Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Терапевтический лекарственный мониторинг антиэпилептических препаратов: клинико-фармакологическое обоснование

На правах рукописи

ПРОКУДИП Михаил Юрьевич

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ АШ И ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ КЛ1ТНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕОБОСНОВАНИЕ

14 00 13 - пернные болсши

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских на} к

Санкт-Пет ербург 2007

003059813

Работа выпотнепа в Военно-медицинской академ ш им С М Кирова

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЬ.ЛЬ

доктор медицинских наук Дьтскин Дмитрий Ефимович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук профессор Гузева Валентина Ивановна доктор медицинских наук профессор Громов Сергеи Александрович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - Санк1-Пстербур1скии государственный медицинский униьсрстег им ак И П Павлова

Защита состой юя « 3 с» мая 2007г в № часов на заседании диссертационного совета Д215 002 04 в Военно-медицшгской академии (194044, Санкт-Пехербург, ул Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М Кирова

Автореферат раюстан « У» апреля 2007 года

Ученый секретарь днссерпъцнониого совета

доктор медицинских наук профессор

ШАМРЕИ Втадислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследовании Проблема медикаментозного лечения эпилепсии остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач клинической неврологии Широкая распространенность, высокая частота инвалидизации больных эпилепсиеи диктует особые требоьания к медикаментозной терапии этого заболевания и остается все еще нерешенной проблемой клинической неврологии Заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 30-50 человек на 100 000 населения, в большинстве случаев приходится па возраст ог 20 до 30 лет и приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной часш населения (Громов С А , 2004, Макаров А Ю , 1998)

Несмотря на широкое развитие неирофармакочогии и синтез новых высокоэффективных апгиэпилептических препаратов сохраняется достаточно высокии процент фармаксрезистентных форм заболевания, требующих назначения терапии двумя, а в отдельных случаях тремя антиэпилептическими препаратами Позднее и некорректно проводимое лечение является причиной развития личностных изменений, когнитивных расстройств, тяжелых травм, социальной дезадаптации, резкого у>удшения качества жизни пациентов (ОдинакМ М и др, 2003, Гайдар Ь В и др,1998, Гузева В И, 1998, ГромовС А , ЛобзинВ С , 1993, МихаЧлеико А А и др , 1993) В литературе представлено большое количество работ, раскрывающих различные аспекты медикаментозного лечения эпилепсии Вместе с тем, незаслуженно мало внимания уделяется рациональному дозированию препаратов в соответствии с учетом индивидуальных особенностей их метаболизма (Сергиенко В И и др , 2003, СофроновГ А и др, 1992) Важным условием адекватной медикаментозной терапии является проведение терапевтического лекарственного мониторинга, который представляет собой определение концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови у больных эпилепсией Недостаточно уделяется внимания рациональной политерапии у больных с труднокурабгльными формами эпилепсии с учетом

фармакодинамического и фармакокинегического взаимодействия антиэпилептических препаратов

Цель исследования- повышение эффективности медикаментозного

лечения пациентов с различными формами и характером течения эпилепсии на

основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга

Задачи исследования.

1 Провести сравнительный анализ данных клинико-ииструменгальных методов исследования при назначении доз антиэпилептических препаратов эмпирически и на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с различными формами эпилепсии

2 Исследовать зависимость между дозой препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и их минимальнои равновесной концентрацией в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости при различных формах эпилепсии и схемах получаемой терапии

3 Установить основные причины недостаточной эффективности медикаментозной терапии антиэпитептическими препаратами на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга и изучения факторов, определяющих выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность

4 Обосновать рациональные схемы политерапии у больных с труднокурабельными формами эпилепсии с позиции фармакодинамического и фармакокинетичеекого взаимодействия антиэпилептических препаратов

5 Разрабогагь алгоритм применения терапевтического лекарственною мониторинга при эпилепсии, включающий показания к его проведению и основные принципы коррекции режима дозирования антиэпилептических препаратов

Научная новизна.

Впервые на большом клиническом материале на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга изучены особенности клинической картины заболевания у больных эпилепсией с различным уровнем ангиэгшлептических препаратов в сыворотке крови Изучены факторы, определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем антиэпилептических препаратов в сыворотке крови, а также определены основные причины недостаточной эффективности проводимой медикаментозной терапии Объективизирована методика подбора режима дозирования антиэпилептических препаратов на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга Предложены рациональные схемы политерапии антиэпилептическими препаратами у больных с труднокурабельными формами эпилепсии на основании изучения фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов Внедрение метода терапевтического лекарственного мониторинга позволяет решить проблему рационального использования лекарственных средств в соответствии с современными принципами клинической фармакологии

Практическая значимость-

Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания характера течения заболевания в зависимости от получаемой медикаментозной терапии и режима дозирования атиэпилептических препаратов Полученные результаты углубляют представления о клинической фармакокинетике препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и позволяют адекватно осуществить подбор их режима дозирования В работе исследованы факторы, определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина в сыворотке крови Изучены фармакодинамические и фармакокинетические аспекты

взаимодействия различных групп антиэпилептических препаратов, что позволяет проводить рациональную политерапию у больных с труднокурабельными формами эпилепсии Представлены оптимальные схемы политерапии в зависимости от формы заболевания и клинической феноменологии эпилептических припадков

Положения, выносимые на защиту.

