Химиолучевая терапия больных раком гортаноглотки III-IV стадий

Расулов, Расул Арашевич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиолучевая терапия больных раком гортаноглотки III-IV стадий

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Расулов, Расул Арашевич Ростов-на-Дону 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Химиолучевая терапия больных раком гортаноглотки III-IV стадий

На правах рукописи

РАСУЛОВ Расул Арашевич

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГОРТАНОГЛОТКИ Ш-1У СТАДИЙ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Ростов-на-Дону 2009

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ДАГЕСТАНСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

АКАДЕМИИ (ректор - д.м.н, профессор А.О. Османов)

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук, М.Г. Маджидов

- доктор медицинских наук, профессор П.В. Светицкий

- доктор медицинских наук, профессор Г.А. Гаджимирзаев

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « '%{ »_2009 г. в часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « Ц » /2009 г.

Ученый секретарь совета по защите /

докторских и кандидатских диссертаций, /

член-корреспондент РАМН, профессор / Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Прирост больных раком глотки в России за последние 10 лет составил у мужчин 30,7%; у женщин -17,6% (Любаев В.Л.и соавт., 2004).

Ввиду скрытого клинического течения, быстрого инфильтративного роста рак данной локализации диагностируют, как правило, на поздних (III-IV) стадиях (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Айдарбекова A.A. и соавт., 2007). В этой ситуации большинство исследователей считают оправданным комбинированный метод лечения (Бойков В.П., 2006).

Однако операция резекция гортаноглотки с ларингэктомией приводит к полной инвалидизации больных, что является более чем в 30% случаях причиной отказа больных от данного вмешательства (Дворниченко В.В., 2004; Василенко И.Л. и соавт., 2008).

Кроме того, выполнение хирургического вмешательства на первом этапе лечения не позволяет оценить радиочувствительность опухоли, т.е. определить возможность излечения больного консервативным методом и избежать калечащей операции (Шарипов A.A.,2008).

Части больных операция противопоказана из-за сопутствующей патологии. В этих случаях методом выбора остается лучевая и химиолучевая терапии. Низкие показатели отдаленных результатов дистанционной гамма-терапии (ДГТ) диктуют необходимость поиска путей повышения ее эффективности. Рекомендуются различные варианты, в том числе сочетание лучевой терапии с химиотерапией. Однако дискуссии по этому поводу продолжаются. Одни считают, что частые осложнения делают химиолучевое лечение бесперспективным (Ткачев С.И.и соавт., 2006). Другие продолжают обсуждать эффективность различных схем химиотерапии, а также последовательность проведения лучевого и лекарственного лечения (Гладков O.A. и соавт., 2007; Ки-hut Т. et al., 2003).

В последнее время вопрос о качестве жизни онкологического больного после специфического лечения приобретает все большую актуальность в свя-

зи с данными о корреляции его уровня с показателями выживаемости больных (Ульрих Е.А. и соавт., 2007; Buckley J.G., 2000).

Необходимо также подчеркнуть, если 20-30 лет назад основным видом радикального лечения онкологических больных было хирургическое, то в настоящее время все чаще в этих целях используются консервативные методы терапии (Брюзгин В.В., 2004; Горбунова В.А., 2007).

Таким образом, исследования, направленные на разработку новых и усовершенствование существующих методов лечения больных раком гортаног-лотки, отказавшихся от операции или имевших к ней противопоказания, остаются одной из трудных и в значительной степени нерешенных задач онкологии.

Цель исследования

Повышение эффективности консервативного лечения больных местно-распространенным раком гортаноглотки III-IV стадии, отказавшихся от операции или имевших к ней противопоказания.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить возможности дистанционной гамма - терапии, как самостоятельного метода лечения;

2. Изучить непосредственные и отдаленные результаты химиолучевого лечения в зависимости от схемы неоадъювантной (предлучевой) химиотерапии;

3. Провести сравнительную оценку эффективности дистанционной гамма-терапии и химиолучевого лечения в зависимости от распространенности первичного процесса;

4. Оценить эффективность лечения, качество жизни больных после традиционной дистанционной гамма-терапии и химиолучевого лечения, и изучить факторы прогнозирования отдаленных результатов лечения.

Научная новизна

Впервые на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов, дана сравнительная оценка лучевой и химиолучевой терапии с приме-

нением трехкомпонентной неодъювантной полихимиотерапии при лечении местнораспространенного первичного рака гортаноглотки Ш-1У стадии (на модели республики Дагестан).

Впервые в сравнительном аспекте, изучено качество жизни больных после проведенной традиционной дистанционной гамма-терапии и химиолучево-го лечения по схеме МРР(метотрсксат +5-фторурацил +платидиам + лейково-рин).

Впервые исследована возможность применения неодъювантной (предлу-чевой) химиотерапии, как способа лечения рака гортаноглотки (Тз.4М0М0), у больных, отказавшихся от операции или имевших к ней противопоказания.

Впервые на основе многофакторного анализа, разработана единая прогностическая модель 5-летней выживаемости больных местнораспространенным первичным раком гортаноглотки после традиционной- дистанционной гамма-терапии и химиолучевой терапии.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов усовершенствован вариант консервативного лечения рака гортаноглотки Ш-1У стадии, отказывающихся от операции или имевших к ней противопоказания.

Внедрение в практику эффективного сочетания химиотерапии с дистанционной гамма-терапией позволило выработать органно-сохранную направленность при лечении данной категории больных. Использование разработанного способа позволило достигнуть полной регрессии опухоли у 50% больных тогда, как после обычной дистанционной гамма-терапии она составила-30%. Использование разработанного способа значительно улучшило отдаленные результаты - после химиолучевой терапии 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 33,3%, тогда как после дистанционной гамма-терапии -16,1%. Полученные результаты позволили добиться улучшения качества жизни больных после химиолучевого лечения, что способствовало их социальной реабилитации.

Положение диссертации, выносимое на защиту

Целесообразность применения метода химиолучевого лечения у больных местно-распространенным раком гортаноглотки Ш-1У стадии.

Внедрение в практику результатов исследования

Метод химиолучевого лечения больных местно-распространенным раком гортаноглотки внедрен в клинику Дагестанской государственной медицинской академии на базе республиканского онкологического диспансера. Теоретические и практические результаты исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре онкологии с усовершенствованием врачей Дагестанской государственной медицинской академии.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 3 июня 2009 года на совместной научной конференции кафедр онкологии и оториноларингологии с УВ ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» ФАЗ МЗ и СР РФ.

Результаты диссертации доложены на: Дагестанской республиканской научно-практической конференции «Практические вопросы современной пульмонологии» Махачкала, 2006; Дагестанской республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора М.М. Максудова Махачкала, 2006; Дагестанской республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию открытия кафедры болезней уха, горла и носа ДГМА « Актуальные вопросы клинической оториноларингологии» Махачкала, 2007; на совместной научно-практической конференции ЛОР врачей, онкологов и челюстно-лицевых хирургов Республики Дагестан Махачкала, 2008; на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии диагностики и лечения в оториноларингологии» Санкт-Петербург, 2009.

Объем и структура работы

Диссертация написана на 117 страницах машинописного текста, состоит

из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 80 отечественных и70 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 23 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

Полученные нами результаты базируются на данных о 115 больных раком гортаноглотки ПНУ стадии, которые проходили лечение в отделении хирургии опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей РОНЦ им. Бло-хина и в клинике онкологии Дагестанской государственной медицинской академии на базе республиканского онкологического диспансера.

Больных с местнораспространенным раком гортаноглотки было 86 (74,7%) ТзИоМо- III стадии и 29(25,3%) с Т4М0М0 - IV стадии.

Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по полу и возрасту

Возраст Пол

Мужчины Женщины

Абсолют. Относ. (%) Абсолют. Относ.(%)

до 29 лет 0 0,0 0 0,0

30-39 2 1,9 0 0,0

40-49 19 18,6 2 15,4

50-59 28 27,5 3 23,0

60-75 43 42,2 6 46,2

Старше 75 10 9,8 2 15,4

Всего 102 100,0 13 100,0

Как видно из таблицы 1 мужчин было 102 (88,7%), женщин - 13 (11,3%), пациентов мужского пола было почти в 8 раз больше женщин. В 48,0% случаях у мужчин рак гортаноглотки выявлен в работоспособном возрасте, в 42,2%-в пожилом и 9,8% в старческом. У женщин пик заболеваемости приходился на пожилой возраст-46,2%; до 60 лет рак данной локализации диагностирован у

женщин в 38,4% и старше 75 лет -в 15,4% случаях.

