Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Терапевтические и конституциональные аспекты рефлюкс-нефропатии у детей

094603708

На правах рукописи

МАЧЕХИНА ЛАДА ЮРЬЕВНА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ИЮЛ 2010

Москва 2010

004608708

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего профессионального образования« Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агенства по Здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ильенко Лидия Ивановна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна Доктор медицинских наук, профессор Цветкова Любовь Никифоровна

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. М.И.Сеченова

Защита состоится «_»_2010г. в

«_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, г.Москва, ул.Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

Котлукова Н.П.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Пороки развития ОМС составляют от 30 до 80% в нозологической структуре хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей, из них около 43% составляют сбструктивные уропатии, т.е. пороки с нарушением уродинамики (Лопаткин H.A. 1986, Папаян A.B. 1997), преимущественно пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР). Уже в 60-х гг. XX столетия было выявлено, что при ПМР в 2,6 раз чаще, чем при других мочевых пороках, развивается вторичное сморщивание почки, называемое рефлюкс-нефропатией (РН).Клинически РН проявляется изменениями УЗ и рентгенологической картины почек, протеинурией, гипертонией, нарушением функции почек.

В раннем возрасте прогнозировать исход ПМР сложно, что создает условия как для чрезмерно-, так и для недостаточно активной терапии. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования последних лет (Паунова С.С. 2004, Su Jin Cho 2002, Fogo A. 2002) не дают однозначного ответа на вопрос о предрасположенности к склерозированию паренхимы. Длительное время условием вторичного сморщивания почек при ПМР считалось наличие пиелонефрита. Однако дальнейшее изучение проблемы выявило, что «стерильный» рефлюкс также может приводить к склерозированию почки (Olbing Н.2003, Malcolm G.2002, Chevalier R.2004)). Исход ПМР варьирует от полной клинической компенсации до ХПН (Тареева И.Е. 1996, Кутырина И.М.2004, Egido J. 2004). Для взрослых больных доказано наличие клинико-соматических предикторов, предрасполагающих к прогрессированию почечной патологии, в т.ч. гиперлипидемия и гиперурикемия (Швецов М.Ю., Тареева И.Е.). Клинический опыт и анализ корреляции между морфофункциональным статусом ребенка (или его конституцией) и течением заболевания может являться таким предиктором и способствовать индивидуализированному

подходу к терапии больных с РН. Данный подход уже оправдал себя во многих областях педиатрии (аллергология, ревматология, иммунология и др.) При наличии в литературе описаний отдельных клинико-морфологических параллелей (Ильенко Л.И.1997, Неудахин Е.В.,2005) данных о подобном анализе у больных с Г1МР мы не встретили.

С проблемой прогнозирования исхода ПМР связана и превентивная терапия РН. Ранее основой профилактики вторичного сморщивания считалась в основном антибактериальная терапия. В последние 10 лет для нефропротекции при РН активно применяются привнесенные из взрослой практики ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (иАПФ) (Швецов М.А.,2002, Nam Soo Kang 2003, Паунова С.С.). Данные препараты блокируют элементы ренин-ангиотензиновой системы почек, прерывая один из основных механизмом нефросклероза. В процессе изучения действия иАПФ при РН отмечена неоднородность протективного эффекта этих препаратов у различных больных и неоднозначность их влияния на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (Orelland Е.2004, Litvin М.2004, Hilger К. 2004). Назначение иАПФ детям раннего возраста может проводиться по строгим показаниям в связи с физиологически необходимым высоким уровнем ангиотензина в этой возрастной группе и физиологически низкой клубочковой фильтрацией. Актуальные вопросы современной и эффективной нефропротектнвной терапии в современных условиях нельзя считать окончательно решенными.

Таким образом, при наличии эффективной тактики хирургического и консервативного лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса, вопрос о прогнозе заболевания и эффективной профилактике нефросклероза остается на данный момент открытым. В данной работе рассмотрен подход к профилактике РН с позиций конституционального статуса ребенка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оптимизация ведения больных с

рефлюкс-нефропатией: разработка алгоритма дифференцированного терапевтического подхода к лечению РН у детей в зависимости от их индивидуальных особенностей, прогнозирование течения заболевания у детей различных конституциональных типов, профилактика раннего развития хронической почечной недостаточности у этих больных,

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ :

1. Провести многофакторный анализ группы находящихся под наблюдением детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в анамнезе и на основании полученных результатов определить принадлежность пациентов к определенному конституциональному типу.

2. Уточнить характер течения заболевания и исход ПМР у детей различных конституциональных типов.

3. Выявить показатели, наиболее демонстративные в отношении благоприятного или неблагоприятного исхода ПМР, в том числе хронической почечной недостаточности, у детей различных конституциональных типов.

4. На основании выявленных данных осуществить прогноз и составить алгоритм раннего выявления предикторов хронической почечной недостаточности у детей с ПМР.

5. Выработать дифференцированные подходы к терапии рефлюкс-нефропатии у детей в зависимости от их морфофункционального статуса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В ходе работы проведено комплексное изучение ряда морфо-функциональных и клинических критериев у 145 детей с ПМР. На основании данного анализа впервые выявлена взаимосвязь

комплекса определенных показателей (гиперлипидемии, симпатикотонии, микрогематурии) с неблагоприятным прогнозом при ПМР, т.е. с развитием нефросклероза.

Выявлено, что данные особенности встречаются достоверно чаще у детей с определенным статусом - нервно-артритическим типом конституции. Впервые в педиатрической практике доказана взаимосвязь определенного морфологического и вегетативного статуса ребенка с высокой вероятностью развития ХПН при ПМР.

Выявлены ранние предикторы формирования нефросклероза при ПМР.