1 Включение терапевтического пекарственного мониторинга в клинико-диагностический алгоритм у больных эпилепсией позволяет корректно и адекватно подобрать режим дозирования антиэпилептическими препаратами, что является важнейшим условием успешности проводимого медикаментозного лечения

2 Дтя препаратов вальпроевой кисчоты и карбамазепина характерна высокая межипдивидуадьная вариабельность между получаемой дозой и уровнем в сыворотке крови, что свидетельствует о необходимости включения терапевтического лекарственного мониторинга >гих препаратов в алгоритм обследования и лечения больных с различными формами эпилепсии

3 При назначении совместной терапии антиэпилептическими препаратами из различных групп необходимо учитывать наличие фармакодинамического взаимодействич препаратов с целью оценки ожидаемой эффективности и риска развития побочных эффектов, а также фармакокинетического взаимодействия с целью коррекции их режима дозирования

Реализация результатов работы:

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинскол академиг им С М Кирова Основные научно-практические положения диссертации используются в педаго1 ическом процессе на кафедре нервных болезней для курсантов и слушателей курсов усовершенствования врачей ВМедА

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научных конференциях III Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи 2005 г «Врач - провизор -пациент», IX Всероссийском с ^езде неврологов г Ярославль 2006 г, Заседании Ассоциации неврологов г Санкт-Петербурга, 2006 г

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 21 рисунком и 25 таблицами Указатель литературы включает 269 источников (95 отечественных и 174 иностранных авторов)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии, аналитического центра института высокомолекулярных соединений РАН, кафедры аналитической химии Санкт-Петербургского Государственного Университета В основу работы положены результаты обследования 157 больных эпилепсией, различающихся по возрасту дебюта, длительности и этиологии заболевания, клинической феноменологии припадков, форме эпилепс ш, наличию сопутствующей соматической патологии, получаемой медш аментозной терапии, что полностью отвечало поставленным целям и задачам диссертадиошзого исследования Большинство больных (43,3%) находилось в возрасте от 18 до 35 лет По полу несколько преобладали мужчины (56,7 % мужчин и 43,3% женщин) Время от первого эпилептического припадка до участия в исследовании в большинстве случаев составило от одного до пяти лет 23,6% - до одного года, 36,9% - от одного года до трех лет В то же время в 13,4% длительность заболевания составила более пяти лет

Клиническое исследование больных с эпилепсией включало изучение анамнеза заболевания, неврологической симптоматики, типов эпилептических припадков, формы заболевания Типы эпилептических припадков устанавливались на основании классификации принятой Всемирной Лигой по борьбе с эпилепсией в 1981 году (ILAE Commission Report, 1981) Исследование неврологического статуса осуществлялось по общепринятой в классической неврологии методике (Панов А Г , Шварев А И , 1964, Одинак M M , 1997)

На основании клииико-анамнестического обследования, изменений на электроэнцефалографии, данных нейровизуализационных методик (магнитно-ре юнанспая томография, компьютерная томография) устанавливалась форма эпилепсии или эпилептического синдрома согласно Международной классификация эпилепсии и эпилептических синдромов 1989 года (ILAE Commission report, 1989) В группе больных с локально обусловленными формами эпилепсии под наблюдением находилось 115(73,2%) пациентов, средний возраст которых составил 29,5±9 7 лет Среди них по результатам клинико-инструментальных исследований височно-долевая эпилепсия диагностирована в 66,9% (77), лобная - в 18,3% (21), затылочная - 6,9% (8), теменная - 7,8% (9) случаев Симптоматический генез заболевания установлен в 73,0% (84), криптогенный - 26,9% (31) случаев В группе больных с генерализованными формами эпилепсии под наблюдением находилось 42 пациента (26,8%) Среди них наиболее часто в 54,8% (23) случаев установлена эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-к тоническими припадками, реже в 23,8% (9) диагностированы абсансные (детская, юношеская абсансная эпилепсии, синдром миоклопии век с абсансами) и в 21,4% (10) - миоклонические (юношеская миоклоническая эпилепсия) формы заболевания

Дополнительные методы исследования представляли собой комплекс нейрофизиологических (электроэнцефалография), нейровизуализационных (магнитная резонансная томография, компьютерная томография) обследований Кроме того, части больным была выполнена позитронная эмиссионная

томография, результаты которой сопоставлялись с данными выше описанного обязательного комплекса исследований С целью коррекции режима дозирования антиэпилептических препаратов, а также изучения особенностей их фармакокинетики и факторов, влияющих на процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (АРМЭ), выполнялось определение их содержания в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма (спинно-мозговая жидкость) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии (ГХ)

Электроэнцефалография С целью изучения биоэлектрической активности головного мозга нами использовался метод электроэнцефалографии (ЭЭГ) При анализе биоэлектрической активности головного мозга (БА ГМ) использовались как качественные показатели, получаемые при визуальной оценке (Жирмунская Е А , 1991), так и количественные характеристики путем подсчета индексов альфа волн (ИАВ), медленных волн (ИМВ), пароксизмальной эпилептической активности в фоновой записи (ИГ1ЭАФ) и при гипервентиляции (ИПЭАГВ) (Михайловым В А, 1982) С целью сравнительной оценки индексов показателей при повторных ЭЭГ нами использовался коэффициент степени регресса (КСР) (Громовым С Л , 2004)

Магнитная резонансная томография (МРТ) Исследование проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Impact фирмы Siemens (Германия) (индукция магнитного поля 1,5 Тесла) Выполнялись стандартные посчедователыгости в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях, а также специальные последовательности для исследования амигдало-гиппокампальной области - T1 FLASH 3D либо MPRAGE и Т2 turbo SE Площадь обследования при этом охватывала пространство от колена мозолистого тела до четвертого желудочка

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) Исследование проводили в Институте мозга человека РАН на томографе «РС2048-15В» фирмы «Scanditromx» (Швеция), позволяющем одновременно получать изображения 15 аксиальных срезов толщиной 6,5 мм Пространственное разрешение камеры

составило 6,5 мм Освещенность и уровень шума не отличались от обычных усчовий позитронной эмиссионной томографии Перед началом исследования всем больным выполняли трансмиссионный скан с 68Ge источником для коррекции эмиссионных данных на неоднородность проницаемости объекта для гамма-квантов [18F]2 -фтор-2-дезокси-0-гтокозу (18Р-ФДГ) в дозе 4-6 mCi вводили внутривенно медленным бочюсом Статическое эмиссионное сканирование начиналось через 30 минут после введения вещества и продолжалось 20 минут Полученные изображения оценивались визуально

