивости до начала лечения и в момент разгара лучевой реакции были статистически значимыми независимо от способа профилактики осложнений

Таким образом, стоматологическое обследование показало, что в полости рта пациентов существуют условия, которые способствуют колонизации патогенной микрофлоры, в том числе дрожжевых грибов К этим условиям относятся плохая гигиена полости рта, большое количество съемных зубных протезов, а также преобладание составляющей «У» (удаленный зуб) в индек-

се «КПУ» Отмечено также достоверное увеличение комплексного периодон-тального индекса в группе онкологических больных по сравнению с практически здоровыми лицами Химиолучевая терапия орофарингеального рака была источником статистически значимого ухудшения показателей гигиены полости рта и состояния пародонта в момент разгара клинических проявлений мукозита Применение иммунала и кандид-раствора в качестве средств профилактики осложнений химиолучевого лечения не оказало существенного влияния на состояние полости рта больных по сравнению с пациентами, которым проводилась стандартная профилактика мукозита

Особенности грибковой микрофлоры слизистой оболочки полости рта у больных орофарингеальным раком и ее динамика в процессе лечения

При сравнении количественного и качественного состава грибов рода Candida полости рта были установлены существенные различия между лицами контрольной группой и онкологическими больными Среди лиц без онкологической патологии грибы рода Candida у были выявлены 17,9% В группе больных орофарингеальным раком до начала лечения кандиды были обнаружены у 26,6% от общего количества пациентов, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р=0,03)

В процессе химиолучевого лечения произошел рост количества и изменения качественного состава грибковой микрофлоры полости рта (рис 7, а) Среди пациентов, которым проводилась стандартная профилактика осложнений, кандиды в период разгара мукозита были выделены у 85,7% При этом у части больных произошло замещение С albicans на С tropicalis, С crusei, С guillirmondii, С pseudotropicalis или формирование ассоциации нескольких видов кандид (С albicans + С pseudotropicalis и С pseudotropicalis + С guillirmondii) У 78,6% пациентов количество кандид соответствовало диагнозу «кандидоз» (количество колониеобразующих единиц более 1000), у 7,1% - состоянию кандидоносительства (количество колониеобразующих единиц от 100 до 1000) Различия количества кандид у пациентов в группе стандартной профилактики мукозита до лечения и в момент разгара клинических проявлений являются статистически значимыми (р<0,01)

В случае применения в качестве дополнительного профилактического средства препарата «иммунал» дрожжеподобные грибы в момент максимального проявления осложнений лечения были выявлены у 75% пациентов Как и в группе стандартной профилактики, у пациентов отмечалось появление новых видов грибковой микрофлоры и возникновение ассоциаций (рис 7, б) У 58,3% пациентов количество грибов слизистой соответствовало диагнозу «кандидоз» Различия количества грибов до начала лечения и в период максимума осложнений были статистически достоверны (р<0,01)

При использовании кандид-раствора изменения микробного ландшафта полости рта в период разгара клинических проявлений лучевой реакции были менее значительными После проведения химиолучевой терапии грибы рода

Candida были выявлены у 36,4% пациентов. Обращает внимание отсутствие ассоциаций различных видов дрожжевых грибов (рис. 7, в). Значимые различия по количеству кандид до лечения и в момент разгара клинических проявлений мукозита в данной группе отсутствовали (р=0,08). При сравнении количества грибковой микрофлоры в процессе химиолучевого лечения в данной группе с группой стандартной профилактики мукозита были выявлена статистически достоверная разница (р=0,04).

C.albicans C.lropicalis C.pseudotropicaiis C.guillirmondii C.krusei Ассоциации

C.tropicalis C.albicans C.crusei C.pseudotropicaiis C.gullierrnondii Ассоциации

20

40

60

□ До лечения «СОД 36-38 Гр

□ До лечения ■ СОД 36-38 Гр

C.albicans C.guiliermondii C.pseudotropicaiis C.tropicalis C.krusei Ассоциации

C.albicans C.guiliermondii C.pseudotropicaiis C.tropicalis C.krusei Ассоциации

10 20 30 40

50

10 20 30 40

50

□ До лечения 1 СОД 36-38 Гр

□ До лечения Ш СОД 36-38 Гр

Рис. 7. Динамика грибковой микрофлоры полости рта пациентов процессе лечения: а - стандартная профилактика мукозита; б - профилактика иммуналом; в - профилактика кандид-раствором; г - профилактика комплексом «иммунал + кандид-раствор».

В четвертой группе профилактика осложнений лечения проводилась с использованием комплекса «иммунала+кандид-раствор» (рис. 7, г). До лечения C.albicans была выделена у 33,3% пациентов. После подведения суммарно-очаговой дозы 36-38 Гр C.albicans высевалась только у 16,6% пациентов в количестве, соответствующем состоянию здоровой СОПР (количество КОЕ менее 100). Необходимо отметить отсутствие изменения качественного со-

25

става грибов рода Candida, а также отсутствие ассоциаций. Статистически значимые различия между количеством кандид в начале курса лечения и после подведения СОД 36-38 Гр отсутствовали (р=0,17).