Впервые проанализирована эффективность нефропротективной терапии при РН у детей различных конституциональных типов, обоснованы преимущества индивидуального терапевтического подхода для каждою типа, разработан алгоритм терапии РН в зависимости от конституциональности ребенка.

Впервые проанализирована и доказана эффективность применения катализаторов обмена природного происхождения в комплексной терапии РН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные позволяют создать диагностический алгоритм раннего прогноза и выявления нефросклероза у детей при ПМР, а также определить группы риска по развитию данного осложнения и оптимизировать терапию РН и профилактику ХПН. Дифференцированный, основанный на

конституциональности пациента подход к тактике ведения больных с ПМР позволяет рационализировать терапию и профилактику вторичного нефросклероза, обоснована возможность проведения эффективной нефропротекции без использования ингибиторов АПФ с помощью метаболических средств, в том числе природного происхождения, что

снижает фармакологическую нагрузку и минимизирует риск

осложнений медикаментозной терапии у этих детей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Предложенные схемы терапии внедрены в практику отделения оперативной уронефрологии ДГКБ № 13, нефроурологического центра ДГКБ № 13, ряда детских поликлиник г.Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной педиатрии МФ РГМУ Росздрава, кафедры детской хирургии РГМУ Рссздрава и сотрудников ДГКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова г.Москвы 17 июня 2009г., на заседаниях Общества детских хирургов (2008,2009 гг.), на 2 и 4 Симпозиумах по высоким технологиям в педиатрии и детской хирургии (Москва,2007, 2009 гг.), на Российской конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов 2009г.). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в центральной медицинской печати, данные исследований опубликованы в сборниках материалов 5 российских конференций по уронефрологии (2006,2008,2009гг.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 125 страницах машинописи (текстовая часть страниц) и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 204 отечественных и зарубежных источника. Диссертация содержит 13 таблиц и 1 рисунок и 10 диаграмм.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положен анализ результатов лечения и наблюдения 145 детей (71 девочка и 74 мальчика), имевших ПМР, в возрасте от 1,5 до 18 лет,

наблюдавшихся в нефроурологическом центре Детской

клинической больницы № 13 им. Н.Ф.Филатова г. Москвы (зав. НУЦ проф. Николаев С.Н.) за период с 1996 по 2008 год.

Нами был проведен многофакторный анализ ряда физических, биохимических и функциональных параметров всех пациентов. На основании комплексного анализа была выявлена принадлежность ребенка к одному из следующих наиболее распространенных в детском возрасте конституциональных типов - или диатезов - атопический (АК), экссудативно-катаральный (ЭКК), лимфатико-гипопластический (ЛГК) и нервно-артрический (НАК). Исходя из клинической целесообразности дети с АК и ЭКК были объеденены в группу с аллергической конституцией (АллК). Так же при обследовании определилась группа из 9 детей, в которой характерные клинико-морфологические особенности разных типов были представлены практически одинаково.

Вышеуказанные группы были репрезентативны, распределение детей по возрасту и полу было практически равным. Распределение детей по конституциональным типам:

I группа - лимфатико-гипопластический тип 53 ребенка

II группа - нервно-артритический тип 52 ребенка

III группа - аллергический тип 31 ребенок

IV фуппа - неопределенный тип 9 детей

Всем детям проводился стандартный комплекс уронефрологических исследований и ряд дополнительных лабораторных и функциональных проб. Характеристика полученных результатов и использованных методик приведена в табл.2.

Отличительные признаки различных конституциональных типов.

Нерено-артритический тип Лимфатико-гипопласпшческий тип Атопический и экссудатиено-катаралышй тип

Вегетативная нервная система Гилерсимпатикотония, гипервозбудимость, мигрени, ВСД Эйтония, ваготония, замедление реактивности ЦНС ваготония

Лимфатико- ретикулярная ткань Гиперфункция коры надпочечников, соединительнотканные дисплазии. Гиперплазия лимфоидной ткани, тимуса, гипоплазия хроаффииной ткани надпочечников Гиперплазия лимфоидной ткани, тимуса

Способность к адаптации Высокая адаптация с быстрой истощаемостыо ЦНС Генерализованная иммунопатия, дисфункция эндокринной сиситемы, низкая адаптация Средняя активность адаптационных процессов

Активность ферментных систем Дефект пуринового и липидного обмена Медленное созревание ферментных систем Нередко ферментопатии, гиперглобулинемия Е

Физическое и психомоторное развития Раннее психическое развитие, физическое развитие среднее или ниже среднего, м.б. ожирение в пубертат Замедление темпов ПМ и физ развития, отклонения питания. Среднее физическое развитие, психическое м.б. разнообразным

метаболизм быстрый медленный Нередко замедлен

Аллергические реакции Нечастые псевдоаллергические псевдоаллергические Атопические и аллергические реакции, склонность к экссу дативным процессам

Анамнез Подагра в семье, гипертоническая болезнь, нефропатии беременных Неблагоприятное течение беременности, недоношенность, незрелость, частые респираторные заболевания, гипо пластические и гипотонические состояния Аллергические и атопические реакции в семье

Общие сведения о пациентах и использованных методах исследования.

