Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки

На правах рукописи

АЛИЕВА СЕВИЛ БАГАТУ РОВНА

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГЛОТКИ

Специальность - 14.01.12. онкология Специальность- 14.01.13. лучевая диагностика,

лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2013

Работа выполнена в учреждении Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина" Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Возный Эдуард Кузьмич

Давыдов Михаил Иванович

Ткачев Сергей Иванович Тюляндин Сергей Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор, Городская клиническая больница №57 г. Москва, заведующий химиотерапевтическим отделением

Поддубный Борис Константинович

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, главный научный сотрудник отделения эндоскопии

Чуприк-Малиновская Татьяна Петровна

доктор медицинских наук, ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента РФ г. Москвы, заведующая отделением лучевой терапии

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

» 2013 года в

часов на заседании

Защита диссертации состоится « Диссертационного совета Д.001.17.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина" Российской академии медицинских наук по адресу: 115471, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН по адресу: 115471, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24.

Автореферат разослан «

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,/7 д.м.н.., профессор 0 // Юрий

Владимирович Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Глоточный отдел верхних дыхательных и пищеварительных путей включает в себя носоглотку, ротоглотку и гортаноглотку. Злокачественные новообразования в глотке наиболее часто наблюдаются в носоглотке (4555%), реже - в ротоглотке (30-35%), еще реже (20-25%) в гортаноглотке (Пачес А.И., 2001; Матякин Е.Г., 1998). Эти опухоли имеют вариабельную морфологическую структуру, причем 90% из них принадлежат к плоскоклеточному раку различной степени дифференцировки -высокодифференцированные, умереннодифференцированные и

малодифференцированные формы рака (Пачес А.И., 2001; Матякин Е.Г., 1998; Пробатова П.А., 1998).

Недифференцированные формы рака носоглоточного типа обладают довольно высокой чувствительностью и проявляют выраженный клинический эффект к лучевой и химиолучевой терапии (Алиев Б.М., 1987; Чуприк-Малиновская Т.П., 2001; Al-Sarraf M., 2001). Проблемой остается плоскоклеточный рак, обладающий относительной резистентностью к лучевой и лекарственной терапии, причем у 70-80% больных наблюдаются местно-распространенные опухоли, при которых возможности специфического лечения оказываются ограниченными (Матякин Е.Г., 1998; Urba S., 2000; Adelstein D.J., 2005; Merlano M., 2005). Подавляющее большинство этих больных, как правило, направляется на лучевую терапию, которая до настоящего времени остается единственным методом оказания эффективной помощи этому тяжелому контингенту больных (Ткачев С.И., 2004; Чуприк-Малиновская Т.Н., 2001). Однако ее возможности также существенно ограничены, только 15-20% больных после лучевой терапии живут 5 лет и более (Fu К.К. et al., 2000; Bourhis G. et al., 2000; Staar et al., 2001).

В последнее десятилетие большое внимание уделяется поиску рациональных режимов сочетания лучевой и лекарственной терапии (Гарин A.M., 2006; Тюляндин СЛ., 1999; Горбунова В.А., 1998; Гладилина И.А., 2002, Виноградов В.М., 2008; Канаев C.B., 2008,;

3

Adelstein D.J., 2005; Benasso M., 2000; Licitro L., 2003; Urba S., 2000; Garden A.S., 2001; Merlano M. et al.; 2005; Vokes E.E. et al., 2003).

Идея одновременного или последовательного применения лучевой и лекарственной терапии базируется на возможности элиминации диссеминированных по организму опухолевых клеток (Dimery J.M., 1993; Degarding M., 2004; Martin C., 2004), повреждении и гибели наиболее чувствительных к лекарственным препаратам пролиферирующих клеток опухоли (Vokes Е.Е., 2000; Pañis P.M., 2001; Harari M., 2003), синхронизации клеточного деления и, соответственно, повышении их радиопоражаемости (Fu К.К. et al., 1985; 1991; Perez С.А. et al., 1997; Dimery et al., 1993; Vokes E.E. et al., 2003).

Многолетний опыт клинического применения химиотерапии при опухолях головы и шеи показал, что среди лекарственных препаратов наиболее эффективными являются: цисплатин, таксановые соединения, цетуксимаб, 5ФУ в режиме одновременного или последовательного применения в сочетании с различными вариантами лучевой терапии (Гарин A.M., 2006; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова В.А., 1998; Бычков М.Б., 2002; Личиницер М.Р., 1999; Переводчикова Н.И., 2005; Гладилина И.А., 2000; Чуприк-Малиновская Т.П., 2001; Jacobs J.R. et al., 1991; Adelstein D.J. et al., 2005; Currant et' al., 2007; Gullu et al., 2000; Degarding et al., 2004; Taylor S.G. et al., 2002; Kies M.S., 2008).

Существуют различные варианты химиолучевого лечения, среди них наибольшего клинического признания получила индукционная, одновременная и индукционно-одновременная химиолучевая терапия (Licitra L. et al., 2000; Gaspar С. et al., 2002; Harari P.M. et al., 2003; Ghi M.G. et al., 2003; Horah G. et al., 2005). С целью оценки эффективности этих вариантов химиолучевой терапии применительно к плоскоклеточному раку головы и шеи французские авторы Bourhis В. et al., Pignon J. et al., (1998, 2000, 2004) провели метаанализ 63 рандомизированных исследований, опубликованных в литературе в течении 1965-1993 гг. Результаты этих

4

исследований показали, что абсолютная 5-летняя выживаемость при индукционной и одновременной химиолучевой терапии статистически достоверно повышается на 2-8% (р<0,0001), по сравнению с возможностями стандартной лучевой терапии в самостоятельном варианте. В течение 19962004 годов проведен еще целый ряд других рандомизированных исследований (Merlano М. et al., 1996; Calais G. et al., 1998; Wendt T.G. et al., 1998; Brizel D.M. et al., 1998; Adelstein D.J. et al., 2000; Benasso M. et al., 1998; Fallai C. et al., 2004), подтвердивших несомненное преимущество химиолучевой терапии по сравнению с возможностями лучевой терапии в самостоятельном варианте.

На основании этих исследований показана достаточная эффективность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи и перспективность дальнейших исследований в этом направлении. Однако многие вопросы этой весьма актуальной проблемы остаются до сих пор не решенными. Это касается, прежде всего, возможности и эффективности использования каждого из этих вариантов химиолучевой терапии в отдельности и в их комбинации. Известно, что существует много вариантов и модификаций применения лучевой и лекарственной терапии, однако, до сих пор не выработана определенная тактика эффективного лечения больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глоточного отдела верхних дыхательных и пищеварительных путей, объективно не оценены отдаленные результаты лечения. В подавляющем большинстве исследований приводятся в основном итоги I, II и III фаз клинических исследований, отражающие показатели 1-, 2-, 3-летней выживаемости больных.

Как было сказано выше, возможности традиционных методов лучевой терапии в дальнейшем улучшении результатов лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки существенно ограничены. В связи с этим особое внимание в настоящее время уделяется использованию современных достижений радиационной онкологии в планировании, лечении, контроле и оценке эффективности лечения больных

5

плоскоклеточным раком глотки (Юрьева Т.И., 2003; Руденко С.А., 2004; A.Van Baardinijk et al., 2005; GueiTero M.T. et al., 2005; Geismar D. et al., 2004; George L. et al., 2005).

Проблемой остается, также, довольно высокая токсичность, с очень тяжелыми последствиями для больных, вплоть до их гибели (2-10%) в процессе лечения (Kumar S. et al., 2005; Nuyts S. et al., 2005; Vokes E.E. et al., 2000; Kutter J. et al., 2003), причем y 30-40% больных в отдаленные сроки наблюдаются поздние осложнения в виде остеомиелита костей нижней челюсти, рубцово-индуративных изменений мягких тканей шеи и эачелюстных областей, тризм, ксеростомия, потеря вкуса и т.д. (Тюляндин С.А., 2001; Buentzel G. et al., 2004; Dowling E.R. et al., 2001).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Использованием современных возможностей химиолучевой терапии и достижений радиационной онкологии улучшить результаты лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Разработать и клинически апробировать различные варианты химиолучевой терапии больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки с использованием современных возможностей лучевой и лекарственной терапии:

а) индукционная химиотерапия + лучевая терапия;

б) индукционная химиотерапия + одновременная химиолучевая терапия;

в) одновременная химиолучевая терапия.