Наше исследование продемонстрировало, что у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны до начала лечения кандиды в полости рта обнаруживаются чаще и в большем количестве, чем в группе лиц, не имеющих онкологической патологии. В процессе химиолучевой терапии на фоне нарастания клинических проявлений мукозита было отмечено статистически значимое возрастание количества, замена видов и формирование ассоциаций кандид. Прием иммунала не оказал влияния на динамику микробного ландшафта полости рта по сравнению с контрольной группой, ни на частоту и тяжесть лучевых реакций. Обработка слизистой оболочки полости рта кандид-раствором вызвала статистически значимое уменьшение количества грибов в процессе лечения по сравнению с группой стандартной профилактики мукозита. Наиболее эффективным для профилактики побочных эффектов химио-лучевого лечения оказалось применение комплекса «иммунал+кандид-раствор», которое позволило существенно снизить число кандид полости рта в момент разгара клинических проявлений мукозита.

Диагностика и прогнозирование степени тяжести лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии

На изображениях слизистой щеки, полученных с использованием метода оптической когерентной томографии (ОКТ), в норме отчетливо дифференцируются три оптических слоя (рис. 8, а, б)\

1. Верхний слой с умеренным уровнем сигнала, соответствующий эпителию.

2. Средний слой с высоким уровнем сигнала, соответствующий собственной пластинке слизистой оболочки.

3. Нижний слой с умеренно интенсивным сигналом, соответствующий подслизистому слою.

Рис. 8. Строение нормальной слизистой щеки: а - ОКТ-изображение, б - гистологический препарат. Е - эпителий, ЬР - собственная пластина слизистой, ЭМ - подслизи-стая.

В процессе мониторинга состояния слизистой оболочки полости рта была выявлена типичная для всех пациентов динамика изменений. Вскоре после начала облучения (суммарно-очаговая доза 2-10 Гр), когда еще не отмечалось никаких видимых проявлений лучевой реакции, наблюдалось уменьшение контрастности ОКТ-изображений как результат снижения разницы интенсивности сигнала между первым и вторым слоем. Кроме того, данный этап развития мукозита характеризовался появлением полос с низкой интенсивностью сигнала в подслизистом слое (рис. 9, б). При продолжении лучевой терапии до суммарно-очаговой дозы 12-16 Гр появлялись визуальные признаки лучевой реакции - гиперемия и отек слизистой оболочки. ОКТ-изображение в первый день клинических проявлений мукозита у всех пациентов характеризовалось дальнейшим уменьшением контраста между эпителием и стромой или полным исчезновением различаемой границы между данными слоями (рис. 9, в). Продолжение облучения сопровождалось нарастанием клинических изменений (гиперемия, отек, сливные эрозии и фибринозные налеты). Их максимальная интенсивность, которая наблюдалась после подведения СОД 24-36 Гр, у всех обследованных пациентов совпадала с максимальными структурными изменениями ОКТ-картины. Изображения на данной фазе отличались полной потерей слоистой структуры (рис. 9, г, д). Через полтора месяца после окончания лучевой терапии у большинства пациентов в зоне облучения наблюдалась визуально неизмененная или умеренно гиперемиро-ванная и отечная слизистая. При ОКТ-исследовании у всех больных сохранялось уменьшение контраста (рис. 9, е), которое исчезало не ранее чем через 3 месяца после завершения курсалечения.

где Рис. 9. Типичная динамика ОКТ-изображений слизистой оболочки щеки в процессе развития мукозита: а - до начала облучения, б - СОД 2 Гр, в - СОД 12 Гр, г - СОД 26 Гр, д - СОД 36 Гр, е - через 1,5 месяца после окончания облучения. Линия на ОКТ-изображениях соответствует 1 мм.

При анализе результатов ОКТ-мониторинга были выявлены существенные различия в динамике ОКТ-изображений пациентов, у которых в процессе лучевой или химиолучевой терапии развился мукозит второй и третьей степени соответственно. Более легкое течение мукозита характеризовалось длительным сохранением контраста изображения, наличием градиента интенсивности сигнала между слоями, постепенным снижением высоты эпителиального слоя. В первый день клинических проявлений мукозита граница между эпителием и подлежащей соединительной тканью отчетливо дифференцировалась и сохранялась затем еще в течение нескольких дней (рис. 10, б).

Рис. 10. Типичная динамика ОКТ-изображений слизистой оболочки щеки в случае мукозита 2-й степени: а - до начала облучения, б - СОД 14 Гр (первый день клинических проявлений мукозита). Линия на ОКТ-изображениях соответствует 1 мм.

В группе пациентов, у которых развился мукозит третьей степени, изменения ОКТ-изображения в виде снижения контраста и уменьшения толщины эпителиального слоя наблюдались практически сразу же после начала облучения, до появления клинических признаков лучевой реакции. Нарушения структуры быстро нарастали, и к моменту появления визуальных изменений слизистой оболочки дифференцировать оптические слои было невозможно. Граница между эпителием и подслизистым слоем не прослеживалась, градиент интенсивности сигнала отсутствовал (рис. 11,6).