Количество наблюдавшихся пациентов Проведенные исследования и кол-во пациентов Распределение исследованных в зависимости от характера патологии

показатель N показатель N показатель N

Всего детей 145 Цистография 301 Стерильный ПМР 38

С явлениями РН 99 УЗИ почек с допплерографией 718 635 Инфицированный ПМР 107

1 группа лимфатико-гипопластическая конституция (из них с РН) 53(32) нефросцинтиграфия 358 Больных с ХПН 32 из них: I степени 12 II степени 11 Ш степени 9 Терминальной 2

Клино-ортостатическая проба, определение индекса Кердо 96

II группа нервно- артритическая конституция 52(46) в/венная урография 216

ЭКГ 318

III группа аллергическая конституция 31(15) биохимия крови 1561 Сохранная функция почек 113

1У группа неопределенный конституциональный тип 9(4) биохимия мочи 1712 Общее количество рефлюксирующих единиц 1-2ст 3 ст 4-5 ст 216 48 87 81

Исследование ТСР-Ь мочи 40

цистоскопия 148

цистометрия 56

К моменту обследования у 98 (66%) детей ПМР был консервативно, хирургически или эндоскопически ликвидирован. Период существования ПМР у пациентов составил от 1,5 до 13 лет, в среднем 3 года, т.е. у

подавляющего большинства обследованных больных проведена

своевременная коррекция рефлюкса.

Первично диагноз РН базировался на выявлении изменений ультразвуковой (УЗ) картины почек. Стандартное исследование влючало в ссбя проведение ультразвуковой допплерографии сосудов почек (УЗДГ), определением индекса резистентности, статической нефросцинтиграфии с радиофармпрепаратами изотопа Тс 99-й - пентатех и технемак ( проведено 240 исследований в ДГКЕ № 13 и 118 - в Российском научном центре рентгенрадиологии ) , внутривенной урография с использованием омнипака, биохимических, общеклинических анализов и функциональных проб. Биохимические исследования мочи проводились в первую очередь для определения протеинурии, являющейся маркером прогрессирования нефросклероза. Мы использовали показатель относительной протеинурии (отношения уровня белка в моче (в мг) к уровню креатинина в моче (мкм/л)) как наиболее удобный в практическом отношении. У здорового ребенка данное соотношение менее или равняется 0,2. Соотношение более 0,6 может считаться критическим для прогноза нефросклероза.

Наблюдаемые дети к моменту окончания исследования имели различную степень выраженности нарушения функции почек. Стадия почечной недостаточности оценивалась по степени снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по формуле Шварца:

Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин)= 0,55 х рост /креатинин сыворотки (мг %).

В табл.3 представлены минимальные показатели СКФ, отмечавшиеся у обследованных детей, т.к. данный параметр мог изменяться в процессе лечения.

Распространенность хронической почечной недостаточности у детей с РН.

Сохранная функция почек ХПН 1 ст. компенсирован. ХПН 2 ст. субкомпенсир. ХПН 3 ст. декомпенсиров. Терминальная ХПН

СКФ 80-120 мл/мин СКФ 60-79 мл/мин СКФ 30-59 мл/мин СКФ 15-29 мл/мин СКФ ниже 15 мл/мин, диализ

65 детей 12 детей 11 детей 9 детей 2детей

Для оценки состояния ВНС исследовались исходный вегетативный тонус (ИВТ) и вегетативное обеспечение (ВО). ИВТ (эйтонический, симпатикотонический, ваготонический) определялся совокупностью клинических данных и вегетативным индексом (ВИ) Кердо: 1 - (диаст. АД: ЧСС). ВО (избыточное с гиперсимпатикотонией, недостаточное с асимпатикотонией) определялось при помощи клино-ортостатический пробы (КОП). Всего проведено 96 функциональных проб и 318 ЭКГ.

100 из 145 детей, включенных в данное исследование, наблюдались нефрологом и урологом регулярно и получали метаболическую терапию, направленную на профилактику вторичного склерозирования. С 2002 года части детей с выраженными явлениями РН для нефропротекции назначался иАПФ энап в дозе 0,2-0,5 мг/кг/сут. Длительность приема препарата колебалась от 2 мес до нескольких лет при условии сохранения уровня СКФ выше 30 мл/мин.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Частота формирования нефросклероза и его клинических проявлений отличалась в четырех исследованных группах.

Из рис. 1 видно, что наибольшее количество детей с РН (90%) наблюдалось во II группе детей (НАК), несмотря на регулярную терапию. Среди детей с ЛГК (1 группа) РН сформировалась за период наблюдения у 62%. В III и IV группах частота формирования РН составила 48 и 45 % соответственно. Т.е. можно говорить о том, что вероятность развития вторичного нефросклероза определяется не только активностью проводимой превентивной терапии, но и индивидуальными особенностями организма ребенка.

Рис. 1

Формирование РН в различных конституциональных группах.

О леченные Шнелеченные □ РН

ft группа

III группа

1У группа

Из рис. 2 видно, нто половины всех больных с РН принадлежала ко II конституционной группе.

Рис.2

Распределение больных с РН по конституциональным группам.

Ш группа SII группа

□ III группа

□ IY группа

При анализе частоты развития ХПН при РН (рис.4) мы получили аналогичный результат, преобладали дети с НА типом конституции.

Рис.4

Распределение больных с XIIH по конституциональным группам.

В! группа 3ц труппа

□ III группа

□ IY группа

Так же формирование РН в различных конституциональных группах имело свои особенности, что представлено в табл.5. Проведенный анализ позволяет говорить о том, что вторичный нефросклероз при ПМР и ХПН у детей с нервно-артритическим типом конституции формируется чаще и и в более раннем возрасте, чем у детей других конституциональных типов. Наименее подверженными склеротическому процессу и развитию ХПН оказались дети с аллергической конституцией.

Табл. 5.

Формирование РН в группах детей с различными аномалиями конституции.

Кол-во детей I гр -53 II гр - 52 III гр- 31 IV гр - 9 Общее кол-во 145

Кол-во детей с РН 32 (62%) 48 (90,5%) 15 (49,5%) 4 (45%) 99 (68%)

Кол-во регулярно леченых детей 29 (58%) 40 (75%) 25 (80%) 6 (66,5%) 100 (69%)

Средний возраст появления первых признаков РН 17 мес 9,5 мсс 15,5 мес 13,6 мес

1 Кол-во детей с ХПН 1 (13,4%) 21 (40%) 2 (6%) 2 (22%) 32 (22%)

1 Средний возраст появления ХПН 14 лет 10 лет 13,5 лет 13,5 лет

Табл.6.