Метод определения уровня антиэпилептических препаратов в биологических жидкостях организма Основными методами оценки концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма (спинно-мозговая жидкость) являлись ионная хроматография - для вальпроатов, вь сокоэффекгивная жидкостная хроматография - для карбамазепина, ламотриджина, дифенина

Содержание вальпроевой кислоты в гыворотке крови и других биологических жидкостях организма (ликвор) определяли методом ионной хроматографии с кондуктометрическим детектором Анализ выполняли на ионном хроматмрафе «Цвет-ЗбООМ», на колонке, заполненной аиионообмениой смолой ХИКС-87 с помощью косвенного детектирования В качестве подвижной фазы использовали смесь иодида калия и изопропилового спирта Скорость подачи элюента составляла 1,3 мл/мин, объем вводимой пробы - 100 мкл Количественное определение содержания вальпроевой кислоты производили методом абсолютной градуировки Содержание карбамазепина (финлепсина) в биологических жидкостях организма определяли методом жидкостной хроматографи а со спекгрофотометрическим детектированием Разделение выполняли на обращенно-фазовом сорбенте с привитым алкильным радикалом CIS Lichrosorb или аналогичном Использовали прямое фотометрическое детектирование при длине волны 220 нм В качестве подвижной фазы применяли элгсент, состоящий из смеси 50% ацетоншрила и 50% воды Скорость подачи элюента составляет 80 мкл/мин, а

объем вводимой пробы - 25 мкл Количественное определение содержание карбамазепина производили методом абсолютной градуировки

Методика расчета фармакокинетических параметров абсорбции, распределения и элиминации антиэпилегпических препараюв Для описания динамики концентрации препарата в сыворотке крови, а также расчета процессов абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (АРМЭ) антиэпилептических препаратов нами использовалась одночастевая математическая модель (Холодов Л Е , Яковлев В П , 1985) С целью расчета основных фармакокинетических параметров биодоступносгь препаратов вальпроевой кислоты и ■сарбамазепина в желудочно-кишечном тракте принималась за 1 Площад-. под кривой «концентрация - время» (AUC) рассчитывалась линейным трапециидаггьным методом (Мирошниченко И И, 2002) Расчет Ке1 осуществлялся с использованием полулогарифмических координат и был равен танге-юу угла наклона регрессионной линии В качестве параметра, отражающим абсорбцию препарата, рассматривали время достижения максимальной равновесной концентрации (Т max) и рассчитывали графическим методом Клиренс и объем распределения препарата являлись расчешыми величинами

Статистическая обработка материала Статистическая обработка результатов исследований проводилась с испотьзованием пакета прикладных программ SIATISTICA 6 0 lor Windows в соответствии с рекомендациями по обработке результатов мед? ко-биологических исследований (Юнкеров В И, Григорьеве Г 2002) Данные обрабатывались методами параметрической и непараметрической статист1 ки, регрессионного анализа с использованием непараметрического критерия Уилконсона (W), х2 Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Все пациенты при первичном обращении получали терапию антиэпилептическими препаратами (АЭП) Из них монотерапию препаратами

вальпроевой кислоты - 75 (47,8%), монотерапию производными имкностильбена (карбамазепином) - 68 (43,3%), политерапию - в 14(8,9%) пациентов Согласно данным терапевтического лекарственною мониторинга (ТЛМ) все пациенты были распределены на три группы в 1-ю группу были включены пациенты, у которых концентрация АЭП находилась на суб терапевтическом уровне - 71 (45,2%), во 2-ю группу - пациенты с терапевтическим уровнем АЭП в крови - 62 (39,5%), в 3-ю группу - с уровнем препаратов, превышающим терапевтический интервал - 24 (15,3%) (рис 1)

Рисунок 1

Результаты определения вальпроатов и карбамазепина в сыворотке крови у 157-ми больных эпилепсией при первичном обращении

Вальпроаты (п = 84)

♦ 4*

20 00 25 00 30 00 39 00 «0 00 46 00 »00 Дмкь/мп |

Карб^мячегшн (» = 73)

9 * . • *

О 30 5М) 10(х

30 00 15 М

Д мкг/мт

В первой группе больных в 88,7% (63) случаев адекватного контроля над эпилептическими припадками не было Для подавляющего большинства пациентов были характерны частые (п = 18, 25,4%) и очень частые (п = 32, 45,1%) генерализованные и вторично генерализованные тонико-клонические припадки в сочетании с другими типами припадков, а также их клинический полиморфизм В то же время редкие припадки наблюдались лишь в 15,5% (11) случаях, что было связано с небольшой длительностью заболевания и отсутствием структурных изменений вещества головного мозга У пациентов с ремиссией припадков в шести из десяти случаев наблюдалась отчетливая

отрицательная динамика по данным электроэнцефалографии в виде усиления дезорганизации а-ритма и увеличения индекса эпилептиформной активности, а по данным позитронной эмиссионной томографии в виде увеличения размеров очага гипометаболизма Р18-дезокси-глюкозы При этом у 3-х пациентов с локально обусловленными и у одного с генерализованной формами заболевания в последующем наблюдался срыв ремиссии И лишь у двух пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией и у двух с изолированными ГТКП удалось достичь стойкой ремиссии всех типов припадков, что свидетельствовало о возможной вариабельности «терапевтического интервала» в зависимости от формы заболевания (КаНоуавБЦои А , А1ехюи П , Агще]орои1оз Р , Лгтег^оисЬз Р , 2002) В группе больных с уровнем препаратов, превышающих терапевтический интервал, помимо низкой эффективности проводимого лечения (частые и очень частые припадки наблюдались в 25% (б) и 45,8% (11) соответственно) характерным была высокая частота системных (п=19, 79,2%) и нейротоксических побочных эффектов (п=12, 50,0%) При этом в 20,8% случаев у пациентов наблюдалось формирование токсической энцефалопатии, которая клинически характеризовалась учащением эпилептических припадков по сравнению с их исходным уровнем, выраженными нейротоксическими нарушениями, замедлением а-ритма и появлением диффузной медленноволновой активности по данным ЭЭГ Эффективность лечения в группе больных с терапеьтическим уровнем АЭП в крови была наиболее высокой ремиссия эпилептических припадков наблюдалась в 40,3% (25) случаях, редкие припадки - в 32,3% (13) случаях при наличии их исходно высокой частоты Таким образом, у больных с субтерапевтнческим уровнем АЭП препаратов в сыворотке кровн, а такяе с концентрацией превышающей терапевтический интервал течение заболевания принимало неблат оприятный характер