Рис. 11. Типичная динамика ОКТ-изображений слизистой оболочки щеки в случае мукозита 3-й степени: а - до начала облучения, б - СОД 12 Гр (первый день клинических проявлений мукозита). Линия на ОКТ-изображениях соответствует 1 мм.

Таким образом, постепенное снижение контрастности ОКТ-изображения, уменьшение толщины эпителиального слоя, появление полос с более низкой интенсивностью сигнала в подслизистом слое, полное отсутствие контраста и структуры в области эрозии могут быть названы типичными признаками развития мукозита, т к они были зафиксированы у всех наблюдаемых больных Степень изменений изображения зависела от дозы облучения, они появлялись раньше и исчезали позже, чем визуальные признаки лучевой реакции слизистой оболочки На основании анализа полученных данных были предложены прогностические критерии степени тяжести лучевой реакции слизистой оболочки Сохранение четкой границы между подслизистым слоем и эпителием в первый день клинических проявлений мукозита является признаком более легкого его течения (1-2-я степень) Если к моменту появления первых признаков лучевой реакции граница между слоями не прослеживается, прогнозируется более тяжелое течение мукозита (3-4-я степень)

Численный анализ ОКТ-изображеннй

В качестве основного показателя, отражающего динамику ОКТ-картины в процессе химиолучевого лечения, был выбран контраст между эпителиальным и соединительнотканным слоем (рис 12)

На основании полученного ОКТ-изображения (рис 12, а) рассчитывается профиль интенсивности ОКТ-сигнала по глубине, усредненный по поперечной координате в пределах определенной области (рис 12, 6) В качестве контраста принимается разность между усредненным по поперечной координате минимальным уровнем сигнала от эпителия и максимальным - от подлежащего соединительнотканного слоя, выраженная в децибелах (рис 12, в, г)

Результаты численного анализа ОКТ-изображений, полученных при мониторинге состояния слизистой оболочки в ходе лучевой и химиолучевой терапии у больных раком полости рта и ротоглотки, представлены на рис 13 и 14

Объективизация данных, полученных до появления клинических признаков мукозита, существенно повышает роль ОКТ в прогнозе степени тяжести данно! о вида осложнений лучевой терапии Полученные кривые наглядно показывают, что скорость снижения контраста у пациентов с 3-й степенью мукозита существенно выше, чем у пациентов со 2-й степенью (рис 13) В то же время, скорость снижения толщины эпителия не зависит от степени тяжести мукозита (рис 14) Описанный подход дополняет информацию, полученную при визуальном анализе ОКТ-данных Он позволяет объективно характеризовать уменьшение толщины эпителия и контраста между слоями и, соответственно, количественно оценить дозовые и временные зависимости этих процессов у больных с разной степенью тяжести развившегося впоследствии мукозита

<

|

...... |

/ ' !

1

уровень сигнала, дБ (нулевое значение принято условно) 110 114 118 122 126

0,2

*

уровень сигнала, дБ (нулевое значение принято условно) 118 120 122 124

Рис. 12. Определение параметров контраста между слоями и толщины эпителиального слоя слизистой оболочки средней зоны щеки: а - середина и границы области усреднения сигнала, б - профиль интенсивности ОКТ-сигнала по глубине, в - участок профиля интенсивности ОКТ-сигнала, демонстрирующий процедуру измерения толщины эпителиального слоя, г - участок профиля интенсивности ОКТ-сигнала, демонстрирующий процедуру измерения контраста.

300

Толщина эпителия, мкм

Появление клинических признаков мукозита

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 С0Д' Гр Рис. 13. Динамика толщины эпителиального слоя в зависимости от степени тяжести мукозита (о - мукозит второй степени; х - мукозит третьей степени).

■••-я.

о

Контраст, дБ

8

4

6

Появление клинических признаков мукозита

2

П _1_11111_I_I Г I_I_

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 СОД, Гр

Рис. 14. Динамика величины контраста между эпителием и подслнзистым слоем в зависимости от степени тяжести мукозита Обозначения те же, что на рис 13

1 Сочетание одного курса индукционной ПХТ с последующей одновременной химиолучевой терапией по разработанной методике повышает трехлетнюю выживаемость больных раком глотки Ш-1У стадии по сравнению с термолучевой терапией с 34,0% до 66,2% (р=0,03) Предложенная схема обладает умеренной токсичностью Химиолучевая терапия не изменяет частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с лучевой терапией

2 Термолучевая терапия достоверно повышает пятилетнюю выживаемость больных раком гортани Ш-1У стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией с 11,3% до 23,4% (р=0,02), не вызывая при этом роста частоты и тяжести поздних осложнений лечения и не увеличивая частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с лучевой терапией

3 Химиолучевая терапия позволяет добиться 38,1% трехлетней выживаемости больных местно-распространенным раком гортани Термолучевая и химиолучевая терапия рака гортани Ш-1У стадии приводят к одинаковым отдаленным результатам (р=0,98)

4 Сочетание химиолучевой терапии и локальной гипертермии при ме-стно-распространенном раке глотки и гортани не улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией Использование данной комбинации приводит к статистически значимому возрастанию частоты дисфагии 3-4 степени до 28,6%, мукозита 3-4 степени до 52,9% и нейтропении 3-4 степени до 29,4% (р=0,05)