Частота встречаемости (%) определяющих признаков в различных группах.

1ГР. 2ГР. ЗГР. 4ГР.

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПЕРИНА ТАЛЬНЫЙ АНАМНЕЗ

Заболевания ОМС в семье 36 52 39 38

Семейная склонность к артериальной гипертензии 20 68 12 22

Гиперурикемия, МКБ, подагра в семье 12 68 33 28

Семейная гиперлшшдемия 38 76 19 22

Гипертония во время беременности 20 36 23 25

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Гиперурикемия у ребенка 0 9 1 0 10

Гиперлипидемия у ребенка 10 62 8 22

ОСОБЕННОСТИ ИСХОДНОГО ВЕГЕТАТИВНОГО ТОНУСА (ИВТ)

Преимущ. симпатикотония 75 55

Преимущ. ваготония 70 82 45

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Аллергич.реакции, атония Микрогематурия 75 4 26 65 100 8 39 21

В большой совокупности исследованных показателей были выделены несколько, имевших наиболее демонстративные различия у детей с явлениями РН разных морфо-соматических групп. Распространенность определяющих признаков в каждой группе представлена в табл. 6.

У детей с РН чаще, чем у несформировавших ее, встречались гиперлинидемия, симпатический ИВТ, гиперурикемия в подростковом возрасте, отягощенный наследственный анамнез. В то же время преобладание парасимпатического ИВТ, склонность к аллергическим реакциям и атопии сочетались с более низкой вероятностью развития РН. У детей II гр. с РН чаще встречалась микрогематурия вне обострения хронического бактериального процесса. То есть можно говорить о том, что сочетание гиперлипидемии, гиперурикемии и микрогематурии, встречающееся чаще во II группе детей, может определять более частое формирование нефросклероза (см. рис.4).

При анализе исходного вегетативного обеспечения было обнаружено, что преобладание симпатических вегетативных влияний над парасимпатическими увеличивает вероятность развития РН (см. рис.5). Данная тенденция наблюдалась чаще также во II группе детей.

Большая склонность детей с нервно-артритическим типом конституции к развитию нефросклероза по сравнению с другими группами по нашему мнению может быть обусловлена тем, что преобладание норадреналиновых симпатических влияний на сосуды способствует более длительному прессорному воздействию продуктов активации ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин II) на капилляры почечных клубочков и большей их резистентности к вазодилятирующим парасимпатическим воздействиям. Гиперурикемия является дополнительным вазопрессорным фактором и стимулятором симпатической ВНС. Гиперлипидемия является признанным фактором риска любой сосудистой патологии и фактором прогрессирования хронической почечной недостаточности. Микрогематурия у больных с РН может являться маркером хронического интерстициального нефрита, приводящего к прогрессированию нефросклероза.

Взаимосвязь исходного вегетативного тонуса с развитием РН.

Шваготония В симпатикотония □ % РН

Рис.4.

Взаимосвязь гиперлипидемии, микрогематурии , гиперурикемии и РН.

ЕЗ гиперлипидемия ■ микрогематурия П гиперурикеммя □ % РН

Используя для оценки уровня нротеинурии у наших пациентов показатель отностительной протеинурии (белок мочи (г) /креатинин мочи (мкм/л), мы выявили значительную распространенность т.н. скрытой протеинурии, что позволило ранее начать терапию. У большинства детей это соотношение составляло 0,12-0,23, дети с явлениями рефлюкс-нефропатии могли иметь уровень данного показателя до 0,4-0,5 и выше. Наиболее диагностически значимым данный показатель был в случае слабовыраженных изменений УЗ картины и радиоизотопного исследования, когда степень поражения почечной паренхимы неясна.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИИ У

НАБЛЮДАЕМЫХ ПАЦИЕНТОВ.

Проанализировав особенности клиники РН у детей трех основных конституциональных типов, можно заключить, что дети с нервно-артритической конституцией склонны к более раннему прогрессированию нефросклероза. В данной группе детей оправдано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), на фоне приема которых у большинства детей происходит улучшение или стабилизация показателей почечного кровотока, что отражает снижение активности РАС.

Дети с лимфатико-гипопластической и аллергической конституцией более резистентны к развитию склеротических процессов в паренхиме. В то же время у них имеет место так называемая энергетическая недостаточность клетки и морфо-функциональная незрелость организма. У 46% детей с ЛГ типом конституции и ПМР выявленные в раннем возрасте отставание в росте почки и функциональные отклонения при регулярном энерготропном лечении явились обратимыми.

У детей с аллергической конституцией РН развивается, по нашим наблюдениям, реже, чем в других группах и практически никогда не приводит к формированию ХПН. Следовательно, значительно реже встает вопрос о специфической нефропротекции с помощью иАПФ. Основная сложность в терапии РН у них заключается в частом развитии аллергических и псевдоаллергических реакций на назначаемые препараты. В связи с этим возникает вопрос о целесообразности применения эффективных и безопасных альтернативных методик в комплексной терапии этих больных.

Применение дополнительных методов в комплексной терапии

рефлюкс-нефропатии.

Среди наблюдаемых нами 145 детей были пациенты, по причине индивидуальной непереносимости или аллергических реакций не получавшие общепринятого медикаментозного лечения. 22 из этих детей, принадлежавших к различным типам и имевшим ПМР 3 ст и выше, проводилась терапия препаратами - катализаторами природного происхождения Коэнзим композитум и Убихинон композитум. Оба препарата включают в себя соединения - коферменты, компоненты цикла Кребса и дыхательной цепи клетки. Дительность наблюдения составила от 1года до 1года 8 мес.

