Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Терапия перенашивания беременности путём воздействия на иммунитет и гемостаз

I* О Л' ^ и 11

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ОМСКИЙ ГОСУДАРС1 ВЕНЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ М. И. КАЛИНИНА

На правах рукопчт

ИОЗЕФСОН Сергеи Абрамович

ТЕРАПИЯ ПЕРЕНАШИВАНИЯ БЕРЕМННОСТИ ПУТЁМ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ИММУНИТЕТ И ГЕМОСТАЗ

14.00.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

днссер1зцтг на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Омск — 1990 г.

Работа выполнена в Читинском государственном медицинском институт;.

Научный руководитель — доктор медицинских наук,

профессор В. Д. Михайлов.

Научный консультант — доктор медицинских наук, профессор Б. И. К>зник.

Официальные оппоненты: доктор уеднцннских наук, профессор Ю. И. Ишпахтин,

доктор медицинских паук Ю. В. Редьккн.

Ведущее учреждение: Московская ордена Ленина, ордена Трудового Красного Знамени мсд;щчпскал академия имени И. М. Сеченова.

Защита состоится « ^-ь 0(2& Су.) 1990 г.

в часов на заседании сисциализнропанного ученого совета

К.034.30.01 Омского государственного ордена Трудового Красного Знамс-_ "«¡["медицинского ~~института" Нимемш М. II. Калинина (044059, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться ь библиотеке института. Автореферат разослан « /ГО&С'/ЗЗ ¡900 г.

Ученый секретарь специализированного совета, к.м.н., доцент

И. Т. Плаксин,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Перенашнваннс беременности является проблемой, представляющей большой научный и практический интерес в акушерстве. Актуальность ее объясняется большим числом осложнений в родах (несвоевременное из.ипне околоплодных вод, слабость родовой деятельности, внутриутробная гипоксия плода), высоким процентом родораз-рсшаюших операций (кесарево сечение, акушерские щипцы) I! перинатальном смертности.

Частота перенашивания беременности колеблется от 1,4 до 14 проч. составляя в среднем 8 проц (Чернуха Е. А., 1982). Большой разброс в определении частоты встречаемости перенашивания беременности по разным авторам, говорит о том, что до сих нор не разработаны четкие диагност ¡-чеекпе критерии, характерные для данной патологии.

Этнологические аспекты перенаппшания весьма разнообразны и противоречивы. Несомненно, заслуживают внимания данные о роли иммунологического фактора в этиологии и патогенезе перекашивания беременности (Шерышева 3. Г., 1975; Булиенко С. Д. п соавт., 1981; Артамонов В. С., Каракаш С. И., 1980; Исаева А. Д., Назарекко Л. Г., 1986; Гамрек-лидзе Н. С., 1987; Об(/-ЦС<?<?'. С? ¿г ¿21?., 1979).

Изьеано, что плод, по отношении, к организму матери, рассматривается как аллотрансплантат. Перенашнваннс беременности возникает под влиянием факторов, снижающих проявления трансплацентарного иммунитета. В связи с ''Тпм можно предположить, что нарушение ри'змовесия в соотношении реакции трансплацентарного иммунитета и иммунологической юлераитности может привести к длительной задержке трансплантата (плода) в материанеком организме, т. с. к возникновению перекашивания беременности.

Любые нарушения в иммунной системе невольно сказываются на сдвигах в системе гемостаза (Кузник Б. И., Цибиков Н. Н., 1981, 1985).

Некоторые авторы (Чернуха Е. А., 1982; Жегулозич В. Г., 1986) на основании изучения микроскопической картины плаценты при перенашивании беременности, предполагают существование внутрнеосуднстого днссе-миннрованного свертывания крови (ДВС).

Таким образом, комплексное изучение системы иммуногенеза и гемоста-«а позволит внести ясность в вопросе об этиологии и патогенезе перенашивания беременности.

Все сказанное творит о том, что необходимо искать новые пути терапии перенашивания беременности, воздействуя на иммунитет и гемостаз.

За последние годы в клинической практике для лечения первичных и вторичных иммунодефицитных состояний с успехом применяют тималин н тичоген (Морозов В. Г., Хавипсон В. X., 1978. 1982, 1984: Кузник Б. И. и др., 1983, 1988, 1989; Будажабон Г. Б., 1988; Яковлев Г. М., 1988), являющихся ведущими регуляторами клеточного иммунитета и оказывающих через Т-лпмфоцнты опосредованное'воздействие на гуморальный иммунитет (Морозов В. Г., Хавипсон В. X.. 1978). Кроме того, тималин ликвидирует проявления хронического ТГС (Кузник Б. И. и др., 1983, 1989).

Беременность и роды сопровождаются глубокими изменениями в эндокринном статусе организма женщины. При этом пе последнюю роль играет эпифиз, функция которого тесно связана с деятельностью гипоталамо-гнпофизарно-надпочечниковой системой (Гршцеико В. И., 1979).