2. Изучить возможности и эффективность применения доцетаксела в комбинации с цисплатином, 5ФУ и карбоплатином при химиолучевой терапии плоскоклеточного местно-распространенного рака слизистой оболочки глоточного отдела верхних дыхательных и пищеварительных путей.

3. Провести анализ результатов химиолучевой терапии по критериям частоты локально-регионарного рецидивирования, отдаленного метастазирования, длительности безрецидивного течения заболевания, выраженности побочных реакций и осложнений, показателей пятилетней выживаемости.

4. Изучить возможности и эффективность хирургических методов лечения больных с остаточными и рецидивными опухолями после завершения курса химиолучевой терапии.

5. Разработать программу топометрической подготовки, программы химиолучевой терапии с использованием систем 20 и 30, выбора адекватного объема облучаемых тканей, величин СОД при каждом варианте химиолучевой терапии.

6. Провести анализ прогностических факторов при химиолучевой терапии плоскоклеточного рака глоточного отдела верхних дыхательных и пищеварительных путей.

7. Изучить характер, частоту и степень выраженности посттерапевтических реакций и осложнений при изучаемых вариантах химиолучевой терапии рака глотки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на большом клиническом материале с использованием современных возможностей лучевой, лекарственной терапии, хирургических методов лечения разработана и клинически апробирована эффективная программа комплексного лечения больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки. Проведена сравнительная оценка трех основных вариантов химиолучевой терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки и показано, что наиболее перспективными из них являются индукционно-одновременная и одновременная химиолучевая терапия. В плане комплексного лечения изучены клинические возможности доцетаксела и показана его высокая эффективность применительно к местно-распространенному

плоскоклеточному раку слизистой глотки. Разработана и клинически апробирована эффективная программа хирургического лечения больных с рецидивами или остаточными опухолями после окончания полного курса химиолучевой терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой глоточного отдела головы и шеи. На большом клиническом материале показано, что с увеличением продолжительности общего курса лечения, интенсивности химиолучевой терапии, показатели пятилетней выживаемости снижаются.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработана и внедрена в клиническую практику эффективная программа комплексного лечения (индукционно-одновременная и одновременная химиолучевая терапия) больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки с использованием 5ФУ, цисплатина и доцетаксела в сочетании с конформной лучевой терапией.

В результате использования разработанных методик химиолучевой терапии значительно улучшены ближайшие и отдаленные результаты лечения этого тяжелого контингента больных без увеличения частоты поздних осложнений.

Определены факторы, негативно влияющие на результаты лечения. Осуществлена сравнительная оценка эффективности различных программ консервативного лечения больных неоперабельным раком глотки, которая позволила выбрать наиболее рациональные режимы химиолучевой терапии.

Произведена оценка целесообразности проведения хирургических вмешательств у больных с остаточными и рецидивными опухолями.

Оценена роль доцетаксела в трехкомпонентной индукционной химиотерапии и определены показания к ее проведению.

Учитывая высокую эффективность одновременного, индукционно-одновременного вариантов химиолучевой терапии, удовлетворительную

8

переносимость их больными, рекомендуется широкое использование этих методов в клинической практике.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии, хирургического отделения опухолей головы и шеи, хирургического отделения черепно-челюстно-лицевой области, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии ФГБУ "РОНЦ им.Н.Н.Блохина" РАМН 28 декабря 2012 года.

Основные положения диссертационной работы были доложены на Всероссийской конференции "Радиобиологические основы лучевой терапии" (г. Москва, 2005г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Опухоли головы и шеи" (г.Анапа, 2006г.), Российско-американской конференции "Профилактика и лечение злокачественных опухолей, связанных с курением" (г.Москва, 2006г.), на VII всероссийском научном форуме "Радиология - 2006" (г. Москва, 2006г.), X, XII, XIII и XV Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2006, 2008, 2009, 2011г.), VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Душанбе, 2010г.), научной конференции "Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи (г.Москва 2011г.), II евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г.Алма-Аты, 2011г.), XII Всероссийском научном форме Радиология 2011 (г.Москва 2011г.).

По итогам исследования по теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, 19 статей в российских научных журналах, из которых 10 рекомендованных ВАК, 21 тезиса докладов в материалах российских (14) и зарубежных (7) конференций и конгрессов 2005-2012 годов. Опубликованные работы могут служить рекомендацией для онкологов, радиологов, отоларингологов и химиотерапевтов в вопросах консервативного лечения больных местно-распространенным раком глотки.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками, 33 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, восьми глав собственных исследований, выводов и указателя литературы, включающего 52 отечественных и 194 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.

Под нашим наблюдением находилось 292 больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глоточного отдела верхних дыхательных и пищеварительных путей (1998-2008 гг.). Все больные до начала специфического лечения подвергались всестороннему клинико-рентгенологическому, эндоскопическому, ультразвуковому,

радиоизотопному, компьютерному, и/или магнитно-резонанстному томографическому исследованиям и, после консультации химиотерапевта, включались в изучаемую программу исследования. Распределение пациентов по возрасту и полу, было примерно одинаковым во всех изучаемых группах исследования, с медианой возраста 52 года, диапазоном от 29 до 70 лет (рис. 1).

до 29 30-50 51-60 61-70

лет

Рис. 1. Распределение больных плоскоклеточным раком глотки

по группам исследования в зависимости от возраста.

10

Заболеваемость среди женского населения выявлена у 16,8% больных, против 83,2% - у мужчин, то есть почти в 6 раз ниже (рис. 2). Независимо от варианта химиолучевой терапии, пациентов, не нуждающихся в специальном уходе (100%), было 29,4%, имеющих минимальные признаки болезни (90%) - 42,2% (то есть, почти половина изучаемого контингента); больных, с более выраженными признаками заболевания (80%) - 24,3% и лишь 4,1% имел статус по Карновскому - 70% (рис. 3).

Ill IV

Рис. 2. Распределение больных плоскоклеточным раком глотки по полу.

и 100%

U 90% И 80% □ 70%

I II III IV

Рис. 3. Распределение больных плоскоклеточным раком глотки по статусу Карновского.

Первичные опухоли в носоглотке выявлены у 44, в ротоглотке - у 137, в гортаноглотке у 111 пациентов соответственно (рис. 4).

И гортаноглотка и ротоглотка □ носоглотка

Рис. 4. Распределение больных плоскоклеточным раком глотки по локализации.

Морфологическая верификация диагноза заболевания получена у всех больных. Распределение больных в зависимости от степени дифференцировки опухолей было неодинаковым в изучаемых группах химиолучевой терапии и в каждой из них превалировало контингент больных с умереннодифференцированными формами рака (рис. 5).

□ высокая

□ умеренная ■ низкая

100% 80% 60% 40% 20%

|17,б|

0%'

I II III IV

Рис. 5. Распределение больных плоскоклеточным раком глотки в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

Подавляющее большинство больных (60%) имели IV стадию

заболевания, причем вовлечение регионарных лимфатических узлов

выявлено у 81,9% пациента и только у 18,1% больных регионарные

лимфатические узлы клинически были интактны (табл. 1).