Проведение ТЛМ позволило установить причины неадекватно проводимого лечения Назначение АЭП в необоснованно низких дозах, не соответствующих рекомендациям предложенным Международной лигой по

борьбе с эпилепсией, а также назначение двух и более АЭП из различных групп без учета их фармакокинетического взаимодействия, в том числе с индукторами микросомалыгых ферментов пе1 ени, являлись причинами субтерапевтического уровня препаратов в сыворотке крови (43,7% (31) и 19,7% (14) случаев соо!ветственно) Однако, в каждом третьем случае (36,62%, п = 26) доза препаратов находилась в пределах рекомендуемого интервала и составила в среднем 19,38±3,78 мг/кг/дн и 13,92±1,97 м1/кг/дн в случае препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепипа соответственно, что прямым образом отражало высокую индивидуальную вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов в крови Падение уровня карбамазепина в сыворотке крови наблюдалось в первый триместр беременности (4,2%), что клинически характеризовалось срывом ремиссии, появлением психомоторных автоматизмов и отчетливой отрицательной динамикой по результатам ЭЭГ Среди причин, определяющих уровень препаратов в сыворотке крови, превышающий терапевтический интервал, можно выделить следующие во-первых, изменение кинетики препаратов у больных с сопутствующей соматической патологией (хронический вирусный гепатит В, С, циюмегаловирусная инфекция - 25% случаев), во-вторых, индивидуальной фармакокинетической вариабельностью, в том числе обусловленной пожилым возрастом пациентов (12,5%, п=3) и другими факторами

Коррекция медикаментозного лечения на основании данных ТЛМ в группе больных с локально обусловленными формами эпилепсии привела к значимому урежению вторично генерализованньгк и сложных парциальных припадков с 1,7±1,1 раз'мес до 0,4±0,2 раз/мес (р=0,012) и с 2,2±1,5 раз/мес до 1,4±1,2 раз/мес (р=0,008) соответственно Положительная клиническая динамика подтверждалась и данными электроэнцефалографии в виде высокозначимого увеличения индекса а-волн с 29,3±16,7 по 42,4-1=20,2 (р=0,004), высокозначимого уменьшения инде кса медлегшоволновой и пароксизмальной активности с 56,6=28,5 по 44,6±28,4 (р-0,006) и с 6,!±5,2 по

3,5±2,2 (р=0,008) соответственно Отчетливая положительная динамика наблюдалась и в группе больных с генерализованными формами эпи пепсин в виде значимого уменьшения частоты генерализованных тонико-клонических припадков с 0,98±0,56 раз/мсс до 0,1+0,08 раз/мес (р=0,043), а также урежения абсансных и миоклонических припадков В группе больных с уровнем препаратов превышающим «терапевтический интервал» снижение дозы ЛЭП привело либо к уменьшению выраженности, либо к полному исчезновению побочных эффектов Гематологические нарушения регрессировали в 16,7% случаев, что косвенно указывало на их дозозависимый характер Аминотрансферазы печени нормализовались у всех пациентов, в том числе у пациентов с хроническими формами вирусного гепатита В и С, что позволило в отдельных случаях продолжить лечение выбранным препаратом Нейротоксические нарушения регрессировали во всех случаях

Таким образом, коррекция схемы лечения на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга привела к значимому урежению эпилептических припадков как в группе с локально обусловленными, так и в группе с генерализованными формами эпилепсии и, в конечном итоге, позволила достичь стойкой ремиссии припадков в 21(18,3%) и 15(35,7%), существенного урежения припадков на 75-100% по сравнению с их походным уровнем в 32 (27,8%) и 10(23,8%), урежению на 50-75% - в 17(14,78%) и 3 (7,11 %) случаях соответственно В то же время в 59 (37,6%) случаев несмотря на адекватно подобранную дозу, монотерапия к желаемому результату не привела, что потребовало в дальнейшем поиска схем рациональной политерапии

В группе больных с локально обусловленными формами эпилепсии к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты назначали ламотриджин (п=16) и карбамазепин (п=10), к базовой терапии карбамазепином — ламотриджин (п=11) и фенобарбитал (п=8) В группе больных с генерализованными формами эпилепсии к базовой терапии назначался ламиктал (п~11), а также этосуксимид для пациентов с абсансными формами

эпилепсии Назначение различных схем политерапии показало приблизительно равную клиническую эффективность з обеих группах пациентов и позволило достичь ремиссии, существенного урежсния на 75-100%, урежения на 50-75% припадков в среднем в 11,9%, 22,0% и 20,3% случаев соответственно При эгом совместная терапия препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджином показала высокую эффективность как по ошошения к локально обусловленным гак и генерализованным формам эпилепсии а также ко всем тинам эпилептических припадков (McCabe Р H, McNewC D, Michel N С, 2001, Pisara F , Oten G , Russo M F , et al , 1999)