Вот почему мы решили при перенашнванни беременности применить им-иуномодуляторы — тималин и тимоген и нейроэпдокршшый корректор эпиталамнп — иолипетид, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области (Морозов В. Г., Хавипсон В. X., 1978, 1983). Это соединение регулирует нейроэндокрипный статус, повышает чувствительность гипоталамуса к эндогенным гормональным воздействиям и восстанавливает саморсгуля-

____цшо,_кроме того, ^пигаламии стнмулирует'реакции ~клеточного иммунитета.

Приведенные факты лишний раз свидетельствуют о том, что избранная тема работы является актуальной и имеет как теоретическое так и практическое значение.

Цель и задачи исследования. Основной целью нашего исследования явилась разработка новых методов диагностики, прогнозирования и терапии нерепашинания беременности путем воздействия на иммунитет и гемостаз. В связи со сказанным, перед нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета, гемостаза, а также реактангов острой фазы у женщин при пролонгированной и переношенной беременности.

2. Выяснить, как влияют тималин, тимоген, чпнталамнн на иммунитет, гемостаз, реактанты острой фазы, клиническое течение родов и послеродового периода у беременных с перенашиванием.

3. Разработать наиболее рациональную схему терапии перенашивания беременности с применением тималина, тимогена, эпиталамина.

4 Выявить группу риска по перенашиванию беременности на основании изучения антигенов системы HIA. " .

Научная новизна. В результате проведенных исследований установлено, что при перенашивании беременности, по сравнению с доношенной и пролонгированной беременностью, сдвиги в системе иммунитета и гемостаза выражены разче: отмечается увеличение общего содержания лимфоцитов, абсолютного числа Г- и B-лимфоцитов, тогда кап количество "¡"-«активных» лимфоцитов падает. При перенашивашш наблюдается снижение содержания Т-хелперов и увеличение Т-супрессоров, концентрация IgG и lgM достоверно повышается, а IgA снижается.

Со стороны системы гемостаза при перенашивании беременкости наблюдается укорочение времени рекальфикацин плазмы, тромбинового времени, увеличение концентрации фибриногена п ПДФ, падение уровня ан-тнтрочбшга III, торможение фпбринолиза, повышение частоты положительных реакций на этанол, что характерно для нарастания явлений хронического ТГС, играющего немаловажную роль в патогенезе перенашивания беременности.

При перенашивании отмечается повышение концентрации церулоплаз-чина, альфа-2-макроглобулнна, C'i-компонента комплемента, альфа Л-ав-титрипсина и снижение контрреактантов — преальбумина и трансферрнш:

Выявлено нормолнзуюшее влияние тималина, тимогена, эпиталамина, а особенно тималина в сочетании с эпиталамином на систему иммунитета, гемостаза и реактатнты острой фазы.

Нормолизацня показателей иммунитета, гсмостаза и реактантов острой фазы приводит к индукции родов и благотворно сказывается на течении родового акта и послеродового периода.

Практическая ценность. Нами установлено, что применение тималина, тимогена и эпиталамина способствует индукции родов при перенашива-нип беременности без применения родовозбуждаюшнх средств, улучшает маточно-плацентарное кровообращение, благотворно влияет на течение запоздалых родов. При этом сокращается время родового акта, частота несвоевременного излития околоплодных под, слабости родовой деятельности и асфиксии плода в родах, наблюдается снижение частоты осложнений в послеродовом периоде.

Уточнены диагностические критерии перекашивания беременности по данным ультразвукового сканирования, а также доказана прогностическая роль антигенов системы ША в возникновении иеренашивамия.

Предложена схема лечения перекашивания беременности с применением тималина в сочетании с эпнталамином.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Читинскою городского научно-практического общества акушеров-гинекологов, 1988, 1989; на научной конференции «Экспериментальная иммунология на Востоке страны», Красноярск, 1988; на XV Всесоюзном съезде акушеров-гинекологов, Махачкала, 1989; на научно-практической конференции «Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике». Чита, 1990; на симпозиуме «Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов», Горький, 1990; на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии Л» 2 и кафедры иммунологии Томского медицинского института, 1990; на совместном заседании кафедры нормальной физиологии и кафедры акушерства и гинекологии Читинского медицинского института. 1S90 г.

Публикация результатов исследования. Основные положения диссертации опубликованы в 8 печатных работах. По результатам работы составлен подробный отчет в фармкомитст. Наши рекомендации вошли в инструкцию по клиническому применению эииталамина (Протокол Фармко-иитета Минздрава СССР ЛЬ 16 от 23 сентября 1988 г) и тимогена (Протокол Фармкомитега Минздрава СССР Л1> 1 от 13 января 1989).

Внедрения. Разработанные методы диагностики и лечения иеренаши-вания беременности внедрены в лечебную практику службы родовспоможения г. Читы и Читинской области. Полученные данные включены п учебный процесс па кафедре акушерства и гинекологии Читинского государственного медицинского института.