Дистанционную гамма терапию в виде самостоятельного лучевого лечения получил 74 больной.

Больные были распределены на 2 группы

1- группа (74 больных) с местнораспространенным раком гортаноглотки Ш-1У стадии. Из них 58 человек (78,4%) имели рак гортаноглотки III ст. (ТзЫ0М0) стадии, а 16(21,6%) - IV (Т4 Ы0М0) стадии. Этим больным проводили лучевую терапию в виде самостоятельного лечения и они были подразделены на 2 подгруппы: 1-я подгруппа получила дистанционную гамма-терапию до СОД 60Гр-39 больных и 2-я подгруппа получившая дистанционную гамма терапию до СОД -70 Гр 35 больных.

2 группа (41 больных) с местнораспространенным раком гортаноглотки III-IV стадии, получавшие химиолучевое лечение, которая также была разделена на 2 подгруппы: 1-я подгруппа, получавшая полихимиотерапию по схеме РР (5-фторурацил +платидиам + лейковорин) - 21 человек; 2-я - по схеме МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) - 20 больных.

Лучевое лечение проводили по традиционной схеме дистанционной гамма - терапии на установках "Агат - РМ" с двух встречных полей по 2 Гр. по расщепленной методике. На первом этапе суммарную очаговую дозу (СОД) доводили до 40 Гр., после которой делали 2-х недельный перерыв. Учитывая, что всем больным, либо отказавшихся от комбинированного лечения, либо имевших противопоказания к операции, независимо от эффекта после первого этапа лечения, на втором этапе СОД доводили до 60-70 Гр. Непосредственный эффект лучевой терапии оценивался через 3 месяца после полного курса лечения. •

Больные второй группы получили химиолучевое лечение по следующим схемам:

I. 5 - фторурацил по 375 мг/м2 (750мг) внутривенно 1,2,3 дни с лейково-рином 20 мг/м2 (40мг) внутривенно и последующим введением платидиама 100мг/м2 (180мг) внутривенно капельно на 4-й день (2-х часовая инфузия). С

5-го дня проводили дистанционную гамма терапию до 40Гр., после чего делали 2-х недельный перерыв. После перерыва проводился аналогичный курс полихимиотерапии и дистанционную гамма терапию доводили до 60-70 Гр.

II. метотрексат по 30 мг/м2 (150 мг) внутривенно струйно в1-й день, затем 5 - фторурацил по 375 мг/м2 (750мг) внутривенно 1,2,3 дни с приемом лейко-ворина 20 мг/м2 (40мг) внутривенно. На 4-й день (2-х часовая инфузия) внутривенно капельно вводим платидиам 1 ООмг/м (180мг). С 5 -го дня проводили дистанционную гамма-терапию до 40Гр., после чего делали 2-х недельный перерыв. После перерыва осушествляся аналогичный курс полихимиотерапии и дистанционную гамма терапию в дозе 60-70 Гр.

В процессе лечения изучалась выраженность лучевых реакций, осложнения химиотерапии, непосредственные и отдаленные результаты.

Точные данные о локализации, форме роста, гистологической разновидности опухоли оценивали посредством комплексной диагностики, включающей физикальный осмотр, рентгентомографию, контрастную рентгенографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. Непрямую ларингоскопию, фиброларингофарингоскопию с взятием материала для морфологического исследования, ультразвуковую томографию шеи.

Распределение больных по форме роста опухоли представлено на рисунке!.

Как видно, из рисунка 1 преобладающей формой роста рака гортаноглот-ки была смешанная -58 больных (50,4%), на втором месте находился эндофит-ный рост - 38 пациентов (33,1%), у 19 больных (16,5%) диагностирован экзо-фитный характер роста раковой опухоли данной локализации.

Был составлен кодификатор, содержащий 69 признаков, каждый из которых имеет разное число градаций. Все данные были закодированы и занесены в таблицы признаков при обработке историй болезни, амбулаторных и лучевых карт для изучения непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Статистическая обработка состояла в определении среднего арифметического (М), среднего квадратичного отклонения (8) и средней статистической ошибки. Характер различий в сравниваемых группах оценивался по значению показателей Стыодента (1) и коэффициента достоверности различий (р).

Результаты исследования

При изучении результатов лечения больных, получивших только дистанционную гамма-терапию, непосредственный лечебный эффект достоверно не отличался при увеличении СОД с 60 до 70 Гр. Для уточнения значения суммарной очаговой дозы в достижении лечебного эффекта при дистанционной гамма-терапии, нами изучен непосредственный эффект в зависимости от полученных доз: СОД 60 Гр. и 70 Гр. (табл. 2).

Таблица 2

Непосредственный эффект дистанционной гамма-терапии в зависимости от СОД у больных с местнораспространенным раком гортаноглотки Ш-1У стадии

Эффект СОД 60 Гр. СОД 70 Гр. Критерий Стьюдента

Число больных п=39 Число больных п=35

Абсол.ч. Относ.(%) Абсол. Отн.(%)

Полная регрессия 8 20,5 " 9 25,7 1,8

Частичная регрессия 10 25,5 10 28,6 1,4

Стабилизация 18 46,1 14 40,0 1,1

Прогрессирование 3 7,9 2 5,7 1,2

Всего 39 100,0 35 100,0

Согласно данным таблицы 2, достоверных отличий как в полной, так и в частичной регрессии, а также стабилизации опухолевого процесса при увели-

чении СОД дистанционной гамма-терапии от 60 Гр. до 70 Гр. не отмечено: Так, полная регрессия после СОД 70Гр. регистрирована у 9 (25,7%) больных, после бОГр - у 8 (20,5%), что на 5,2% меньше; частичная регрессия была одинакова в обеих группах. После СОД бОГр. у большинства больных имело место стабилизации опухолевого процесса в 18 случаях (46,1%). Такой же эффект отмечен после СОД 70Гр - Мпациентов (40,0%). Прогрессирование процесса также не отличалось в обеих группах.

Отдаленные результаты после дистанционной гамма-терапии приведены в таблице 3.

Таблица 3

Отдаленные результаты после дистанционной гамма-терапии как самостоятельного

метода лечения больных раком гортаиоглотки Ш-ГУ стадии, %

Время наблюдения (годы) ДГТ как самостоятельный метод лечения

Выживаемость безрецидивная Общая выживаемость

1 год 41,9 54,4

3 года 28,6 36,8

5 лет 16,1 22,3

Согласно данным таблицы 3, после дистанционной гамма-терапии больные раком гортаноглотки Ш-1У (Тз^ЫоМо) стадии имеет 5-летнюю выживаемость 22,3%, а безрецидивную - 16,1%.

При этом в течение первого года летальный исход наблюдался почти у каждого 2-го пациента.

Основным лечебным эффектом дистанционной гамма-терапии, как самостоятельного метода лечения, в целом можно считать стабилизацию опухолевого процесса, которая была отмечена в среднем у 43,1% больных. После лучевой терапии только у 13,6% пациентов согласно шкале Карновского качество жизни соответствовало 100% физической активности.

При анализе отдаленных результатов, у больных раком гортаноглотки ТзИоМо (III стадия), получивших дистанционную гамма-терапию, 1-годичная безрецидивная выживаемость составила 58,6%, 3-х летняя - 28,8%, 5-летняя -16,%. Общая 1-годичная выживаемость составила 66,3%, 3-х летняя - 36,8%, 5-

летняя 28,3%.

Одногодичная общая выживаемость у больных раком гортаноглотки IV (Т4Ы0Мо)стадии, после дистанционной гамма-терапии, составила 31,4%, 3-х летняя-10,1%, 5-летняя - 4,6%. Рецидивы после дистанционной гамма-терапии в течение 1-го года появились у 60% больных.

Таким образом, дистанционная гамма терапия в виде самостоятельного лечения больных с местнораспространенным раком гортаноглотки III-IV стадии приводит в основном к стабилизации опухолевого процесса.

Достоверных отличий в эффективности лечения в зависимости от дозы облучения не отмечалось. При этом лучевые изменения на коже шеи и слизистой оболочки глотки и гортани после 70Гр более выражены, что ухудшало качество жизни больных (мукозиты, эпидермиты).

До недавнего времени химиолучевое лечение рака гортаноглотки III-IV стадии воспринималось как один из методов паллиативной терапии. Однако мы применили его как самостоятельный метод лечения 41 больному, которые отказались или имели противопоказания к хирургическому лечению.