5 Химиолучевое лечение вызывает статистически значимое возрастание количества и изменения качественного состава грибковой микрофлоры полости рта больных орофарингеальным раком (р<0,01) Совместное приме-

выводы

нение кандид-раствора и иммунала позволяет нормализовать микробный ландшафт

6 Представленный метод ОКТ-мониторинга позволяет объективно на тканевом уровне оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения больных орофа-рингеальным раком Его использование дает возможность до начала клинических проявлений прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для лечения больных раком глотки Ш-1У стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы целесообразно использовать последовательную химиолучевую терапию, включающую проведение индукционной ПХТ, а затем одновременной химиолучевой терапии

2 В случае рака гортани Ш-1У стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы с равной эффективностью может применяться как термолучевая, так и химиолучевая терапия

3 Совместное применение химиолучевой терапии и локальной гипертермии не рекомендуется для лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани, как метод, вызывающий существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов

4 С целью профилактики местных осложнений химиолучевого лечения у больных орофарингеальным раком целесообразно использовать комплекс «иммунал+кандид раствор», применение которого позволяет нормализовать количество и состав грибковой микрофлоры полости рта

5 Индивидуальное прогнозирование степени тяжести мукозита по данным ОКТ-мониторинга в соответствии с представленными критериями необходимо применять с целью более ранней и интенсивной профилактики данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Гипоксирадиотерапия в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией в лечении опухолей орофарингеальной зоны/ A.B. Масленникова, В И Кирилин, Н В Скачков//Паллиативная медицина и реабилитация - 1998 -№2-3 -С 98

2 Гипоксирадиотерапия и локальная гипертермия в лечении рака орофарингеальной зоны/ A.B. Масленникова, В И Кирилин, Н В Скачков// Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей Пленум правления всероссийского научного медицинского общества онкологов Тезисы докладов - Ростов-на-Дону, 1999 - С 223-224

3 Полирадиомодификация в лечении местно-распространенного орофа-рингеального рака/ A.B. Масленникова, И Г Терентьев, Е К Сереброва // VI Российская онкологическая конференция Тезисы докладов - М , 2002 - С 133

4 Терморадиотерапия у больных орофарингеальным раком III—IV стадии/ A.B. Масленникова, И Г Терентьев, В С Базанов // Нижегородский медицинский журнал - 2002 - № 4 - С 32-36

5 Отдаленные результаты терморадиотерапии больных раком ротоглотки, гортаноглотки и гортани III—IV стадии/ A.B. Масленникова, В И Кирилин, И Г Терентьев // Российский онкологический журнал - 2003 -№2 -С 37-40

6 Теморадиотерапия местнораспространенного рака глотки и гортани/ A.B. Масленникова, Н В Ильин, И Г Терентьев, М Б Гурьянова // Современные технологии в клинической медицине Материалы научной конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ МЗ РФ -СПб,2003 - С 220-221

7 Ранние и поздние изменения нормальных тканей после терморадиотерапии рака глотки и гортани/ М Б Гурьянова, A.B. Масленникова, И Г Терентьев // VII Российский онкологический конгресс Материалы конгресса - М,2003 - С 209

8 Лучевая и термолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи/ A.B. Масленникова // III съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда -Минск, 2004 -Ч 2 - С 317-318

9 Планирование микроволновой гипертермии/ Р В Троицкий, Н Р Троицкий, A.B. Маеленникова // III съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда - Минск, 2004 - Ч 2 - С 322

10 Возможности лечения местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В. Масленникова // Ремедиум-Приволжье (Онкология) - 2004 -№4 - С 30

11 Local hyperthermia in the treatment of advanced head and neck cancer / A.V. Maslennikova, I G Terentjev, N V Ilyn // Radiotherapy & Oncology - 2004

- V73 (suppl 1) -P 300

12 Терморадиохимиотерапия распространенного рака глотки и гортани -осложнения превышают терапевтический выигрыш/ А.В. Масленникова, Н В Ильин, И Г Терентьев // II Международный конгресс «Невский радиологический форум-2005» Материалы конгресса - СПб, 2005 - С 365

13. Роль грибов рода кандида в развитии лучевого мукозита и ксеросто-мии у больных плоскоклеточным раком головы и шеи / JIМ Лукиных, Л И Егорова, А.В. Масленникова, И Г Терентьев // II Международный конгресс «Невский радиологический форум-2005» Материалы конгресса - СПб, 2005 -С 367-368

14 Особенности реакции нормальных тканей при лучевой и термолучевой терапии местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В. Масленникова И Г Терентьев, М Б Гурьянова// Нижегородский медицинский журнал -2005 -№4 - С 7-10

15 OCT visualization of acute radiation mucositis Pilot study/ N Gladkova, A. Maslennikova, A Terentieva Y Fomina, N Khomutinmkova, I Balalaeva, Y Vyseltseva, R Larm, N Kornoukhova, A Shakhov, N Shakhova, G Gelikonov, V Kamensky, F Feldchtein // Optical coherence tomography and coherence techniques II, edited by Wolfgang Drexler - Proceedings of SPIE-OSA Biomedical optics -2005 - SPIE V 5861 -P 1-8