Объем и структура диссертации._ Диссертация изложена -ца~158 арани7 цах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, семи глав результатов собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 155 отс естиениых и 133 иностранных источников. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 6 рисунками.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. При неренашивании беременности отмечаются существенные сдвиги в иммунной системе и уровне рсакташов острой фазы, заключающиеся в иммунологической толерантности, преобладании иммуносунрессип, нарушении трансплаценгарпого иммунитета. Кроме того, при неренашивании отмечаюicü явления хронического TI C, гедущего к пару щеишо маточио-плацентарного кровообращения с развитием днсгресе-спндрома плода.

2. Применение в комплексной терапии перенашивания беременности тималина в сочетании с эпиталамиио.м приводит к иормолнзации системы иммунитета, гемостаза, уровня реактантов острой фазы, что способствует

индукции родов, снижению осложнений родового акта при данной акушерской патологии.

3. Скрининг беременных по антигенам системы HIA дает возможность прогнозировать возникновение перенашивания беременности.

Л\АТЕРИАЛЫ И Л1ЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 220 беременных женщин, которые были распределены на 3 основные группы.

В первую группу вошли 140 беременных с перенашпванием различного срока; вторую — составили 30 женщин с пролонгированной беременностью; третью — 50 женщин с доношенным сроком беременности.

Среди женщин с переношенной беременностью перпобеременпых было 52 (37,1 проц.); повторнобеременных первородящих — 20 (14,3 проц.); повторнородящих — 08 (48,6 проц.). Средний возраст рожениц при переношенной п пролонгированной беременности составил 25.6 лет.

У женщин с переношенной и пролонгированной беременностью, по сравнению с доношенной, чаще отмечалось позднее начало менструаций, а также различные расстройства менструального цикла.

Установлено; что у беременных с. перенашпванием значительно чаще наблюдались угроза выкидыша и гестоз различной степени тяжести. Длительность перенашивания у большинства обследуемых женщин составила 2-3 недели.

Всем женщинам в стационаре проводилось общеклиническое, акушерское обследование. Кроме того, диагноз уточнялся по данным амниоско-пип, ультразвукового сканирования в реальном масштабе времени, в родах по наличию признаков перезрелости плода (симптом Белентаина-Рунге) н микроскопическому исследованию плаценты.

Следующим этапом наших нссюдовапий явилось сравнительное клипи-ко-лл0ораторное изучение влияния разнчных схем лечения женщин с перенашпванием беременности, включавшим в себя тималкн, тнмоген и эпи-галамин. Препараты назначались в течение 3-4-х дней наряду о общепринятой подготовкой к родам (создание пптампно-глюклчо-гормоналыю-кальциевого фона) в следующих дозировках: тпмалпп по 10 мг в сутки внутримышечно: тимоген — по 100 мкг в сутки внутримышечно; эпптала-мин — по 10 мг в сутки внутримышечно. Препараты вводились на физиологическом растворе.

Основная группа женщин, включавшая в себя 140 беременных с перенашиванием, была разделена на 5 групп: 1 группа — 50 женщин, получавших только общепринятую подготовку к родам; 2 группа — 25 женщин. получавших наряду с общепринятой терапией тималнн; 3 группа — 20 женщин, получавших наряду с общепринятой терапией тимоген;

4 группа - - 25 женщин, получавших наряду с общепринятой терапией эпиталамин; 5 группа — 20 женщин, получавших наряду с общепринятой терапией тпмалин в co4ciaim:i с г-инталамшмм.

Лабораторные исследования включали методы, характеризующие состояние клеточного и гуморального иммунитета; содержание лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов ( . <<JohcCaf ¿S, ¿/¿fy\972),

«активных» Т-лимфоцитов ( 1976), субпопуляции

иммунорегуляторных клеток определяли методом, основанным на различной чувствительности Т-лимфоцитов к действию теофиллина (J/oi<> л 1978), В-лимфоцитов ( Л С ¿¿Л С-О С1. />■£' 1973), концентрация нмчунпоглобулинов G, А. М ( oCaaitß? О., 1966).

О состоянии свертываемости крови и фибрниолиза судили по следующим показателям: время свертывания крови ( ,/у -1913), время рекальцификации плазмы

1954), коалин-кефалиновое время ( JÜiü i/^ WeW-t'aA С?., 1957 модификация Баркагана 3. С., 1975), протромбпновое время ( Gute &/I. 1943), тромбиновое время (Сирмаи Э. Е., 1957), уровень ангитромбина Ш ( 1S66), концентрация фибриногена (Рутберг Р. А,

l'Jö2), продукты деградации фибриногена к

фибрина ( -е+иУ

1900), тотальный эуглобулиновый фибринолиз ( //у

1954), Хагеман-зависимый (коалиновый) фибринолиз (Вереме-енко К. М., 1978), этаноловый тест ( 1971).