В то же время, несмотря на то, что эффективность лечения у больных получающих различные схемы политерапии была приблизительно равной, побочные эффекты отчетливо отличались как по структуре, так и по частоте возникновения Аллергические нарушения в виде кожных высыпаний были характерны для пациентов, получающих комбинированную терапию препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином и наблюдались в 22,2% По механизму развития аллергические нарушения носили бивалентный характер, в большинстве случаев возникали в течение первого месяца терапии и носили дозозависимый характер (регрессировали при снижении дозировки ламотриджина) В то же время в одном случае развилась тяжелая иммуно-аллергическая реакция в виде синдрома С гивенса-Джонса, что потребовало потной отмены терапии и указывало на развитие идиосинкразии Гематологические нарушения в виде гэомбоцито и лейкопении наблюдались в 30% случаев у пациентов получающих совместную терапию препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином Высокая частота развития нейротоксических побочных эффектов у пациентов получающих карбамазепин и фенобарбитал, а также карбамазепин и ламотриджин в 62,5% и 27,3% случаев соответственно позволяют рассматривать их как варианты политерапии второго ряда выбора и, на наш взгляд, данные схемы терапии должны использоваться с особой осторожностью у детей и у лиц пожилого возраста Таким образом, рассматриваемые схемы политерапии показали приблизительно одинаковую

клиническую эффективность, однако, отчетливо отличались по структуре и частоте развития побочных эффектов

Изучение фармакокш стическою взаимодействия показало, что назначения тамотриджина i базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином не привело к значимому изменению ни одного из фармакокинетичсских параметров, отражающего процессы абсорбции, распределения и элиминации Ппощадь под фармакокинеигческой кривой «концентрация - время» до и после назначения поли терапии составила 2301,0±965,6 и 2413,3±1030,4 мкгчмл"' 223,1±9б,5 и 181,2±80,9 мкг ч мт 1 в случае препаратов вальпроевой кислоты (р=0Д7) и карбамазепина (р = 0,40) соответственно Как слсдс"вие, коррекции суточной дозировки базовых препаратов не но требовалось j- и в одном случае

Назначение карбамазепина к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты привело к значимому (р=0,047) увеличению клиренса с 4,8±1,2 мл/ч/кг до 6,2±1,9 мл/ч/кг, снижению периода по тувыведения с 15,2±4,9 ч до 13,3-Ь4,1 ч вальпроатов и, как следствие, к падению минимальной равновесной концентрации вальпроатов в сыворотке крови в среднем на 27 % по сравнению с ее исходным уровнем

Определение уровня карбамазепина в сыворотке крови после назначения фенобарбитала у больных с локально обусловленными формами эпилепсии показало снижение его базового уровня гз среднем на 25% с 6,8-tl,9 мм/мл до 5,4±1,8 мкг/мл при значимом (р=0,011) уменьшении периода полувыведения с 22,3=ь8,8 ч до 18,8±10,2ч и увеличение клиренса с 46,9±13,1 мл/ч/кг до 65,3±30,9 мл/ч/кг Степень снижения концентрации базового препарата достаточно сильно варьировала между пациентами, определяя тем самым выраженную межиндивидуалъную фармакокинетическую вариабельность и необходимость проведения процедуры IJIM Применение индукторов микросомальных ферментов печени приводило к значимому снижению уровня препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и требовало коррекции их доз на основании результатов TJIM

Проведения TJIM показало выраженную межиндивидуальную фармако кинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем вачьпроатов и карбамазепина в сыворотке крови достигающее 3-4-х кратного отклонения от средних величин При этом зависимость между уровнем препарата и дозой не может быть адекватно описана с помощью линейного регрессионного уравнения (С steady-state (мкг/мл) = 1,90 х Д (мг/кг/дн)+ 31,55, г = 0,57 и С steady-state(MKr/Mn) = 0,21 х Д (мг/кг/дн) + 3,89, г = 0,55, в случае препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина соответственно)

При последовательном рассмотрении факторов, определяющих данную вариабельность были выявлены значимые различия в скорости элиминации АЭП в крайних возрастных группах - у детей препубертатного периода развития в возрасте от 6 до 14 лет и у пожилых людей старше 60 лет У пациентов возрастной группы от 6 до 14 лет клиренс в среднем превышал на 64-73% среднюю возрастную группу составил 10,9±5,0 мл/ч/кг и 99,7=35,7 мл/ч/кг в случае препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина соответственно Последнее обстоятельство потребовало назначения более высоких доз препарата из расчета на массу тела по сравнению со старшей возрастной гр>ппой, которые в нашем исследовании у пациентов с терапевтическим уровнем составили 32,2±12,9 мг/кг/дн и 23,5±9,3 мг/кг/дн в случае препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина Обратная зависимость была выявтена в группе пациентов старше 60 лет, в которой набтюдалось значимое (р<0,05) снижение клиренса на 20-30% по сравнению со средней возрастной группой Соответственно у больных в возрасте старше 60 лег средний уровень АЭП в сыворотке крови превышал таковой при назначении тех же доз по сравнению с другими группами пациентов Значимых различий в клиренсе между женщинами и мужчинами выявлено не было, как в группе пациентов получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты, так и карбамазепином Изучение особенностей - фармакокинетики ан гиэпилептических препаратов у больных с сопутствующей соматической патологией показало, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени

наблюдается высокозначимое (р<0,001) снижение клиренса и увеличение периода полувыведения в 1,5-2 раза по сравнению с контрольной группой здоровых лиц как в группе больных получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты, так и карбамазепином Проведение ТЛМ у женщин в период беременности позволило установить факт значимого снижения (р<0,05) уровня карбамазепина в первый триместр беременности в среднем на 40-50% от исходногр уровня - с 8,4±1,4 мкг/мл до 6,4±1,8 мкг/мл, что может приводить к рецидиву эпилептических припадков и требовало коррекции дозы АЭП