Химиолучевое лечение было проведено больным с III стадией-28 пациентам (68,3%), а 13 (31,7%) с IV - стадией.

Полихимиотерапия предшествовала дистанционной гамма-терапии и использовалась в виде 2-х схем: РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин) и МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин).

При оценке токсических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта токсические проявления I-II-степени отмечались чаще после схемы MPF (метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин)-65,8% против 52,4% после РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин). Однако тошнота и рвота после обеих схем имели обратимый характер. При оценке состояния слизистой глотки после проведения химиотерапии по схеме МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) эритема с участками наложения фибрина наблюдалась в 75% случаях, тогда как после РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин)- 28,6% наблюдениях.

Билирубин, трансаминазы (ACT, AJIT) и щелочная фосфатаза также заметно были выше после МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лей-коворин).

В целом, осложнения полихимиотерапии обоих схем не приводили к тяжёлым токсическим последствиям и прерыванию лечения. В то же время после химиотерапии (MPF-метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейково-рин) они регистрировались в среднем на 13,1% чаще, чем после 2-х компонентной схемы химиотерапии (PF-5-фторурацил +платидиам + лейковорин), что можно объяснить особенностями препарата метотрексата.

При таких небольших различиях проявлений токсических осложнений, после химиолучевого лечения со схемой МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) регистрирован достоверно выраженный лечебный эффект в виде полной регрессии опухоли - 55,0%, против 38,1% после PF(5-фторурацил +платидиам + лейковорин).

Сравнительный анализ непосредственного эффекта химиолучевого лечения в зависимости от схемы полихимиотерапии показал следующие результаты (табл. 4).

Таблица 4

Непосредственный эффект химиолучевого лечения больных с местнораспространен-ным раком гортаноглотки III-IV стадии к зависимости от схемы полихимиотерапии

Схемы полихимиотерапии Крите-

PF+ лейковорин MPF+ лейковорин рии

Непосредственный эффект Относ.(%) Абс.ч! Стью-

Абс.ч. Относ.(%) дента

Полная регрессия 8 38,1 11 55,0 2,6*

Частичная регрессия 7 33,3 7 35,0 0,6

Стабилизация 5 23,8 2 10,0 2,3*

Прогрессирование 1 4,8 0 0,0 0,8

Всего 21 100,0 20 100,0

Согласно данным таблице 4, после химиолучевого лечения с 3-х компонентной химиотерапией по схеме МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) достоверно выраженный непосредственный эффект

получен в виде полной регрессии опухоли: 55% случаев против 31,8%. Достоверные различия отмечены также и при оценке эффекта «стабилизация ракового процесса». Они наблюдались в 23,8% после схемы РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин) и у 10,0% после МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин). Частичная регрессия опухоли была достигнута почти в одинаковых пропорциях: 33,3% после РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин) и 35,9% после МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин). Прогрессирование заболевания имело место только в одном наблюдении после схемы РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин)-4,8%.

Отдаленные результаты в зависимости от схемы полихимиотерапии отражены в табл. 5.

Таблица 5

Выживаемость больных раком гортаноглотки Ш-1У стадии после химиолучевого лечения в зависимости от схемы химиотерапии, %

Схема химиотера- Выживаемость Время наблюдения(годы)

пии 1 3 5

РР+ лейковорин Безрецидивная 68,6+4,3 46,4±6,2 29,7 +6,4

Общая 74,8 ±4,7 50,6±6,6 34,8± 6,8

МРБ+ лейковорин Безрецидивная 74,4±5,4 56,2±6,3 36,8±6,4

Общая 82,6+4,6 62,8±6,7 46,4± 6,2

Как видно из таблицы 5, безрецидивная одногодичная выживаемость после химиолучевого лечения со схемой МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) на 5,8% была больше, чем в случаях применения полихимиотерапии по схеме РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин). Эта разница через 3 года составляла 9,8%, а через 5 лет- 7,1%. При определении общей выживаемости при МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин) она была выше на 7,8% через 1 год, тогда как через 3 года 12;2%, а 5 -лет на 11,6%.

При сравнительном анализе непосредственного эффекта дистанционной гамма-терапии и химиолучевого лечения получены следующие данные (табл. 6.)

Сравнительный непосредственный эффект после ДГТ и ХТ+ДГТ у больных раком _гортаноглотки Ш-1У стадии_

Непосредственный эффект Вид лечения X- Критерий Стьюден-та

ДГТ ХТ+ДГТ

Абсол.ч. Относ.(%) Абсол.ч. Относ. (%)

Полная регрессия 17 22,9 19 46,3 4,2*

Частичная регрессия 18 24,4 14 34,1 1,1

Стабилизация 34 45,9 7 17,1 4,6*

Прогрессирование 5 6,8 1 2,5 0,8

Всего 74 100,0 41 100,0

Примечание: * - отличия достоверны, р<0,05.

Как видно из таблицы 6, после химиолучевого лечения отмечено достоверное увеличение полной регрессии, по сравнению с дистанционной гамма -терапией (46,3% против 22,9%). Частичная регрессия опухоли была на 9,7% выше после химиолучевого лечения по сравнению с дистанционной гамма терапией.

После наружной лучевой терапии прогрессирование процесса имело место на 4,3% больше, чем после химиолучевого лечения. После химиолучевого лечения с применением как схемы РР(5-фторурацил +платидиам + лейково-рин), так и схемы МРР(метотрексат +5-фторурацил +щгатидиам + лейковорин) полная регрессия первичной опухоли гортаноглотки отмечена в 38,1% и 55,0% соответственно, что привело к значительному улучшению качества жизни больных, а после дистанционной гамма-терапии только в 22,9%.

Сравнительная оценка качества жизни больных раком гортаноглотки III-IV стадии после дистанционной гамма - терапии и после химиолучевого лечения приведена в таблице 7.

Сравнительная оценка показала, что качество жизни после химиолучево-го лечения было достоверно лучше, чем после дистанционной гамма - терапии. Это проявлялось в том, что после дистанционной гамма - терапии 48,6% больных не работают, а после химиолучевого лечения только 17,1%, полностью обездвижены 5,5% после дистанционной гамма-терапии, а после химиолучевого лечения - 2,4%. Больные, получавшие химиолучевую терапию в 53,8% случаях продолжали вести активный образ жизни, а после дистанционной гамма-

терапии только 13,5% больных.

Сравнительная оценка качества жизни больных раком гортаноглотки НЫУстадии после ДГТ и ХТ+ДГТ

№ п/п шкала Карновского ДГТ хт+дгт Критерий Стью-дента

Абсол. Относ. (%) Абсол. Относ. (%)

1. Активность сохранена(100%) 10 13,5 22 53,8 4,8*

2. Ограничения к напряженной физической работе (80-70%) 14 18,9 9 21,9 0,6

3. Ухаживает за собой, но не работает (60-50%) 36 48,6 7 17,1 5,1*

4. Уход за собой ограничен (4030%) 10 13,5 2 4,8 2,1*

5. Полностью обездвижен (20-10%) 4 5,5 1 2,4 •0,8

Всего 74 100,0 41 100,0

Примечание: *-отличия достоверны, р<0,05.

Сравнительные данные отдаленных результатов после дистанционной гамма - терапии и химиолучевого лечения приведены в таблице 8.

Таблица 8

Отдаленные результаты после различных видов лечения больных раком гортаног-

ЛОТКИ Тз-4 1Ч[)М[). %

Время наблюдения (годы) Вид лечения

ДГТ ХТ + ДГТ

Выживаемость безрецидивная Выживаемость общая Выживаемость безрецидивная Выживаемость общая

1 год 49,8 54,6 71,6 78,8

3 года 28,6 36,8 46,4 57,7

5 лет 16,1 22,4 33,3 42,6'

Согласно данным таблицы 8, безрецидивная одногодичная выживаемость у больных раком гортаноглотки Т3.4МоМо после обычной дистанционной гамма - терапии было на 21,8% меньше, чем после применения неоадъювантной химиотерапии. Общая одногодичная выживаемость была меньше на 24,2%; 3-х летняя ниже на 17,8%(безрецидивная), общая - на 20,9%, тогда как 5-летние показатели были на 17,2% и 20,2% соответственно меньше, чем после химиолучевого лечения.

При сравнении этих данных в зависимости от распространенности пер-

вичной опухоли, различия между ними более убедительные.