Результаты проводимой терапии представлены в табл.7, из которой видно, что наиболее восприимчивыми к данным препаратами сказались дети, относящиеся к лимфатико-гипопластическому типу конституции.

Табл.7

Результаты применения Коэнзима-композитум и Убихинона-композитум у детей с РН.

Клинические данные ЛГК НАК АК другие

Увеличение темпов роста почек 3(25%) 1

Улучшение почечного кровотока 5(41%) 2(45%)

Снижение активности пиелонефрита 5(41%) 1 1

Улучшение тубулярной функции почек по данным б/х ан.мочн 8(66%) 2(66%) 2(40%) 1

Уменьшение протеинурии 2(16%) 1

Улучшение темпов физического развития 3 (25%) 1 2(40%) 1

Улучшение самочувствия и аппетита 6(50%) 2 1 1

Уменьшение аллергических и псевдоаллергических реакций 39(25%) 2 1

Получив в практической деятельности хороший результат от применения катализаторов, мы сочли возможным использовать препарат Галиум -хеель, являющийся также комплексным препаратом, воздействующим на метаболизм тканей в состоянии стойкого нарушения метаболизма и эндотоксикоза. Мы назначали его пациентам с микрогематурией и с выраженными склеротическими изменениями. Результат применения Галиум-Хеель представлен на рис.6. Через год лечения мы наблюдали положительный эффект от лечения Галиум -хеель у 7 детей из 17, что составляет 43%. Максимальный эффект от назначения данного препарата наблюдался у детей II группы.

Рис. 6.

Результаты применения Галиум-Хеель - уменьшение микрогематурии.

Суммировать и детализировать подходы к терапии РН в зависимости от особенностей организма ребенка мы решили в таблице 8.

Рекомендации по дифференцированной терапии РН у детей.

Нервно-артритический тип

мембраностабилизаторы Любые проявления РН -очаговый нефросклероз,ухудшение показателей кровотока, отставание в размерах почек 1.АТФ 1% 5-10мг/сут, ККБ -25-50 мг, цитофлавин 1-2 мл в/м, № 10 1-2 раза в год, 2. цитохром С в дозе 25-50 мг/кг/сут в/м 1-2 курса в год 3.Вит А,Е, эссенциале, кудесан

оксигенотерапия Всем детям вне обострения пиелонефрита и при отсутствии противопоказаний ГБО 10-12 сеансов 1-2 раза в год 1,5 ATA 40 мин

Ингибиторы АПФ ¡.двусторонний ПМР выше 3 ст, проявления РН при УЗИ 2.стойкое нарушение скоростных и резистивных показателей кровотока 3.превышение показателя относительной протеинурии более 0,4 4. артериальная гипергензия 5.снижение СКФ от 80 до 30 мл/мин Экап 0,01-0,05 мг/кг/сут не менее 3 мес с повторными курсами детям старше 2 лет »

Энап 0,1-0,5мг/кг/сут длительно по контолем СКФ Энап 0,1-0,5 мг/мг/сут в комплексной гипотензивной терапии Энап 0,1-0,5 мг/кг/сут

Статины Стойкая гиперлипидемия с семейной отягощенностью у детей старше 14 лет при явлениях выраженного нефросклероза и артериальной гипертензии Вазилип 10-20 мг/сут длительностью до 6 мес До 12 лет В6 10-50 мг/сут 1,5 мес 2-3 р/год, лецитин 2 гр/сут, липоевая к-та 250мг/сут 1 мес 2р/год, эейконол, эссенциале курсами по 2 мес 3 раза в год

Препараты - катализаторы Всем детям, преимущественно при микро гематурии Галиум-хеель 15-30 кап 3 р/сут до 1,5 мес 2 раза в год

Лимфатико-гипопластический тип

мембраностабилизаторы Всем детям с ПМР и проявлениями РН См. предыдущую схему

оксигенотерапия Всем детям б ремиссии пиелонефрита и при отсутствии противопоказаний См. предыдущую схему

Ингибиторы АПФ 1 .Превышение относительной протеинурии более 0,4 или абсолютной более 200 мг/сут при явлениях выраженного нефросклероза 2. снижение СКФ от 70 до 30 мл/мин 3.артериальная гипертензия Энап 0,05 - 0,5 мг/кг/сут длительно до нескольких мес Энап 0,1-0,5 мг/кг/сут длительно до нескольких лет Энап 0,1-0,5 мг/кг/сут в комплексной гипотензивной терапии

Препараты - катализаторы Всем детям с ПМР, пиелонефритом и проявлениями РН 1 .Коэнзим-композитум 2,2 в/м,п/к, р/о 2 раза в неделю чередовать с 2.Убихинон-композитум 2,2 в/м,п/к, р/о 2 раза в неделю -курс 6 недель 2 р/год

Аллергическая конституция

мембраностабилизаторы Всем детям с ПМР и явлениями РН при индивидуальной переносимости См. предыдущую схему

оксигенотерапия Всем детям, особенно при сочетании с бронхиальной астмой См. предыдущую схему

Ингибиторы АПФ 1.Превышение относительной протеинурии более 0,4 или абсолютной более 200 мг/сут при явлениях выраженного нефросклероза 2. снижение СКФ от 70 до 30 мл/мин 3.артериальная гипертензия Энап 0,05 - 0,5 мг/кг/сут длительно до нескольких мес Энап 0,1-0,5 мг/кг/сут длительно до нескольких лет Энап 0,1-0,5 мг/кг/сут в комплексной гипотензивной терапии

Препараты природного происхождения катализаторы Всем детям с ПМР, пиелонефритом иРН 1.Галиум-хеель 15-30 кап 3 р/сут до 1,5 мес 2 раза в год 2. 1.Коэнзим-композитум 2,2 в/м,п/к, р/о 2 раза в неделю чередовать с 2.Убихинон-композитум 2,2 в/м,п/к, р/о 2 раза в неделю курс 6 недель 2 р/год

ВЫВОДЫ

1. Выделено на основании многофакторного анализа 4 группы больных в соответствии с присущими им аномалиями конституции- I гр. дети с лимфатико-гипопластической конституцией (ЛГК), Игр. - нервно-артритическая конституция (НАК), III гр. - аллергическая конституция (АллК) и 1Угр. - неопределенная конституция. Наиболее демонстративными метаболическими проявлениями НА типа являются гиперурикемия, гиперлипидемия, гиперсимпатикотония.