Содержание вальпроатов и карбамазепина в спинно-мозговой жидкости составляло в среднем 10,1±0,9% и 28,3+3,9% от содержания в сыворотке крови соответственно При этом в обеих группах пациентов наблюдалось незначительная межиндивидуальная вариабельность коэффициента распределения Зависимость между уровнем препаратов в крови и спинномозговой жидкости высокозначимо выявлялось с помощью линейного регрессионного уравнения у = 0,085*Х + 0,82, г=0,98, р<0,001 и у = 0,24*Х -1- 0,3, г = 0,92, р<0,01 в группе больных, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина соответственно Таким образом, на каждый дискретный момент времени между уровнем вальпроатов и карбамазепина в сыворотке крови имеет место динамическое равновесие с коэффициентом распределения между данными средами равным 0,09±0,01 и 0,28+0,04 в случае вальпроатов и карбамазепина соответственно

ВЫВОДЫ

1 Проведение терапевтического лекарственного мониторинга при эпилепсии позволяет более чем в 60% случаев выявить значительные отклонения уровня антиэпилептических препаратов в сыворотке крови, несоответствующие их терапевтическому интервалу, что определяет неблагоприятное течение заболевания по данным кчинического и инструментальных методов исследов^шия У пациентов с субтерапевтическим уровнем антиэлилептических препаратов в сыворотке крови достоверно чаще наблюдается вьгеоьая частота эпилептических припадков (70,4%), срыв ремиссии эпилептических припадков (40,0% больных с предшествующей ремиссией), значительные нарушения биоэлектрической активности головного мозга при электроэнцефалографии (78% случаев), выраженный (более чем на 15%) очаговый гипометаболизм радионуклидной глюкозы соответственно локализацгш эпилептического очага В группе пациентов с концентрацией ашиэпилепгических препаратов в сыворотке крови выше терапевтического интервала характерна высокая частота нейротоксических и системных побочных эффектов (соответственно в 50,0% и 79,2% случаев), формирование токсической энцефалопатии (20,8%)

2 У больных эпилепсией, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином наблюдается выреженная межиндивидуальная фармакокинечическая вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов в сыворотке крови, чю обусловлено нелинейным характером фармакокинетики препаратов, а также индивидулышми особенностями -возрастом, сопутствующей соматической патологией, физиологическим состоянием организма, сопутствующей терапиеи

3 Содержание препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина в спинномозговой жидкости в среднем составляет 10,1+0,9% и 28,3+3,9% от уровня в крови соответственно, при незначительной межиндивидуальной

вариабельности, что позволяет использовать терапевтический лекарственный мониторинг антиэпилептических препаратов в сыворотке крови как объективный и достаточный критерии контроля адекватности проводимой терапии

4 Использование терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с различными формами эпилепсии позволяет установить возможные причины недосга!очной эффективности проводимою лечения аншэпилептическими препаратами, существенно откоррекшровать их получаемую дозу и в 63% случаев достичь положительного эффекта по данным клинического и инструментальных методов исследования Основными причинами недостаточной эффективности антиэпилептической терапии по данным терапевтического лекарственного мониторинга являются назначение неадекватно низких до: препаратов (32,6%), политерапия без учета фармакокинетического взаимодействия (14,7%), подбор доз препаратов без учета наличия сопутствующей соматической патологии (6,1%), возрастного фактора (11,6%) и индивидуальных- различии метаболизма препаратов (34,7%)

5 При труднокурабельных случаях эпилепсии целесообразно в первую очередь проведение политерапии препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджином у пациентов с генерализованными и локально обусловленными формами, препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином - у (зольных с локальными формами заболевания Политерапия карбамазепином и фенобрабиталом, карбамазепином и ламикталом представляют собой схемы второго ряда для труднокурабельпой локально обусловленное эпилепсии вследствие высокой частоты нейротоксических побочных эффектов (карбамазепин и фенобарбитал -62,5%, карбамазепин и ламотриджин - 27,3% случаев)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Клиническими показаниями к проведению терапевтического лекарственного мониторинга являются определение базового уровня препаратов в сыворотке крови, оценка комплайнса, неэффективность проводимого лечения, развитие побочных эффектов, сопутствующая соматическая патология, беременность, возраст пациентов младше 13 и старше 60 лет, назначение и отмена политерапии, особенно, с использованием индукторов или ингибиторов микросомальных ферментов печени

2 Алгоритм проведения терапевтического лекарегвенного мониторинга у больных эпилепсией

уровень антиэпилептических препаратов

I ^ ;

3 Назначение индукторов микросомальных ферментов печени (барбитурат, карбамазепин, и др ), а также этосуксимида к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином определяют необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга с целью коррекции их суточной дозы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Прокудин M Ю Мониторинг концентрации антиэпилептических препаратов при медикаментозной терапии эпилепсии / M Ю Прокудин // Материалы итог конф Воен -науч о-ва курсантов и слушателей Воен -мед акад - СПб ,2001 -С 64

2 Одинак M M Коррекция медикаментозного лечения эпилепсии на основе мониторинга концентрации аптиэпилептических препаратов в кроЕИ / M M Одинак, Е M Корочева, Д Е Дыскин, M IO Прокудин // Материалы VIII Всерос съезда неврологов - Казань, 2001 -С 224

3 Королева Е M Определение антиэпилептических препаратов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Е M Королева, В Г Саар, Е Г Никитина и др // Клинич лаб диагностика -2001 -№ 10 - С 42

4 Королева Е M Использование методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения уровня антиконвульсантов в крови в клинической практике /ЕМ Королева, В Г Саар, Е Г Никитина и др // Материалы VIII Всерос симпоз по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу -М,2001 -С 19

5 SaarV Simultaneous determmation of carbamazepme, phenytom, phénobarbital, benzonale, lamotrigme, clonazepame m sérum / V Saar, E Korolyuva, M Piokudm // 2-nd Intern Symp "Séparations m the BioScience SBS" -Prague, 2001 -P134

6 Емельянов А Ю Оптимизация медикаментозного лечения эпилепсии на основе мониторинга концентрации антиэпилептическич препаратов в сыворотке крови / А Ю ЕмельяноЕ, Е М Королева, Д Е Дыскин и др // Материалы Всерос науч конф «Биохимия-медицине» — СПб , 2002 - С 25