Уровень реактантов острой фазы_(церулоплазмнна, орозомукоида,- СЗ--компонента комплемента, альфа-2-макроглобулина, альфа-1 антитрипси-иа), а также контрреактантов (преальоумина и трансферрина) определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза (

с использованием моноспецифичсских антисывороток фирмы «Севак» ЧССР.

Определение антигенов системы HIA 1 класса (Л, В. С) проводили с помощью лимфоцитотоксического теста с использованием микрооборудования по Терасаки (1968) и панели № 25 антилейкоцитарных Н1А-гисто-типирующих сывороток Республиканского центра типирования тканей

(Ленинград).

Все полученные данные обработаны методом вариационной статистики и вычеслен показатель достоверности различий (Венчиков А. И., 1974).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ !. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА, УРОВНЯ РЕАКТАНТОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ, ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ЖЕНЩИН С ДОНОШЕННОЙ, ПРОЛОНГИРОВАННОЙ И ПЕРЕНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ

Исследования иммунологического статуса при переношенной беременности малочисленны и разноречивы (Шерышева 3. Г., 1975; Булиенко С. Д., 1981; Исаева А. Д., 1986).

Нами проведено исследование состояния иммунитета, гемостаза и реак-тантов острой фазы у 30 здоровых нсбеременных женщин репродуктивного возраста в межменструальиом периоде; 50 беременных с доношенным сроком; 30 женщин с пролонгированной беременностью; 140 женщин с перенашиванием беременности различного срока.

У здоровых беременных е докошенным сроком по сравнению со здоровыми небеременными женщинами, отмечено снижение общего числа лимфоцитов, Т- и В-лимфоцитов, а также увеличение числа '['-«активных» и О-лимфоцптов. Со стороны гуморального иммунитета выявлено снижение 11 увеличение концентрации ^А и

При пролонгированной беременности со стороны клеточного и гуморального иммунитета каких-либо изменений по сравнению с доношенной беременностью не выявлено.

При перенашивании беременности отмечалось увеличение общего содержания лимфоцитов, Т- и В- лимфоцитов, снижение количества ^«активных» лимфоцитов, увеличение абсолютного числа Т-супрессороп. Концентрация 1ргО и 1стМ при переношенной беременности достоверно повышалась, а ! о А — снижалась.

При доношенной и пролонгированной беременности со стороны системы гемоаазл отмечены гиперкоагуляция и торможение фнбриполнза, что да-ходит подтверждение в исследованиях других авторов (Мачабели М. С., 1979; Макацария А. Д. I! соавт., ¡979).

Выявленные сдвиги в системе гемостаза у беременных с перенашиза-нием свидетельствуют о наличии у них явлении хронического тромбоге-моррагического синдрома (ТГС). Об этом говорят укорочение времени рекалышфикации плазмы, тромбннорого времени, увеличение концентрации фибриногена и ПДФ, падение уровня антитромбина III, торможение эугло-булипового фибринолша и значительный процент (52 проц.) положительных реакций на этанол.

Реактанты острой фазы являгот'-я связующим звеном между системой иммуногенеза и гемостаза, оказывая влияние на течение гчмунных реакции, неспецифическую защиту, процессы свертывания крови и фиброно-лнз (Веремеенко К. М., Кизим А. И., 1978).

V женщин с доношенным сроком и при пролонгированной беременности отмечено повышение концентрации церулоплазмина, СЗ — компонента комплемента и трансферрина.

При перенашивании наблюдалось повышение концентрации церулоплазмина, альфа-2-макроглобулипп, альфй-1-антитрипсина, а также снижение преальбумнна и трансферрина. Данные изменения приводят к снижению транспланцеитарного иммунитета, способствуя длительной задержке плода в утробе матери.

У рожениц с доношенным сроком и пролонгированной беременностью каких-либо отличий в течении родов и послеродового периода нами не ' выявлено.

При переношенной беременности роды в большинстве своем носят патологический характер. По нашим данным самостоятельно вступили в роды при перенашивании беременности только 34 проц. женщин, у 04 проц. женщин пришлось прибегнуть к родовозбужденшо. Средняя продолжительность родов при перенашиваиии на 3 часа больше, чем при доношенной и пролонгированной беременности. Кроме того, при переношенной беременности осложнения родового акта встречались гораздо чаще: несвоевременное излитие околоплодных вод, слабость родовых сил в 3; материнский травматизм (разрыв шейки матки, промежности) в 1,5; патологическая кровопотеря (более 400 мл) в 2,5; оперативное родоразрешение (кесарево сечение) в 2 раза чаще, чем при доношенной беременности. Асфиксия плода и новорожденного (ниже 7 баллов по шкале Апгар) при запоздалых родах зарегистрирована в 4,5 раза чаще, чем при родах в срок. При перенашивании беременности чаш.с отмечается осложненное течение послеродового периода — эндометрит, гнпогалактия,---------------

Таким образом, существенные изуенепия в системе иммунитета и гемостаза, а также уровне реактантов острой фазы (иммунологическая толерантность, преобладание иммуносупрсссии, явления хронического ТГС) при перенашивании беременности способствуют длительной задержке' плода в утробе матери, фето-плацентарпой недостаточности, патологическому течению родов и послеродового периода.