Установлено, что большая часть детей с РН принадлежала ко II группе (49% от всех больных с РН).

2. Установлено на основании анализа течения ПМР и РН выявлено, что наиболее часто развивают РН при ПМР дети нервно-артритического типа конституции (НАК) ( 90 %), а наименее подвержены развитию РН дети аллергической конституции (49,5%).

3. Выявлено, что дети с НАК чаще формируют ХПН при РН: 68% от всех больных с ХПН. Дети с ЛГК составили 21 % от всех детей с ХПН. Наименее подвержены формированию ХПН дети с АллК- 4 % .

4. Обозначены на основании проведенного анализа предикторы развития нефросклероза при пузырно-мочеточниковом рефлюксе: I. Принадлежность к определенному конституциональному типу (нервно-артритический тип) со свойственными ему метаболическими нарушениями и дисфункцией соединительной ткани.И. Микрогематурия. III. Особенности вегетативной иннервации (гиперсимпатикотония).

5. Разработаны на основе патофизиологческого подхода дифференцированные подходы к терапии и профилактике РН у детей с различными аномалиями конституции: обосновано раннее назначение ингибиторов АПФ и более широкие показания к их применению детям с

НАК по сравнению с детьми других типов; обязательная коррекция гиперлипидемии у детей НА типа; детям с ЛГК и АллК рекомендовано назначение мембраностабилизирующих и энерготропных препаратов при выявлении у них ПМР .

6. Доказано, что катализаторы природного происхождения Коэнзим-композитум и Убихинон-композитум и Галиум-Хеель могут улучшать функциональное состояние почек и микроциркуляцию у детей с ПМР и РН, что дает возможность рекомендовать их применение в комбинированной терапии и профилактике РН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Комплексное обследование детей с ПМР должно включать в себя помимо рутинных нефро-урологических исследований определение конституционального типа больного на основании анамнестических данных, семейного анамнеза и ряда функциональных проб, доступных в большинстве лечебно-профилактических учреждений - ЭКГ, индекс Кердо клино-ортостатическая проба.

2. При обследовании детей с ПМР необходимо акцентировать внимание на факторах риска развития вторичного нефросклероза - гиперлипидемия, повышение относительной протеинурии более 0,4, микрогематурия, гиперсимпатикотония.

3. Определяющими критериями выбора спектра и длительности противосклеротической терапии при ПМР служат выявленные конституциональные особенности ребенка и наличие факторов риска. Детям с нервно-артритической конституцией с проявлениями РН рекомендовано раннее назначение ингибиторов АПФ; при необходимости детям этой группы старше 14 лет возможно применение препаратов статиного ряда. В то же время дети с лимфатической и аллергической конституции в большей степени нуждаются в энерготропной и мембраностабилизирующей терапии.

4. Препараты-катализаторы природного происхождения,

Коэнзим-композитум, Убихинон-композитум, Галиум-хеель с учетом их мембраностабилизирующего и общеукрепляющего эффектов могут быть использованы в комбинированной терапии РН по рекомендуемой схеме у всех детей с ПМР. Метаболическая терапия и профилактика развития вторичного нефросклероза при ПМР и других пороках развития ОМС при помощи природных катализаторов может быть реко

мендована к применению в детских поликлиниках.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.МачехинаЛ.Ю.,В.И.Вербицкий,О .Л.Чугунова,М.И.Пыков,А.И.Гуревич,М.Б .Бояджян,Н.И.Верещагина,С.В.Яковлева. /Рефлюкс-нефропатия у детей раннего возраста./ В сборнике Материалы 2 съезда педиатров-нефрологов России. М., 2000 с.89-93.

2.МачехинаЛ.Ю.,В.И. Вербицкий,О.Л.Чугунова,М.И.Пыков,А.И.Гуревич, М.Б.Бояджян,С.В.Яковлева. Особенности рефлюкс-нефропатии у детей раннего возраста/ж. «Педиатрия» им. Г.Н. Сперанского, 2002,№2 с.35-40.

3.МачехинаЛ.Ю., С.Н.Николаев, Л.Б.Меновщикова, Ю.В.Петрухина, О.А.Синицина. Результаты применения препарата цистон в комплексной терапии уронефрологических заболеваний у детей. /Пермский медицинский журнал, 2006, №1, т.23, с.100-105.

4.Мачехина Л.Ю., С.А.Байдин, Е.АЛодыгина, С.Н.Николаев, Л.В.Павлушкина. Нефропротективный эффект гипербарической оксгенации при рефлюкс-нефропатии у детей./ Вопросы гипербарической медицины -прил. к научно-практическому журналу «Вестник интенсивной терапии» -2007, №3, с.18-22.

5. Мачехина Л.Ю., С.Н.Николаев, М.Н.Никитский, ЕА.Лодыгина. Гипоксия в генезе гиперактивного мочевого пузыря. /Детская хирургия, 2008, №1, с. 19-23.