7 Емельянов А Ю Определение антиэпилептических препаратов в сыворотке крови с помощью методики высокоэффективной жидкостной хроматографии / А Ю Емельянов, Д Е Дыскин, М Ю Прокудин и др // Материалы Всерос науч конф «Биохимия-медицине» - СПб , 2002 - С 25

8 Прокудин М Ю Использование методики ВЭЖХ для определения уровня антиэпилептических препаратов в сыворотке крови и слюне / М Ю Прокудин // Материалы итог конф Воен -науч о-ва курсантов и слушателей Воен-мед акад - СПб , 2002 - С 186

9 Прокудин М Ю Информативность определения антиэпилептических препаратов в слюне /' М Ю Прокудин // Материалы итог конф Воен -науч о-ва курсантов и слушателей Воен -мед акад - СПб, 2002 - С 186

10 Одинак М М Мониторинг концентрации антиэпштешических препаратов в сыворотке крови при лечении эпитепсии /ММ Одиггак, А Ю Емельянов, Д Е Дыскин и др //Воен -мед журн -2002 -№10 - С 71

11 Адамсон В Г Определение содержания антиэпилептических препаратов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / В Г Адамсон, Т Г Никитина, Д Е Дыскин и др // Ктинич лаб диаг ностика - 2004 - № 9 - С 64

12 Дыскин Д Е Рационалгная политераиия у больных с труднокурабельными формами эпилепсии / Д Е Дыскин, И В Литвиненко, А Ю Емелин, М Ю Прокудин // Материалы конф IX Всерос съезда неврологов - Ярославль, 2006 - С 522

13 Одинак М М Функциональная нейровизуализация в диагностике заболевании головного мозга /ММ Одинак, И В Литвиненко, Д Е Дыскин и др // Материалы конф IX Всерос съезда неврологов - Ярославль, 2006 -С 120

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АиС - площадь под фармакокинетической кривой, С1 - клиренс,

Т 1/2 - период полувыведения,

АРМЭ - процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации,

АЭП - антиэпилептические препараты,

ЬА ГМ - биоэлектрическая активность головного мозга,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная -сроматография,

ГТКП - генерализованные тонико-клонические припадки,

ГХ - газовая хроматография,

ИАВ - индекс альфа воли,

ИМВ - индекс медленных волн

ИПЭА - индекс пароксизмальной эпилептической активности,

ИПЭАГВ - индекс пароксизмальной эпилептической активности при

гипервентиляции,

ПЭТ - позитронная эмиссионная юмография, ТЛМ - терапевтический лекарственный мониторинг, ЭЭГ - электроэнцефалограмма

Подписано в печать Ъ^О^ОУ Формат 60x84 '/к>

Объем | пл_Тираж 100 экз_Заказ № 365

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы.

Проблема медикаментозного лечения эпилепсии остаётся одной из наиболее сложных и нерешённых задач клинической неврологии. Широкая распространённость, высокая частота инвалидизации больных эпилепсией диктует особые требования к медикаментозной терапии этого заболевания и остаётся всё ещё нерешённой проблемой клинической неврологии. Заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 30-50 человек на 100 000 населения, в большинстве случаев приходится на возраст от 20 до 30 лет и приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части населения (Громов С. А., 2004, Макаров А. Ю., 1998).

Несмотря на широкое развитие пейрофармакологии и синтез новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов сохраняется достаточно высокий процент фармакорезистентных форм заболевания, требующих назначения терапии двумя, а в отдельных случаях тремя антиэпилептическими препаратами. Позднее и некорректно проводимое лечение является причиной развития личностных изменений, когнитивных расстройств, тяжелых травм, социальной дезадаптации, резкого ухудшения качества жизни пациентов (Одинак М. М. и др., 2003, Гайдар Б. В. и др., 1998; ГузеваВ. И., 1998; Громов С. А., Лобзин В. С., 1993; Михайленко А. А. и др., 1993). В литературе представлено большое количество работ, раскрывающих различные аспекты медикаментозного лечения эпилепсии. Вместе с тем, незаслуженно мало внимания уделяется рациональному дозированию препаратов в соответствии с учётом индивидуальных особенностей их метаболизма (Сергиенко В. И. и др., 2003, Софронов Г. А. и др., 1992). Важным условием адекватной медикаментозной I терапии является проведение терапевтического лекарственного мониторинга, который представляет собой определение концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови у больных эпилепсией. Недостаточно уделяется внимания рациональной политерапии у больных с труднокурабельными формами эпилепсии с учётом фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов.

Цель исследования: повышение эффективности медикаментозного лечения пациентов с различными формами и характером течения эпилепсии на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ данных клинико-инструментальных методов исследования при назначении доз антиэпилептических препаратов эмпирически и на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с различными формами эпилепсии.

2. Исследовать зависимость между дозой препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и их минимальной равновесной концентрацией в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости при различных формах эпилепсии и схемах получаемой терапии.

3. Установить основные причины недостаточной эффективности медикаментозной терапии антиэпилеитическими препаратами на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга и изучения факторов, определяющих выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность.

4. Обосновать рациональные схемы политерапии у больных с труднокурабельными формами эпилепсии с позиции фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов.

5. Разработать алгоритм применения терапевтического лекарственного мониторинга при эпилепсии, включающий показания к его проведению и основные принципы коррекции режима дозирования антиэпилептических препаратов.

Научная новизна.