Все сказанное заставляет искать новые пути в лечении и профилактики перенашивания беременности.

2. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА, УРОВНЯ РЕАКТАНТОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ, ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ПЕРЕНАШИВАНИЕМ, ЛЕЧЕННЫХ ТИМАЛИНОМ

Согласно нашим данным у беременных с перенашиванием наблюдаются существенные сдвиги в системе иммунитета и гемостаза. Вот почему решено было наряду с общепринятой подготовкой к родам (создание вита-

мйно-глюкозо-гормонально-кальцпевого фона) использовать иммуномоду-лятор — тималпн. Последний назначался в течении 3-4 дней в дозе 10 мг в сутки внутримышечно на физиологическом растворе.

При общепринятом лечении у родильниц при перенашивании отмечалось снижение иммунологической реактивности (падение общего содержания лимфюцитов, абсолютной^ количества Т-«активных» и В-лимфоцитов), а явления хронического ТГС продолжали нарастать.

У женщин, поучавших тнмалин, отмечалась активизация имунной системы — возрастало общее число лимфоцитов, Т-, Т-«активных» и В-лимфоцитов, а абсолютное количество Т-хелперов увеличилось почти в 2 раза, наблюдалось снижение уровня lgG и lgM.

Под влиянием тималина наступала ликвидация явлений хроническою ТГС — удлинение тромбинового времени, уменьшение содержания фибриногена и ПДФ, частоты положительных реакций на этанол, увеличение уровня антитромбина III и стимуляция фибринолиза, что приводит к улучшению маточно-плацентарного кровообращения. Кроме того, происходит возрастание уровня орозомукоида, преальбумина и трансферрина, снижение концентрации церулоплазмина, альфа-2-макроглобулина ч аль-фа-1 -антитрнпсина.

Клинический эффект применения тималина при перенашиваиии заключался в следующем: самостоятельно вступили в роды 56 проц. женщин, общая продолжительность родов была, в среднем, на 2 часа меньше, чем в контрольной группе. При применении тималина отмечалось снижение частоты осложнений родового акта: несвоевременного излития околоплодных вод в 1,5; слабости родовой деятельности — в 1,6; асфиксии плода в родах — в 2,4-; патологической кровопотери — в 1,5 раза. Кроме того, наблюдалось более благоприятное течение послеродового периода: у родильниц, получавших тималин, послеродовых септических заболеваний (эндометрит) не зарегистрировано, гиполагактия встречалась в 1,25 раза реже, чем у женщин контрольной группы.

Таким образом, применение тималина при перенашиваиии беременности не только воздействует на патогенетические звенья данного патологического состояния (активизирует иммунную систему материнского организма, ликвидирует явления хронического ТГС), но и благоприятно сказывается на течении запоздалых родов и послеродового периода.

3. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА, УРОВНЯ РЕАКТАНТОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ, ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ПЕРЕНАШИВАНИЕМ, ЛЕЧЕННЫХ ТИМОГЕНОМ

В настоящее время в СССР получен синтетический пептид тимуса-тимо-ген, представляющий собой дипептид, выделенный методом высокоэффективной жидкостной хроматографии из природного препарата тимуса — тималина (Яковлев Г. М. и соавт., 1988). По своей биологической активности тимоген в 100—500 раз превосходит природный препарат тимуса — тималин.

Тимоген применялся нами у 20 беременных с перенашиванием различного срока наряду с общепринятой подготовкой к родам. Препарат назначался в дозе 100 мкг в сутки внутримышечно на физиологическом растворе в течение 3-х дней. Аллергических реакций на введение тимогена не зарегистрировано.

Со стороны иммунитета у родильниц под влиянием тимогена отмечено увеличение содержания общих, Т-, Т-«активных» и В-лимфоцитов. Наблюдалось достоверное увеличение количества Т-хелперов и снижение Т-су-ирессоров. Уровень 1^(3 и также уменьшался.

При лечении тимогеном явления хронического ТГС ликвидировались частично. Этот факт можно объяснить разлчиием состава препаратов: в ти-малине содержатся полипептидные фракции, влияющие на иммунитет, гемостаз, неспецифическую реактивность организма,-регенерацию;-в состав тимогена ^^ только фракция, действующая на иммунитет.

Со стороны реактантов н антиреактантов острой фазы при применении тимогена отмечено увеличение содержания орозомукоида, СЗ-компонента комплемента, преальбумина, снижение уровня церулоплазмииа, альфа-2-мпкроглоеулина и альфа-1-ангитр-шсина.