16 In vivo optical coherence tomography monitoring of radiation mucositis in patients with head and neck cancer / N Gladkova, A. Maslennikova, A Terent-jeva, Y Vyseltseva, R Larin, N Kornoukhova, I Balalaeva, V Kamensky, F Feldshtein//European Journal of Cancer -2005 - V 3 -№ 2 (suppl) -P 315

17 Role of Candida spp in oral mucositis Methods of correction/ L Lukhinykh, L Egorova, A. Maslennikova // European Journal of Cancer - 2005

- V 3 - № 2 (suppl) - P 301

18 Radiochemotherapy comparing with radiochemotherapy and local hyperthermia in patients with unresectable pharynx and larynx cancer/ A. Maslennikova, N Il'in, I Terentjev // European Journal of Cancer - 2005 - V 3 - № 2 (suppl) - P 296-297

19 Способ лечения местно-распространенного рака глотки и гортани / А.В. Масленникова, И Г Терентьев // Патент РФ на изобретение № 2289364 от 20 12 2006

20 Возможности термолучевой и химиолучевой терапии местно-распространенного рака глотки и гортани / A.B. Масленникова, И Г Терен-тьев, Н В Ильин // X Российский онкологический конгресс Материалы конгресса - М , 2006 - С 197

21 Результаты лечения пациентов местно-распространенным раком глотки и гортани /A.B. Масленникова, И Г Терентьев // XVII Всероссийский съезд JIOP-врачей Материалы съезда - Н Новгород, 2006 - С 367

22 Диагностика лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии/ Н Д Гладкова, А В. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Вы-сельцева, А Б Терентьева, В А Лазарева // Альманах клинической медицины -2006 -тХН - С 245

23 Химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией в лечении прогностически неблагоприятного рака глотки и гортани / А.В.Масленникова, И Г Терентьев // Нижегородский медицинский журнал -2006 -№4 - С 50-55

24 Прогнозирование индивидуальной радиочувствительности слизистой оболочки методом оптической когерентной томографии/ Н Д Гладкова, A.B. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Высельцева, Ю В Фомина, В А Лазарева// Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 6 - С 62-67

25 Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки как осложнение лучевой и химиотерапии по поводу рака орофарингеальной зоны/ Н Д Гладкова, A.B. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Высельцева, Ю В Фомина, В А Лазарева // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 7 - С 100-107

26 Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки патогенез, классификация, возможности коррекции / A.B. Масленникова, Н Д Гладкова, И В Балалаева, Н В Ильин, И Г Терентьев, В А Лазарева // Вопросы онкологии - 2006 - № 4 - С 379-384

27 Возможности оптической когерентной томографии в диагностике мукозита у больных раком полости рта и глотки в процессе химиолучевого лечения/ Н Д Гладкова, A.B. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Высельцева, А Б Терентьева, Н В Ильин, В А Лазарева // Вопросы онкологии - 2006 -№4 - С 443-447

28 Результаты химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки и гортани III—IV стадии/ A.B. Масленникова, И Г Терентьев, Н В Ильин // Российский онкологический журнал - 2006 - № 6 - С 42-45

29 Консервативное лечение прогностически неблагоприятного рака глотки и гортани / А.В.Маслешшкова, Н В Ильин, И Г Терентьев // Сибирский онкологический журнал - 2006 - Приложение № 1 - С 67

30 Диагностика лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии у больных раком полости рта и глотки / Н Д Гладкова, А.В. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Высельцева, А Б Терентьева, Н В Ильин, В А Лазарева // Сибирский онкологический журнал - 2006 - Приложение № 1 - С 32

31 Radiochemotherapy and thermoradiotherapy of locally advanced larynx and pharynx cancer / A. Maslennikova // Radiotherapy & Oncology, - 2006 -V 81 (suppl 1 )-P S349

32 Prognosis of radiosensitivity of oral mucosa using optical coherence tomography/ N Gladkova, A. Maslennikova, I Balalaeva, G Gelikonov, F Feldshtein //Radiotherapy & Oncology -2006 -V 81 (suppl 1) -P S33

33 OCT visualization of mucosal radiation damage in patients with head and neck cancer Pilot study / N Gladkova, A. Maslennikova, I Balalaeva, Y Vyselt-seva, N Kornoukhova, R Larin, A Terentieva, N Khomutinnikova, Y Fomina, V Kamensky, G Gelikonov, F Feldchtein, //Photonic Therapeutics and Diagnostics II / Edited by N Kollias, H Zeng, В Choi, R S Malek, В J -F Wong, J F R II-gner, E A Trowers, W T W de Riese, H Hirschberg, S J Madsen, M D Lucroy, LP Tate, К W Gregory, G J Tearney /Proceedings of SPIE -2006 - Vol 6078 -P J1-J8