Впервые на большом клиническом материале на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга изучены особенности клинической картины заболевания у больных эпилепсией с различным уровнем антиэпилептических препаратов в сыворотке крови. Изучены факторы, определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем антиэпилептических препаратов в сыворотке крови, а также определены основные причины недостаточной эффективности проводимой медикаментозной терапии. Объективизирована методика подбора режима дозирования антиэпилептических препаратов на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга. Предложены рациональные схемы политерапии антиэпилептическими препаратами у больных с труднокурабельными формами эпилепсии на основании изучения фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов. Внедрение метода терапевтического лекарственного мониторинга позволяет решить проблему рационального использования лекарственных средств в соответствии с современными принципами клинической фармакологии.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты проведённого исследования имеют важное значение для понимания характера течения заболевания в зависимости от получаемой медикаментозной терапии и режима дозирования антиэпилептических препаратов. Полученные результаты углубляют представления о клинической фармакокинетике препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и позволяют адекватно осуществить подбор их режима дозирования. В работе исследованы факторы, определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина в сыворотке крови. Изучены фармакодинамические и фармакокинетические аспекты взаимодействия различных групп антиэпилептических препаратов, что позволяет проводить рациональную политерапию у больных с труднокурабельными формами эпилепсии. Представлены оптимальные схемы политерапии в зависимости от формы заболевания и клинической феноменологии эпилептических припадков.

Положения, выносимые на защиту. ф

1. Включение терапевтического лекарственного. мониторинга в клинико-диагностический алгоритм у больных эпилепсией позволяет корректно и адекватно подобрать режим дозирования антиэиилептическими препаратами, что является важнейшим условием успешности проводимого медикаментозного лечения.

2. Для препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина характерна высокая межиндивидуальная вариабельность между получаемой дозой и уровнем в сыворотке крови, что свидетельствует о необходимости включения терапевтического лекарственного мониторинга этих препаратов в алгоритм обследования и лечения больных с различными формами эпилепсии.

3. При назначении совместной терапии антиэпилептическими препаратами из различных групп необходимо учитывать наличие фармакодинамического взаимодействия препаратов с целью оценки ожидаемой эффективности и риска развития побочных эффектов, а также фармакокинетического взаимодействия с целью коррекции их режима дозирования. и

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на научных конференциях III Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи 2005 г. «Врач - провизор - пациент», IX Всероссийском съезде неврологов г. Ярославль 2006 г., Заседания Ассоциации неврологов г. Санкт-Петербурга, 2006 г.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре нервных болезней для курсантов и слушателей курсов усовершенствования врачей ВМедА.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 25 таблицами. Указатель литературы включает 269 источников (95 отечественных и 174 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга при эпилепсии позволяет более чем в 60% случаев выявить значительные отклонения уровня антиэпилептических препаратов в сыворотке крови, несоответствующие их терапевтическому интервалу, что определяет неблагоприятное течение заболевания по данным клинического и инструментальных методов исследования. У пациентов с субтерапевтическим уровнем антиэпилептических препаратов в сыворотке крови достоверно чаще наблюдается высокая частота эпилептических припадков (70,4%), срыв ремиссии эпилептических припадков (40,0% больных с предшествующей ремиссией), значительные нарушения биоэлектрической активности головного мозга при электроэнцефалографии (78% случаев), выраженный (более чем на 15%) очаговый гипометаболизм радионуклидной глюкозы соответственно локализации эпилептического очага. В группе пациентов с концентрацией антиэпилептических препаратов в сыворотке крови выше терапевтического интервала характерна высокая частота нейротоксических и системных побочных эффектов (соответственно в 50,0% и 79,2% случаев), формирование токсической энцефалопатии (20,8%).

2. У больных эпилепсией, получающих терапию препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином наблюдается выраженная межипдивидуальная фармакокинетическая вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов в сыворотке крови, что обусловлено нелинейным характером фармакокинетики препаратов, а также индивидульными особенностями - возрастом, сопутствующей соматической патологией, физиологическим состоянием организма, сопутствующей терапией.

3. Содержание препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина в спинномозговой жидкости в среднем составляет 10,1 ±0,9% и 28,3±3,9% от уровня в крови соответственно, при незначительной межиндивидуальной вариабельности, что позволяет использовать терапевтический лекарственный мониторинг антиэпилептических препаратов в сыворотке крови как объективный и достаточный критерий контроля адекватности проводимой терапии.

4. Использование терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с различными формами эпилепсии позволяет установить возможные причины недостаточной эффективности проводимого лечения антиэпилептическими препаратами, существенно откорректировать их получаемую дозу и в 63% случаев достичь положительного эффекта по данным клинического и инструментальных методов исследования. Основными причинами недостаточной эффективности антиэпилептической терапии по данным терапевтического лекарственного мониторинга являются: назначение неадекватно низких доз препаратов (32,6%), политерапия без учёта фармакокинетического взаимодействия (14,7%), подбор доз препаратов без учёта наличия сопутствующей соматической патологии (6,1%), возрастного фактора (11,6%) и индивидуальных различий метаболизма препаратов (34,7%).

5. При труднокурабельных случаях эпилепсии целесообразно в первую очередь проведение политерапии препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджином у пациентов с генерализованными и локально обусловленными формами, препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином - у больных с локальными формами заболевания. Политерапия карбамазепином и фенобрабиталом, карбамазепином и ламикталом представляют собой схемы второго ряда для труднокурабельной локально обусловленной эпилепсии вследствие высокой частоты нейротоксических побочных эффектов (карбамазепин и фенобарбитал - 62,5%, карбамазепин и ламотриджин - 27,3% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническими показаниями к проведению терапевтического лекарственного мониторинга являются определение базового уровня препаратов в сыворотке крови, оценка комплайнса, неэффективность проводимого лечения, развитие побочных эффектов, сопутствующая соматическая патология, беременность, возраст пациентов младше 13 и старше 60 лет, назначение и отмена политерапии, особенно, с использованием индукторов или ингибиторов микросомальных ферментов печени.

2. Алгоритм проведения терапевтического лекарственного мониторинга у больных эпилепсией. уровень антиэпилептическга препаратов

J i

3. Назначение индукторов микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, и др.), а также этосуксимида к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином определяют необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга с целью коррекции их суточной дозы.