12

Таблица 1

Распределение больных плоскоклеточным раком глотки по стадиям и TNM

Вариант химиолучевой терапии I II III IV Итого

Стадия заболевания III 44,1% 44,3% 42,9% 11,8% 117(40%)

IV 55,9% 55,7% 7,1% 88,2% 175 (60%)

Стадия ТЫМ Т1 13,2% 7,5% 2,9% 18(6,2%)

Т2 22,1% 12,3% 14,3% 26,5% 49(16,8%)

ТЗ 30,9% 38,7% 57,1% 44,1% 125 (42,8%)

Т4 33,8% 41,5% 28,6% 26,5% 100 (34,2%)

N0 10,3% 19,8% 26,2% 8,8% 53(18,1%)

N1 23,5% 36,8% 33,3% 20,6% 90 (30,8%)

N2 48,5% 36,8% 34,5% 47,1% 117 (40,2%)

N3 17,6% 6,6% 6% 23,5% 32(10,9%)

В зависимости от метода лечения больные распределены на четыре основные и одну дополнительную группу (рис. 6).

Группы исследования

Дополнительная _группа_

Варианты химиолучевой терапии кол-во 6-х режим облучения лекарственные препараты

1 Индукционная химиолучевая терапия 68 расщепленный 5 Р1), СООР

II Индукционно- 106 расщепленный 5 Ри,

А. Основные \[ ( одновременная СООР

группы А химиолучевая терапия

III Одновременная химиолучевая терапия 84 расщепленный 5 ри, СООР

IV Индукционно- 34 непрерывный 5 ри,

одновременная СООР

химиолучевая ООС

терапия САИВО

V 40 Спасительные

операции

Рис. 6. Схема химиолучевой терапии плоскоклеточного местно-распространенного рака слизистой глоточного отдела.

В первой группе (п-68) больные получали индукционную химиотерапию и последующее облучение. Во второй группе (п-106) индукционная химиотерапия на первом этапе сочеталась с одновременной химиолучевой терапией во втором этапе. В третьей группе все больные получали одновременную химиолучевую терапию (п-84). В четвертой группе (п-34), в режиме индукционно-одновременной химиолучевой терапии, больные получали интенсивный вариант лечения. Пятая группа исследования сформирована из пациентов первых четырех групп с неудачами лечения (п-40), подвергнутых спасительным операциям после завершения химиолучевой терапии.

ИНДУКЦИОННАЯ, ИНДУКЦИОННО-ОДНОВРЕМЕННАЯ И ОДНОВРЕМЕННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ.

Изучение возможностей химиолучевой терапии проводилось в сравнительном аспекте в первых трех основных группах исследования, в которых использованы два лекарственных препарата - 5ФУ и цисплатин с последующей лучевой терапией в режиме расщепленного курса, с медианой СОД 67,5Гр. Цисплатин вводился в дозе 100 мг/м2, в/в капельно в первый день. 5 фторурацил вводился по 1000 мг/м2 струйно, с 1 по 4 дни.

Лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях с энергией излучения 6-18 мэв, по 2Гр ежедневно. Топометрическое исследование выполнялось в три этапа. На первом этапе выбиралась программа лечения с формированием дозных полей по системе 2Э (преимущественно в первой группе исследования) и 30 в трех сечениях тела на уровне центра опухоли (ОТУ, СТУ, РТУ). Второй и третий этапы топометрического исследования проводились после СОД 40-50Гр и 51-60Гр, с изменением границ поля облучения в соответствии с конфигураций оставшейся опухоли.

Использование подобной тактики планирования, топометрической подготовки и усовершенствованного варианта лучевой терапии, позволило у 88,3% больных подвести к опухоли СОД 61-72Гр. Только у 31 (10,7%)

14

пациентов СОД были ограничены 40-60Гр (табл. 2). Причем, это были в основном больные, у которых после первого этапа химиолучевой терапии не был отмечен терапевтический эффект, или же наблюдалась тенденция к прогрессированию заболевания и они были подвергнуты различным вариантам «спасительных» операций.

Таблица 2

Суммарные очаговые дозы при химиолучевой терапии

плоскоклеточного рака глотки

Группа исследования Вариант химиолучевой терапии Число 6-х 40-50 Гр 51-60 Гр 61-68 Гр 69-70 Гр 71-72 Гр Медиана сод (Гр)

I Индукционная ХТ+ЛТ 68 2 10 8 48 — 67,5

II Индукционная хт+хт/лт 106 3 7 25 71 — 67,8

III Одновременная хт/лт 84 2 3 20 59 — 67,7

IV Индукционная ХТ + хт/лтшос 34* 31 71

Итого 292 7 (2,4%) 20 (6,8%) 53 (18,2%) 178 (60,9%) 31 (10,6%) 68,5

* - трое больных умерли на индукционном этапе лечения

Химиотерапия и лучевая терапия проводились в максимально переносимых дозах. Критериями прекращения лечения служили реакции и осложнения, трудно поддающиеся терапии, неэффективность лечения после половинной дозы, а также категорический отказ больных от продолжения химиотерапии.

Вследствие этого больные получали разное количество циклов химиотерапии, величин СОД, соответственно изменялась, также, общая продолжительность курса лечения (табл.3).

Основные параметры при трех изучаемых вариантах химиолучевой терапии приведены в табл. 3.

Таблица 3

Реальное количество циклов химиотерапии к концу лечения. Медианы

циклов химиотерапии, СОД и длительность курса химиолучевой терапии.

Группы исследования Число б-х Хи-мио-препараты Химиотерапия Общее кол-во циклов XT Лучевая терапия Медиана продол-ти курса лечения (дни) Медиана химио-терапии (циклы)

Распределение больных в зависимости от количества циклов химиотерапии режим облучения медиана СОД(Гр)

индукционная одновременная

1 2 3 1 2 6 7

Индукционная ХТ+ЛТ 68 5FU CDDP 8 20 40 168 расщеп-ленный 67,5 122 2,47

Индукционная ХТ+ ХТ/ЛТ 106 5 FU CDDP 106 60 46 258 расщеп-ленный 67,5 102 2,4

Одновременная ХТ/ЛТ 84 5 FU CDDP 84 168 расщеп-ленный 67,5 70 2

Как видно из таблицы больные во всех трех вариантах химиолучевой терапии лечились примерно в одинаковых условиях. Это касается вида и количества лекарственных препаратов, медианы курсов химиотерапии, СОД, технологии облучения.

Принципиальным отличием между ними оказались только схема сочетания лучевой и лекарственной терапии и общая продолжительность курса лечения, которая составила 122 дня - при индукционном, 102 при индукционно-одновременном и 70 дней при одновременном вариантах химиолучевой терапии.

Частота и выраженность побочных реакций и осложнений представлена на рис. 7.

60%п

58,1

"1 II степень I степень ! степень

20%

40%

50%

30%

10%

II

III

Рис. 7. Степень выраженности побочных реакций и осложнений при трех вариантах химиолучевой терапии.

Как видно из рис. 7, в наименьшей степени эти изменения наблюдались при индукционном варианте химиолучевой терапии, при котором частота осложнений III и IV степеней составила 27% и 8%, против 32,8%, 12% и 26,7%, 15,1% - при индукционно-одновременном и одновременном вариантах лечения.

Такая разница в показателях побочных эффектов объясняется тем, что химиотерапия и облучение проводились раздельно, с определенным интервалом между этапами лечения, то есть в условиях фактического отсутствия суммации побочных эффектов от двух составляющих компонентов. Общие показатели результатов лечения при трех вариантах химиолучевой терапии представлены в табл. 4.

В группе индукционной химиолучевой терапии все больные закончили запланированный курс лечения (табл. 4), в то время как во второй и в третьей группах исследования трое и четверо больных сняты с исследования в связи с неэффективностью лечения и подвергнуты спасительным операциям. Один больной умер в группе одновременной химиолучевой терапии от желудочного кровотечения, после 2-х циклов химиотерапии и облучения в дозе 40Гр.