34 Способ прогнозирования степени тяжести лучевого мукозита / А.В. Масленникова, И В Балалаева, Н Д Гладкова, Ю В Высельцева, Ю В Фомина, А Б Терентьева, Е Б Баландина, В А Лазарева, А М Ермолаева // Положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18 07 2007 г

35 Термолучевая и химиолучевая терапия местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В. Масленникова, Н В Ильин // «Невский радиологический форум-2007» Сборник научных трудов - СПб , 2007 - С 673-674

36 Численный анализ изображений, полученных методом оптической когерентной томографии, у пациентов с лучевым мукозитом /ИВ Балалаева, Н Д Гладкова, А.В. Масленникова, Е Б Баландина, М М Карабут // «Невский радиологический форум-2007» Сборник научных трудов - СПб, 2007 -С 727-728

37 Возможности оптической когерентной томографии для прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки / Н Д Гладкова, А.В. Масленникова, И В Балалаева, Ю В Высельцева, Н В Ильин // «Невский радиологический форум-2007» Сборник научных трудов - СПб , 2007 - С 478-480

38 Оптическая когерентная томография в стоматологии/ Ю В Фомина, Н Д Гладкова, А.В. Масленникова, М Н Урутина, С Г Раденска-Лоповок, А Д Островский, И М Рабинович, Ф И Фельдштейн // Руководство по оптической когерентной томографии / Под ред Н Д Гладковой, Н М Шаховой, А М Сергеева — М Физматлит, Медицинская книга, 2007 - С 203-246

39 Thermoiadiotherapy and radiochemotherapy of locally advanced larynx cancer with lymph nodes metastases/ A. Maslennikova, I Terentjev // 24lh Annual Meeting of the European society for hypei thermic oncology book of abstracts -Prague, 2007 - P 43-44

40 Thermoradiotherapy and radiochemotherapy of locally advanced pharynx cancer with involved lymph nodes/ I Terentjev, A. Maslennikova// 24lh Annual Meeting of the European society for hyperthermic oncology book of abstracts -Prague, 2007 -P 115-116

41 Chemotherapy and radiation induced mucositis operational analysis of oral mucosa using optical coherence tomography/ A.V. Maslennikova, N D Gladkova, I V Balalaeva, A M Ermolaeva and G V Gelikonov// Topical problems of biophotonics - 2007 book of abstracts - Nizhny Novgorod, 2007 - P 335336

МАСЛЕННИКОВА Анна Владимировна

ТЕРМОЛУЧЕВАЯ И ХИМНОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ГЛОТКИ И ГОРТАНИ

Автореферат

Ответственный за выпуск А В Масленникова

Подписано в печать 18 03 08 Формат 60 х 90 '/|6 Бумага офсетная № 1 Уел печ л 2,25 Тираж 100 экз Заказ №23(2008)

Отпечатано в типографии Института прикладной физики РАН, 603950 г Н Новгород, ул Ульянова, 46

В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20% (Пачес А.И., 2000). Рак гортани и рак глотки в этой группе злокачественных новообразований встречаются наиболее часто. Заболеваемость раком гортани среди мужского населения России составила в 2005 году 9,2 на 100 000, смертность - 7,3 на 100 000. Соответствующие показатели при раке глотки занимают второе место, составив в 2005 году 8,4 и 6,6 на 100 000 мужского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2007). Эти показатели являются стабильными на протяжении уже многих лет.

Несмотря на доступность глотки и гортани для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, удельный вес впервые выявленных больных с III и IV стадиями указанных заболеваний в России превышает 60% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007). С этим связана стабильно высокая одногодичная летальность, которая в 2005 году достигла 40,7% при раке глотки и 28,9% при раке гортани. Данные новообразования являются значительной медико-социальной проблемой, так как в большинстве случаев диагностируются в трудоспособном возрасте и часто приводят к инвалидизации пациентов.

Отличительными особенностями новообразований глотки и вестибулярного отдела гортани являются быстрый рост, раннее лимфогенное ме-тастазирование и резистентность к различным видам лечения. По сводным статистическим данным, пятилетняя общая выживаемость больных раком глотки и гортани при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV - 10-20% (Канаев С.В., 2003; Marcial V.A. et al., 1989; Laramore G.E. et al., 2001). Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, которое выявляется в 50-80% случаев, является неблагоприятным прогностичеким фактором (Гладилина И.А., 2001; Канаев С.В., 2003).

Хирургическое лечение этой категории пациентов связано с необходимостью выполнения обширных травматичных вмешательств, требующих впоследствии дорогостоящих сложных реконструктивных операций по замещению дефектов тканей (Чиссов В.И., Решетов И.В., 2005). Именно поэтому усилия онкологов направлены в настоящее время на разработку методов консервативного лечения местно-распространенного рака глотки и гортани, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

За последние 10 лет с целыо повышения показателей выживаемости пациентов с указанными локализациями новообразований было предложено большое количество методик лучевой и химиолучевой терапии. Они включают различные варианты фракционирования дозы (Fu К. et al., 2000; Staar S. et al., 2001), применение неоадъювантной и/или одновременной химиотерапии в качестве компонента лучевого или комбинированного лечения (Ткачев С.И. с соавт., 2006; Adelstein D.J., 2006) и использование радиомодификаторов, наиболее распространенным и эффективным из которых является локальная гипертермия (Мардынский Ю.С. с соавт., 2000).