Клинический эффект применения тимогена заключался в следующем: самостоятельно вступили в роды 50 проц. женщин. Отмечено снижение частоты осложнений родового акта: несвоевременного излития околоплодных вод в 1,3; слабости родовой деятельности — в 1,6; асфиксии плода в родах — в 1,4-; патологической кровопотери — в 1,2 раза. У родильниц, получавших тимоген, послеродовых септических заболеваний не зарегистрировано, гипогалактия встречалась в ),3 раза реже, чем у женщин контрольной группы.

Таким образом, применение тимогена при перенашивании беременности активизирует иммунологическую реактивность женщины, способствует частичной ликвидации хронического ТГС, благоприятно сказызается на течении запоздалых родов и послеродового периода.

4. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА УРОВНЯ РЕАКТАНТОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ, ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У БЕРЕМЕННЫХ С П Е Р Б Н А Ш И В А Н И ЕМ, ЛЕЧЕНЫХ ЭПИТАЛАМИНОМ

Беременность и роды сопровождаются глубокими изменениями в эндокринном профиле организма женщины. Сложнейшие взаимодействия в системе внутренней секреции на протяжении беременности, в конечном итоге, способствуют-сохранению оптимизации условий для развития плодного яйца и подготовке организма к родовому акту.

Нейро-эндокринным нарушениям в этиологии перенашивания беременности отводится значительное место (Левньсон Л. Л., 1969; Чернуха Е. А., 1932; ■ЛИЯ?1? О-, 1972). Имеется ряд исследований (Грищенко

В. И., 1979; Карпов Р. С н еоавт., 1985) о роли эпифиза в перенашивании беременности.

На основании сказанного, при перенашивании беременности мы применили эпиталамин — полипептид, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области, который обладает регулирующей способностью на нейро-эндо-кринную систему, повышает чувствительность гипоталамуса к эндогенным гормональным воздействиям, восстанавливает гормональную саморегуляцию, а также норчолизует сдвиги в системе иммунитета и гемостаза.

Эпиталамин нами применялся у 25 женщин с различным сроком перенашивания беременности. Препарат назначался в дозе 10 мг в сутки внутримышечно на физиологическом растворе на протяжении 3-4-х дней.

Со стороны иммунитета под влиянием зпиталамина у родильниц отмечено возрастание количества Т-*активных» и В-лимфоцитов и снижение О-лимфоцитов; количество Т-хелперов при этом достоверно увеличилось, кроме того, отмечено возрастание концентрации ^А и снижение ^М.

При лечении эпиталамииом наблюдалась тенденция к ликвидации хронического ТГС (удлинение тромбиновогс, времени, уменьшение уровня ПДФ, частоты положительных реакции на этанол), не смотря на то, что содержание фибриногена и активность фибрннолиза оставались неизменными.

Использование эпиталамина при перекашивании сопровождалось увеличением содержания орозомукоида, преальбумина и снижением концентрации альфа-2-макроглобулина и альфа-1-антитрипсина.

В результате применения эпиталамина самостоятельно вступили в роды 52 проц. женщин. Несвоевременное излитие околоплодных вод наблюдалось в 1,3-; слабость родовой деятельности — в 2-; асфиксия плода в родах — в 1,75-; патологическая кровопотеря — в 1,5 раза реже, чем прн обычной терапии. Гипогалактия в послеродовом периоде при использовании эпиталамина встречалась в 2,5 раза реже, чем в контрольной группе женщин.

—И—

Таким образом, применение эпиталамина при пёренашив&нии беременности приводит к частичной ликвидации сдвигов в системе иммунитета и гемостаза и благотворно сказывается на течении родов и послеродового периода.

5. СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА, УРОВНЯ РЕАКТАНТОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ, ТЕЧЕНИЕ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ПЕРЕНАШИВАНИЕМ, ЛЕЧЕННЫХ ТИМАЛИНОМ И ЭПИТАЛАМИНОМ

Поскольку тималин оказывает большее воздействие на систему иммунитета, а эпиталамин — на нейро-эндокрннную систему, интересно было изучить влияние сочетанного применения данных препаратов при перена-шивашш беременности.

Сочетанное применение тималина и эпиталамина использовалось нами у 20 беременных с перекашиванием различного срока. Препараты, наряду с общепринятой подготовкой к родам, назначались по 10 мг в сутки внутримышечно на физиологическом растворе в течение 3-4 дней.

Со стороны системы иммунитета у родильниц отмечалось значительное увеличение общего количества лимфоцитов, Т-, Т-«активных» и В-лимфо-цитов, возрастание числа Т-хелперов и снижение 'Г -супрессоров. Кроме того, наблюдалось снижение уровня и 1дМ и увеличение ^А.

При применении тималина в сочетании с эпиталамином наблюдалась ликвидация явлений хронического ТГС (удлинение времени рекальцификации плазмы, тромбинового времени, увеличение уровня штпромбина _Ш, -уменьшение-концентрации-фибриногена" й ПДФ, стимуляция эуглобули-нового и Хагеманзависимого фибринолиза, снижение частоты положительных реакций на этанол).