>

Таблица 4

Результаты лечения при трех вариантах химиолучевой терапии

Вариант химиолучевой терапии Индукционная ХТ+ЛТ Индукционная ХТ+ХТ/ЛТ Одновременная хт/лт Итого

Число больных 68 106 84 258(100%)

Закончили лечение 68 103 79 250 (96,9%)

Сняты с исследования - 3 4 7 (2,7%)

Умерли в процессе лечения — 1 1 (0,4%)

Полный эффект 30 57 50 137 (53,3%)

Локо-регионарные рецидивы 14 25 18 57 (20,2%)

Отдаленные метастазы 22% 23,5% 14,4% 20,8%

Б/рецидивная выживаемость 14 32 32 78 (30,2%)

5-летняя общая выживаемость 38,5±8% 54,3±7% 56,4±7% 50±4,1%

Анализ данных таблица 4 свидетельствует, что по всем клиническим параметрам преимущество принадлежит индукционно-одновременной и одновременному вариантам химиолучевой терапии с показателями пятилетней выживаемости - 54,3±7% и 56,4±7%, против 38,5±8% при индукционном варианте химиолучевой терапии (р=0,01) (табл.4, рис. 8). Снижение эффективности лечения при индукционном варианте химиолучевой терапии, по-видимому, обусловлено пролонгированностью общего курса лечения (почти в два раза) по сравнению с одновременным вариантом химиолучевой терапии (122 и 70 дней). Следовательно, с увеличением общей продолжительности курса лечения закономерно снижаются показатели общей выживаемости больных (рис. 8). Сравнительно высокий терапевтический эффект при индукционно-одновременном варианте химиолучевой терапии обусловлен, скорее всего более выраженным клиническим эффектом во втором одновременном этапе лечения, компенсирующим, в какой то степени, его потерю на индукционном этапе лечения.

1(122 дня) II (101 день) III (70 дней)

Рис. 8. Показатели 5-летней выживаемости больных в зависимости от общей продолжительности курса лечения (р=0,001).

Как видно из приведенных данных, схема сочетания лучевой и лекарственной терапии является важным прогностическим факторам при химиолучевой терапии наиболее рациональными вариантами при этом являются индукционно-одновременный и одновременный варианты лечения. С увеличением медианы продолжительности курса химиолучевой терапии показатели 5-летней выживаемости снижаются.

ДОЦЕТАКСЕЛ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГЛОТКИ.

На отдельной группе больных изучены клинические возможности доцетаксела в сочетании с 5ФУ, цисплатином, карбоплатином (радиомодификатор). В исследование включено 34 пациента с местно-распространенным плоскоклеточным раком слизистой ротоглотки и гортаноглотки. В соответствии с программой лечения больные распределены на две подгруппы по 17 пациентов в каждой из них. Химиолучевая терапии в обеих подгруппах проводилась в режиме индукционно-одновременного варианта. На индукционном этапе химиотерапия проводилась тремя циклами - 5ФУ, цисплатина, доцетаксела с последующей лучевой терапией по 2Гр в режиме непрерывного облучения с еженедельным введением карбоплатина. Во второй подгруппе (п-17) больные получали ту же схему химиолучевой терапии, но без доцетаксела.

Больные тяжело переносили эту программу лечения. Из 34 пациентов трое (8,8%) умерли в процессе лечения, двое из них в первой подгруппе с доцетакселом, один в подгруппе без доцетаксела. Побочные реакции и осложнения I и II степени в первой подгруппе больных выявлены у 42,1%, III степени у 32,8%, IV степени - у 25% больных. Подобные изменения во второй подгруппе исследования составили 52%, 28% и 20%, а для всех изучаемой группы больных (34) - 47%, 30,4% и 22,5% соответственно (рис. 9).

□ 1-11 степень

□ III степень ■ IV степень

I подгруппа II подгруппа

Рис. 9. Побочные реакции и осложнения в двух подгруппах больных

Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных этой группы приведены в табл. 5.

Таблица 5

Непосредственные и отдаленные результаты химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком глотки.

Группа больных 1 субгруппа II субгруппа Итого

Число больных 17(100%) 17(100%) 34(100%)

Закончили лечение 15 (88,2%) 16(94,1%) 31 (91,1%)

Умерли в процессе лечения 2(11,7%) 1 (5,9%) 3 (8,8%)

Полный эффект 10(66,6%) 5 (31,2%) 15 (48,4%)

Остаточная опухоль 5 (33,3%) 11 (68,8%) 16(51,6%)

Локо-регионарные рецидивы 4 (23,5%) 5 (29,4%) 9 (26,4%)

Отдаленные метастазы 1 (6,6%) 3(18,8%) 4(12,9%)

5-летняя безрецидивная выживаемость 6 (60%) - 6 (40%)

5-летняя общая выживаемость 59,9±10% 13,8±12,5% 33,4±10%

Полный клинический эффект к концу лечения достигнут у 48,4% больных, среди них в первой подгруппе с доцетакселом у 66,6%, во второй (без доцетаксела) - у 31,2%, то есть в два раза ниже. Локо-регионарные рецидивы опухолей выявлены у 9 (26,4%) пациентов, - из них в первой подгруппе - у 23,5%, во второй - у 29,4% больных. Отдаленные метастазы в различные сроки обнаружены у 12,9%, из них в первой подгруппе - у 6,6%, во второй - у 18,8% больных.

Пять лет, и более прожили 33,4±10%, из них в первой подгруппе 59,9±10%, во второй - 13,9±9% больных соответственно (рис. 10). Такая разница в результатах лечения объясняется, с одной стороны, довольно высокой противоопухолевой активностью доцетаксела, с другой -превалированием (почти в два раза), во второй подгруппе исследования пациентов с N 2-3.

Сигти1а11у« РгороМЮп ЗигуМпд (Кар1вп-Ме1ег) о Сотр1#1е ♦ Селегей

л

ц £

а- -Ь 1

_

»

(

о • - -

13,9 /о А- - - —+ +

О 12 24 Эв 46 60 72 Т1гш

I группе - - • II грутв

Рис. 10. Общая 5-летняя выживаемость больных I и II субгрупп (Р=0,0455).

Анализ полученных результатов лечения показывает, что доцетаксел является довольно эффективным препаратом в комплексном лечении плоскоклеточного рака слизистой глотки, однако следует строго отбирать больных к этой программе лечения с тщательным анализом их клинического состояния, характера сопутствующих заболеваний, распространенности первичных опухолей.

Принимая во внимание более агрессивный характер лечения больных в IV группе исследования, мы провели сравнительную оценку ее результатов с результатами лечения пациентов во II группе исследования с относительно менее интенсивным курсом терапии. В обеих группах химиолучевая терапия проводилась в режиме индукционно-одновременного варианта с разнице в их интенсивности почти в два раза (медиана 2,4 и 4,5 единиц). Результаты сопоставления приведены в таблице 6.

Таблица 6

Эффективность лечения в зависимости от интенсивности химиолучевой терапии.

Группа исследования II IV

Число больных 106 34

Химиопрепараты 5 Ри, СББР 5 Ри, СББР БОС, САЯВО

Медиана циклов химиотерапии 2,4 цикла 4,5 цикла

Медиана СОД (Гр) 67,4 71

Закончили лечение 103 (97%) 31 (91%)

Умерли в процессе лечения - 3 (8,8%)

Полный эффект 57 (55,3%) 15(48,3%)

Локо-регионарные рецидивы 25 (43,8%) 9 (29%)

Отдаленные метастазы 23 (23,6%) 3 (9,7%)

5-летняя б/рецидивная выживаемость 32(31%) 8 (25,8%)

5-летняя общая выживаемость 54,3±7% 33,4±10%

Анализ данных таблицы показывает, что с усилением интенсивности химиолучевой терапии показатели 5-летней выживаемости снизились с 54,3±7% до 33,4±10% (р=0,01), что связано, по-видимому, со снижением иммуно-компенсаторных возможностей организма в условиях интенсивной химиолучевой терапии и, соответственно, ухудшением общих показателей выживаемости больных.

СПАСИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ.