После химиолучевой терапии 3-х летняя выживаемость при Тз^М0 -58,2%, при Т4Ы0М0 - 34,4% и 5-летняя - 44,3% и 22,1% соответственно.

Общая одногодичная выживаемость больных раком гортаноглотки III стадии после дистанционной гамма -терапии на 26,3% меньше, чем после химиолучевой терапии, а 3-х летняя - на 36,0% и 5-летняя - на 28,1% соответственно меньше.

При IV стадии эти различия сохраняются: 1-годичная общая выживаемость больных после химиолучевого лечения больше на 35,4, чем после дистанционной гамма - терапии, 3-летняя - на 34,5% и 5-летняя - на 24,0%.

После химиолучевого лечения непосредственный лечебный эффект, качество жизни и отдаленные результаты были достоверно лучше, чем после только дистанционной гамма - терапии. При этом предпочтительным можно считать схему МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лейковорин), так как по сравнению со схемой РР(5-фторурацил +платидиам + лейковорин), она позволяет достичь более выраженного непосредственного лечебного эффекта и улучшения отдаленных результатов при небольших различиях в осложнениях.

Многофакторный анализ прогнозирования отдаленных результатов показал, что при планировании дистанционной гамма - терапии и полихимиотерапии необходимо учитывать ряд факторов, которые оказывают достоверное влияние на отдаленные результаты (табл. 9). Эти факторы позволили прогнозировать исход заболевания после дистанционной гамма - терапии в 81,1%, а после химиолучевого лечения в 82,7%.

Как видно из таблицы 9, непосредственный эффект лечения и качество жизни после лечения являются наиболее значимыми признаками, оказывающие влияние на отдаленные результаты дистанционной гамма - терапии и химиолучевого лечения.

Факторы прогнозирования результатов лечения

№ п/п Признак Значение критерия Коэффициент информативности

1. Непосредственный эффект Р<0,1Р' 0,0759

2. Качество жизни Р<0,1Х' 0,0568

3. Распространение опухоли на соседние органы Р<0,1Х' 0,0475

4. Стадия опухоли Р<0,1Х 0,0433

5. Локализация опухоли Р<0,1Х' ■ 0,0429

6. Гистологическая форма опухоли Р<0,1Х' 0,0332

7. Форма роста опухоли Р<0,1Х" 0,0326

8. Схема химиотерапии Р<0,1Р' 0,0322

9. Лучевые повреждения Р<0,1Р' 0,0042

10. Суммарная очаговая доза лучевой терапии Р<0,1Р 0,0190

И. Появление рецидивов Р<0ДИ 0,0283

12. Появление метастазов Р<0,1Р 0,0351

13. Осложнения химиотерапии Р<0,1Р 0,0042

14. Возраст Р<0,1Р 0,0001

X - критерий хи-квадрат И - точный критерий Фишера

* - перед вычислением значения критерия выполнено объединение строк

На основе изучения признаков, разработана модель прогнозирования отдаленных результатов после дистанционной гамма - терапии и химиотерапии (табл. 10).

Таблица 10

Факторы, влияющие на отдаленные результаты ДГТ и ХТ+ДГТ у больных ра_ком гортаноглотки Ш-1У стадии_

1 группа признаков ДГТ ХТ+ДГТ

1. Непосредственный эффект ДГТ 1. Непосредственный эффект ХТ+ДГТ

2. Локализация опухоли 2. Качество жизни после лечения

3. Качество жизни после лечения 3. Стадия заболевания

2 группа признаков 1. Распространение опухоли на соседние органы 1. Распространение опухоли на соседние органы

2. Форма роста опухоли 2. Форма роста опухоли

3. Появление рецидивов 3. Появление рецидивов

Как видно из таблицы 10, факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения сгруппированы в наиболее информативные по 3 признакам группы: 1 - группа - благоприятное влияние на отдаленные результаты лечения после

дистанционной гамма - терапии и химиолучевого лечения и 2 группа - оказывающие неблагоприятное влияние на отдаленные результаты.

Наиболее важным фактором, определяющим отдаленные результаты лечения, является непосредственный эффект.

Среди факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на выживаемость больных, наибольшее значение имеет распространение первичной опухоли. Раннее рецидивирование ухудшает прогноз заболевания, что представлено на рис. 2.

Время (мес)

□ ПХТ+ДГТ 0ДГТ

Рис. .2 Сравнительный анализ рецидивирования рака гортаноглотки Ш-1У стадии в зависимости от вида лечения.

Согласно рисунку 2, после обычной дистанционной гамма - терапии рецидивирование рака гортаноглотки отмечено в срок до 6 мес. у 20% больных, после химиолучевого лечения до 6 мес. рецидивирования рака гортаноглотки не отмечалось, а до 12 мес. отмечено на 6,7% меньше, чем после только ДГТ.

Таким образом, после традиционной дистанционной гамма - терапии значительно чаще регистрируются ранние рецидивы, тогда как после химиолучевого лечения они появляются в более поздние сроки, что свидетельствует о заметно выраженном лечебном эффекте химиолучевой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Дистанционная гамма-терапия больным раком гортаноглотки III-IV стадии позволяет достигнуть полной регрессии опухоли у 22,9%, при этом 5-летнаяя выживаемость составляет 22,4%.

2. Применение химиолучевой терапии способствует улучшению непосредственного эффекта, полная регрессия опухоли отмечена у 46,3%; и увеличению 5-летней выживаемости до 42,6%.

3. Химиолучевая терапия превосходит результаты дистанционной гамма-терапии, так 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 33,3% по сравнению с 16,1% соответственно.

4. Химиолучевая терапия способствует улучшению качества жизни больных по сравнению с дистанционной гамма-терапией, так активный образ жизни сохранен у 53,8% по сравнению с 13,5 % больных; нуждаются в постороннем уходе из-за полной обездвиженности 2,4% по сравнению с 5,5% пациентов соответственно.

5. Разработанное многофакторное прогнозирование отдаленных результатов позволяет планировать выбор химиолучевого лечения индивидуально для каждого больного с вероятностью исхода заболевания до 82,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При местнораспространенном первичном раке гортаноглотки III-IV (Т3. 4N0M0) стадиях больным отказавших или имевших противопоказания операции, следует рекомендовать провести химиолучевое лечение с неоадъювант-ной полихимиотерапией по схеме MPF (метотрексат по 30 мг/м2 (150 мг) внутривенно струйно в1-й день, затем 5 - фторурацил по 375 мг/м2 (750мг) внутривенно 1,2,3 дни с приемом лейковорина 20°мг/м2 (40мг) внутривенно. На 4-й день (2-х часовая инфузия) внутривенно капельно вводим платидиам 100мг/м2 (180мг). С 5-го дня проводится дистанционная гамма терапия до 40Гр., после чего делают 2-х недельный перерыв. После перерыва осуществляется аналогичный курс полихимиотерапии и дистанционную гамма терапию доводят до 60-70Гр).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Расулов P.A. О возможности органо-сохранного лечения больных раком гортаноглотки III стадии (T3N0.1M0) /P.A. Расулов, М.Г. Маджидов // Материалы науч. практ. конф. «Практические вопросы современной пульмонологии». - Махачкала, 2006. - С. 126-128.

2. Расулов P.A. Консервативная терапия больных раком гортаноглотки /P.A. Расулов, М.Г. Маджидов // Материалы науч. практ. конф., посвященной 90-летию со дня рождения профессора М. М. Максудова.- Махачкала, 2006. -С. 325-327.

3. Расулов P.A. Химиолучевое лечение больных раком гортаноглотки III стадии // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 70-летию открытия кафедры болезни уха, горла и носа ДГМА. « Актуальные вопросы клинической оториноларингологии»,- Махачкала, 2007. -С. 101-103.

4. Расулов P.A. ЛОР - онкологическая служба Республики Дагестан и пути ее качественного улучшения /Ю.А. Джамалудинов, М. Г. Маджидов, P.A. Расулов, A.C. Ахмедов, Л.К. Гасанова, А.К. Гаджиева // Российская оториноларингология, 2008. - №4. - С. 96-98.

5. Расулов P.A. Новый подход к диагностике и лечению рака глотки /М.Г. Маджидов, Ю.А. Джамалудинов, A.C. Ахмедов,P.A. Расулов, А.О. Нурмаго-медов //Российская оториноларингология, 2009. - №4. - С. 357-359.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1464. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Расулов, Расул Арашевич :: 2009 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ГОР-ТАНОГЛОТКИ (обзор литературы).

1.1. Рак гортаноглотки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями.