Химиолучевое лечение местно-распространенных опухолей головы и шеи может проводиться в режиме индукционной химиотерапии с последующим лучевым и/или хирургическим лечением, а также в режиме одновременной химиолучевой терапии. В последние годы все чаще используется последовательная терапия, включающая индукционную полихимиотерапию (ПХТ) и последующее одновременное химиолучевое лечение. Ввиду большого количества возможных комбинаций оптимальная интеграция перечисленных методов к настоящему времени не определена (Posner M.R., 2004).

Другой проблемой при использовании современных интенсивных режимов химиолучевого лечения стало существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов (Виноградов В.М., 2003), прежде всего муко-зита и дисфагии. Повреждение слизистой оболочки полости рта и глотки рассматривается в настоящее время как фактор, лимитирующий агрессивность нехирургического лечения злокачественных новообразований головы и шеи (Trotti A. et al., 2003; Sonis S.T. et al., 2004). В то же время отсутствуют способы прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой, которые позволили бы в случае необходимости проводить более раннюю и интенсивную профилактику мукозита в группе пациентов, у которых ожидается более тяжелое его течение.

До настоящего времени остаются неисследованными особенности стоматологического статуса больных местно-распространенным раком глотки и гортани. Именно эти факторы во многом обусловливают частоту и тяжесть осложнений специфического лечения злокачественных новообразований. Важную роль в патогенезе мукозита отводят грибам рода Candida (Scully С., 2004), однако динамика грибковой микрофлоры полости рта в процессе лучевой и химиотерапии изучена недостаточно. Все существующие схемы профилактики и лечения мукозита предполагают системное или местное воздействие исключительно на патогенный микроорганизм без учета его симбионтных отношений с макрорганизмом, хотя известно, что инфицирование грибами слизистых оболочек происходит в ситуации, когда нарушен баланс между механизмами очищения и колонизации и иммунная система человека оказывается не в состоянии сдерживать атаку кандид.

Цель и задачи работы

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы (T3.4Nj.3M0) путем совершенствования методик термолучевой и химиолучевой терапии.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методику химиолучевой и термохимиолучевой терапии больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы и провести лечение соответствующей группы пациентов.

2. Сравнить эффективность лучевой и термолучевой терапии больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в лимфатические узлы.

3. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов, а также частоты и тяжести ранних и поздних побочных эффектов в зависимости от методики лечения и локализации новообразования. Оценить влияние термолучевой и химиолучевой терапии на характер и частоту отдаленного метастазирования.

4. Изучить стоматологический статус и динамику грибковой микрофлоры полости рта больных местно-распространенным раком глотки и гортани в процессе химиолучевой терапии и на основании полученных результатов предложить метод профилактики местных осложнений лечения.

5. Оценить динамику микроструктуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии и предложить критерии прогноза степени тяжести мукозита на основе данных ОКТ-мониторинга.

Научная новизна исследования

Впервые установлены показания и ограничения к применению термолучевого и химиолучевого лечения больных раком глотки и гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации новообразования.

Определена эффективность термолучевой терапии у больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Разработан новый метод химиолучевого лечения местно-распространенного рака глотки и гортани. Доказана эффективность хи-миолучевой терапии в предложенном режиме в лечении местно-распространенного рака глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Установлено, что химиолучевая и термолучевая терапия рака гортани приводят к сравнимым непосредственным и отдаленным результатам, при этом термолучевое лечение не вызывает гематологической токсичности.

Выявлено, что сочетание локальной гипертермии и химиолучевой терапии достоверно увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией.

Впервые проведена детальная оценка стоматологического статуса больных местно-распространенным орофарингеальным раком по критериям гигиены полости рта, интенсивности кариозного процесса и состояния паро-донта. Установлено, что еще до начала лечения в данной группе пациентов имеют место факторы, способствующие развитию осложнений тяжелой степени в процессе химиолучевого лечения.

При анализе динамики грибковой микрофлоры полости рта больных в процессе специфического лечения новообразований головы и шеи обнаружено статистически значимое увеличение количества и изменения качественного состава грибов рода Candida.

На основе данных о динамике микроструктуры слизистой оболочки полости рта в процессе химиолучевого лечения, полученных методом оптической когерентной томографии, впервые предложен метод прогнозирования степени тяжести мукозита.

Практическая значимость

1. Использование локальной микроволновой гипертермии достоверно увеличивает выживаемость больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией, не вызывая при этом значительного роста частоты и тяжести побочных эффектов.

2. Химиолучевая терапия рака гортани по предложенной схеме обладает одинаковой эффективностью по сравнению с термолучевой терапией, однако ее применение связано с повышением местной и системной токсичности лечения.

3. Последовательная химиолучевая терапия по предложенной методике значительно улучшает отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки по сравнению со стандартной лучевой терапией и термолучевой терапией.

4. Представленный метод профилактики местных осложнений позволяет нормализовать микробный ландшафт слизистой оболочки полости рта и глотки, что улучшает качество жизни больных в процессе химиолучевого лечения.