У 40 больных с неудачами использованы хирургические методы лечения после окончания курса химиолучевой терапии. Семеро из них сняты с исследования в связи с неэффективностью химиолучевой терапии, 33

пациента имели остаточные (п=19) или рецидивные (п=14) опухоли после завершения лечения. Спасительные операции после первого варианта химиолучевой терапии выполнены у 8 (11,8%), после второго варианта у - 16 (15,1%), после третьего варианта-у 13 (16,7%), после четвертого варианта-у 3 (9,7%) больных соответственно (табл. 7).

«Спасительные операции» при исходной локализации опухоли в носоглотке выполнены у 1(2,3%), при раке ротоглотки - у 13 (10%), при раке гортаноглотки - у 26 (23,4%) больных (табл.7).

Таблица 7

Частота «спасительных операций», в зависимости от методики

химиолучевой терапии и исходной локализации опухоли в глотке.

Вариант терапии Общее число 6-х Спасительные операции Носоглотка Гортано-глотка Ротоглотка

44 111 137

I 68 8(11,8%) - 8 -

II 106 16(15,1%) 1 7 8

III 84 13(15,3%) - 11 2

IV 84 3 (8,8%) - - 3

Итого 292 40 1 (2,5%) 26 (65%) 13(32,5%)

Операция типа Крайла выполнена у 19 (47,5%), в виде фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи - у 8 (20%), типичные и типично-комбинированные операции - у 13 (32,5%) больных соответственно (табл. 8). Из 40 оперированных больных у 20 (50%) заживление послеоперационной раны произошло первичным натяжением, у остальных 20 (50%) возникли разной степени выраженности осложнения. Однако ни один больной не умер в послеоперационном периоде.

Анализ результатов спасительных операций проведен с учетом характера неудач. У 7 из 40 больных снятых с исследования в связи с неэффективностью лечения, трое прожили свыше пяти лет, двое умерли спустя 18 и 34 месяцев, двое исчезли из-под наблюдения спустя 6 и 21 месяц после завершения лечения. Среди 19 больных с остаточными опухолями

свыше пяти лет прожили семеро пациентов, умерли - трое спустя 16, 33 и 48 месяце, исчезли из-под наблюдения 10 больных в сроки 18-48 месяцев. Среди 14 больных с рецидивами заболевания пять лет, и более прожили трое, умерли - 4, исчезли из-под наблюдения - 7 в сроки 13-48 месяцев. Общие показатели 5-летней выживаемости среди оперированных больных составили 60,2±10,3%, что на 11% выше, по сравнению с результатами химиолучевой терапии в самостоятельном плане (48,7±4,5%) (рис.11).

Таблица 8

Варианты «спасительных операций» после химиолучевой терапии

больных раком глотки.

Вариант химиолучевой терапии Кол-во «спасительных операций» Виды «спасительных операций»

Операция Крайла фасциально-футлярное иссечение клетчатки комбинированные и расширенно-комбинированные операции

I 8 (20%) 4 2 2

II 19(47,5%) 9 4 6

III 13(32,5%) 6 2 5

Итого 40(100%) 19(47,5%) 8 (20%) 13 (32,5%)

о СотфМа ♦ С«па**4

Рис. 11. Показатели 5-летней выживаемости больных подвергнутых «спасительным операциям» и химиолучевой терапии в самостоятельном варианте (Р=0,209) 24

ТРАДИЦИОННАЯ И КОНФОРМНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ.

В наших клинических исследованиях больные получали два варианта лучевой терапии с формированием дозных полей по системе 2D и 3D. При традиционной лучевой терапии суммарное распределение доз обычно определяется в одной плоскости тела, при конформной - в трех взаимоперпендикулярных плоскостях на уровне центра опухоли. В начальный период исследований мы применяли в основном систему 2D, в последующие этапы, в связи с оснащением отделения современной ускорительной аппаратурой с компьютерно-регулируемым процессом облучения, мы перешли к конформному варианту лучевой терапии (ускоритель электронов Primus).

С целью определения преимуществ каждого из этих вариантов лучевой терапии мы на клиническим материале провели сравнительную оценку результатов лечения на 2-х группах больных - индукционном варианте химиолучевой терапии (1 группа), больные которого получали облучение преимущественно по системе 2D, (контрольная группа) и индукционно-одновременном варианте с расчетом доз по системе 3D (основная группа) (первая подгруппа больных в IV группе исследования). Облучение больных в обеих группах исследования проводилось по 2Гр ежедневно в режиме расщепленного (контрольная) и непрерывного (основная) курса с медианами СОД 67,5Гр и 71 Гр соответственно.

Больные контрольной группы получали 3 цикла химиотерапии двумя препаратами - 5ФУ, цисплатин и лучевую терапию в режиме расщепленного курса. Больные основной группы получали более агрессивный вариант лечения - три цикла химиотерапии тремя лекарственными препаратами - 5ФУ, цисплатин, таксотер и лучевую терапию в режиме непрерывного облучения с еженедельным введением карбоплатина (радиомодификатор).

Рис. 12. Изодозное распределение при конвенциальной и конформной лучевой терапии рака гортаноглотки.

На рис. 12 представлен объем облучаемых тканей при изучаемых вариантах химиолучевой терапии, применительно к плоскоклеточному раку слизистой оболочки гортаноглотки. Данные рисунка объективно свидетельствуют о значительном уменьшении объема нежелательно облучаемых нормальных тканей при конформном варианте лучевой терапии, по сравнению с традиционными методами расчете распределения доз.

Побочные реакции в контрольной группе больных носили умеренный характер и, как правило, не препятствовали завершению программы химиолучевой терапии. Посттерапевтические реакции и осложнения 1-П степени выраженности наблюдались у 66,8%, III степени - у 27,5% и IV степени - у 8% (табл. 9) соответственно. Медиана СОД к концу химиолучевой терапии составила 67,5Гр.

Таблица 9

Побочные эффекты и осложнения.

Варианты химиолучевой терапии Кол-во 6-х Побочные эффекты

І-ІІ III IV

Индукционная ХТ+ЛТ (контрольная) 68 66,8% 27,5% 8%

Индукционная ХТ+ХТ/ЛТ+ЭОС (основная) 17 47% 29,4% 25%

Результаты лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты химиолучевой терапии.

Вариант Чис- Закон- Умер- Пол- Локо- Отда- Б/реци- Пять

химио- ло чили ли в ный регио- лен- дивная лет

лучевой 6-х лече- про- эффект нар- ные вы- про-

терапии ние цессе (%) ные пИв живае- жили

(%) лечения рецидивы (%) (%) мость (%) (%)

Индук- 68 68 - 30 14 15 16 38,5±

ционная (100%) (44,1%) (46,7%) (22%) (23,5%) 8%

ХТ+ЛТ

Индук- 17 15 2 10 4 1 6 59,9±

ционная (88,2%) (11,7%) (66,3%) (23,5%) (66,6%) (40%) 10%

ХТ+ХТ/

лт+эос

Как видно из таблицы 10, из 68 больных, включенных в исследование, у 30 (44,1%) к концу лечения достигнут полный клинический эффект, локо-регионарные рецидивы выявлены у 14 (46,7%) пациентов, отдаленные метастазы обнаружены у 15 (22%), безрецидивная выживаемость составила 23,5% при показателях 5-летней выживаемости 38,5% (р=0,01).

В основной группе, больные сравнительно тяжело переносили интенсивный вариант химиолучевой терапии. Двое из 17 больных умерли от острой сердечно-сосудистой недостаточности после 1-2 циклов химиотерапии на индукционном этапе лечения. У четырех из 15 закончивших лечение, на индукционном этапе наблюдались выраженные

27

побочные реакции - острый цистит (1), анафилактическая реакция на доцетакел (1), выраженная тромбоцитопения (2). Усиление побочных эффектов наблюдалось в основном на первом, индукционном этапе лечения и было обусловлено более высоким значением медианы лекарственной терапии. Лучевой этап лечения больные переносили относительно удовлетворительно и лишь к концу лечения возникали явления пленчатого или сплошного эпителиита слизистой полости рта. Лучевая терапия у всех 15 больных была завершена в полном объеме с СОД 70-72Гр (медиана 71Гр), с показателями 5-летней выживаемости 59,9±10% (р=0,01).