Изменения со стороны реактантов и антнреактантов острой фазы при сочетанном применении тималина и эпиталамина сводились к увеличению содержания орозомукоида и трансферрина и снижению концентрации альфа-2-макроглобулина и альфа-1-антитрипсина.

Клинический эффект сочетанного применения тималина и эпиталампнэ заключался в следующем: самостоятельно вступили в роды 70 проц. женщин и наблюдалось значительное снижение частоты осложнений родового акта: несвоевременного излития околоплодных вод — в 1,9-; слабости родовой деятельности — в 2,2-; асфиксии плода в родах — в 2,8 раза. Патологической кровопотери (более 400 мл) при указанной терапии не было зарегистрировано. Кроме того, отмечалось более благоприятное течение послеродового периода: при применении тималина в сочетании с эпи-таламином не зарегистрировано ни одного случая септических осложнений, гипогалакгия выявлялась в 2 раза реже по сравнению с контрольной группой женщин.

Таким образом, применение при перенашивании беременности сочетания тималина и эпиталамнна ведет к активизации иммунной системы, приводящей к подавлению супрессорного влияния лимфоцитов матери и эл?1ми-нацин растворимых блокирующих факторов плаценты (Говалло В. И., 1973; ^¿¿аи^О'^ъ/ 7Г •• 1983). что приводит к отторжению ал-лотрансплантата (плода), т. е. к индукции родов.

Ликвидация хронического ТГС ведет к улучшению маточно-плацентар-нрго кровообращения и снижению частоты внутриутробной гипоксии плода, а также к снижению риска кровотечения в родах. Применение тималина в сочетании с эпиталамином при перенашивании значительно снижает осложнения родового акта и послеродового периода.

6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ И ПОСТНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА ПРИ ПЕРЕНАШИВАНИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕЧЕНИЯ

Судьба новорожденных является одной из основных проблем перенашивания беременности, так как в структуре перинатальной смертности эта акушерская патология занимает одно из ведущих мест (Степанковская Т. К., 1967; Чернуха Е. А., 1982: ¿¿#4?/, М0. ., 1987).

В связи со сказанным, крайне важно было проследить за состоянием новорожденных, родившихся от наблюдаемого нами контингента женщин.

У женщин с перенашиванием, получавших традиционное лечение, частота рождения детей в асфиксии (ниже 7 баллов по шкале Апгар) довольно высока и составляет 24 проц.

Частота асфиксии у новорожденных, матери которых получали тима-лин, снизилась до 12 проц., а получавших тималин в сочетании с эпиталамином — до 10 проц. Причем, случаев асфиксии тяжелой степени (ниже 3 баллов) при рекомендуемых нами способах лечения не отмечено.

По нашему мнению, снижение частоты асфиксии у новорожденных можно объяснить устранением явлений хронического ТГС, что, а свою очередь, ведет к улучшению маточно-плацентарного кровообращения, а также более благоприятным течением родов под влиянием применяемых препаратов — увеличение числа спонтанных родов, уменьшение частоты слабости родовой деятельности, снижение процента назначения медикаментозной родостимуляцни.

Нами отмечено уменьшение частоты осложнений неонатальиого периода у новорожденных, матери которых получали предложенную терапию: про-цещ патологической убыли массы тела новорожденных и синдрома дыха, тельных расстройств снизился в 1,7-; нарушений гемо-ликвородипамики — в 1.5 раза. Инфекционных заболеваний у новорожденных не отмечено.

Мы не отметили существешюп разницы в физическом и психо-эмоцно-нальном развитии детей до 1 года жизни в сравниваемых группах. В то же время отмечено снижение частоты инфекционных заболеваний (ОРВИ, отит, пневмония, дисбактерноз) в 1,6 раза у детей, матери которых получали предложенную нами терапию.

Объяснить данный факт можно скорее всего тем, что женщины, леченные тималином, тимогеном и эпиталамином реже страдали гипогалактией. что существенно повышало процент естественного вскармливания детей, иммунитет которых гораздо выше, чем у детей с искусственным вскармливанием. Кроме того, не исключено стимулирующее влияние препаратов на иммунную систему плода.

7. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ Н1А ПРИ ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Генетическая предрасположенность (резистентность) организма к тому или иному заболеванию в конечном звене определястс.1 антигенным составом его тканей. В настоящее время не вызывает сомнений наличие связи между предрасположенностью к ряду заболеваний человека с антигенами главного комплекса гистосовместимости т— П1А (Запсцкая Ю. М.. 1983; Шаблин В. Н„ Серова Л. Д., 1988; {/. ., 1987).

Нами проведено исследование распределения антигенов Н1А I класса (А, В, С) при помощи лимфоцитотоксического теста по Терасакн (1968) у 53 беременных с перенашиванием и 32 беременных с доношенным сроком, а также определение степени относительного_рискл_ возникновения --------перенашивания подформуле ¿3, \А^ОО ^^ (1955).