1.2. Международная клиническая классификация распространенности рака гортаноглотки по системе ТЫМ (2002г.) и постадийная отечественная классификация.

1.3. Краткая клиническая анатомия гортаноглоки.

1.4.Диагностика рака гортаноглотки.

1.5.Лечение рака гортаноглотки.

1.5.1.Лучевое лечение.

1.5.2.Химиолучевое лечение.

1.5.3.Неоадъювантная химиотерапия.

1.6. Рецидивы и метастазы.

1.7. О качестве жизни онкологических больных.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРВИЧНЫМ РАКОМ ГОРТА

НОГЛОТКИ(ТЗ-41ЧОМО).

3.1 Статистические данные.

3.2 Дистанционная гамма-терапия.

3.3 Прогнозирование отдаленных результатов лучевого лечения.

3.4 Химиолучевое лечение.

3.5 Прогнозирование отдаленных результатов химиолучевого лечения.

3.6 Рецидивирование рака гортаноглотки в зависимости от вида лече

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Статистические данные.

4.2. Дистанционная гамма-терапия.

4.3. Химиолучевое лечение.

4.4. Отдаленные результаты лучевого и химиолучевого лечения и их прогнозирование.

4.5. Рецидивирование рака гортаноглотки в зависимости от вида лечения.

Введение диссертации по теме "Онкология", Расулов, Расул Арашевич, автореферат

Прирост больных раком гортаноглотки в России за последние 10 лет составил у мужчин 30,7%, у женщин - 17,6% (Любаев В.Л.с соавт., 2004).Рак данной локализации до настоящего времени остается наиболее трудным для диагностики и лечения злокачественным новообразованием верхних дыхательных и пищеварительных путей, и он составляет 1,3% от всех злокачественных новообразований (Решетов Н.В.с соавт., 2004; Могап1:.е1а1 У.А.е1 а1., 1992).

Особенностью рака гортаноглотки является высокая агрессивность, быстрый инфильтративный рост с вовлечением в процесс окружающих органов и тканей, высокий уровень регионарного метастазирования — 42—80% (Све-тицкий П.В., 1984).

Тяжесть заболевания у этих больных обусловлена, прежде всего, местной распространенностью процесса - в Ш-1У стадиях заболевание диагностируется почти у 70% пациентов. (Чиссов В.И.с соавт., 2003; Айдарбекова А.А. с соавт., 2007). На этих стадиях показано комбинированное лечение с выполнением операции ларингэктомии с различными видами резекции гортаноглотки, что позволяет радикально удалить опухоль, но неизбежно приводит к стойкой утрате трудоспособности больных из-за нарушения функции глотания, дыхания, речи. (Бойков В.П., 2006). Это является одной из основных причин отказа больных от хирургического лечения (Ольшанский В.С.с соавт., 1997; Василенко И.Л. с соавт.,2008). По данным Дворниченко В.И. (2004) в течении года со времени установления диагноза умирают почти 33% больных, которые не согласились на ларингэктомию. Ларингэктомия, оправданная с онкологических позиций приводить больного к глубокой инвалиди-зации, изоляции от общества, делает невозможным его общение с окружающими. Все это является основной причиной отказа больных от хирургического лечения даже в тех случаях, когда оно может быть эффективным. (Новожилова Е.Н.,2007).

В связи с этим методом выбора остается органосохранная тактика с применением химио-лучевого лечения.

Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) - один из наиболее часто используемых методов лечения данной опухоли. Но низкие показатели отдаленных результатов ДГТ при местно-распространенном раке гортаноглотки диктуют необходимость поиска путей преодоления радиорезистентности опухоли и защиты здоровых тканей (Гладилина И.А. с соавт.,2000;.Дарьялова C.JI с соавт.,2000; Ярмоменко С.П.,1995; Spaulding М.В. et al., 1992.

В этих целях рекомендуются различные варианты, в том числе сочетание лучевой терапии с химиотерапией, хотя при этом отмечаются и довольно частые осложнения - до 57%. Дискутабельным остается вопрос о последовательности проведения лучевой и химиотерапии, а также эффективность различных схем химиотерапии (Варслан Г.В., 2000; Виноградов В.М., 2004; Ткачев С.И., 2004; Kuhut T.et al., 2003).

Хотя в этом направлении отмечены определенные успехи, тем не менее, результаты исследований противоречивы, что свидетельствует о неоднозначности решения этого вопроса и необходимости более глубокого его изучения (Балеева Н.З. , 1994; Карасева В.В.с соавт.,1997; Deneufburg J.M. et al., 1991).

Часть авторов предлагает химиолучевое лечение как эффективный способ при раке головы и шеи (Добровольская Н.Ю., 1994; Chatani M.et al.,1998; Démangé Z.et al.,1993).

Другие (Бойков В.П.,1999)., наоборот, рекомендуют данный способ только в случае отказа больных от операции.

Ранее редко задумывались о качестве жизни онкологического больного после специфического лечения, поскольку довлела проблема фатальности онкологического заболевания. В последнее десятилетие этот вопрос приобретает все большую актуальность в связи с данными о корреляции его уровня с показателями выживаемости больных (Buckley A.G., 2000).

Вопрос радикального лечения онкологических больных ставится сегодня совершенно в ином аспекте, нежели 20-30 лет назад. Если раньше основным видом лечения было хирургическое, то сегодня все чаще для радикального лечения в онкологии используется органосохранное лечение (Брюзгин В.В., 2004).

Следовательно, исследования, направленные на разработку новых и совершенствование существующих консервативных методов терапии больных местно-распространенным раком гортаноглотки являются актуальными. Их актуальность возрастает, особенно, в случае отказа больных от операции, а также у пациентов, имеющих противопоказания к оперативному вмешательству.

В данной работе частично использованы результаты научно-исследовательской работы хирургического отделения опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (заведующий отделением проф. Е.Г.Матякин), проводимой по согласованию и непосредственного участия ведущего научного сотрудника этого отделения проф. Р.И.Азизяна, за что автор выражает ему и всему коллективу отделения глубокую признательность.

Выражаю благодарность также своему научному руководителю доктору медицинских наук М.Г.Маджидову за постоянную помощь в выполнении диссертационной работы.

Цель исследования

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить возможности дистанционной гамма - терапии, как самостоятельного метода лечения;

Научная новизна

Впервые на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов, дана сравнительная оценка лучевой и химиолучевой терапии с применением трехкомпонентной неодъювантной полихимиотерапии при лечении местнораспространенного первичного рака гортаноглотки 1Н-1У стадии (на модели республики Дагестан).

Впервые в сравнительном аспекте, изучено качество жизни больных после проведенной традиционной дистанционной гамма-терапии и химиолучевого лечения по схеме МРР(метотрексат +5-фторурацил +платидиам + лей-коворин).

Впервые исследована возможность применения неодъювантной (предлучевой) химиотерапии, как способа лечения рака гортаноглотки (Т3.41ЧоМо), у больных, отказавшихся от операции или имевших к ней противопоказания.

Впервые на основе многофакторного анализа, разработана единая прогностическая модель 5-летней выживаемости больных местнораспространен-ным первичным раком гортаноглотки после традиционной дистанционной гамма-терапии и химиолучевой терапии.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов усовершенствован вариант консервативного лечения рака гортаноглотки Ш-1У стадии, отказавшихся от операции или имевших к ней противопоказания.

Внедрение в практику эффективного сочетания химиотерапии с дистанционной гамма-терапией позволило выработать органно-сохранную направленность при лечении данной категории больных. Использование разработанного способа позволило достигнуть полной регрессии опухоли у 50% больных тогда, как после обычной дистанционной гамма-терапии она соста-вила-30%. Использование разработанного способа значительно улучшило отдаленные результаты - после химиолучевой терапии 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 33,3%, тогда как после дистанционной гамма-терапии - 16,1%. Полученные результаты позволили добиться улучшения качества жизни больных после химиолучевого лечения, что способствовало их социальной реабилитации.

Положение диссертации, выносимые на защиту

Целесообразность применения метода химиолучевого лечения у больных местно-распространенным раком гортаноглотки Н1-1У стадии.