Улучшение показателей выживаемости больных в основной группе обусловлено с одной стороны более высокой противоопухолевой активностью доцетаксела, с другой - методикой конформного облучения, при которой, вследствие уменьшения объема нежелательно облученных нормальных тканей, (более 20% ) удалось увеличить медиану СОД до 71Гр, против 67,5Гр в контрольной группе больных и, соответственно, улучшить результаты лечения (табл. 10). Полученные результаты объективно свидетельствуют, что наиболее рациональным вариантом при химиолучевой терапии на сегодня является конформное облучение.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ НА ИНДУКЦИОННОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ.

Эффективность химиотерапии на индукционном этапе лечения изучена у больных I, II и IV групп исследования. Сведения эти представлены на рис.13.

Как видно из рисунка, в IV группе больных с интенсивным вариантом лечения у 94% пациентов достигнут клинический эффект, против 70,6% и 71,7% - в первой и второй группах исследования. В тоже время, в IV группе исследования, трое (8,8%) пациентов умерли в процессе лечения от тяжелых постгерапевтических осложнений.

Рис. 13. Эффективность индукционной химиотерапии на первом этапе химиолучевой терапии (I, II и IV варианты).

*При 4 варианте ХЛТ достоверно чаще ПЭ (р<0,01), стабилизация опухолевого процесса отмечается при 1 варианте ХЛТ достоверно чаще относительно 4 варианта (р<0,02). При сравнении группы больных с отсутствием эффекта (БЭ) - 4 вариант ХЛТ достоверно лучше 1 и 2 вариантов (р<0,03).

ПОЗДНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ.

Поздние посттерапевтические осложнения наблюдались у 26 (9,6%) больных независимо от варианта химиолучевой терапии (табл.11).

Таблица 11

Поздние постлучевые повреждения.

Группы Число Остео- Пери- Фиброз Тризм Всего

боль- некроз хондрит от общего

ных кол-ва б-х

I 68 1 1 - 1 3 (4,4%)

II 103 2 3 - 2 7 (6,6%)

III 79 1 3 1 3 8 (9,6%)

IV 31 3 2 1 2 8 (25,8%)

Всего 281 7 9 2 8 26 (9%)

Среди них, остеомиелит костей нижней челюсти - 7, тризм Ш-1У степени - 8, перихондрит хрящей гортани - 9, рубцово-индуративные

изменения кожи подкожной клетчатки в зоне интенсивного облучения - 2.

29

Больше всех осложнений наблюдалось в IV группе исследования (25,8%) с более интенсивным вариантом химиолучевой терапии. Эти показатели несколько меньше по сравнению с данными литературы, однако, их следует принимать во внимание при планировании и осуществлении программы химиолучевой терапии, так как, помимо дополнительных неудобств для больного, они могут служить серьезным препятствием к выполнению «спасительных» хирургических вмешательств в случае наличия рецидивных опухолей после завершения химиолучевой терапии.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.

Влияние ряда прогностических факторов на показатели выживаемости больных представлены на рис. 14, 15, 16, 17,18.

Как видно из рис. 14 и 15 с увеличением распространенности опухоли, возраста больных возможности лечения значительно снижаются.

Рис. 14. Зависимость эффективности лечения от стадии заболевания (р<0,03)

IV стадия

III стадия

1

40,6

59,4

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

до 50 лет

52

61 и старше

51-60 лет

44

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Рис. 15. Зависимость эффективности химиолучевой терапии в возрастных группах больных. 30

В то же время у пациентов женского пола, и у больных с недифференцированными формами плоскоклеточного рака результаты лечения оказались несколько предпочтительнее (рис. 16,17).

о.

высокодифференцированный умереннодифференцированный низкодифференцированный

I

42,2 47,5

]

1

63,5

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Рис. 16. Зависимость эффективности лечения от степени дифференцировки плоскоклеточного рака (р<0,05).

мужчины t женщины [

3 48,4

70

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Рис. 17. Зависимость эффективности лечения от пола (р<0,01).

Наиболее благоприятные результаты лечения достигнуты у больных с исходной локализацией опухоли в носоглотке - 60,1 ±3% из них прожили 5 лет и более, против 52,4±4% и 39,4±4% - при локализации опухоли в ротоглотке и гортаноглотке (рис.18).

Гортаноглотка Ротоглотка Носоглотка

Г- fl 39,4

J.

----------В 52

П 60,1

7 .

0%

20% 40% 60% 80%

Рис. 18. Зависимость эффективности лечения от исходной локализации опухоли (р<0,05). 31

Важными прогностическими факторами оказались интенсивность лечения, общая продолжительность курса химиолучевой терапии и схема сочетания лучевой и лекарственной терапии (рис.19,20,21).

60% 50%

I /---

40% 30% / 20% : 10% 0%

II вариант (2,4 ед.) IV вариант (4,5 ед.)

Рис. 19. Показатели 5-летней выживаемости больных в зависимости от интенсивности курса лечения.

Как видно из рисунка 19, с увеличением интенсивности химиолучевой терапии с 2,4 единиц (II вариант) до 4,5 единиц (IV вариант) показатели 5-летней выживаемости снижаются с 54,3±7% до 33,4±10% соответственно (Р<0,01).

Точно также, с увеличением общей продолжительности курса лечения с 70 (III вариант) до 122 дней (I вариант) показатели 5-летней выживаемости снижаются с 56,4±7% до 38,5±8% (р<0,01).

III вариант (70 дней) I вариант (122 дня)

Рис. 20. Показатели 5-летней выживаемости больных в зависимости от общей продолжительности курса лечения (р=0,01).

54,3

56,4

I вариант II вариант ill вариант Рис. 21. Показатели 5-летней выживаемости больных в зависимости от схемы сочетания лучевой и лекарственной терапии.

Наиболее перспективным вариантом химиолучевой терапии оказались индукционно-одновременная и одновременная схемы сочетания лучевой и лекарственной терапии, при которых 54,3±7% и 56,4±7% больных, прожили свыше пяти лет, против 38,5±8% - при индукционном варианте лечения (рис.21). Общие показатели 5-летней выживаемости для всей изучаемой группы больных, независимо от варианта лечения, составили 50,3% (рис. 22). Сводные результаты лечения по всем изучаемым вариантам химиолучевой терапии представлены в таблице 12.

Survival Function О Complete + Censored

'V

V

N

N..

,i%

-4Wf I- + + и- +

Рис. 22. Показатели 5-летней выживаемости независимо от варианта химиолучевой терапии (292 больных).

33

Таблица 12

Результаты химиолучевой терапии плоскоклеточного рака глотки в зависимости от варианта лечения.

Группы иссл-я Вариант химиолучевой терапии Кол-во б-х Закончили лечение Сняты с исследования Умерли Полный эффект Локо-регио-нарный рецидив Отдаленные метастазы Безреце-дивная выживаемость 5 лет прожили

I Индукционная ХТ+ЛТ 68 68 - - 30 (44,1%) 14 (46,7%) 15 (22%) 16 (23,5%) 38,5±8%

П Индукционная ХТ+ХТ/ЛТ 106 103 3 - 57 (55,3%) 25 (43,8%) 25 (23,5%) 32 (30,2%) 54,3±7%

Ш Одновременная ХТ/ЛТ 84 79 4 1 50 (63,3%) 18 (36%) 12 (14,4%) 32 (38,5%) 56,4±7%

Итого 258 250 7 1 137 (54,8%) 57 (41,6%) 52 (20.8%) 80 (28,5%) 50±4,1%

IV I субгруппа 17 15 - 2 10 (66,6%) 4 (40%) 1 (5,6%) 6 (40%) 59,9±10%

11 субгруппа 17 16 - 1 5 (31,2%) 5 (100%) 3 (18,8%) - 13,8±12,5 %

Итого 34 31 — — 15 (48,4%) 9 (60%) 4 (12,9%) 6 (19,3%) 33,4±10%

Сводные данные 292 (100%) 281 (96,2 %) 7 (2,4%) 4 (1,4%) 152 (52%) 66 (22,6%) 56 (19,2%) 86 (29,4%) 50,9±5%

V Хирургический метод 40 - - - - - - 60,2±10%

выводы.