6.Мачехина Л.Ю., С.Н.Николаев, Л.Б.Меновщикова, А. И. Гуревич, С.Ахмеджанов. Применение ингибитора АПФ энапа с целью нефропротекции у детей с рефлюкс-нефропатией./ в сборн. Материалы

Российской научной конференции с международным участием

«Фундаментальные исследования в уронефрологии», Саратов, 2009, с.334.

7. Мачехина Л.Ю., С.Н.Николаев, И.С.Ахмеджанов. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина-2у детей при обструктивных уропатиях с гипорениновым вариантом ХПН. / в сбор. Материалы Российской конференции.....,Саратов, 2009, с 334-335./

8.Мачехина Л.Ю., Л.И.Ильенко, С.Н.Николаев, И.С.Ахмеджанов. Предикторы формирования нефросклероза у детей с обструктивными уропатиями. / в сбор. Материалы Российской конференции....Саратов, 2009, с 335.

9. Мачехина Л.Ю., Ильенко Л.И., Костенко А.Ю., Николаев С.Н. Применение комплексных гомеопатических препаратов в терапии дисметаболической нефропатии у детей. / В сбор. Материалов XX Московской международной гомеопатической конференции «Развитие гомеопатического метода в современной медицине», Москва, 2010, с.22-24.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОМС - органы мочевой системы

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

РН - рефлюкс-нефропатия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

иАПФ - ингибитор ангиотеазинпревращающего фермента

АллК - аллергическая конституция

ЛГК - лимфатико-гипопластическая конституция

АК - атопическая конституция

НАК - нервно-артритическая конституция

ЭКК - экссудативно-катаральпая конституция

Подписано в печать:

27.04.2010

Заказ № 3649 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Профилактика тяжелых поражений паренхимы почек при ПМР у детей продолжает оставаться одной из важнейших проблем детской нефрологии. Пороки развития ОМС составляют до 27% от всех пороков развития у детей, эта патология в 30% - 80% (156,169) является причиной формирования ХПН в детском возрасте, из которых 43% составляют обструктивные уропатии (по данным Российского регистра детей с хронической почечной недостаточностью). Распространенность терминальной ХПН в детском возрасте в среднем 2,5 чел. на 1 млн. населения (14,43). Ежегодно в нашей стране на заместительной почечной терапии ( хронический гемо- и перитонеальный диализ) находится более 200 детей. Трансплантация почки ежегодно производится 26-34детям. Эти данные заставляют задуматься о необходимости ранней диагностики и оптимизации терапии заболеваний почек у детей. Согласно опубликованным в 2002г. рекомендациям Международного Комитета Инициативы Качества Исходов Диализа ((С>/ООК1) , задачей врача - нефролога на данном этапе является проведение своевременной, безопасной, и возможно более ранней нефропротекции с учетом факторов риска прогрессирования заболеваний почек, т.е. осуществление активной превентивной терапии ХПН.

Пузырно - мочеточниковый рефлюкс (ПМР) является одним из самых распространенных пороков ОМС. Считается, что около 1% всех новорожденных имеют ПМР (8,12,158), который у части детей затем спонтанно регрессирует. Уже в 60-х гг. прошлого века было замечено, что ПМР достоверно чаще (в 2,6 раза) приводит к поражению почечной паренхимы, нежели другие пороки ОМС (157). Вторичное сморщивание почки в результате ПМР называется рефлюкс-нефропатией (РН). Подходы к терапии самого ПМР можно считать на данный момент стандартизированными. Однако терапия осложнений ПМР в течение многих лет сводилась лишь к санации мочи и профилактике пиелонефрита. В 80-х гг. прошлого столетия в ряде отечественных (25, 50,55) и зарубежных (156, 166) исследований было доказано, что хирургическое пособие и антибактериальная терапия не способны предотвратить развития рефлкжс-нефропатии, или вторичного сморщивания почки при ПМР. На начальных стадиях заболевания прогноз в отношении возможной тяжести поражения паренхимы неясен (158, 165), реакция организма различных больных может значительно отличаться - от практически полной компенсации до ХПН, что создает условия как для чрезмерно-, так и для недостаточно активной терапии. В последние 10 лет в отечественной и зарубежной нефрологии у детей с вторично-сморщенной почкой стали применяться схемы нефропротекции, направленные на фармакологическое угнетение ренин-ангиотензиновой системы - ингибиторы АПФ. Данные препараты оказывают защитное действие на паренхиму почки и способны отсрочить время наступления ХПН, однако имеют и ряд побочных действий (гиперкалиемия, угнетение клубочковой фильтрации, брадикининовые эффекты и др.). Показания к назначению иАПФ при РН в настоящий момент не означены достаточно четко, и данные о применении иАПФ у детей раннего возраста неоднозначны. В то же время именно в раннем детском возрасте, когда изменения паренхимы еще не захватили большую часть почки и частично обратимы, необходимы активные ренопротективные мероприятия, не оказывающие угнетающего действия на функцию и развитие ОМС.

Для ряда заболеваний (системная красная волчанка, атопический дерматит, болезни обмена и некоторые другие) выявлена корреляция прогноза течения болезни с морфофункциональным статусом больного, т.е. с его конституцией. При наличии в литературе описаний отдельных клинико-морфологических параллелей, данных о подобном анализе у больных с ПМР мы не встретили. Проведение подобного анализа может способствовать индивидуализированному подходу к терапии больных с РН.

Целью исследования: оптимизация лечения больных с рефлюкс-нефропатией: разработка алгоритма дифференциального терапевтического подхода к лечению РН у детей в зависимости от их индивидуальных особенностей, прогнозирование течения заболевания у детей различных конституциональных типов, профилактика раннего развития > хронической почечной недостаточности у этих больных. Задачи исследования:

1. Провести анализ общеклинических, лабораторных, анамнестических и инструментальных данных группы находящихся под наблюдением детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в анамнезе и на основании полученных результатов определить принадлежность пациентов, к определенному конституциональному типу.