Внедрение в практику результатов исследования:

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 3 июня 2009 года на совместной научной конференции кафедр онкологии и оториноларингологии с УВ ГОУ

ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» ФАЗ МЗ и СР РФ.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 77 отечественных и 62 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 23 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Химиолучевая терапия больных раком гортаноглотки III-IV стадий"

ВЫВОДЫ

1. Дистанционная гамма-терапия больным раком гортаноглотки ПЫУ стадии позволяет достигнуть полной регрессии опухоли у 22,9%, при этом 5-летнаяя выживаемость составляет 22,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При местнораспространенном первичном раке гортаноглотки Ш-1У (Т3. 4ЫоМо) стадиях больным отказавших или имевших противопоказания операции, следует рекомендовать провести химиолучевое лечение с л неоадъювантной полихимиотерапией по схеме МРР (метотрексат по 30 мг/м л внутривенно струйно в 1-й день, затем 5 - фторурацил по 375 мг/м (750мг) внутривенно 1,2,3 дни с приемом лейковорина 20 мг/м (40мг) внутривенно. На 4-й день (2-х часовая инфузия) внутривенно капельно вводим платидиам 100мг/м2 (180мг). С 5-го дня проводится дистанционная гамма терапия до 40Гр., после чего делают 2-х недельный перерыв. После перерыва осуществляется аналогичный курс полихимиотерапии и дистанционную гамма терапию доводят до 60-70Гр).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Расулов, Расул Арашевич

1. Алферов B.C. Злокачественные эпителиальные опухоли головы и шеи. // Химиотерапия опухолевых заболеваний: Руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М., 2000. - С. 96.-103.

2. Айдарбекова А. А. Современная стратегия лечения регионарных метастазов при раке гортани, гортаноглотки, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф.дис. .д-ра мед.наук.-М.,2007.-39с.

3. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей/ Под ред. В.Н.Вапника М.: Наука, 1984, - С.399.

4. Аниськина B.C., Неклюдова М.В., Федотов А.П., Шилова И.В. Нестандартная тактика лечения больной с продолжительным ростом рака гортаноглотки после радикального курса лучевой терапии // Медицинская кон-сультация.-2000,- №2.-С. 31-33.

5. Антонив .В.Ф., Ришко Н.М., Попадюк В.И., Пронченко C.B. Классификация доброкачественных опухолей ЛОР-органов// Вестник оториноларингологии. 2001. - №4. - С. 24-27

6. Балеева Н.З. Химиотерапия в сочетании с функционально— щадящей хирургией рака гортаноглотки // Опухоли головы и шеи: диагностика, лечение: Матер. Всерос. конф. РАМН. СО, Томский научный центр.- Томск, 1994.-С. 15-19.

7. Блинова H.H. TNM классификация злокачественных опухолей/ Пер. и ред. проф. H.H. -6-е изд.-СПб.: Эскулап, 2003.-С. 33-34.

8. Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев СВ., Костромина К.Н. и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопросы онкологии.- 1995- №2.- Т.41- С. 83-90.

9. Бойков В.П., Струков И.Г. Химиолучевое лечение рака гортаноглотки // "Эпидемиология, диагностика и лечение больных раком полости рта, языка и глотки": Сб. Ростов н/Д, 1999. - С. 81-85.

10. Брюзгин В.В. Поллиативная помощь и противоболевая терапия в онкологии // Энциклопедия клинической онкологии., М.-2004,- С 986-995.

11. Бяхов М.Ю., Харченко В.П., Возный Э.К. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки // Вопросы онкологии. 1999. -№2. - Т. 45. - С. 172-176.

12. Ваккер A.B. Консервативное лечение рака гортани // Опухоли головы и шеи: диагностика, лечение. Матер. Всерос. конф. / РАМН СО, Томский научный центр. Томск, 1994.-С. 145-146.

13. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов , Наука, 1974,стр.64,126,347-348.

14. Варслан Г.В., Аниськина B.C., Варламова С.Е. Химиолучевая терапия в комплексном лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны // Медицинская консультация.-2000.-№2.-С. 9-12.

15. Василенко И.Л., Поликарпов А.Ф., Пастушко Д.А. Разработка радиохирургического способа лечения злокачественных опухолей гортани и гортаноглотки// Сибирский онкологический журнал. 2008. - № 1. - С. 27.

16. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Возможности радикального лечения больных с эпителиальными опухолями головы и шеи III IV стадии // Химиотерапия в лечении онкологических больных. - М.: МНИИДиХ. - 1993. -С.13-16.

17. Виноградов В.М. Основные принципы химиолучевой терапии//Тр. III съезда онкол. и радиол, стран СНГ.-2004.- С.329-330.

18. Ганцев Ш.Х. / Онкология. Москва.-2004.-С.130.

19. Гладилина И.А., Алиева Б.М., Голдобенко Г.В. Отдаленные результаты мультифракционированного облучения больных раком горта-ноглотки III- IV стадии заболевания // Вопросы онкологии. 2000. - №1. - Т 46. - С. 44-49.

20. Голдобенко Г.В., Ткачев С.Н., Матякин Е.Г., Романов И.Г. и др. Термолучевая терапия рецидивных метастазов рака верхних дыхательных и пищеварительных путей в лимфатических узлах шеи // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. - С. 9. -11.

21. Горбунова В.А., Гарин A.M., Тюляндин С.А., Орел М.Ф. и др. Новое в химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1994. -№7.-Т. 40.-С. 253-266.

22. Горбунова В.А. Новые возможности в таргентной терапии злокачественных новообразований // Медицинский вестник.-2007.-№16- С. 15.

23. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. -М.: Медицина, 1978, С.80-84.

24. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. М., 2002. - С. 181.

25. Дарьялова Л.С., Бойко A.B., Борисов В.И. Непосредственный эффект оригинального варианта химиолучевого лечения больных мест-нораспространенным раком орофарингеальной зоны // Медицинская радиология и радиологическая безопасность. 1994. - №2. - С. 9-13.

26. Дарьялова C.JL, Бойко A.B. Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский онкологический журнал. 2000. - № 1. — С. 48-54.

27. Ионова Т.И., Новик A.A., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля//Современная онкология.- 2000,- 2, №1-2. С. 25-28.

28. Карасева В.В. Степанов В.Г., Королев В.В. Эффективность полихимиотерапии цисплатином, метотрексатом и 5. фторурацилом при неоперабельных формах плоскоклеточного рака области головы и шеи // Вопросы онкологии. - 1992. - №2. - С. 205-207.

29. Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Миронова Е.Б. Предоперационная химиотерапия в комплексном лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки // Российский онкологический журнал.- 1997.- №4.-С. 40-43.

30. Коломиец Л.А., Важенин A.B., Чуруксаева О.Н., Гладков O.A. Мест-нораспрастраненный рак шейки матки: возможности химиолучевого лечения // Клиническая онкология.-2004.-№4.-Т.7-С.197-198.

31. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа,1980, С.176.

32. Любаев В.Л, Тоболиновская Т.Д. Злокачественные новообразования головы и шеи//Энциклопедия клинической онкологии.- М., 2004-С.140-179.

33. Любаев В.Л. перспективы лечения злокачественных опухолей головы и шеи // Вестн. Рос. Онкол. Науч. Центра РАМН. 2006.17, №2, прил. 1,С.-35.

34. Маджидов М.Г.Современные подходы к диагностике и лечению ме-стно-распространенного рака гортаноглотки(ТЗ-4 N0-3 М0):Дисс.д-ра мед.наук.-М.,2005.-236 с.

35. Масленникова A.B., Гладкова Н.Д., Балалаева И.В. и др. Мукозит слизистой оболочки полости рта глотки: патогенез, классификация, возможности коррекции // Вопросы онкологии.-2006.-№4.-Т52.-С 379-384.

36. Масленникова A.B., Ильин Н.В., Терентьев И.Г. химиолучевая и термолучевая терапия прогностически неблагоприятного рака глотки гортани// Рос. онкол. журнал. 2006. - №6. - С. 28-31.

37. Матякин Е.Г., Паршикова СМ. Прогностическое значение некоторых клинических и морфологических признаков регионарных метастазов рака языка // Вестник ВОНЦ АМН СССР. 1990. - №2. - С 33. -35.

38. Михина З.П., Ткачев С.И., Кондратьева А.П. и др. Ранние и поздние лучевые повреждения нормальных тканей.// Энциклопедия клинической онкологии., М.-2004.- С 908-913.

39. Новожилова E.H., Жуков А.Г., Булычева И.В., Селезнева Г.Н. и др. Клинико-морфологические особенности дыхательной системы у больных после ларингэктомии// Рос. онкол. журнал. 2007. - №3. - С. 34-39.

40. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине.-Спб.: Нева, 2002.-С 320.

41. Ольшанский В.О., Трофимов Е.И. Функционально-сохранные операции при раке гортаноглотки; Метод.рекоменд. М., 1997. - С. 8.