1. Одновременное или последовательное применение лучевой и лекарственной терапии удовлетворительно переносится больными местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки. Из 292 пациентов, включенных в исследование, 281 (96,2%) закончил полный курс химиолучевой терапии, семеро (2,4%) больных, в связи с неэффективностью лечения, сняты с исследования, четверо (1,4%) умерли в процессе лечения вследствие выраженной лейко-тромбоцитопении, желудочного кровотечения, инфаркта миокарда. Пятилетняя выживаемость больных независимо от варианта лечения составила 50,9±4,1%.

2. Эффективными лекарственными препаратами при химиолучевой терапии являются 5ФУ и цисплатин, использование которых в сочетании с конформным вариантом лучевой терапии, позволило увеличить показатели пятилетней выживаемости больных в трех изучаемых группах до 38,5±8%, 54,3±7% и 56,4±7% соответственно (р=0,01).

3. Применение доцетаксела в комплексе с 5ФУ, цисплатином и карбоплатином позволило увеличить показатели пятилетней выживаемости больных плоскоклеточным раком глотки до 59,9±10%, однако с выраженными побочными реакциями и осложнениями и с гибелью 8,8% больных в процессе лечения. Необходим очень строгий отбор больных к этой программе исследования.

4. В улучшении эффективности химиолучевой терапии определенную роль сыграло, использование конформного варианта лучевой терапии с поэтапным топометрическим контролем и коррекцией программы лечения в процессе облучения, что позволило значительно снизить объем нежелательно облучаемых нормальных тканей и, в пределах их толерантности, подвести у 70,5% больных СОД 70-72Гр и, соответственно, улучшить результаты лечения этого тяжелого контингента больных.

5. Среди вариантов химиолучевой терапии больных плоскоклеточным

раком глотки перспективными схемами лечения оказались индукционно-

35

одновременная и одновременная химиолучевая терапия, при которых показатели 5-летней выживаемости составили 54,3±7% и 56,4±7%, против Э8,5±8% - при индукционном варианте химиолучевой терапии (р=0,01).

6. Использование хирургических методов лечения у 40 больных с остаточными и/или рецидивными опухолями после полного курса химиолучевой терапии, позволило увеличить показатели 5-летней выживаемости больных до 60,2±10%, что на 11% выше показателей 5-летней выживаемости пациентов, подвергнутых химиолучевой терапии в самостоятельном варианте (48,7±6%).

7. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака глоточного отдела сопровождается выраженными побочными реакциями и осложнениями. Побочные реакции IV степени (ВОЗ) выраженности при четырех изучаемых вариантах химиолучевой терапии наблюдались у 8%, 11,6%, 15,1% и 22,5% пациентов соответственно. Поздние повреждения тканей, независимо от варианта лечения, выявлены у 8,9% пациентов, среди них остеомиелит костей нижней челюсти - 7, тризм 111-1V ст. - 8, перихондрит хрящей гортани - 9, рубцово-индуративные изменения кожи и подкожной клетчатки - 2.

8. С увеличением общей продолжительности курса лечения с 70 дней -при одновременном, до 122 дней - при индукционном варианте химиолучевой терапии, эффективность лечения, при прочих равных условиях, снизилась с 56,4±7% до 38,5±8% (р=0,01). Соответственно, с усилением интенсивности химиолучевой терапии с 2,4 до 4,5 единиц, показатели 5-летней выживаемости больных снизились с 54,3±7% до 33,4±10% (р<0,01).

9. Основными прогностическими факторами, определяющими

эффективность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака слизистой

глотки являются: лекарственные препараты (5ФУ, цисплатин, доцетаксел),

современные возможности лучевой терапии (конформное облучение), схемы

их сочетания, продолжительность общего курса лечения, интенсивность

36

химиолучевой терапии, степень выраженности побочных реакций и осложнений, возможности "спасительного" хирургического лечения, распространенность и локализация опухолевого процесса, пол, возраст, общее клиническое состояние больных и т.д.

10. Для достижения высокой эффективности при химиолучевой терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, необходим строгий отбор больных (по шкале Карновского 80-100%); широкое использование противовоспалительной, антиэмической, общеукрепляющей терапии в течении всего курса лечения больного; содружественная работа специалистов по лучевой и лекарственной терапии, хирургическим методам лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК.

1. Айдарбекова, A.A. Терморадиотерапия в комбинированном и комплексном лечении больных раком гортаноглотки III-IV стадий с регионарными метастазами в лимфоузлы шеи» /A.A. Айдарбекова, С.Б. Алиева, В.Л. Любаев, С.И. Ткачев // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2005. - Т. 50, № 6. - С. 47-50.

2. Айдарбекова, A.A. Эффективность химиолучевой терапии при регионарных метастазах у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / A.A. Айдарбекова, В.Л. Любаев, С.И. Ткачев, С.Б. Алиева,_ В.Ж. Бржезовский // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, №1. - С. 7-10.

3. Айдарбекова, A.A. Тактические подходы к лечению регионарных метастазов у больных раком гортани, гортаноглотки, слизистой полости рта и ротоглотки/ A.A. Айдарбекова, В.Л. Любаев, С.И Ткачев, С.Б. Алиева, В.Ж. Бржезовский// Современная онкология. - 2006. - 8. -№3. - С.21-27.

4. Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи III-IV стадии/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, В.И. Любаев, Е.Г. Матякин, С. Субраманиан, A.A. Айдарбекова// Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18, №2.-С. 39-43.

5. Алиева, С.Б. Хирургическое лечение больных с остаточными и рецидивными опухолями после радикальных курсов химиолучевой терапии рака глотки/ С.Б. Алиева, Е.Г. Матякин, И.А. Задеренко, O.A. Жарков// Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т.З, №3. -С. 28-31.

6. Алиева, С.Б. Доцетаксел в комплексном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта / С.Б. Алиева, Ткачев С.И., Романов И.С., Задеренко И.А., Тюляндин С.А. // Журнал Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, №5. - С. 597-602.

7. Алиева, С.Б. Пятилетние результаты трех вариантов химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки// Вестник РОНЦ Им Н.Н.Блохина РАМН. - 2010. - Т.21, №3. - С. 24-31.

8. Алиева, С.Б. Варианты химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака ротоглотки / С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, В.Т. Циклаури, И.А. Задеренко, М. Г. Джумаев, И.С. Романов // Журнал Терапевт. - 2012. - №2. - С.4-8.

9. Алиева, С.Б. Варианты и результаты химиолучевой терапии больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, И.С. Романов, И.А. Задеренко // Журнал «Медицинская радиология и радиационная безопасность». - 2012. -№ 3. - С. 32-39.

10. Алиев», С.Б. Факторы прогноза и эффективность химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи / С.Б. Алиева, И.А. Задеренко, Р.И. Азизян// Журнал Клиницист. -2012,-№2.-С. 50-56.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Ткачев, С.И. Сравнительная оценка результатов химиолучевого лечения больных новообразованиями носоглотки различного гистологического строения/ С.И. Ткачев, С.Б. Алиева, Ю.И. Прямикова, А.П. Кондратьева //Всероссийская конференция «Радиобиологические основы лучевой терапии. - Москва, 2005. - С.34.

2. Айдарбекова, A.A. Непосредственные результаты терморадиотерапии в сочетании с химиотерапией в лечении регионарных метастазов у больных раком гортаноглотки /А.А.Айдарбекова, В.Л. Любаев, С.И. Ткачев, С.Б. Алиева // «Новые технологии в онкологической практике». -Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 7-8 июня, г. Барнаул. - 2005. - С. 112.