2. Уточнить характер течения заболевания и исход ПМР у детей различных конституциональных типов.

3. Выявить показатели, наиболее демонстративные в отношении благоприятного или неблагоприятного исхода ПМР, в том числе хронической почечной недостаточности, у детей различных конституциональных типов.

4. На основании выявленных данных осуществить прогноз и составить алгоритм раннего выявления предикторов хронической почечной недостаточности у детей с ПМР.

5. Выработать дифференцированные подходы к терапии рефлюкс-нефропатии у детей в зависимости от их морфофункционального статуса.

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной педиатрии МФ РГМУ Росздрава, кафедры детской хирургии РГМУ Росздрава и сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова г.Москвы 17 июня 2009г., на заседаниях Общества детских хирургов (2008,2009 гг.), на 2 и 4 Симпозиумах по высоким технологиям в педиатрии и детской хирургии (Москва,2007, 2009 гг.), на Российской конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов 2009г.). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в центральной медицинской печати, данные исследований опубликованы в сборниках материалов 5 российских конференций по уронефрологии (2006,2008,2009гг.).

Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии Московского факультета РГМУ Росздрава ( завкафедрой — д.м.н., профессор Ильенко Л.И.), на базе нефроурологического центра ДГКБ № 13 им.Н.Ф.Филатова г. Москвы (главный врач — д.м.н., профессор Попов В.В., зав. нефроцентром — д.м.н., профессор Николаев С.Н.), отделения урологии и плановой хирургии ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова г. Москвы (зав. отделением,, - к.м.н. Корзникова И.Н.), отделения функциональной диагностики той же больницы (зав. отделением - д.м.н. Гуревич А.И.).

Работа изложена на 105 страницах машинописи (текстовая часть страниц) и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 174 отечественных и зарубежных источника. Диссертация содержит 12 таблиц и 11 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Выделено на основании анализа совокупности клинических, лабораторных и анамнестичесих данных 4 группы больных в соответствии с присущими им аномалиями конституции— I гр. дети с лимфатико-гипопластической конституцией (ЛГК), Игр. - нервно-артритическая конституция (НАК), III гр. аллергическая конституция (АллК) и 1Угр. — неопределенная конституция. Наиболее демонстративными метаболическими проявлениями НА типа являются гиперурикемия, гиперлипидемия, гиперсимпатикотония. Установлено, что большая часть детей с РН принадлежала ко II группе (49% от всех больных с РН).

2. Установлено на основании анализа течения ПМР и РН выявлено, что наиболее часто развивают РН при ПМР дети нервно-артритического типа, конституции (НАК) ( 90 %), а наименее подвержены развитию РН дети аллергической конституции (49,5%).

3. Выявлено, что дети с НАК чаще формируют ХПН при РН: 68% от всех больных с ХПН. Дети с ЛГК составили 21 % от всех детей с ХПН. Наименее подвержены формированию ХПН дети с АллК- 4 % .

4. Обозначены на основании проведенного анализа предикторы развития нефросклероза при пузырно-мочеточниковом рефлюксе: I. Принадлежность к определенному конституциональному типу (нервно-артритический тип) со свойственными ему метаболическими нарушениями и дисфункцией соединительной ткани.П. Микрогематурия. III. Особенности вегетативной иннервации (гиперсимпатикотония).

5. Разработаны на основе патофизиологческого подхода дифференцированные подходы к терапии и профилактике РН у детей с различными аномалиями конституции: обосновано раннее назначение ингибиторов АПФ и более широкие показания к их применению детям с НАК по сравнению с детьми других типов; обязательная коррекция гиперлипидемии у детей НА типа; детям с ЛГК и АллК рекомендовано назначение мембраностабилизирующих и энерготропных препаратов при выявлении у них ПМР .

6. Доказано, что катализаторы природного происхождения Коэнзим-композитум и Убихинон-композитум и Галиум-Хеель могут улучшать функциональное состояние почек и микроциркуляцию у детей с ПМР и РН, что дает возможность рекомендовать их применение в комбинированной терапии и профилактике РН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Комплексное обследование детей с ПМР должно включать в себя помимо рутинных нефро-урологических исследований определение конституционального типа больного на основании анамнестических данных, семейного анамнеза и ряда функциональных проб, доступных в большинстве лечебно-профилактических учреждений - ЭКГ, индекс Кердо клино-ортостатическая проба.

2. При обследовании детей с ПМР необходимо акцентировать внимание на факторах риска развития вторичного нефросклероза — гиперлипидемия, повышение относительной протеинурии более 0,4, микрогематурия, гиперсимпатикотония.

3. Определяющими критериями выбора спектра и длительности противосклеротической терапии при ПМР служат выявленные конституциональные особенности ребенка и наличие факторов риска . Детям с нервно-артритической конституцией с проявлениями РН рекомендовано >. раннее назначение ингибиторов АПФ; при необходимости детям этой группы старше 14 лет возможно применение препаратов статиного ряда. В то же время дети с лимфатической и аллергической конституции в большей степени нуждаются в энерготропной и мембраностабилизирующей терапии.

4. Препараты-катализаторы природного происхождения, Коэнзим-композитум, Убихинон-композитум, Галиум-хеель с учетом их мембраностабилизирующего и общеукрепляющего эффектов могут быть использованы в комбинированной терапии РН по рекомендуемой схеме у всех детей с ПМР. Метаболическая терапия и профилактика развития вторичного нефросклероза при ПМР и других пороках развития ОМС при помощи природных катализаторов может быть рекомендована к применению в детских поликлиниках.