42. Ольшанский В.О., Решетов И.В., Новожилова E.H., Дворниченко В.В, Реабилитация голосовой функции с помощью голосовых протезов после удаления гортани по поводу рака// Вестник оториноларингологии. 2003. - №5. -С. 4-7.

43. Орлова Р.В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных // Практическая онкология: Избранные лекции. С-Пб,2004.-С.749-757.

44. Пальчун В.Т. Способ реконструкции надгортанника // Вестник оториноларингологии. 2000. - №1. - С. 21-23.

45. Панкратов В.А., Андреев.В.Г., Купешев O.K., Гулидов И.А. и др Применение термохимиолучевого лечения у больных местно-распространенным раком гортани и гортаноглотки// Российский онкологический журнал.- 2006.- №4.-С. 20-23.

46. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.-М.: Медицина.-2000. С. 315-330.

47. Певцов Д.И, Ладанова Т.А., Васильев A.A. Крупно-фракционное облучение, как первый этап комбинированного лечения распространенных опухолей гортани // Актуальные вопросы онкологии: Матер. Междунар. симп. С.-Пб, 1996. - С. 221-222.

48. Переводчикова H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Руководство для врачей. М., 2000. - 230 с.

49. Подвязников С.О. Современная диагностика, лечение и прогноз неэпителиальных опухолей головы и шеи: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. -М., 1997.-С. 40.

50. Поляков Л.Ю., Борисов В.И., Ларинова H.A., Трофимова А. А. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны // Медицинская радиология и радиологическая безопасность.- 1994.- №1.- С 47- 49.

51. Решетов Н.В., Трофимов Е.И. Химиотерапия в комбинации с функционально-щадящими операциями при лечении больных раком гортаноглотки: Пособие для врачей.-М.,-2004.-С.16.

52. Романов И.С. Тактика лечения местно-распространенных регионарных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи: Автореф. канд. дис. канд. мед. наук. М., 2000. - С.23.

53. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Неоадъювантная лучевая, химио-лучевая и химиотерапия местно-распространенного рака желудка // Вопросы онкологии.- 2006- №1.- Т.52- С. 15-24.

54. Светицкий П.В. Комплексные методы лечения больных злокачественными опухолями головы и шеи с использованием локальной гипертермии: Автореф.докт. дис. д. м. н.-М., 1984.- С. 31.

55. Сметанин И.Г. Распознавание и лечение злокачественных опухолей гортаноглотки: Автореф. докт. дисс. д.м.н. -М.,1999. С. 38.

56. Ткачев С.И. Современные тенденции в развитие лучевой терапии злокачественных новообразований// Тр. III съезда онкол. и радиол, стран СНГ.-Минск,2004.-С.353-354.

57. Ткачев С.И., Матякин Е.Г., Любаев B.JI. и др. Сравнительная оценка пятилетних результатов хирургического, комбинированного, лучевого и хи-миолучевого методов лечения рака гортани стадии T3N0M0// Вопросы онкологии. 2006. - №4. Том 52 - С. 404-407.

58. Ткачев С.И., Алиева С.Б. Химиолучевая терапия местнораспростра-ненного плоскоклеточного рака головы и шеи// Вестн. Рос. Онкол. Науч. Центра РАМН. 2006. 17, -№2, прил. 1, -С. 51-52.

59. Трофимов Е.И., Битюцкий П.Г. Диагностика и лечение рака гортаноглотки // Медицинская консультация. 1998. - №3. - С. 51-64.

60. Трофимов Е.И. Хирургические аспекты лечения больных первичным раком гортаноглотки: дисс. д-ра мед. наук М., 2003. - С. 290.

61. Трофимов Е.И., Решетов И.В., Трофимова А. А. Химиотерапия в комбинации с функционально-щадящими операциями при лечении больных раком гортаноглотки: Пособ. для врачей. М., 2001. - С. 16.

62. Троян В.И., Лукач Э.К. Модификация способа лечения больных раком гортанной части глотки с распространением на гортань // Ушные, носовые и горловые болезни,. 1997. - №1. - С. 60-63.

63. Тюляндин С.А., Гарин A.M., Горбунова В.А. Таксаны новые противоопухолевые препараты растительного роисхождения с уникальным механизмом действия // Вестник ОНЦ РАМН. - 1993. - Приложение №1. — С. 96-101.

64. Ульрих Е.А., Тамбиева З.А., Урманчеева А.Ф., Моисеенко В.М. Качество жизни больных раком шейки матки 1,11 стадий после радикальных методов лечения// Вопросы онкологии.- 2007- №5.- Т.53- С. 717-721.

65. Хрусталева Е.В., Федотов В.М. Оценка различных звеньев гемостаза и иммунитета у больных раком гортани // Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы. Матер, между нар. научн. форума. М., 1999.-С. 422.

66. Чернышев В.А., Сигал Е.И., Уткузов А.Р. Тотальная ларингофаринго-эзофагэктомия в хирургическом лечении больных раком гортаноглотки и шейного отдела пищевода // Рос. онкол. журнал. 2002. - №1. — С. 26-28.

67. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние оказания онкологической помощи населению России в 2002 году. М., 2003. - 146 с.

68. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Петрова Г.В. Стратегия и тактика онкологической службы России на современном этапе// Российский онкологический журнал,- 2006.- №3.-С. 4-7.

69. Шарипов A.A. Рак гортаноглотки выбор лечебной тактики // Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2008. - Т. 14, Прил. 1. - С. 62-64.

70. Шенталь В.В., Бойков В. П., Любаев В.Л. и др. Принципы лечения больных раком гортаноглотки // Вестник Московского онкологического общества. 1999. - №4. - С. 4.

71. Шувалов C.B. Злокачественные опухоли ротоглотки // Винница. -1996.-231 с.

72. Ярмоменко СП. Радиомодификаторы и прогресс радиационной онкологии // Вопросы онкологии, 1995.- №2.- Т. 41.- С. 93- 94.

73. Bernier J., Albers M. E., Domenge C., et.al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and heck cancer // New Engl. J. Med.-2004.-Vol. 350.-P. 1945-1952.

74. Bleyer W.A. New vistas for leucovarin in can cer chemotherapy // Cancer. 1989. - Vol. 63, № 6. - P. 995-1007.

75. Buckley J.G. The future of head and neck surgery 1/3. Laryngol and Otol.-2000.- 114.,№5.-P.327-330.

76. Ceylan M., Kuykci M., Parcal M., Erisen L. et al. The value of Ct MRI T-staging of laringeal cancer // Abstr. 10th European Congress of Radiology. ESC 97. - Vienna, Austria, Amsterdam. - 1997. - P. 9-18.

77. Charlotte Jacobs. Head and neck cancer in 1994: a change in the standart of care // J. Nat. Cancer. Just. 1994. -V.86, № 4. - P. 250-252.

78. Chatani M, Miyhara N., Teshima T., Inoue T. et al. Radiation tberapy for carcinoma of the hypopharynx witb special reference to nodal control // Laryngoscope — 1998- 98, №5- p. 564- 567.

79. Colin P.H. Theoretical basis and clinical experience// Anticancer Res.1994-14, № 6a-p. 2357-2361.

80. Congetti F., Molinari F., Carlini P., Frassieti G.L. et al. Alternating regimens in recurrent and metastatic squamous cell carcinoma of the neck // Oncology, 1987. Vol. 44, № 5. - P. 270-272.

81. Contreras I., Medina I. A., Albero A., Herruzo I. et al Tratamiento neoadyvante en le cancer avanzado de cabeza y cuello con cisplatino. 5 — fluorouracilo y acido folinico // Acta otorrinolaringol est. 1994. -V.45, № 2. - P. 87-91.

82. Cox D.R. and Shell E. Applied statistic: Principles & examples. London, New York: Chapman and Hall — 1981- p.26.

83. Dalman G.J. Murcia P.V., Faudel S., Artazkoz del Toro JJ. Vaciamientos ganglionares cervicales en el cancer de laryng. Nuestra experiencia de quice anos // Acta otorrynolaringol esp.- 1996- 47, № 1- p. 43-49.

84. Demange Z., Carpentier Y., Zoirette M, Hivet J. et al. Chronology of combined chemotherapy (5 Fu) and radiotherapy II. Vivo study // Anticancer Ree. 1993. -V.13, № 6. -P. 2181-2186.