3. Алиева, С.Б. Оценка отдаленных результатов химиолучевого, комбинированного и лучевого методов лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи ПМУстадий заболевания / С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, В.Л. Любаев, Е.Г. Матякин // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи». - Анапа, 2006. - С. 10.

4. Айдарбекова, A.A. Неоадъювантная химиотерапия как фактор прогноза при местно-распространенном раке слизистой оболочки полости рта /

A.A. Айдарбекова, В.Л. Любаев, И.Н. Пустынский, В.Ж. Бржезовский, Т.Д. Таболиновская, С.Б. Алиева1 Т.А. Акетова // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №1. - С. 64.

5. Любаев, В.Л. Тактика лечения регионарных метастазов рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / В.Л. Любаев, С.И. Ткачев,

B.Ж. Бржезовский, Т.Д. Таболиновская, И.Н. Пустынский, A.A. Айдарбекова, С.Б. Алиева, Е.В. Делидова, С. Субраманиан // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи». - Анапа, 2006. -

C. 63.

6. Ткачев, С.И. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи/ С.И. Ткачев, С.Б. Алиева // Материалы Российско-американской конференции «Профилактика и лечение злокачественных опухолей, связанных с курением». - 2006. -С. 39.

7. Алиева, С.Б. Варианты химиолучевого лечения больных плоскоклеточным местно-распространенным раком головы и шеи / С.Б. Алиева, С.И.Ткачев, А.П. Кондратьева, M.Ä. Кропотов // Материалы VII Всероссийского научного форума - радиология. - М., 2006. - С.4.

8. Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев// Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. -2006-Т. 17, №2. - С. 50-51.

9. Айдарбекова, A.A. Тактика лечения регионарных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи / A.A. Айдарбекова, В.Л. Любаев, С.И. Ткачев, С.Б. Алиева, Т.А. Акетова // Материалы X Российского онкологического конгресса. - М., 2006. - С. 192.

Ю.Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи// Практическая онкология. - 2008. - Т.9, №1. - С. 27-30.

11. Алиева, С.Б. Химиотерапия и гипертермия в сочетании с лучевой терапией и хирургическим лечением метастазов в лимфатические узлы шеи/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, P.A. Галдиянц, И.С. Романов, И.А. Задеренко// Материалы XII Российского онкологического конгресса. -2008.-С. 171.

12. Алиева, С.Б. Применение таксотера в комплексном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта / С.Б. Алиева, С.А. Тюляндин, С.И. Ткачев, И.С. Романов, И.А. Задеренко// Материалы XIII Российского онкологического конгресса. - 2009. - С. 247-248.

13. Алиева, С.Б. «Спасительные» операции при остаточных и рецидивных опухолях после химиолучевой терапии у больных раком глотки / С.Б. Алиева, Е.Г. Матякин, И.А. Задеренко, О.А. Жарков// Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т. 2, №2 (прил.1). - С. 70.

И. Задеренко, И.А. Хирургическое лечение метастазов в регионарных лимфатических узлах у больных раком носоглотки/ И.А. Задеренко, Р.И. Азизян, А.Ю. Дробышев, С.Б. Алиева // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т. 2, №2 (прил.1). - С. 58.

15. Алиева, С.Б. Эффективность спасительных хирургических вмешательств у больных с остаточными и рецидивными опухолями после радикальных курсов химиолучевой терапии рака глотки/ С.Б. Алиева, Е.Г. Матякин, И.А.Задеренко// Журнал «Вопросы челюстно-лицевой, пластической хирургии, имплантологии и клинической стоматологии». - 2010. - №4. -С.25-28.

16. Алиева, С.Б. Отдаленные результаты химиолучевого лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, Е.Г. Матякин, И.А. Задеренко// Материалы VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010. - абс. 405. - С. 100.

17. Алиева, С.Б. Лучевая терапия в комплексном лечении плоскоклеточного рака головы и шеи// Материалы XV Всероссийского онкологического конгресса. - 2011. - С.7.

18. Алиева, С.Б. Тактика лечения местно-распространенного рака носоглотки// Научная Конференция: Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи. - 2011. - С.8-10.

19. Алиева, С.Б. Возможности химиолучевого лечения с использованием таксотера в комплексной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта / С.Б. Алиева, С.А. Тюляндин, С.И. Ткачев, И.С. Романов, И.А. Задеренко // II Евразийский конгресс по опухолям головы и шеи. - Алматы, Казахстан, 2011. - С.161-162.

20. Алиева, С.Б. Варианты проведения химиолучевой терапии у больных местно-распространенным плоскоклеточным раком глотки/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, И.А. Задеренко, И.С. Романов // Журнал опухоли головы и шеи. - 2011. - №1. - С.26-30.

21. Алиева, С.Б. Применение таксотера в трехкомпонентной индукционной с последующей одновременной химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки и полости рта / С.Б. Алиева, С.А. Тюляндин, С.И. Ткачев, И.С. Романов, И.А. Задеренко // Радиология 2011. - Журнал - «Диагностическая интервенционная радиология». - 20 П. - Т. 5, №2. - С.24-25.

22. Алиева, С.Б. Эффективность индукционной химиотерапии с использованием доцетаксела, цисплатина и 5 фторурацила и последующей одновременной химиолучевой терапии в лечении рака глотки и полости рта III-IV стадии/ С.Б. Алиева, И.С. Романов, С.О. Подвязников, И.А. Задеренко, С.А. Тюляндин// Журнал опухоли головы и шеи.-20П.-№2.-С. 14-20.

23. Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака ротоглотки/ С.Б. Алиева, С.И. Ткачев, В.Т. Циклаури, И.А. Задеренко, М.Г. Джумаев, И.С. Романов// Журнал «Радиационная онкология и ядерная медицина». - 2011. - № 2. - С.45-50.

24. Alieva, S. Comparative valuation of three variants of specific treatment for pharynx squamouse cell carcinoma on 11I-IV stage/ S.Alieva, E.Matyakin// Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003. - 32 (Supplement 1): S112. - P2.46.

25. Alieva, S. Comparative valuation possibilities of two variants of chemoradiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma/ S. Alieva, E.Matyakin, S.Tkachev // EACMFS - XVII Congress. - 2004. - Vol. 32 (supplement I), ID 18, 484. - P.239.

26. Aidarbekova, A. Oral and oropharyngeal cancer: Chemoradiotherapy in the treating regional metastases/ A. Aidarbekova, V. Lyubaev, S. Tkachev, S. Subramanian, S. Alieva// 3 rd world congress of international federation of

head & neck oncologic societies. - Prague, 2006. - Supp. 1. - Vol. 55. - P.063-114.

27. Alieva, S. Chemoradiotherapy for head and neck cancer on III-IV stage/ S.AIIeva, S.Tkachev, E.Matyakin, S.Subramanian, I.Romanov, I.Zaderenko// 3rd European Conference of head and neck oncology. - Zagreb, 2008. - P.090.

28. Allyeva, S Five-year results of chemo-radiotherapy for patients with locally advanced squamous cell cancer of the pharynx/ S. Aliyeva, E.Matyakin, I.Zaderenko, R.Galdiyants, I.Romanov, N.Zimina// Material of 7lh Congress of Baltic Association for maxillofacial and Plastic Surgery. - May 20-22, 2010. -P.60.

29. Zaderenko I. Comparison the efficiency of two schedules of combine modality treatment for oropharyngeal cancer/ I.Zaderenko, R.Azizjan, A.Drobyshev, S.AIIeva, I.Ponomarev// Seoul, 4th World congress of OFNHOS. - 2010. -P. 173.

30. Alieva S. Docetaxel in Complex Treatment of Locally-Advanced Squamouse Cell Carcinoma of Pharynx and Oral cavity/.S.AIIeva, S.Tjuljandin, S.Tkachev, I.Romanov, I.Zaderenko, R.Galdiynz// Seoul, 4th World congress of OFNHOS. -2010.-P.172.

Подписано в печать 13.03.13. Формат 60*84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 185. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

1 3 - - 4 4 43

2012496794

2012496794