Оказалось, что при перенашивании беременности наиболее часто встречается антиген А-2 (72 ироц.) и В-40 (28 проц). Поскольку антиген А-2 является самым распространенным антигеном системы П1А, то его прогностическая роль малопнформативна. В то же время, антиген В-40 при пе-рспашиванни выявлялся в 4,5 раза чаще, чем при доношенной беременности. Степень относительного риска для данного антигена при перенашивании составила 5,20.

На основании сказанного, мы предполагаем, что антиген В-40 может выступать патогенетическим маркером псрснашивания беременности. Данный факт необходимо учитывать при скршмнг-типировапии беременных женщин по антигенам Н1А 1 класса.

ВЫВОДЫ

1. При доношенной и пролонгированной беременности изменения в системе иммунитета, гемостаза, уровне реактантов острой фазы, клиническое течение родов и послеродового периода посят идентичный характер

что даст право рассматривать пролонгированную беременность как один из вариантов физиологического течения беременности.

2. При перенашивании беременности наблюдаются существенные сдвиги в иммунитете и уровне реактантов острой фазы: увеличение общего числа лимфоцитов, Т-, В-лимфоиитов и Т-супрессоров, снижение Т-«активных» лимфоцитов и Т-хелперов, увеличение уровня и повышение концентрации церулоплазмииа, альфа-2-макрог.трбулина, альфа-1-£нти-трипсипа, снижение преальбумина и траисферрина. Данные изменения играют существенную роль в этиологии и патогенезе перенашивания беременности.

3. При перенашивании беременности изменения со стороны системы гемостаза (укорочение времени рекалышфикации плазмы тромбииового времени, увеличение концентрации фибриногена и ПДФ, падение уровня антитромбина Ш, торможение фибринолиза, повышение частоты положительных реакций на этанол) свидетельствуют о наличии при данной патологии хронического ТГС, который ухудшает маточно-плацентарное кровообращение и ведет к «дистресс синдрому» плода.

4. Применение разработанной нами комплексной терапии перенашивания беременности с использованием иммуномодулятора тималина и неиропеп-тида эпиталау.мна приводит к активизации иммунной системы материнского оргашпма и ликвидации явлений хронического ТГС, что способствует, в большинстве случаев, индукции родов, снижению осложнений родового акта и послеродового периода.

5. Скр.чшнг беременных по антигенам системы Н1А позволяет прогнозировать возникновение перенашпваиия беременности и проводить профилактические мероприятия при данной акушерской патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с перекашиванием рекомендуется включать наряду с общепринятой дородовой подготовкой следующие препараты:

— тнмалин — поЮмгвсугкн внутримышечно в течение 3-4-х дней.

— эпнталамнн — по 10 мг в сутки внутримышечно в течение 3-4-х диен.

2. В качестве контроля .течения пептидами рекомендуются следующие методы оценки состояния системы иммунитета и гемостаза: определение числа Т-, Т-«актпвных», Т-хелперов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, О. концентрацию фибриногена, активность фибринолиза.

3. Рекомендуется внедрить в практику работы кабинетов препатальной диагностики скрининг брсменных по антигенам системы Н1А 1 класса (А, В, С).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иозефсон С. А. Применение тималина при перенашивании беременности. Экспериментальная и клиническая иммунология на Востоке страны. — Красноярск, .1988. —С.67.

2. Иозефсон С. А., Маланура Л. И., Тиханова Л. А. Ультразвуковое сканирование при переношенной беременности. Ультразвуковая диагностика в перинатологин и педиатрии. — Тарту, 1988. —■ С. 105—106.

3. Иозефсон С. А. Применение тималина при перснашивании беременности. Цитомедины. — Чита, 1988. — С. 84—80.

4. Иозефсон С. А. Иммунологический метод прогнозирования и диагностики перенашивапия беременности. Профилактика нарушений специфических функций у женщин Приамурья. — Благовещенск, 1989. — С. 91

5 Иозефсон С. А. Применение тималина при перенашизании беременно, сти. Тез. докл. XV Всесоюзного съезда акушеров-гинекологов «Пути снижения материнской и перинатальной заболеваемости к смертности». — Донецк, 1989. — С. 271—272.

0 Иозефсон С. А. Прогностическое значение антигенов _ _системы-Н1А--

____при-перснашивании-беременности. "Эндемичные болезни Забайкалья. —

Чита, 1989. — С. 44 — 47.

7. Белокриннцкая Т. Е., Иозефсон С. А. Коррекция тимогеном нарушений иммуногенеза и гемостаза при анемиях и перснашивании у беременных. Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике. — Чита, 1990. — С. 284 — 286.

8. Иозефсон С. А. Применение эпиталамина при перекашивании беременности. Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике. — Чита, 1990. — С. 213—216.

—93.

"С. А. ИОЗЕФСОН.

I ипографии изд еа газ. «На боевоы посту». Зак. M 1668