85. Demard F., Chavel P., Vallicioni I. et al. Responce to chemotherapy as justification for modification of the therapeutic strategy for pharyngolaryngeal carcinomas // Head neck. 1990. - Vol. 12. - P. 225-231.

86. Deneufburg J.M. Selection of radiocurable head and neck cancer according to neoadjuvant chemotherapy response // 3 rd. Int. Cong, on the Neoadjuvant chemotherapy. Paris-1991- p. 4.

87. Devaney St.L., Ferlito A., Rinaldo A., Devaney K.O. Pathologic defection of occult metastases in regional lymph nodes in patients with head and neck cancer

88. Acta Oto-laryngol. 2000. - V.120, №3. - P. 344-349.

89. Dian F. Bajorin, Raul M. Dodd, John A. Me Caffrey et al. Transitional cell carcinoma (TCC), Paclitaxel Cisplatin. The Fox Chase cancer Investigators // Workship Consensus Conference. 1990. -Vol. 26. -№6, Suppl. 18, December. -P. 60.

90. Dunst I., Becker A., Fleig W., Schmoll H.I. Radiochemotherapie // DTSCH Arztebl. 1997. -V.94, №48. - P. 2656-2659.

91. Eisbruch A., Thmton A.F., Ubra S. Chemotherapy followed by accelerated fractionated radiation for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer//J. Clin. Oncol. -2000.-Vol.l4.-P.2322-2330.

92. Ertekin M. V., Koc M., Karslioglu I., Sezen O. Zinc sulfate in the prevención of radiacion-induced oropharyngeal mucositis: a prospective, placebo-controlled, randomized study // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2004.-Jan.-Vol. 58.-P. 167-174.

93. Ferreira P. R., Fleck., Diehl A. Protective effect of alpha-tocopherol in head and neck cancar radiacion-induced mucositis: a double-blind randomized trial // Head & Neck.-2004.-Vol. 26.-P. 13-21.

94. Fopastiere A.A., Urba S.G. Single agent paclitaxel plus ifosfamidee in the treatment of head neck cancer // Semin.Oncol. 1995. - V. 22. - P. 7-24.

95. Jeremic B., Milicic B., Dagovic A. Radiation therapy with or without concurrent low-base daily chemotherapy in locally advanced, nonmetastatic sguamous cell carcinoma of the head and heck// J. Clin. Oncol.-2004.- Vol.22.-P.3540-3548.

96. Jnuyama Yukio. Head and neck malignant tumors // Asia Med. J. 1996.-V.39, № 2. P. 73-79.

97. Kuhutake N., Nakamura K., Shioyma I et al. Laryngealn preservation with definitive radiotherapy in radiosensitive hypoharyngeal cancer // Nippon Jgaku Hoshasen Gakkai Zasshi.-2003.-63(9).-P.570-573.

98. Koc M., Aktas E. Prophylactic treatment of mycotic mucositis in radiotherapy of patients with head and neck cancers // Japan. J. Clin. Oncol.-2003.-Vol.33.-P.57-60.

99. Kowalski Luiz P. Treatment planning, total rehabilitation and quality of life of the head and neck cancer patient // Ciec e cult— 1994— 46, №7— p. 101- 107.

100. Leferbre I.L., Lartigau E. Preservation of form and function during management of cancer of the larynx and hypopharynx // Word J. Surg. 2003. -27(7).-P. 811-6.

101. Lemaire V. Boissous alcooliques et cancer des voies digestives // Concours med. 1999. - V.121, №6. -P.385.

102. Luukaa M., Minn H., Aitasalo K. et al. Treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx and hypopharynxan analysis of 174 patients in South Western Finland // Acta 0ncol.-2003.- 42(7),-P.756-62.

103. Macadam R., Sarela A., Wilson J. et al. Bone marrow micrometastases predict early postoperative recurrence following surgical resection of oesophageal and gastric carcinoma // Europ. J. Surg. Oncol.-2003. Vol.29.-P. 450-454.

104. Maipang Tanaphon, Maipang Matinee, Geater Alan, Panjapiakul Chin-gyam et al. Combination chemotherapy as induction therapy for advanced resectable head and neck cancer // J.Surg. Oncol. -1995. V.59, №2. - P. 80.

105. Melchor D, M, Sanchez G. A., Ontanon M. M., Rodrigues de la Fuente F. el al. Criterios radiologicos en los tumores de laringe y sus metastasis cervicales // Acta otorrinolaringol. esp. 1996. -V.47, № 1. - P. 1-7.

106. Mendenhall W. M., Paksons I. T., MancusoA.A. et al. Principle and Practice of Radiation Oncology // Eds. C.A.' Perez, 2. W. Rady. -2—nd Ed.-Philadelphia — 1992 —p. 790-805.

107. Miyahara H., Nario K., Matsushiro N. et al. Fous cases of hypopharyngeal cancer treated witn docetaxel, cisplatin and 5-FU followed by radiotherapy and or neck dissection // Gan To Kadaku Ryoho. 2004. - 31 (5). -P.739-42.

108. Morant V. A., Marko A. J., Gimenez V. J., Orts A. M. et al Epitelioma de seno pirifonne: Estudio Hetrospective y analisis de la supervivencia a los cinco anosy // Acta Otorrinolaiyngel. Esp. — 1992 — 43, № 6 — p. 407-412.

109. Moss R.W. The grand illusion of chemotherapy // Dtsch. J. Oncol. -2001. V.33, №1. -P.15-18.

110. Moosmann P., Egli F., Stahel R.A., Los T.L. Weekly paclitaxel and carboplatin combination chemotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck // Oncologie. 2003. - 26(6). - P.568-72.

111. Ott K., Sendler A., Backer K. et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, 5-FU, and leucovorin (PLF) in locally advanced gastric cancer: a prospective phase II study // Gastric. Cancer.-2003.- Vol. 6.-P. 159-167.

112. Roncallo F., Turtulici J., Bartolini A., Margarino G. et al. Tomografia computerizzata e rizononta magnetica nella natologia del distretto testa collo: Parte seconda: stadiazine dei L'espectab // Riv. Neuroradial. - 1996. V.9, №1.1. P.301-320.

113. Scully C., Epstein J., Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy part 2: Diagnosis and management of mucositis// ibid.-2004.-№1.-P.77-84.

114. Shidnia H., Hornback N., Ford G., Shen R.N. Experience clinique de l'hyperthermie associee la radiotherapie // Lyon. Chir. 1993. - V.89, №4. - P. 226-270.

115. Spaulding M. B., O'Connor B., Markowitz — Spence Z. et al. Carboplatin and 5-Fu in patients with advanced, previousey untreated head and neck cancer // Proc. Annu. Meet. Ann. Joe. Cein. Oncol. — 1992 — № 7 — P. 87.

116. Sulfaro I., Barzan L., Qerin F., Lutman M. et al. T. stading of the laryngogypopharyngeal carcinoma // Ach. Otolaryngol. Head Neck Sug. - 1989. -Vol. 115, №5. - P.613-620.

117. Takiguchi N., Nunomura M., Koda K. et al. Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and 5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion // Oncol. Rep.-2003.-Vol. 4.-P. 433-438.

118. Taschiro Hideo, Therapy of advanced oral carcinomas: Abst. 32 and Congr. Jap. Soc. Cancer. Ther. -1995- 30, № 2-p.l 1.

119. Trotti A., Bentzen S.M. The need for adverse effects reporting standards in oncology clinical trials // J. Clin. Oncol.-2004.-Vol.22.-P. 19-22.

120. Vikram Bhadrasain, Berson Anthony M., Tracy John P., Stern Jordan C. et al. Elective postoperative therapy following supraglottic Laryngectomy: A simple new technique. // Radiat. Oncol. Jnvestigal — 1996-4,№5-P. 239-242.

121. Vokes E.L., Schilsky R. Z., Weichselbum R. R., Guaspari A. et al. Cisplatin, 5 fluorouracil, and high dose oral leucovorin for advanced neck cancer //Cancer. - 1989. -Vol. 63, Supple 6. - P. 1048-1049.

122. Wanebo H.I., Chougule P., Konesse R.I. et al. Preoperative Paclitaxel, carboplatin radiation therapy in advanced head neck cancer (stage 3 and 4) // Seminars in Radiation Oncology. 1999. - Vol. 9, Supple 1. - P. 77-84.

123. Wennerberg Johan., Kjellen E., Zybak S., Redell R. et al. Biochemical modulation of chemotherapy and radiotherapy in head and neck cancel // Anticancer Res. 1993. -V.13, № 6. - P. 2501-2506.