5. Разработанные на основании данных-ОКТ-мониторинга критерии радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки позволяют предсказать степень тяжести мукозита у конкретного пациента; что дает возможность проводить более раннюю и интенсивную профилактику данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение.

Апробация и внедрение результатов работы

Результаты работы доложены и обсуждены на 2-й конференции «Паллиативная медицина и реабилитация» (Москва, 1998), пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999), конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ «Современные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003), III съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004), 23-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Амстердам, Нидерланды, 2004), II международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005), 13-й Европейской онкологической конференции (Париж, Франция, 2005), Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (Анапа, 2006), 2-й Троицкой конференции по медицинской физике (Троицк, 2006), XVII Всероссийском съезде JIOP-врачей (Нижний Новгород, 2006), 25-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (Лейпциг, Германия, 2006), III международном конгрессе «Невский радиологический форум-2007» (Санкт-Петербург, 2007), международном симпозиуме «Topical problems of biophotonics-2007» (Нижний Новгород, 2007), 24-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (Прага, Чехия, 2007).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Нижегородского областного и городского онкологических диспансеров. Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении семинарских и практических занятий для студентов и врачей на кафедре онкологии центра повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО НижГМА Росз-драва.

Публикации

По материалам выполненных исследований опубликовано 39 работ в центральной и международной печати, получен патент РФ № 2289364 от 20.12.2006 г., положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18.07.2007 г.

Положения, выносимые на защиту

1. Термолучевая и химиолучевая терапия в равной степени улучшают показатели выживаемости больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению с лучевой терапией. Термолучевая терапия при этом обладает меньшей системной токсичностью.

2. Последовательная химиолучевая терапия достоверно улучшает результаты лечения больных местно-распространенным раком глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Предложенная схема лечения обладает контролируемой токсичностью.

3. Химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по предложенной схеме увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая при этом непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки и гортани.

4. У больных орофарингеальным раком до начала лечения в полости рта обнаруживается достоверно большее количество грибов рода Candida по сравнению со здоровыми лицами. Химиолучевая терапия оказывает негативное влияние на микробный ландшафт полости рта, что требует соответствующей коррекции в процессе лечения.

5. Метод оптической когерентной томографии дает возможность без проведения гистологического исследования оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки на тканевом уровне в процессе химиолучевого лечения. Предложенные критерии радиочувствительности слизистой на основе ОКТ-мониторинга позволяют прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание одного курса индукционной ПХТ с последующей одновременной химиолучевой терапией по разработанной методике повышает трехлетнюю выживаемость больных раком глотки III—IV стадии по сравнению с термолучевой терапией с 34,0% до 66,2% (р = 0,03). Предложенная схема обладает умеренной токсичностью. Химнолучевая терапия не изменяет частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с лучевой терапией.

2. Термолучевая терапия достоверно повышает пятилетнюю выживаемость больных раком гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией с 11,3% до 23,4% (р = 0,02), не вызывая при этом роста частоты и тяжести поздних осложнений лечения и не увеличивая частоту развития отдаленных метастазов по сравнению с лучевой терапией.

3. Химнолучевая терапия позволяет добиться 38,1% трехлетней выживаемости больных местно-распространенным раком гортани. Термолучевая и химнолучевая терапия рака гортани III—IV стадии приводят к одинаковым отдаленным результатам (р = 0,98).

4. Сочетание химиолучевой терапии и локальной гипертермии при ме-стно-распространенном раке глотки и гортани не улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией. Использование данной комбинации приводит к статистически значимому возрастанию частоты дисфагии 3-4 степени до 28,6%, мукозита 3-4 степени до 52,9% и нейтропении 3-4 степени до 29,4% (р = 0,05).

5. Химиолучевое лечение вызывает статистически значимое возрастание количества и изменения качественного состава грибковой микрофлоры полости рта больных орофарингеальным раком (р<0,01). Совместное применение кандид-раствора и иммунала позволяет нормализовать микробный ландшафт.

6. Представленный метод ОКТ-моннторинга позволяет объективно на тканевом уровне оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и хнмиолучевого лечения больных орофарннгеальным раком. Его использование дает возможность до начала клинических проявлений прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных раком глотки III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы целесообразно использовать последовательную химиолучевую терапию, включающую проведение индукционной ПХТ, а затем одновременной химиолучевой терапии.

2. В случае рака гортани III—IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы с равной эффективностью может применяться как термолучевая, так и химиолучевая терапия.

3. Совместное применение химиолучевой терапии и локальной гипертермии не рекомендуется для лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани, как метод, вызывающий существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов.

4. С целью профилактики местных осложнений химиолучевого лечения у больных орофарингеальным раком целесообразно использовать комплекс «иммунал+кандид раствор», применение которого позволяет нормализовать количество и состав грибковой микрофлоры полости рта.

5. Индивидуальное прогнозирование степени тяжести мукозита по данным ОКТ-мониторинга в соответствии с представленными критериями необходимо применять с целью более ранней и интенсивной профилактики данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение.