Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование

Незнанова, Ольга Николаевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Незнанова, Ольга Николаевна Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование

На правах рукописи

НЕЗНАНОВА Ольга Николаевна

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕМАНТИНА ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ И ОПИАТНОЙ ЗАВИСИМОСТИ: КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.45 - наркология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в ГУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова»

Научные руководители:

доктор медицинских наук Беспалов Антон Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Крупицкий Евгений Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Крауз Владислав Алексеевич доктор медицинских наук Калншевич Сергей Юрьевич

Ведущая организация: НИИ фармакологии РАМН, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится «2,3 » ¿^g/C CLó/uP 2005 г. в /3 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова

Автореферат разослан « 2 i » fJ Od&fiJtaJ? 2005 i

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор Митрейкин В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Алкоголизм и наркомания являются одними из наиболее важных и актуальных проблем современной медицины. Основная терапевтическая задача в наркологии на настоящем этапе — достижение более длительных и устойчивых ремиссий. Выявление механизмов, лежащих в основе рецидивирующего характера адциктивного поведения, позволяет более целенаправленно подходить к поиску препаратов, снижающих патологическое влечение, устраняющих психологический дискомфорт после отмены алкоголя или наркотиков и, тем самым, способствующих поддержанию ремиссии.

Антагонисты глутаматных рецепторов, и в первую очередь - рецепторов NMDA-подтипа, применяются в течение многих лет как фармакологические средства для лечения нейродегенеративных заболеваний (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и др.), судорожных расстройств, ишемий головного мозга, хронических болевых синдромов и др. (Karteten, Gordh, 1997; Montastruc et al., 1997; Morris, Frey, 1997; Reid, Stewart, 1997; Small, Buchan, 1997; Parsons et al., 1998; Skolnick, 1999). Однако исключительная роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности позволяет рассматривать возможность эффективного применения антагонистов NMDA-рецепторов для профилактики и лечения патологических состояний, связанных с повторным введением психоактивных веществ и развитием зависимости (наркомания, алкоголизм, толерантность к лекарственным средствам) ( Trujillo, 1995; Chandler et al., 1998). Использование антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств терапии подразумевает как острое, так и хроническое введение препаратов. Поэтому вопрос о развитии толерантности к клинически значимым эффектам антагонистов NMDA-рецепторов приобретает особенно важное значение.

NMDA-рецепторов, у

мемантина ^Йр&НИИШйЛ ь н а ютсутствует

küiliiuatevi

психотомиметический компонент действия. В ряде экспериментальных работ была показана способность антагонистов ИКТОА-рецепторов и, в частности, мемантина модулировать некоторые эффекты наркотических веществ, оказывая влияние на развитие толерантности, синдрома отмены, зависимости и сенситизации (НоЙтап, ТаЬакой, 1994; SpanageI е1 а1., 1996а; Spaпagel е1 а1., 1996Ь; Spanagel й а1., 1996с). Кроме того, было показано, что НМОЛ-рецепторы вовлечены в механизмы психотропного действия этанола, а также развития зависимости от него (КгувЫ е1 а1., 2003а; КгуэЫ й а1., 2003Ь).

Исходя из вьпыесказанного, настоящее исследование было посвящено изучению антагониста ИМВА-рецепторов мемантина как нового средства коррекции аддиктивного поведения.

Цель работы: провести клинико-экспериментальную оценку эффективности антагониста ММОА-рецепторов мемантина для коррекции аддиктивного поведения.

Основными задачами исследования являются:

1. Провести экспериментальное исследование развития толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами реценторов и этанолом.

2. Провести экспериментальный анализ депривационной модели аддиктивного поведения, а также изучить антиаддиктивные эффекты антагониста ММОА-рецепторов мемантина на данной модели.

3. Провести изучение влияния мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю, а также оценить субъективные эффекты различных доз мемантина у больных алкоголизмом.

4. Провести клиническое исследование эффективности применения антагониста ИКТОА рецепторов мемантина для купирования постабстинентных расстройств у больных опийной наркоманией.

результаты летального экспериментально-фармакологического анализа поведенческих механизмов депривационного эффекта как модели рецидивирующего характера адциктивного поведения, а также влияния антагониста NMDA-peцeптopoв мемантина на формирование и проявление депривационного эффекта. Впервые продемонстрирована клиническая эффективность применения мемаптина в терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией, а также показано редуцирующее действие мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом.

Научно-практическое значение работы. На экспериментальной модели и в клинических исследованиях показан значительный терапевтический потенциал антагониста ЫМБА-рецепторов мемантина как средства для лечения алкоголизма и наркоманий. Мемантин может применяться в наркологической практике для купирования патологического влечения к алкоголю и лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Отличительной особенностью препарата является отсутствие психотомиметического действия, которое является основным фактором, лимитирующим клиническое применение антагонистов NMDA-peцeшopoв первого поколения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Отсутствие перекрестной толерантности к действию этанола является положительным клиническим свойством мемантина, как средства длительной терапии при алкоголизме.

2. Депривационный эффект не отражает степень физической зависимости от потребляемого вещества. Выраженность депривационного эффекта определяется в значительной мере стимулами, ассоциированными с потреблением аддиктивного вещества, предъявляемыми во время депривации.

3. Мемантин является эффективным средством коррекции аддиктивного поведения в эксперименте. Способность мемантина блокировать сахариновый депривационный эффект обусловлена блокадой асссоциативных механизмов, лежащих в основе феномена.

4. Мемантин подавляет индуцированное патологическое влечение к

алкоголю, а также оказывает умеренное дозозависимое этанолоподобное действие у больных алкоголизмом.

5. Мемантин является эффективным средством терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

Реализация результатов исследования. Применение мемантина для коррекции аддиктивного поведения внедрено в лечебную практику Ленинградского областного наркологического диспансера и амбулаторной наркологической сети Ленинградской области. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 в международных реферируемых журналах.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы работы доложены на российских и международных конгрессах и конференциях: «Фармакология и современная медицина», Пленум Правления Российского научного общества фармакологов, Санкт-Петербург, 1999; «Актуальные проблемы современной медицины», Минск, 1999; «Человек и его здоровье», III Российская медико-биологическая конференция молодых ученых, Санкт-Петербург, 2000; V Европейский конгресс по нейропсихофармакологии, 15-17 апреля 2000 г., Санкт-Петербург; Научно-практический семинар «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах Северной Европы», Санкт-Петербург, 19-20 мая 2003 г; «Фармакотерапия аддиктивных состояний: базовые и клинические исследования», III Российско-Американский семинар, 28 сентября - 1 октября 2003 г., Санкт-Петербург; Семинар Европейского конгресса по нейропсихофармакологии для молодых ученых, март 2005 г., Ница; Ежегодная конференция научного общества по изучению алкоголизма, июнь 2005, Сайта Барбара.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах и состоит из введения, содержания, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 12 рисунками.

Содержание работы

Экспериментальная часть работы выполнена на 250 самцах беспородных мышей массой 22-30 г и 51 самцах крыс линии Вистар массой 200-250 г (питомник «Рапполово», Ленинградская область). В работе использованы следующие вещества: этанол, сахарин и лиганды NMDA-рецепторного комплекса (см. таблицу 1). В качестве растворителей при системном внутрибрюшинном введении антагонистов NMDA-рецепторов использовали изотонический раствор NaCl и фосфатный буфер (ph=7,2), а также 1% водный раствор Твин-80 (Sigma Chemical Co., США) и дистиллированную воду. Водный раствор этанола (25 об.%) вводили перорально в объеме 0,3; 1; 1,7 или 3,2 г/кг. Мемантин и D-CPPene вводили внутрибрюшинно, сахарин (0,03%; 0,10%; 0,25%) использовали в форме водного раствора, к которому животные имели свободный доступ.

Таблица 1. Лиганды NMDA-рецепторов, использованные в экспериментальной части работы

Назвапие Тип лиганда Эксперименты Дозы/(раздел работы)

Мемантин1 Низкоаффинный канальный блокатор 1,3 1, 3, 10, 30 мг/кг (1) или 4,8 мг/сутки (3)

D-CPPene2 Конкурентный антагойист глутаматного участка 1 0,3; 1; 3; 5,6 мг/кг

1 - 1-амино-3,5-диметил-адамантана гидрохлорид (Merz Co., Германия) 2 - SDZ ЕЛА 494, (+)-3-(2-карбоксипиперазин-4-ил)-1-пропенил-1-фосфоновая кислота (Novartis Pharma, Швейцария).

Были проведены 3 основные экспериментальные работы: 1 -исследование развития толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами NMDA-peцeптopoв и этанолом, 2 -поведенческий анализ сахаринового депривационного эффекта, 3 - влияние мемантина на развитие и проявление сахаринового депривационного эффекта.

Клиническая часть работы выполнена на 38 больных алкоголизмом и 67 больных героиновой наркоманией, проходивших курс лечения в стационаре

Ленинградского областного наркологического диспансера. В работе были использованы следующие препараты: мемантин и амитриптилин (см. таблицу 2). Было проведено два основных клинических исследования: 1 -исследование субъективных эффектов мемантина и его влияния на патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом, 2 -исследование эффективности применения мемантина для лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.

Таблица 2. Препараты, использованные в клинической части работы

Название Тип препарата Исследование Диапазон доз/(раздел работы)

Мемантин Низкоаффинпый канальный блокатор NMDA рецепторов 1.2 20 - 40 мг/сутки (1 ) 10 - 30 мг/сутки (2)

Амитриптилин Классический трициклический антидепрессант 2 75 мг/сутки

Результаты экспериментов обрабатывали с помощью пакета статистических программ «SAS-STAT» (версия 6.11; SAS Institute, США), SPSS 12.0 и «STAT1STICA» (версия 0.5А) для Windows. Статистическую достоверность действия веществ и его дозозависимость оценивали с помощью многофакторного дисперсионного анализа. Межгрупповые post-hoc сравнения проводили тестами/критериями Тьюки, Дункана, Даннетта, и квадрат.

1. Исследование развития толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами NMDA-рецепторов и этанолом

Для анализа развития толерантности и перекрестной толерантности между D-CPPene, мемантином и этанолом был выбран тест «вращающийся стержень». Вращающийся стержень представляет собой прибор, состоящий из горизонтального стержня диаметром 7 см, вращающегося со скоростью 10 об/мин. Балансирование на вращающемся стержне в течение установленного

периода времени требует постоянной координации последовательности движений. Предварительные данные указывают на то, что с помощью теста «вращающийся стержень» можно достаточно надежно оценить как острые двигательные нарушения, вызванные О-СРРепе, мемантином и этанолом, так и развитие толерантности к эффектам этих веществ. Животных предварительно обучали удерживаться на «вращающемся стержне» в течение 2 минут. В дальнейшем животные были поделены на две группы, одна из которых получала однократные инъекции различных доз Б-СРРепе, мемантина или этанола, а другая группа - субхронические инъекции этих веществ (см. таблицу 1). Для оценки развития перекрестной толерантности на восьмой день субхронического введения препаратов животные получали однократную дозу этанола, мемантина или О-СРРепе.

В результате исследования было выявлено, что хроническое введение этанола приводит к развитию толерантности к моторным нарушениям, вызванным острым введением препарата (рис. 1).

^ Острое введение препарата ■ Повторное введение Г)-СРРеле

д Повторное введение этанола □ Пов 1 орное введение мемантина

1М

А Доза этанола (г/кг)

Б Доза этанола (г/кг)

Рис. 1. Толерантность к нарушениям моторной координации, вызываемым антагонистами ЫМЛА-рецепторов и этанолом. Животным в течение 7 дней вводили этанол (3,2 г/кг), 0-СРРепе (5,6 мг/кг) или мемантин (30 мг/кг). По оси ординат - (А) Процент животных, которые не смогли удержаться на вращающемся стержне в течение 3 попыток (Б) Среднее время, проведенное животными на вращающемся стержне во время теста. * р<0,05 по сравнению с контролем.

Повторное введение мемантина и Г)-СРРепе также приводит к развитию толерантности к нарушениям координации, наблюдаемым при остром

введении этих веществ. Повторное введение этанола может вызвать адаптивные изменения в 1ЧМОА-рецепторном комплексе и тем самым повлиять на фармакологическую активность антагонистов ЫМОА-рецепторов. Особенностью мемантина в отличие от конкурентного антагониста >Г\ША-рецепторов О-СРРепе является то, что введение препарата не приводит к развитию перекрестной толерантности к двигательным нарушениям, вызванным хроническим введением этанола (рис. 2).

^ Острое введение препарата ■ Повторное введение О-СРРеле

А Повторное введение этанола □ Повторное введение мемантина

А Доза мемантина (мг/кг) Б Доза мемантина (мг/кг)

Рис. 2. Толерантность к нарушениям моторной координации, вызываемым антагонистами NMDA-peцeптopoв и этанолом. Животным в течение 7 дней вводили этанол (3,2 г/ю), й-СРРепе (5,6 мг/кг) или мемантин (30 мг/кг). По оси ординат - (А) Процент животных, которые не смогли удержаться на вращающемся стержне в течение 3 попыток. (Б) Среднее время, проведенное животными на вращающемся стержне во время теста. * р<0,05 по сравнению с контролем.

Блокируя гиперактивацию ЫМОА-рецепторов, вызванную хроническим потреблением этанола, мемантин тем не менее сам обладает этанололодобными свойствами. Наблюдаемое отличие является важной особенностью мемантина при длительном лечении лиц, страдающих алкогольной зависимостью. Способность препарата "замещать" этанол, возможно, будет способствовать снижению добровольного потребления алкоголя.

2. Поведенческий анализ сахаринового депривационного эффекта

Депривационный эффект рассматривается как увеличение потребления алкоголя (или другого аддиктивного вещества) после периода форсированной абстиненции у зависимых субъектов. Впервые феномен депривационного эффекта был описан для крыс, зависимых от алкоголя (Sinclair, Senter, 1968). Феномен отражает рецидивоподобное поведение и может выступать в качестве экспериментальной модели алкогольной зависимости. Поведенческие механизмы депривационного эффекта описаны в данной работе впервые. Сахарин был выбран в качестве некалорийного вещества, которое в отличие от алкоголя не обладает потенциалом физической зависимое ш, что позволяет исследовать общие процессы, лежащие в основе рецидивирующего характера аддиктивного поведения. Целью проведенного исследования являлось воспроизведение депривационного эффекта с помощью сахарина и оценка значимости внешних стимулов для формирования и воспроизведения депривационного эффекта. Типичная процедура сахариновой депривации состояла из трех этапов (см. таблйцу 3).

Таблица 3. Процедура сахариновой депривации

Этапы депривации Продолжительность этапов депривации (дни)

Период стабилизации 7 дней до начала депривации

Депривация От 1 до 14 дней

Постдепривационный период 7 дней после окончания депривации

Исследование состояло из двух частей. В первой части исследования оценивали влияние продолжительности депривации (1, 2, 3, 7 или 14 дней) и внешних стимулов на величину сахаринового депривационного эффекта у животных, имевших свободный доступ к воде и раствору сахарина (0,1%). Стимулы, контролирующие прием алкоголя, наркотиков или сахарина, можно разделить на две группы: специфические (бутылочки с раствором вещества, запах, вкус, послевкусие) и неспецифические (экспериментатор, комната, клетка). И те, и другие стимулы одинаково значимы для формирования и поддержания зависимости. Для оценки значимости неспецифических

стимулов животных подвергали повторным периодам депривации, во время которых их либо оставляли в знакомом помещении, либо переводили в новое помещение. Влияние специфических стимулов оценивали путем замещения раствора сахарина в бутылочке на раствор воды, либо путем удаления бутылочки с раствором сахарина.

Во второй части исследования оценивали выраженность депривационного эффекта у животных, лишенных раствора сахарина предпочитаемой концентрации. Для этого сначала оценивали предпочтение различных концентраций сахарина, а затем удаляли бутылочки с наиболее или наименее предпочитаемым раствором сахарина. Результаты проведенного исследования показывают, что депривационный эффект не ограничен употреблением алкоголя или наркотиков. Величина депривационного эффекта зависит от продолжительности депривации: чем длиннее депривационный период, тем более выражен депривационный эффект (рис. 3). Наименьший период депривации, при котором наблюдали выраженный депривационный эффект - 7 дней.

-о-г

-о

3-7

7 дней

X Я)

❖ о—

До 1 2 1-7

День

д о —о- о

До I 2 3-7

14 дней

Т\ *

л ?

До 1 2 3-7 Д«нь

ф О -р и

Д. 1 2 3-7

1С

■ X £ 5 1-1 Игк Г1

В о

0 12 1 14

Дня депримшки

Н Сахарин

СП Вш

Рис. 3. Влияние продолжительности депривации (1, 2, 3, 7, 14 дней) на величину сахаринового депривационного эффекта у животных, имевших свободный доступ к раствору сахарина (0,1 %) и воде. По оси абсцисс - суммарное потребление сахарина до депривации и после депривации (по дням). Вставка в правом нижнем углу - среднее количество раствора сахарина и воды, потребляемое в течение первого часа после депривации, в зависимости от длительности депривации. * р<0,05 по отношению к потреблению жидкостей до начала депривации.

Полученные данные полностью опровергают предположение о том, что депривационный эффект отражает степень физической зависимости от потребляемого вещества. Вероятно, что депривационный эффект характерен для поведения организмов, лишенных значимой (предпочитаемой) части своего поведенческого репертуара. Так, например, в одном из выполненных экспериментов выраженный депривационный эффект наблюдали, когда у животного убирали только один наиболее предпочитаемый раствор сахарина и оставляли два других раствора и воду (рис. 4).

Удаление предпочитаемой Удаление непредпочитаемой

А Вода

и Непредпочитаемая концентрация

• Предпочитаемая концентрация

Рис. 4. Воспроизведение сахаринового депривационного эффекта после удаления предпочитаемой или непредпочитаемой концентрации сахарина у животных, получавших свободный доступ к воде и трем бутылочкам с раствором сахарина различной концентрации (0,03%, 0,1% и 0,025%). * р<0,05, по отношению к потреблению жидкостей до начала депривации. По оси абсцисс - потребление жидкостей до удаления предпочитаемой или непредпочитаемой концентрации и после возвращения бутылочек с растворами на место (по дням). По оси ординат - потребление жидкостей (г).

Выраженность депривационного эффекта зависит от окружающих стимулов, что также было продемонстрировано в работе. Депривационный эффект был максимально выражен, если животное тестировали в той же обстановке, в которой оно до этого длительное время получало сахарин. Обстановка, в которой находилось животное во время депривации, не оказывала дальнейшего влияния на величину сахаринового депривационного эффекта. Поведение животных контролируется в значительной мере стимулами, предъявляемыми во время депривации. Так, например, кох да раствор сахарина в бутылочках во время депривации замещали на воду,

концентрации

концентрация

Аи

До

1 2 3-7 День

¿Ш А

До 1 2 3-7 День

животные по-прежнему предпочитали пить из «сахариновой» бутылочки. Более того, величина депривационного эффекта при этом снижалась (рис. 5). Повторное предъявление стимулов, ассоциированных с приемом сахарина, приводит к снижению значимости стимулов и подавлению депривационного эффекта. Следовательно, угашение реактивности сочетается со снижением депривационного эффекта.

а 8

В1 Й

До

О..

о.

АД

"О

1 2 3-7 День после

депривации

Рис. 5. Воспроизведение сахаринового депривационного эффекта после удаления бутылочки с раствором сахарина (светлые символы) или замещения бутылочки с раствором сахарина на воду (темные символы) у животных, имевших свободный доступ к раствору сахарина (0,1 %) и воде. * р<0,05, по отношению к замещению содержимого сахариновой бутылочки на воду.

Таким образом, механизмы, лежащие в основе сахаринового депривационного эффекта, отражают общие процессы, определяющие рецидивирующий характер аддиктивного поведения (т.е. не только для алкоголя и наркотиков). Это позволило провести дальнейшие эксперименты по оценке влияния мемантина на сахариновый депривационный эффект с целью определения потенциальной антиаддиктивной активности препарата.

3. Влияние мемантина па развитие и проявление сахаринового депривационного эффекта

Антагонист NMDA-рецепторов мемантин способен блокировать

проявления алкогольного депривационного эффекта (Holter et al., 1996),

однако механизмы, лежащие в основе этого явления, до настоящего времени

описаны не были. Одним из предположений являлось то, что мемантин,

обладая этанолоподобными свойствами, блокирует проявления алкогольного депривационно! о эффекта путем замещения этанола. В проведенном исследовании в качестве модели выступал сахариновый депривационный эффект. Сахарин не имеет общих фармакологи ческих свойств с антагонистами NMDA-рецепторов. Кроме того влияние мемантина на сахариновый депривационный эффект позволяет оценить эффективность препарата для коррекции различных типов аддиктивного поведения.

Ранее было выявлено, что, если антагонист NMDA-рецепторов вводить животным за очень короткое время (или одновременно) с введением другого препарата (например, морфина), то, в дальнейшем, полное воспроизведение эффектов морфина будет возможно только в присутствии антагониста NMDA-рецепторов (Colpaert, 1991; Tzschentke, Schmidt, 1997). Во избежание формирования состояния, при котором воспроизведение депривационного эффекта будет возможно только при одновременном введении мемантина, введение мемантина начинали за неделю до депривации и продолжали в течение грех последующих недель. С этой целью во время кратковременной анестезии галотаном животным подкожно вживляли два осмотических мини-насоса (Alzet®, модель 2ML4, Durect Corp., Cupertino, Калифорния, США), которые содержали либо дистиллированную воду, либо раствор мемантина (4,8 мг/день). Мемантин вводили в той же дозе, которая была эффективна для подавления алкогольного депривационного эффекта. Животные имели свободный доступ к воде и раствору сахарина (0,1 %). Через неделю бутылочки с раствором сахарина убирали и животных подвергали семидневному периоду депривации. После окончания депривации бутылочки с раствором сахарина возвращали на место и регистрировали количество потребляемой жидкости.

В эксперименте была выявлена способность мемантина подавлять сахариновый депривационный эффект (рис. 6). Приведенные данные опровергают предположение о том, что этанолоподобные свойства мемантина обусловливают влияние препарата на депривационный эффект, так как мемантин и сахарин не обладают общими стимульными свойствами. Известно, что блокада NMDA-рецепторов снижает чувствительность к стимулам, ассоциированным с приемом алкоголя и наркотиков (Bespalov,

Ъ\ах\ш, 1997; РорОс, БапуБг, 1997). Возможно, что способность мемантина блокировать сахариновый и алкогольный депривационный эффекты обусловлена блокадой ассоциативных механизмов, лежащих в основе феноменов.

в ■

о» {

250

200

160

100

. растворитель ' мемантин

До

1 2 3 4-7

День после депривации

Рис. 6. Влияние мемантина на величину сахаринового депривационного эффекта у крыс. До начала депривации животные получали свободный доступ к воде и сахарину (0.1%) в течение недели. * по отношению к уровню потребления жидкостей до начала депривации

4. Исследование субъективных эффектов мемантина и его влияния на патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом

Тридцать восемь больных алкоголизмом, находившихся в периоде ремиссии, были в случайном порядке определены в каждый из трех экспериментов, в ходе которых им перорально назначали одну из доз мемантина (20 или 40 мг) или плацебо за 4 часа до процедуры индукции патологического влечения к алкоголю. Оценку состояния больных проводили с помощью батареи оценочных шкал и тестов за 300 и 60 минут до процедуры индукции влечения, а также через 15 и 120 минут после неё.

Процедуру индукции влечения к алкоголю проводили по методике 8а1е1 е1 а1. (1995). До начала исследования с пациентом проводили беседу о том, какие спиртные напитки он предпочитает употреблять и в какой форме. Эту информацию регистрировали. Затем пациенту предоставляли

предпочитаемый алкогольный напиток и предлагали в течение трех минут держать его в руках, нюхать, но не употреблять. Пациенту также предлагали вспомнить приятные эффекты и ситуации, связанные с употреблением алкоголя, причем для индуцирования воспоминаний пациент получал набор картинок с изображениями людей, употребляющих алкоголь в различной обстановке.

Дизайн исследования был двойным слепым рандомизированным и плацебо-контролируемым. Общая схема исследования представлена в таблице 4.

Таблица 4. Общая схема исследования субъективных эффектов мемантина и его влияния на патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом

Время Временная точка Процедуры

8:00 -60 ДШЭА, ШОКА, ОВА, ШСА, ВАШЭ, ВШПВА, КШПО, ВШОДР, ТВГ

9:00 0 Введение плацебо или мемантина в дозе 20 или 40 мг

12:00 +180 ДШЭА, ШОКА, ОВА, ШСА, ВАШЭ, ВШПВА, КШПО, ВШОДР, ТВГ, ТВПХ

13:00 +240 Процедура индукции влечения к алкоголю

13:15 +255 ВШПВА, ОВА

15:00 +360 ДШЭА, ШОКА, ОВА, ШСА, ВАШЭ, ВШПВА, КШПО, ВШОДР

15:30 +390 Процедура релаксации

Примечание. Сокращения см. в тексте.

Патологическое влечение к алкоголю измеряли с помощью опросника влечения к алкоголю (ОВА) и визуальной шкалы патологического влечения к алкоголю (ВШИВА). Результаты исследования показали, что мемантин

дозозависимо уменьшал влечение к алкоголю (табл. 5). Эффект препарата был умеренным, но статистически значимым.

Таблица 5. Результаты исследования субъективных эффектов мемантина и его влияния на патологическое влечение к алкоголю

Шкалы Доза мемантина (мг) Значения шкал по временным точкам Статистич. значимость различий между эффектом доз

-60 180 255 360

ДШЭА восходящая 0 0 1,47+0,67 0,26+0,26 р<0,05

20 0,05+0,05 1,42*0,69 1,21+0,55

40 0 3,87+1,43 4,45+1,68

ДШЭА нисходящая 0 0 1,87+0,75 0,37+0,23 р<0,01

20 0,08±0,05 2,24+0,67 0,74+0,3

40 0 7,26+1,57 3,08+1,18

ШОКА (чистый этанол) 0 0 6,1+2,83 0,52+0,52 р<0,001

20 0 13,71±5,13 2,52+1,15

40 0 36,37+6,87 16,2+4,91

ШСА 0 0 0,83+0,34 0,13+0,13 р<0,001

20 0 0,84+0,28 0,49+0,23

40 0 3,42x0,54 0,65+0,47

ОВА 0 8,29+0,14 9,58+0,94 30,47+2,2 8,05+0,04 р<0,01

20 8,42*0,24 8.82±0,48 26,39+2,3 8,26+0,18

40 8,45+3,56 10,76+1,2 23,16+2,2 9,61+1,01

ВШПВА 0 0,1±0,07 0,38+0,24 5,72+1,15 0,13+0,08 р<0,05

20 0,05+0,05 0,21+0,14 4,15+0,55 0,12+0,1

40 0,1+0,06 0,89+0,36 3,34+0,39 0,54+0,25

ВАШЭ (сонливость) 0 0,38*0,16 0,42+0,19 0,19+0,14 р<0,01

20 0,6 7+0,3 0,99+0,26 0,37+0,17

40 0,59±0,2 2,28+0,47 0,65+0,21

ВАШЭ (депрессия) 0 0,17+0,08 0,32+0,22 0,16+0,12 р>0,05

20 0,17*0,1 0,42+0,18 0,26+0,15

40 0,13+0,08 0,58+0,23 0,3+0,16

ВАШЭ (тревога) 0 0,05±0,05 0,08+0,08 0 р>0,05

20 0,26+0,15 0,05+0,05 0,03+0,03

40 0,05±0,04 0,26+0,17 0,05+0,04

ВАШЭ (эйфория) 0 0,03*0,03 0,18+0,08 0,05+0,05 р<0,001

20 0,09+0,06 0,3+0,12 0,29+0,16

40 0,08+0,08 1,72+0,4 0,86+0,29

Оценка этанолоподобных эффектов мемантина проводилась с помощью двухфазной шкалы эффектов алкоголя (ДШЭА), шкалы оценки количества выпитого алкоголя (ШОКА) и визуальной аналоговой шкалы сходства с алкоголем (ШСА). Мемантин вызывал умеренные, но статистически значимые дозозависимые этанолоподобные эффекты по всем этим шкалам (табл. 5). Депрессивные этанолоподобные эффекты препарата были более выражены, чем стимулирующие, хотя последние длились несколько дольше.

Когнитивное функционирование оценивали посредством теста вербальной гибкости (ТВГ) и теста вербальной памяти Хопкинса (ТВПХ). Достоверного влияния использованных в данном исследовании дозировок мемантина на когнитивное функионирование (вербальную гибкость и память) обнаружено не было.

Перцептуальные и психотропные эффекты мемантина оценивались с помощью врачебной шкалы оценки диссоциативных расстройств (ВШОДР), краткой шкалы психиатрической оценки (КШПО) и визуальной аналоговой шкалы эмоций (ВАШЭ). В отличие от других антагонистов 1*ШОА-рецепторов мемантин не вызывал выраженных диссоциативных нарушений и оказывал легкое эйфоризирующее и седативное действие.

Таким образом, способность подавлять влечение к алкоголю позволяет рассматривать мемантин как перспективное и относительно безопасное (в сравнении с другими ММОА-антагонистами) средство подавления патологического влечения к алкоголю, которое, однако, следует назначать, строго следуя рекомендованному режиму титрования дозы во избежание этанолоподобного и эйфоригенного действия.

Отсутствие диссоциативного действия и негативного влияния на процессы когнитивного функционирования (память и вербальную гибкость), которые типичны для большинства антагонистов NMDA-peцeптopoв, является еще одним несомненным преимуществом использования мемантина в наркологической практике и дальнейших клинических исследованиях.

5. Исследование эффективности мемантина в лечении постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных героиновой наркоманией

Шестьдесят семь больных героиновой наркоманией были методом случайной выборки разделены на 3 группы. Пациенты первой группы (21 человек) в течение трех недель получали мемантин (3 дня -10 мг/сутки, 3 дня - 20 мг/сутки, а затем 30 мг/сутки, в соответствии с рекомендациями о титровании - постепенном увеличении дозировок препарата). Вторая группа (24 человека) в течение трех недель получала амитриптилин (75 мг/сутки), и третья группа получала плацебо. Динамику клинического состояния пациентов оценивали еженедельно с помощью визуальной аналоговой шкалы влечения к героину, шкалы депрессии Цунга, шкалы тревоги Спилберга и шкалы выраженности синдрома ангедонии. Исследование проводили одинарным слепым плацебо-контролированным методом с

рандомизированным распределением больных между группами.

Достоверных различий между тремя группами больных по возрасту, стажу наркотизации, а также по длительности периода абстиненции зарегистрировано не было. Результаты исследования показали, что антидепрессивная активность мемантина, а также его влияние на аффективный компонент синдрома ангедонии оказались сходны с эффектами классического эталонного трициклического антидепрессанта амитриптилина (табл. 6).

Достоверная редукция симптомов тревоги в группе пациентов,

принимавших амитриптилин, наблюдалась уже к концу первой недели

терапии, в то время как при лечении мемантином лишь через две недели.

Такое различие может быть обусловлено седативным эффектом

амитриптилина, особенно выраженным в начале лечения. Однако к концу

лечения анксиолитические свойства обоих препаратов были схожими и

статистически значимо отличались от плацебо (табл. 6). У пациентов,

получавших мемантин, наблюдалось достоверное снижение выраженности

идеаторного компонента синдрома ангедонии и патологического влечения к

героину в течение первой недели лечения, в то время как в группе

амитриптилина подобные изменения наблюдались через 2-3 недели от начала лечения (табл. 6).

Таблица 6. Динамика психометрических показателей в процессе лечения

До лечения

Группы больных Тест Спилбергера Тест Зунга Шкала ангедонии Шкала

РТ ЛТ д А И П влечения

Мемантин 47,0±1,5 47,0+1,9 52,3±1,8 14,1±1,3 5,7+0,5 3,8±0,5 44,3±5,8

Амитриптилин 54,9±2,2 52,8±1,7 53,8+1,7 17,7+1,7 6,0+0,7 4,5+0,6 33,3+4,5

Плаиебо 51,0±1,б 50,7±1,3 54,5+1,4 18,141,5 6,7+0,7 4,5±0,5 48,3+6,9

7 дней

Группы больных Тест Спилбергера Тест Зунга Шкала ангедонии Шкала

РТ ЛТ д А И П влечения

Мемантин 38,3±2,1 42,8±1,9 42,7*+2,1 8,1±1,3 2,2*+0,3 2,1 ±0,3 20,3+±5,2

Амитриптилин 42,8+±2,1 43,Г+1,5 44,8+±1,8 10,2*±1,4 4,8+0,9 3,0+0,5 19,9*3,7

Плацебо 46,7+2,4 49,3+2,1 50,6+2,4 15,3+1,8 5,3+0,6 2,6±0,4 37,0±6,0

14 дней

Группы больных Тест Спилбергера Тест Зунга Шкала ангедонии Шкала

РТ ЛТ Д А и П влечения

Мемантин 34,8*+±3,0 37,3**+1,9 38,3*+±2,4 6Д*+±1,8 2,1*+±0,5 1,7Ч'±0,4 13,6^5,2

Амитриптилин 39,3"±2,4 41,2*+2,1 39,7*+±2,2 7,5*+1,7 2,6*0,5 1 ,Т*±0,4 13,2±4,1

Плацебо 46,1+2,6 47,6*2,1 50,612,6 14,3+2,2 5,4±0,9 3,4+0,6 32,2+7,4

21 день

Группы больных Тест Спилбергера Тест Зунга Шкала ангедонии Шкала

РТ ЛТ д А И 1 П влечения

Мемантин 32,7*+±2,б 36,1*+1,9 36,8*+±2,5 3,5*+±1,2 1,4*+±0,5 1,3*+0,3 5,7*4:1,7

Амитриптилин 38,9*±2,5 39,)+±2,2 Зб,7**+2,0 6,3+±1,3 1,8'±0,3 1,4*±0,4 7,3*+3,0

Плацебо 45,6±2,4 44,7+2,2 48,5+2,9 13,6±2,2 4,9±1,0 3,2+0,6 30,0+8,2

Примечания:

1. Достоверность различий между группой плацебо и группами, получавшими психотропные препараты: * - р<0,05.

2. Достоверность различия показателей на различных сроках лечения от исходных: + -р<0,05. 3. Значения аббревиатур: РТ реактивная тревога, ЛТ - личностная тревожность, Д - депрессия, А - аффективный компонент, И - идеаторный (когнитивный) компонент, П - поведенческий компонент.

Такое быстрое снижение ключевых симптомов синдрома ангедонии в группе мемантина может способствовать профилактике ранних рецидивов опийной наркомании. Это подтверждается также существенно более низким показателем выбывания из исследования (причиной которого, являлась, как

правило, наркотизация) в группе больных, получавших мемантин (4,8%), по сравнению с больными, получавшими амитриптилин (25%) и плацебо (36,4%). Различия между группой больных, получавших мемантин, и группой плацебо по показателю выбывания из исследования по причине рецидива наркомании были статистически достоверны (р<0,05).

Существенным преимуществом мемантина по сравнению с амитриптилином, выявленном в данном исследовании, является значительно менее выраженное побочное действие, которое достоверно не отличалось от такового плацебо. Отсутствие достоверных изменений спектра мощности ЭЭГ при лечении мемантином (в отличие от амитриптилина) хорошо согласуется с незначительной выраженностью побочных эффектов терапии данным препаратом. В ряде работ указывалось на важность и эффективность использования антидепрессантов в терапии симптомов депрессии у больных героиновой наркоманией (1%пех й а1., 1994; ГУипех е1 а1., 1998). Проведенное исследование открывает новые возможности использования антагониста ЫМЛА-рецепторов мемантина для уменьшения интенсивности симптомов постабстинснтного синдрома (синдрома ангедонии) и профилактики рецидивов у больных героиновой наркоманией.

Выводы

1. Низкоаффинный канальный блокатор ГШВА-рецепторов мемантин не вызывает развитие перекрестной толерантности к двигательным нарушениям, вызванным хроническим введением этанола.

2. Стимулы, контролирующие прием сахарина, оказывают значимое влияние на формирование и воспроизведение депривационного эффекта. Угашение реагирования на стимулы, ассоциированные с потреблением сахарина, подавляет проявление депривационного эффекта.

3. Субхроническое введение мемантина в клинически значимой дозировке блокирует формирование и проявление сахаринового депривационного эффекта.

4. Мемантин подавляет индуцированное патологическое влечение к алкоголю у пациентов с алкогольной зависимостью. Препарат обладает также дозозависимым этанолоподобным действием. Отсутствие диссоциативных и

когнитивных нарушений при применении мемантина позволяет рассматривать его как перспективное средство купирования патологического влечения к алкоголю при условии титрования дозировок.

5. Мемантин является эффективным средством лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Препарат эффективно устраняет аффективный (депрессивный) и идеаторный компоненты постабстинентного состояния (синдрома ангедонии), а также снижает патологическое влечение к героину. Существенным преимуществом препарата по сравнению с классическим трициклическим антидепрессантом амитриптилином является меньшее число побочных эффектов.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется подготовить предложения по расширению показаний к применению антагониста NMDA-рецепторов мемантина - для купирования патологического влечения к алкоголю.

2. Рекомендуется подготовить предложения по расширению показаний к применению мемантина - для лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных героиновой наркоманией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крупицкий ü.M., Руденко A.A., Цой М.В., Незнанова О.Н., Бураков A.M., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я., Звартау Э.Э. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания // Вопросы наркологии. - 2003. -№ 6. -С. 15-20

2. Крупицкий Е.М., Масалов Д.В., Бураков A.M., Незнанова О.Н., Романова Т.Н., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., Гриненко Н.И., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я. Применение мемантина для лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных опийной наркоманией // Тезисы научно-практического семинара «Пробчемы алкоголизма и наркомании в с фанах Северной Европы». - Санкт-Петербург, 2003. - С. 12

3. Незнанова О.Н., Кузнецова Е.А., Сухотина H.A., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Толерантность и перекрестная толерантность к этанолу и

селективным антагонистам NMDA рецепторов // Актуальные проблемы современной медицины. - Минск, 1999. - С.75

4. Krupitsky Е.М., Neznanova O.N., Masalov D.V., Burakov A.M., Didenko T.Y., Romanova T.N., Tsoy M.V., Bespalov A.Y., Slavina T.Y., Grinenko A.Y., Zvartau E.E., Krystal J.H. The NMDA receptor antagonist memantin reduces alcohol cue-induced craving even though it has mild ethanol-like effects in alcohol dependent patients // Alcoholism: Clinical and experimental research. -Suppl. 2005. -Vol. 29, no. 5.-P. 161.

5. Tsoy M.V., Krupitsky E.M., Neznanova O.N., Burakov A.M., Didenko T.Y., Masalov D.V., Romanova T.N., Bespalov A.Y., Zvartau E.E., Krystal J.H. Ethanol-like effects of N-methyl-D-aspartate receptors antagonist memantine, and its ability to prevent cue induced alcohol craving // European Neurophychopharmacology. -2005. -Vol. 15, suppl. 1. - P. 59

6. Zakharova E, Malyshkin A, Kashkin V, Neznanova O, Sukhotina I, Danysz W, Bespalov A. The NMDA receptor channel blocker memantine and opioid receptor antagonist naltrexone inhibit the saccharin deprivation effect in rats // Behavioral Phramacology. -2004. -Vol.15. -P.273-278

7. Krupitsky E.M., Masalov D.V., Burakov A.M., Didenko T.Y., Romanova T.N., Bespalov A.Y., Neznanova O.N., Grinenko N.I., Grinenko A.Y., Slavina T.Y., Tcheremissine O.V., Zvartau E.E. A Pilot Study of Memantine Effects on Protracted Withdrawal (Syndrome of Anhedonia) in Heroin Addicts // Addictive Disorders and Their Treatment. -2002. -Vol. 1. -P.143-146

8. Neznanova O.N., Zvartau E.E., Bespalov A.Y. Behavioral analysis of the saccharin deprivation effect in rats // Behavioral Neuroscience. -2002. -Vol. 116.-P.747-756

9. Neznanova O.N., Blokhina E.A., Sukhotina I.A., Bespalov A.Y. Motor Impairment Produced by Ethanol and Site-Selective NMDA Receptor Antagonists in Mice: Tolerance and Cross-Tolerance // Alcohol. - 2000. - Vol. 20. -P.31-36

í >

h i

Незнанова О.Н. Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук / СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. - СПб., 2005. - 24 с.

Подписано в печать 15.11.2005. Формат 60x84/16. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева.

Печать ризографическая. Заказ № 76. Тираж 100 экз.

Типография СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.З, тел. 265-20-80

«334f

РНБ Русский фонд

2006-4 27584

Оглавление диссертации Незнанова, Ольга Николаевна :: 2005 :: Санкт-Петербург

1. ВВЕДЕНИЕ.;.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. NMDA-рецепторы.

2.1.1. Строение NMDA-рецепторного комплекса.

2.1.2. Локализация и функции NMDA-рецепторного комплекса.

2.2. Фармакологические эффекты лигандов NMDA-рецепторов.

2.2.1. Фармакологические эффекты лигандов NMDA-рецепторов в эксперименте.

2.2.2. Влияние лигандов NMDA-рецепторов на развитие и проявление лекарственной толерантности и зависимости.

2.2.3. Фармакологические эффекты лигандов NMDA-рецепторов в клинике.

2.3. Роль NMDA нейромедиаторной системы в развитии зависимости от алкоголя и опиатов.

2.3.1. Функциональная роль NMDA-рецепторного комплекса при остром и хроническом введении алкоголя.

2.3.2. Функциональная роль NMDA-рецепторного комплекса при отмене введения алкоголя.

2.3.3. Функциональная роль NMDA-рецепторного комплекса при остром и хроническом введении опиатов.

2.3.4. Функциональная роль NMDA-рецепторного комплекса при отмене введения опиатов.

2.3.5. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на подкрепляющие свойства наркотиков.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика исследуемой группы животных.

3.2. Экспериментальное исследование развития толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами NMDA-рецепторов и этанолом.

3.2.1. Тест «вращающийся стержень».

3.2.2. Острое введение веществ.

3.2.3. Субхроническое введение веществ.

3.3. Экспериментальный анализ депривацгюнной модели аддиктивного поведения и выявление антиаддиктивных эффектов мемантина на этой модели.

3.3.1. Поведенческий анализ сахаринового депривационного эффекта

3.3.2. Влияние мемантина на развитие и проявление сахаринового депривационного эффекта.

3.4. Методы статистической обработки материала.

3.5. Исследование субъективных эффектов мемантина и его влияния на патологическое влечение к алкоголю.

3.5.1. Общая характеристика исследования.

3.5.2. Характеристика групп больных.

3.5.3. Клинико-психологические методы исследования.

3.5.4. Методы статистической обработки материала.

3.6. Исследование эффективности мемантина для лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных героиновой наркоманией.

3.6.1. Общая характеристика исследования.

3.6.2. Характеристика групп больных.

3.6.3. Клинико - психологические методы исследования.

3.6.4. Методы статистической обработки материала.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ПЕРЕКРЕСТНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ МЕЖДУ РАЗЛИЧНЫМИ АНТАГОНИСТАМИ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ И ЭТАНОЛОМ.

4.1. Влияние острого введения этанола и антагонистов NMDA рецепторов на моторную координагщю у мышей.

4.2. Влияние хронического введения этанола и антагонистов NMDA-рецепторов на моторную координатою у мышей.

4.3. Обсуждение результатов.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АНАЛИЗА ДЕПРИВАЦИОННОЙ МОДЕЛИ АДДИКТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ.

5.1. Влияние продолжительности депривации, контекста и условно-подкрепляющих стимулов на величину и продолжительность депривационного эффекта.

5.2. Влияние мемантина на формирование и проявление сахаринового депривационного эффекта.

5.3. Обсуждение результатов.

6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СУБЪЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕМАНТИНА И ЕГО ВЛИЯНИЯ НА ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ВЛЕЧЕНИЕ К АЛКОГОЛЮ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ.

6.1. Влияние мемантина на индуцированное влечение к алкоголю у больных алкоголизмом.

6.2. Результаты исследования этанолоподобного действия мемантина.

6.3. Результаты исследования когнитивных эффектов мемантина.

6.4. Результаты исследования перцептуальных и поведенческих эффектов мемантина.

6.5. Побочные эффекты.

6.6. Обсуждение результатов.

7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕМАНТИНА У БОЛЬНЫХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ.

7.1. Влияние мемантина на динамику депрессии.

7.2. Влияние мемантина на динамику тревоги.

7.3. Влияние мемантина на динамику синдрома ангедонии.

7.4. Влияние мемантина на динамику влечения к героину.

7.5. Результаты спектрального анализа ЭЭГ.

7.6. Побочные эффекты.

7.7. Обсуждение результатов.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Незнанова, Ольга Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы. Алкоголизм и наркомания являются одними из наиболее важных и актуальных проблем современной медицины. Основная терапевтическая задача в наркологии на настоящем этапе — достижение более длительных и устойчивых ремиссий. Выявление механизмов, лежащих в основе рецидивирующего характера аддиктивного поведения, позволяет более целенаправленно' подходить к поиску препаратов, снижающих патологическое влечение, устраняющих психологический дискомфорт после отмены алкоголя или наркотиков и, тем самым, способствующих поддержанию ремиссии.

Антагонисты глутаматных рецепторов, и в первую очередь -рецепторов NMDA-подтипа, применяются в течение многих лет как фармакологические средства для лечения нейродегенеративных заболеваний^ (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и др.), судорожных расстройств, ишемий головного мозга, хронических болевых синдромов и др. (Karlsten, Gordh, 1997; Montastruc et al., 1997; Morris, Frey, 1997; Reid, Stewart, 1997; Small, Buchan, 1997; Parsons et al., 1998; Skolnick, 1999). Однако исключительная роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности позволяет рассматривать возможность эффективного применения антагонистов NMDA-рецепторов для профилактики и лечения патологических состояний, связанных с повторным введением психоактивных веществ- и развитием зависимости (наркомания, алкоголизм, толерантность к лекарственным средствам) (Trujillo, 1995; Chandler et al., 1998). Использование антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств терапии подразумевает как острое, так и хроническое введение препаратов. Поэтому вопрос о развитии толерантности к клинически значимым эффектам антагонистов NMDA-рецепторов приобретает особенно важное значение.

Среди антагонистов NMDA-рецепторов наибольший интерес представляют низкоаффинные канальные блокаторы, в частности, мемантин, который длительное время применяется в Европе для лечения паркинсонизма и сенильных деменций (Kornhuber et al., 1994). В отличие-от других антагонистов NMDA-рецепторов, у мемантина практически отсутствует психотомиметический компонент действия. В ряде экспериментальных работ была показана способность антагонистов NMDA-рецепторов и, в частности, мемантина модулировать некоторые эффекты наркотических веществ, оказывая влияние на развитие толерантности, синдрома отмены, зависимости и сенситизации (Hoffman, Tabakoff, 1994; Spanagel et al., 1996a; Spanagel et al., 1996b; Spanagel et al., 1996c). Кроме того, было показано, что NMDA-рецепторы вовлечены, в механизмы психотропного действия этанола^ а также развития зависимости от него (Krystal et al., 2003а; Krystal et al., 2003b).

Исходя из вышесказанного, настоящее исследование было посвящено изучению антагониста NMDA-рецепторов мемантина как нового средства коррекции аддиктивного поведения.

Цель работы: провести клинико-экспериментальную оценку эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина для коррекции аддиктивного поведения.

Основными задачами исследования являются:

1. Провести экспериментальное исследование развития ♦ толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами NMDA-рецепторов и этанолом.

2. Провести экспериментальный анализ депривационной модели аддиктивного поведения, а также изучить антиаддиктивные эффекты антагониста NMDA-рецепторов мемантина на данной модели.

4. Провести клиническое исследование эффективности применения антагониста NMDA рецепторов мемантина для купирования постабстинентных расстройств у больных опийной наркоманией.

Научная новизна исследования. Впервые было проведено экспериментальное и клиническое изучение эффективности коррекции различных проявлений аддиктивного поведения с помощью антагониста NMDA- рецепторов мемантина. В частности, впервые показано отсутствие развития перекрестной толерантности между мемантином и этанолом. Новыми являются результаты детального экспериментально-фармакологического анализа поведенческих механизмов депривационного эффекта как модели рецидивирующего характера аддиктивного поведения, а также влияния антагониста NMDA-рецепторов мемантина на формирование и проявление депривационного эффекта. Впервые продемонстрирована клиническая эффективность применения мемантина в терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией, а также показано редуцирующее действие мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом.

Научно-практическое значение работы. На экспериментальной модели и в клинических исследованиях показан значительный терапевтический потенциал антагониста NMDA-рецепторов мемантина как средства для лечения алкоголизма и наркоманий. Мемантин может применяться в наркологической практике для купирования патологического влечения к алкоголю и лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Отличительной особенностью препарата является отсутствие психотомиметического действия, которое является основным фактором, лимитирующим клиническое применение антагонистов NMDAрецепторов первого поколения.

Положения, выносимые на защиту:

4. Мемантин подавляет индуцированное патологическое влечение к алкоголю, а также оказывает умеренное дозозависимое этанолоподобное действие у больных алкоголизмом.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы работы доложены на российских и международных конгрессах и конференциях: «Фармакология и современная медицина», Пленум Правления Российского научного общества фармакологов, Санкт-Петербург, 1999; «Актуальные проблемы современной медицины», Минск, 1999; «Человек и его здоровье», III Российская медико-биологическая конференция молодых ученых, Санкт-Петербург, 2000; V Европейский конгресс по нейропсихофармакологии, 15-17 апреля 2000 г., Санкт-Петербург; Научно-практический семинар «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах Северной Европы», Санкт-Петербург, 19-20 мая 2003 г; «Фармакотерапия аддиктивных состояний: базовые и клинические исследования», III Российско-Американский семинар, 28 сентября — 1 октября 2003 г., Санкт-Петербург; Семинар Европейского конгресса по нейропсихофармакологии для молодых ученых, март 2005 г., Ница; Ежегодная конференция научного общества по изучению алкоголизма, июнь 2005, Санта Барбара.

По результатам исследования опубликовано 9 работ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. NMDA-рецепторы

Глутаматергическая система занимает ключевое место в функционировании центральной нервной системы человека и других млекопитающих. Глутаматные рецепторы подразделяются на две основные подгруппы: ионотропные и метаботропные. При связывании глутамата с ионотропным рецептором изменение внутриклеточного гомеостаза осуществляется путем изменения мембранной проницаемости клетки для катионов; для метаботропного рецептора сигнал от рецептора внутрь клетки передается с помощью системы вторичных посредников, сопряженной с G-белками. Наиболее изученным ионотропным глутаматным рецептором является N-метил-О-аспартатный (NMDA) рецептор, получивший такое название по структуре селективного агониста. К другим подтипам ионотропных глутаматных рецепторов относятся рецепторы, специфичные к а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте и каиновой кислоте (т.н. АМРА и каинатные рецепторы).

Заключение диссертационного исследования на тему "Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование"

7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕМАНТИНА У БОЛЬНЫХ ГЕРОИНОВОЙ НАРКОМАНИЕЙ

На момент включения в исследование у всех трех групп больных регистрировались высокие показатели реактивной тревоги и личностной тревожности по тесту Спилберга, умеренная депрессия по тесту Цунга, высокие показатели выраженности всех трех компонентов синдрома ангедонии, а также интенсивное влечение к героину. Достоверных статистических различий между тремя группами больных выявлено не было. Динамика отдельных симптомов постабстинентного состояния представлена в табл. 5 и описана ниже.

7.1. Влияние мемантина на динамику депрессии

Статистически значимое уменьшение выраженности депрессивных симптомов по шкале Цунга наблюдалось к концу первой недели лечения мемантином и амитриптилином. Состояние больных продолжало улучшаться в течении последующих двух недель исследования. На 14 и 21 день лечения показатели депрессии в этих группах отличались как от исходных, так и от соответствующих показателей, зарегестрированных в группе больных, получавших плацебо. Снижение депрессии по тесту Цунга в группе плацебо не было статистически достоверным. г

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Незнанова, Ольга Николаевна

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. - 297 с.

2. Гофман А.Г. Клиническая наркология. М.: Миклош, 2003. - 215 с.

3. Вальдман, А.В., Бабаян, Э.А., Звартау, Э.Э. Психофармакологические и медико- правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. - 288 с.

4. Крупицкий Е.М., Бураков A.M., Романова Т.Н., Востриков В.В., Диденко Т.Ю., Гринеико Н.И., Славина Т.Ю., Гриненко А .Я. Анкета для оценки синдрома ангедонии у детоксицированных больных опийной наркоманией // Вопр. наркол. -2000. -Т. 4 -С. 43- 46.

5. Павлова, Л.П.; Романенко, А.Ф. Системный подход к психофизиологическому исследованию мозга человека. -Л.: Наука, 1998. -452с.

6. Allgaier C. Ethanol sensitivity of NMDA receptors // Neurochemistry International. -2002. -Vol. 41 -P. 377-382.

7. Backonja M, Arndt G, Gombar KA, Check B, Zimmermann M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study // Pain. -1994. -Vol. 56 -P. 51-57.

8. Balster RL, Woolverton WL. Continuous-Access Phencyclidine Self-Administration by Rhesus-Monkeys Leading to Physical-Dependence // Psychopharmacology. -1980. -Vol. 70 -P. 5-10.

9. Banke TG, Dravid SM, Traynelis SF. Protons trap NR1/NR2B NMDA receptors in a nonconducting state // Journal ofNeuroscience. -2005. -Vol. 25 -P. 42-51.

10. Bear MF. A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortex // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1996. -Vol. 93 -P. 13453-13459.

11. Belozertseva IV, Dravolina OA, Neznanova ON, Danysz W, Bespalov AY. Antinociceptive activity of combination of morphine and NMDA receptor antagonists depends on the inter-injection interval // Eur J Pharmacol. -2000. -Vol. 396 -P. 77-83.

12. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients // Biological Psychiatry. -2000.-Vol. 47 -P. 351-354.

13. Bespalov A, Kudryashova M, Zvartau E. Prolongation of morphine analgesia by competitive NMDA receptor antagonist D-CPPene (SDZ EAA 494) in rats // European Journal of Pharmacology. -1998. -Vol. 351 -P. 299-305.

14. Bespalov A, Lebedev A, Panchenko G, Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats // Eur Neuropsychopharmacol. -1999a. -Vol. 9 -P. 377-383.

15. Bespalov A, Zvartau E. NMDA receptor antagonists prevent conditioned activation of intracranial self-stimulation in rats // Eur J Pharmacol. -1997. -Vol. 326 -P. 109112.

16. Bhargava HN, Matwyshyn GA. Dizocilpine (Mk-801) Blocks Tolerance to the Analgesic But Not to the Hyperthermic Effect of Morphine in the Rat // Pharmacology. -1993. -Vol. 47 -P. 344-350.

17. Bhargava HN, Matwyshyn GA, Gudehithlu KP. Effects of acute and chronic administration of dizocilpine on the pharmacological responses to U-50,488H and brain and spinal cord kappa-opioid receptors in the rat // Pharmacology. -1995. -Vol. 51 -P.323-330.

18. Bienkowski P, Stefanski R, Kostowski W. Competitive NMDA receptor antagonist, CGP 40116, substitutes for the discriminative stimulus effects of ethanol // European Journal of Pharmacology. -1996. -Vol. 314 -P. 277-280.

19. Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. The NMDA antagonist memantine attenuates the expression of opioid physical dependence in humans //Psychopharmacology. -2001. -Vol. 157 -P. 1-10.

20. Bisaga A, Evans SM. Acute effects of memantine in combination with alcohol in moderate drinkers // Psychopharmacology. -2004. -Vol. 172 -P. 16-24.

21. Blanchet PJ, Papa SM, Metman LV, Mouradian MM, Chase TN. Modulation of levodopa-induced motor response complications by NMDA antagonists in Parkinson's disease // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. -1997. -Vol. 21 -P. 447-453.

22. Bliss TVP, Collingridge GL. A Synaptic Model of Memory Long-Term Potentiation in the Hippocampus // Nature. -1993. -Vol. 361 -P. 31-39.

23. Boyce-Rustay JM, Cunningham. CL. The role of NMDA receptor binding sites in ethanol place conditioning // Behav Neurosci. -2004. -Vol. 118 -P. 822-834.

24. Bubser M, Keseberg U, Notz PK, Schmidt WJ. Differential behavioural and neurochemical effects of competitive and non-competitive NMDA receptor antagonists in rats // Eur J Pharmacol. -1992. -Vol. 229 -P. 75-82.

25. Bustos G, Abarca J, Forray MI, Gysling K, Bradberry CW, Roth RH. Regulation of Excitatory Amino-Acid Release by N-Methyl-D-Aspartate Receptors in Rat Striatum Invivo Microdialysis Studies // Brain Research. -1992. -Vol. 585 -P. 105-115.

26. Cappendijk SLT, Devries R, Dzoljic MR. Inhibitory Effect of Nitric-Oxide (No) Synthase Inhibitors on Naloxone-Precipitated Withdrawal Syndrome in Morphine-Dependent Mice //Neuroscience Letters. -1993. -Vol. 162 -P. 97-100.

27. Carboni S, Isola R, Gessa GL, Rossetti ZL. Ethanol Prevents the Glutamate Release Induced by N-Methyl-D-Aspartate in the Rat Striatum // Neuroscience Letters. -1993.-Vol. 152 -P. 133-136.

28. Chandler LJ, Harris RA, Crews FT. Ethanol tolerance and synaptic plasticity // Trends in Pharmacological Sciences. -1998. -Vol. 19 -P. 491-495.

29. Chandler LJ, Norwood D, Sutton G. Chronic ethanol upregulates NMDA and AMP A, but not kainate receptor subunit proteins in rat primary cortical cultures // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -1999. -Vol. 23 -P. 363-370.

30. Chapman AG, Graham J, Meldrum BS. Potent Oral Anticonvulsant Actiom of Cpp and Cppene in Dba/2 Mice // European Journal of Pharmacology. -1990. -Vol. 178 -P. 97-99.

31. Chapman V, Dickenson AH. The combination of NMDA antagonism and morphine produces profound antinociception in the rat dorsal horn // Brain Res. -1992. -Vol. 573 -P. 321-323.

32. Chazot PL. The NMDA receptor NR2B subunit: A valid therapeutic target for multiple CNS pathologies // Current Medicinal Chemistry. -2004. -Vol. 11 -P. 389396.

33. Chen L, Gu YP, Huang LYM. The Mechanism of Action for the Block of Nmda Receptor Channels by the Opioid Peptide Dynorphin // Journal of Neuroscience. -1995.-Vol. 1 -P. 4602-4611.

34. Chen MH, Bullock R, Graham DI, Miller JD, Mcculloch J. Ischemic Neuronal Damage After Acute Subdural-Hematoma in the Rat Effects of Pretreatment with A Glutamate Antagonist // Journal of Neurosurgery. -1991. -Vol. 74 -P. 944-950.

35. Chevlen E. Morphine with dextromethorphan: Conversion from other opioid analgesics // Journal of Pain and Symptom Management. -2000. -Vol. 19 -P. S42-S49.

36. Coderre TJ. Noncompetitive Nmda Receptor Antagonists, Central Sensitization and Persistent Pain and Hyperalgesia A Reply // Pain. -1993. -Vol. 55 -P. 126-128.

37. Collingridge GL, Lester RAJ. Excitatory Amino-Acid Receptors in the Vertebrate Central Nervous-System // Pharmacological Reviews. -1989. -Vol. 41 -P. 143-210.

38. Colpaert FC. State dependency as a mechanism of central nervous system drug action //NIDA Res Monogr. -1991. -Vol. -P. 245-266.

39. Cotman CW, Monaghan DT, Ganong AH. Excitatory Amino-Acid Neurotransmission Nmda Receptors and Hebb-Type Synaptic Plasticity // Annual Review ofNeuroscience. -1988. -Vol. 11 -P. 61-80.

40. Cull-Candy SG, Brickley SG, Misra C, Feldmeyer D, Momiyama A, Farrant M. NMDA receptor diversity in the cerebellum: identification of subunits contributing to functional receptors //Neuropharmacology. -1998. -Vol. 37 -P. 1369-1380.

41. Curran T, Morgan J. C-Fos Induction Is Mediated by Diverse Biochemical Pathways // Journal of Cellular Biochemistry. -1987. -Vol. -P. 43.

42. Danysz W, Parsons CG. Glycine(B) recognition site of NMDA receptors and its antagonists Introduction // Amino Acids. -1998. -Vol. 14 -P. 205-206.

43. Danysz W, Parsons CG, Kornhuber J, Schmidt WJ, Quack G. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents Preclinical studies // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. -1997. -Vol. 21 -P. 455-468.

44. Davidson MD, Wilce P, Shanley ВС. Increased sensitivity of the hippocampus in ethanol-dependent rats to toxic effect of N-methyl-D-aspartic acid in vivo // Brain Res.-1993.-Vol. 606 -P. 5-9.

45. Davis S, Markowska AL, Wenk GL, Barnes CA. Acetyl-L-Carnitine Behavioral, Electrophysiological, and Neurochemical Effects // Neurobiology of Aing. -1993. -Vol. 14-P. 107-115.

46. Davis WM, Khalsa JH. Increased Shock Induced Aggression During Morphine Withdrawal // Life Science Part 1 Physiology & Pharmacology. -1971a. -Vol. 10 -P. 1321-&.

47. Davis WM, Khalsa JH. Some Determinants of Aggressive Behavior Induced by Morphine Withdrawal //Psychonomic Science. -1971b. -Vol. 24 -P. 13-15.

48. Detweiler DJ, Rohde DS, Basbaum AL Spinal-Cord Changes Provoked by Noxious-Stimulation and Naltrexone-Precipitated Withdrawal in the Morphine-Tolerant Rat -Evidence for Central Sensitization // Anesthesiology. -1993. -Vol. 79 -P. A853.

49. Dickenson AH. Central Acute Pain Mechanisms // Annals of Medicine. -1995. -Vol. 27 -P. 223-227.

50. Dickenson AH. NMDA receptor antagonists: interactions with opioids // Acta Anaesthesiol Scand. -1997. -Vol. 41 -P. 112-115.

51. Dunah AW, Luo JH, Wang YH, Yasuda RP, Wolfe BB. Subunit composition of N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system that contain the NR2D subunit//Molecular Pharmacology. -1998. -Vol. 53 -P. 429-437.

52. Dunah AW, Yasuda RP, Luo JH, Wang YH, Prybylowski KL, Wolfe BB. Biochemical studies of the structure and function of the N-methyl-D-aspartate subtype of glutamate receptors // Molecular Neurobiology. -1999. -Vol. 19 -P. 151179.

53. Dunbar SA, Pulai IJ. Repetitive opioid abstinence causes progressive hyperalgesia sensitive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade in the rat // J Pharmacol Exp Ther. -1998. -Vol. 284 -P. 678-686.

54. Dunworth SJ, Stephens DN. Sensitisation to repeated withdrawal, in mice treated chronically with diazepam, is blocked by an NMDA receptor antagonist // Psychopharmacology. -1998. -Vol. 136 -P. 308-310.

55. Eide K, Stubhaug A, Oyc I, Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain. -1995. -Vol. 61 -P. 221-228.

56. Engberg G, Hajos M. Alcohol-Withdrawal Reaction As A Result of Adaptive-Changes of Excitatory Amino-Acid Receptors // Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology. -1992. -Vol. 346 -P. 437-441.

57. Erden BF, Ozdemirci S, Yildiran G, Utkan T, Gacar N, Ulak G. Dextromethorphan attenuates ethanol withdrawal syndrome in rats // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -1999. -Vol. 62 -P. 537-541.

58. Faingold CL, N'Gouemo P, Riaz A. Ethanol and neurotransmitter interactions—from molecular to integrative effects // Prog Neurobiol. -1998. -Vol. 55 -P. 509-535.

59. Faingold CL, Riaz A. Increased Responsiveness of Pontine Reticular-Formation Neurons Associated with Audiogenic-Seizure Susceptibility During Ethanol Withdrawal //Brain Research. -1994. -Vol. 663 -P. 69-76.

60. Fidecka S, Langwinski R. Interaction Between Ketamine and Ethanol in Rats and Mice // Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. -1989. -Vol. 41 -P. 23-32.

61. Follesa P, Ticku MK. Chronic ethanol-mediated up-regulation of the N-methyl-D-aspartate receptor polypeptide subunits in mouse cortical neurons in culture // J Biol Chem. -1996a. -Vol. 271 -P. 13297-13299.

62. Follesa P, Ticku MK. NMDA receptor upregulation: molecular studies in cultured mouse cortical neurons after chronic antagonist exposure // J Neurosci. -1996b. -Vol. 16-P. 2172-2178.

63. Freund G, Anderson KJ. Glutamate receptors in the frontal cortex of alcoholics // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -1996. -Vol. 20 -P. 1165-1172.

64. Fundytus ME, Coderre TJ. Effect of activity at metabotropic, as well as ionotropic (NMDA), glutamate receptors on morphine dependence // Br J Pharmacol. -1994. -Vol. 113 -P. 1215-1220.

65. Fundytus ME, Coderre TJ. Opioid tolerance and dependence A new model highlighting the role of metabotropic glutamate receptors // Pain Forum. -1999. -Vol. 8-P. 3-13.

66. Gill R, Hargreaves RJ, Kemp JA. The Neuroprotective Effect of the Glycine Site Antagonist 3R-(+)-Cis-4-Methyl-Ha966 (L-687,414) in A Rat Model of Focal Ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. -1995. -Vol. 15 -P. 197-204.

67. Goldberg SR, Schuster CR. Conditioned Nalorphine-Induced Abstinence Changes -Persistence in Post Morphine-Dependent Monkeys // Journal of the Exerimental Analysis of Behavior. -1970. -Vol. 14 -P. 33-&.

68. Gonzales RA. Nmda Receptors Excite Alcohol Research // Trends in Pharmacological Sciences. -1990. -Vol. 11 -P. 137-139.

69. Gouaux JE. Mechanisms of glutamate receptor gating and modulation // Biophysical Journal. -2004. -Vol. 86 -P. 522A.

70. Grant IS, Nimmo WS, Clements JA. Pharmacokinetics and Analgesic Effects of Im and Oral Ketamine // British Journal of Anaesthesia. -1981. -Vol. 53 -P. 805-810.

71. Grant KA, Lovinger DM. Cellular and Behavioral Neurobiology of Alcohol -Receptor-Mediated Neuronal Processes // Clinical Neuroscience. -1995. -Vol. 3 -P. 155-164.

72. Grover CA, Wallace KA, Lindberg SA, Frye GD. Ethanol inhibition of NMDA currents in acutely dissociated medial septum diagonal band neurons from ethanol dependent rats // Brain Research. -1998. -Vol. 782 -P. 43-52.

73. Gulya K, Grant KA, Valverius P, Hoffman PL, Tabakoff B. Brain Regional Specificity and Time-Course of Changes in the Nmda Receptor Ionophore Complex During Ethanol Withdrawal // Brain Research. -1991. -Vol. 547 -P. 129-134.

74. Halpain S, Girault JA, Greengard P. Activation of NMDA receptors induces dephosphorylation ofDARPP-32 in rat striatal slices //Nature. -1990. -Vol. 343 -P. 369-372.

75. Hardingham GE, Bading H. Nuclear calcium: a key regulator of gene expression // Biometals. -1998. -Vol. 11 -P. 345-358.

76. Hardingham GE, Bading II. Calcium as a versatile second messenger in the control of gene expression // Microscopy Research and Technique. -1999. -Vol. 46 -P. 348355.

77. Hawkinson JE, Huber KR, Sahota PS, Hsu HH, Weber E, Whitehouse MJ. The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor glycine site antagonist ACEA 1021 does not produce pathological changes in rat brain // Brain Research. -1997. -Vol. 744 -P. 227-234.

78. Hendricson AW, Miao CLA, Lippmann MJ, Morrisett RA. Ifenprodil and ethanol enhance NMDA receptor-dependent long-term depression, // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2002. -Vol. 301 -P. 938-944.

79. Herin GA, Aizenman E. Amino terminal domain regulation of NMDA receptor function // European Journal of Pharmacology. -2004. -Vol. 500 -P. 101-111.

80. Herman BH, O'Brien CP. Clinical medications development for opiate addiction: Focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention // Seminars in Neuroscience. -1997. -Vol. 9 -P. 158-172.

81. Herman BH, Vocci F, Bridge P. The Effects of Nmda Receptor Antagonists and Nitric-Oxide Synthase Inhibitors on Opioid Tolerance and Withdrawal Medication Development Issues for Opiate Addiction // Neuropsychopharmacology. -1995. -Vol. 13 -P. 269-293.

82. Hestrin S. Activation and Desensitization of Glutamate-Activated Channels Mediating Fast Excitatory Synaptic Currents in the Visual-Cortex // Neuron. -1992. -Vol. 9-P. 991-999.

83. I-Iiggins GA, Nguyen P, Sellers EM. The NMDA antagonist dizocilpine (MK801) attenuates motivational as well as somatic aspects of naloxone precipitated opioid withdrawal //Life Sciences. -1992. -Vol. 50 -P. L167-L172.

84. Hocking G, Cousins MJ. Ketamine in chronic pain management: An evidence-based review//Anesthesia and Analgesia. -2003. -Vol. 97 -P. 1730-1739.

85. Hoffman PL. NMDA receptors in alcoholism // International Review of Neurobiology, Vol 56. -2003. -Vol. 56 -P. 35-82.

86. Hoffman PL, Grant KA, Snell LD, Reinlib L, Iorio K, Tabakoff B. Nmda Receptors Role in Ethanol Withdrawal Seizures // Annals of the New York Academy of Sciences. -1992. -Vol. 654 -P. 52-60.

87. Hoffman PL, Rabe CS, Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff B. Ethanol and the Nmda Receptor // Alcohol. -1990. -Vol. 7 -P. 229-231.

88. Hoffman PL, Tabakoff B. The role of the NMDA receptor in ethanol withdrawal // Exs. -1994. -Vol. 71 -P. 61-70.

89. Hoffman PL, Tabakoff В. Alcohol dependence: A commentary on mechanisms // Alcohol and Alcoholism. -1996. -Vol. 31 -P. 333-340.

90. Holter SM, Danysz W, Spanagel R. Evidence for alcohol anti-craving properties of memantine // European Journal of Pharmacology. -1996. -Vol. 314 -P. R1-R2.

91. Hong O, Johnson P, Michaelis E. Deletions in the C-Terminal Domain Impair the Ligand-Binding Activity of A Glutamate-Binding Protein of An Nmda Receptor // Faseb Journal. -1993. -Vol. 7 -P. A1087.

92. Honse Y, Randall PK, Leslie SW. Prenatal ethanol exposure modifies H-3.MK-801 binding to NMDA receptors: Spermidine and ifenprodil // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -2003. -Vol. 27 -P. 1993-2001.

93. Howe JR, Cullcandy SG, Colquhoun D. Currents Through Single Glutamate Receptor Channels in Outside-Out Patches from Rat Cerebellar Granule Cells // Journal of Physiology-London. -1991. -Vol. 432 -P. 143-202.

94. Hundt W, Danysz W, Holter SM, Spanagel R. Ethanol and N-methyl-D-aspartate receptor complex interactions: A detailed drug discrimination study in the rat // Psychopharmacology. -1998. -Vol. 135 -P. 44-51.

95. Hutson PH, Bristow LJ, Thorn L, Tricklebank MD. R-(+)-Ha-966, A Glycine Nmda Receptor Antagonist, Selectively Blocks the Activation of the Mesolimbic Dopamine System by Amphetamine // British Journal of Pharmacology. -1991. -Vol. 103 -P. 2037-2044.

96. Ibrahim HM, Healy DJ, Hogg A J, Meador-Woodruff JH. Nucleus-specific expression of ionotropic glutamate receptor subunit mRNAs and binding sites in primate thalamus // Molecular Brain Research. -2000. -Vol. 79 -P. 1-17.

97. Ibuki T, Dunbar SA, Yaksh TL. Effect of transient naloxone antagonism on tolerance development in rats receiving continuous spinal morphine infusion // Pain. -1997. -Vol. 70 -P. 125-132.

98. Imperato A, Honore T, Jensen LH. Dopamine release in the nucleus caudatus and in the nucleus accumbens is under glutamatergic control through non-NMDA receptors: a study in freely-moving rats // Brain Res. -1990. -Vol. 530 -P. 223-228.

99. Jacquet YF. The NMDA receptor: central role in pain inhibition in rat periaqueductal gray // Eur J Pharmacol. -1988. -Vol. 154 -P. 271-276.

100. Jantzen JP, Diehl P. Rectal Administration of Drugs, with Special Reference to Anesthesiology // Anaesthesist. -1991. -Vol. 40 -P. 251-261.

101. Javitt DC, Jotkowitz A, Sircar R, Zukin SR. Noncompetitive Regulation of Phencyclidine Sigma-Receptors by the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist D/(-)-2-Amino-5-Phosphonovaleric Acid //Neuroscience Letters. -1987. -Vol. 78 -P. 193-198.

102. Javitt DC, Zukin SR. Recent Advances in the Phencyclidine Model of Schizophrenia //American Journal of Psychiatry. -1991. -Vol. 148 -P. 1301-1308.

103. Jeziorski M, White FJ, Wolf ME. Mk-801 Prevents the Development of Behavioral Sensitization During Repeated Morphine Administration // Synapse. -1994. -Vol. 16 -P.137-147.

104. Johnson JW, Qian A. Interaction between channel blockers and channel gating of NMDA receptors // Biologicheskie Membrany. -2002. -Vol. 19 -P. 17-22.

105. Kalivas PW. Neurotransmitter regulation of dopamine neurons in the ventral tegmental area // Brain Res Brain Res Rev. -1993. -Vol. 18 -P. 75-113.

106. Kantak KM, Miczek KA. Aggression During Morphine-Withdrawal Effects of Method of Withdrawal, Fighting Experience, and Social-Role // Psychopharmacology. -1986. -Vol. 90 -P. 451-456.

107. Karler R, Calder LD, Chaudhry IA, Turkanis SA. Blockade of Reverse Tolerance to Cocaine and Amphetamine by Mk-801 // Life Sciences. -1989a. -Vol. 45 -P: 599606.

108. Karler R, Galder LD, Turkanis SA. Reverse Tolerance to Amphetamine Evokes Reverse Tolerance to 5-Hydroxytryptophan // Life Sciences. -1990. -Vol. 46 -P. 1773-1780.

109. Karler R, Petty C, Calder L, Turkanis SA. Proconvulsant and Anticonvulsant Effects in Mice of Acute and Chronic Treatment with Cocaine // Neuropharmacology. -1989b. -Vol. 28 -P. 709-714.

110. Karlsten R, Gordh T. How do drugs relieve neurogenic pain? // Drugs Aging. -1997. -Vol. 11 -P. 398-412.

111. Kelley AE, Domesick VB. The distribution of the projection from the hippocampal formation to the nucleus accumbens in the rat: an anterograde- and retrgrade-horseradish peroxidase study //Neuroscience. -1982. -Vol. 7 -P. 2321-2335.

112. Kemp JA, Foster AC, Gill R, Woodruff GN. Mk-801, Nmda Receptors and Ischemia-Induced Neurodegeneration // Trends in Pharmacological Sciences. -1987. -Vol. 8 -P. 414-415.

113. Khanna JM, Le AD, Kalant H, Chau A, Shah G. Effect of lipid solubility on the development of chronic cross-tolerance between ethanol and different alcohols and barbiturates // Pharmacol Biochem Behav. -1997. -Vol. 57 -P. 101-110.

114. Kissin I, Brown PT, Robinson CA, Bradley EL, Jr. Acute tolerance in morphine analgesia: continuous infusion and single injection in rats // Anesthesiology. -1991'. -Vol. 74-P. 166-171.

115. Коек W, Kleven MS, Colpaert FC. Effects of the Nmda Antagonist, Dizocilpine, in Various Drug Discriminations Characterization of Intermediate Levels of Drug Lever Selection // Behavioural Pharmacology. -1995. -Vol. 6 -P. 590-600.

116. Kornhuber J, Weller M, Schoppmeyer K, Riederer P. Amantadine and memantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties // J Neural Transm Suppl. -1994. -Vol. 43 -P. 91-104.

117. Kostowski W, Bienkowski P. Discriminative stimulus effects of ethanol: Neuropharmacological characterization // Alcohol. -1999. -Vol. 17 -P. 63-80.

118. Kotlinska J, Liljequist S. Oral administration of glycine and polyamine receptor antagonists blocks ethanol withdrawal seizures // Psychopharmacology. -1996. -Vol. 127-P. 238-244.

119. Koyuncuoglu H, Gungor M, Sagduyu H, Aricioglu F. Suppression by Ketamine and Dextromethorphan of Precipitated Abstinence Syndrome in Rats // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -1990. -Vol. 35 -P. 829-832.

120. Krupitsky E, Burakov A, Romanova T, Dunaevsky I, Strassman R, Grinenko A. Ketamine psychotherapy for heroin addiction: immediate effects and two-year follow-up // Journal of Substance Abuse Treatment. -2002. -Vol. 23 -P. 273-283.

121. Krystal JH, Petrakis IL, Krupitsky E, Schutz C, Trevisan L, D'Souza DC. NMDA receptor antagonism and the ethanol intoxication signal: from alcoholism risk to pharmacotherapy//Ann N Y Acad Sci. -2003b. -Vol. 1003 -P. 176-184.

122. Krystal JH, Petrakis IL, Mason G, Trevisan L, D'Souza DC. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulnerability // Pharmacol Ther. -2003d. -Vol. 99 -P. 79-94.

123. Kumar S. Memantine: Pharmacological properties and clinical uses // Neurology India. -2004. -Vol. 52 -P. 307-309.

124. Kumari M, Anji A, Woods H, Ticku MK. The molecular effects of alcohol clues to the enigmatic action of alcohol // Neuroprotective Agents. -2003. -Vol. 993 -P. 8294.

125. Kutsuwada T, Kashiwabuchi N, Mori H, Sakimura K, Kushiya E, Araki K, Meguro H, Masaki H, Kumanishi T, Arakawa M, Mishina M. Molecular Diversity of the Nmda Receptor Channel //Nature. -1992. -Vol. 358 -P. 36-41.

126. Lahti AC, Koffel B, Laporte D, Tamminga CA. Subanesthetic Doses of Ketamine Stimulate Psychosis in Schizophrenia//Neuropsychopharmacology. -1995. -Vol. 13 -P. 9-19.

127. Lapin IP. Effect of kynurenine and quinolinic acid on the action of convulsants in mice // Pharmacol Biochem Behav. -1980. -Vol. 13 -P. 17-20.

128. Lapin IP. Antagonism of L-glycine to seizures induced by L-kynurenine, quinolinic acid and strychnine in mice // Eur J Pharmacol. -1981a. -Vol. 71 -P. 495-498.

129. Lapin IP. Kynurenines and seizures // Epilepsia. -1981b. -Vol. 22 -P. 257-265.

130. Lapin IP. The excitatory effect of NMDA-receptor antagonists: a comparison of preparations and different forms of movements. // Eksp Klin Farmakol. -1996. -Vol. 59 -P. 3-7.

131. Lapin IP. Neurokynurenines (NEKY) as common neurochemical links of stress and anxiety // Adv Exp Med Biol. -2003. -Vol. 527 -P. 121-125.

132. Lapin IP, Prakhie IB, Kiseleva IP. Excitatory effects of kynurenine and its metabolites, amino acids and convulsants administered into brain ventricles: differences between rats and mice // J Neural Transm. -1982. -Vol. 54 -P. 229-238.

133. Laube B, Kuhse J, Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors // Journal ofNeuroscience. -1998. -Vol. 18 -P. 2954-2961.

134. Laube B, Schemm R, Betz H. Molecular determinants of ligand discrimination in the glutamate-binding pocket of the NMDA receptor // Neuropharmacology. -2004. -Vol. 47 -P. 994-1007.

135. Layer RT, Popik P, Olds T, Skolnick P. Antidepressant-Like Actions of the Polyamine Site Nmda Antagonist, Eliprodil (Sl-82.0715) // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -1995. -Vol. 52 -P. 621-627.

136. Lin N, Hubbard JI. An NMDA receptor antagonist reduces ethanol preference in untrained but not trained rats // Brain Res Bull. -1995. -Vol. 36 -P. 421-424.

137. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory Amino-Acids As A Final Common Pathway for Neurologic Disorders // New England Journal of Medicine. -1994. -Vol. 330 -P. 613-622.

138. Littleton J. Acamprosate in Alcohol Dependence How Does It Work // Addiction. -1995. -Vol. 90-P. 1179-1188.

139. Littleton JM, Lovinger D, Liljequist S, Ticku R, Matsumoto I, Barron S. Role of polyamines and NMDA receptors in ethanol dependence and withdrawal // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -2001. -Vol. 25 -P. 132S-136S.

140. Liu Y, Zhang JT. Recent development in NMDA receptors // Chinese Medical Journal. -2000: -Vol. 113 -P. 948-956.

141. Loscher W, Honack D. The behavioural effects of MK-801 in rats: involvement of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic systems // Eur J Pharmacol. -1992. -Vol. 215 -P. 199-208.

142. Lovinger DM. Excitotoxicity and Alcohol-Related Brain-Damage // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -1993. -Vol. 17 -P. 19-27.

143. Lovinger DM, White G, Weight FF. Ethanol Inhibits Nmda-Activated Ion Current in Hippocampal-Neurons // Science. -1989. -Vol. 243 -P. 1721-1724.

144. Lovinger DM, White G, Weight FF. Nmda Receptor-Mediated Synaptic Excitation Selectively Inhibited by Ethanol in Hippocampal Slice from Adult-Rat // Journal of Neuroscience. -1990. -Vol. 10 -P. 1372-1379.

145. Lovinger DM, Zieglgansberger W. Interactions between ethanol and agents that act on the NMDA-type glutamate receptor // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -1996. -Vol. 20 -P. A187-A191.

146. Lukoyanov NV, Paula-Barbosa MM. Memantine, but not dizocilpine, ameliorates cognitive deficits in adult rats withdrawn from chronic ingestion of alcohol // Neuroscience Letters. -2001. -Vol. 309 -P. 45-48.

147. Makimura M, Sugimoto H, Shinomiya К, Kabasawa Y, Fukuda H. Inhibitory effect of the NMDA receptor antagonist, dizocilpine (MK-801), on the development of morphine dependence // J Toxicol Sci. -1996. -Vol. 21 -P. 135-141.

148. Malinowska B, Napiorkowska-Pawlak D, Pawlak R, Buczko W, Gothert M. Ifenprodil influences changes in mouse behaviour related to acute and chronic ethanol administration // European Journal of Pharmacology. -1999. -Vol. 377 -P. 13-19.

149. Manning BH, Mao JR, Frenk H, Price DD, Mayer DJ. Continuous co-administration of dextromethorphan or MK-801 with morphine: Attenuation of morphine dependence and naloxone-reversible attenuation of morphine tolerance // Pain. -1996. -Vol. 67 -P. 79-88.

150. Mao JR, Price DD, Mayer DJ. Mechanisms of Hyperalgesia and Morphine-Tolerance A Current View of Their Possible Interactions // Pain. -1995. -Vol. 62 -P. 259-274.

151. Marek P, Beneliyahu S, Gold M, Liebeskind JC. Excitatory Amino-Acid Antagonists (Kynurenic Acid and Mk-801) Attenuate the Development of Morphine-Tolerance in the Rat// Brain Research. -1991. -Vol. 547 -P. 77-81.

152. Martin D, Swartzwelder HS. Ethanol Inhibits Release of Excitatory Amino-Acids from Slices of Hippocampal Area Cal //European Journal of Pharmacology. -1992. -Vol. 219-P. 469-472.

153. Mayer DJ, Mao JR. Mechanisms of opioid tolerance A current view sf cellular mechanisms //Pain Forum. -1999. -Vol. 8 -P. 14-18.

154. Mayer DJ, Mao JR, Price DD. The Development of Morphine-Tolerance and Dependence Is Associated with Translocation of Protein-Kinase-C // Pain. -1995. -Vol. 61 -P. 365-374.

155. Mcbain CJ, Mayer ML. N-Methyl-D-Aspartic Acid Receptor Structure and Function //PhysiologicalReviews. -1994. -Vol. 74 -P. 723-760.

156. Mcdonald JW, Johnston MV. Nonketotic Hyperglycinemia Pathophysiological Role of Nmda-Type Excitatory Amino-Acid Receptors // Annals of Neurology. -1990.-Vol. 27 -P. 449-450.

157. Michaelis EK, Mulvaney MJ, Freed WJ. Effects of Acute and Chronic Ethanol Intake on Synaptosomal Glutamate Binding Activity // Biochemical Pharmacology. -1978.-Vol. 27-P. 1685-1691.

158. Monaghan DT, Cotman CW. Distribution of N-Methyl-D-Aspartate-Sensitive L-PI-3.Glutamate-Binding Sites in Rat-Brain,// Journal of Neuroscience. -1985. -Vol. 5 -P. 2909-2919.

159. Montastruc JL, Rascol O, Senard JM. Glutamate antagonists and Parkinson's disease: a review of clinical data // Neurosci Biobehav Rev. -1997. -Vol. 21 -P. 477-480.

160. Monyer H, Burnashev N, Laurie DJ, Sakmann B, Seeburg PIT. Developmental and Regional Expression in the Rat-Brain and Functional-Properties of 4 Nmda Receptors //Neuron. -1994. -Vol. 12 -P. 529-540.

161. Monyer H, Sprengel R, Schoepfer R, Herb A, Higuchi M, Lomeli H, Burnashev N, Sakmann B, Seeburg PH. Heteromeric Nmda Receptors Molecular and Functional Distinction of Subtypes // Science. -1992. -Vol. 256 -P. 1217-1221.

162. Mori H, Mishina M. Structure and Function of the Nmda Receptor-Channel // Neuropharmacology. -1995. -Vol. 34 -P. 1219-1237.

163. Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S. Molecular-Cloning and Characterization of the Rat Nmda Receptor // Nature. -1991. -Vol. 354 -P. 31-37.

164. Morris RG, Frey U. Hippocampal synaptic plasticity: role in spatial learning or the automatic recording of attended experience? // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. -1997. -Vol. 352 -P. 1489-1503.

165. Morrisett RA, Martin D, Oetting ТА, Lewis DV, Wilson WA, Swartzwelder HS. Ethanol and Magnesium-Ions Inhibit N-Methyl-D-Aspartate-Mediated Synaptic

166. Potentials in An Interactive Manner // Neuropharmacology. -1991. -Vol. 30 -P. 1173-1178.

167. Murata S, Kawasaki K. Common and uncommon behavioural effects of antagonists for different modulatory sites in the NMDA receptor/channel complex // Eur J Pharmacol. -1993. -Vol. 239 -P. 9-15.

168. Murman DL, Giordani B, Mellow AM, Johanns JR, Little RJA, Hariharan M, Foster NL. Cognitive, behavioral, and motor effects of the NMDA antagonist ketamine in Huntington's disease//Neurology. -1997. -Vol. 49 -P. 153-161.

169. Nagy J. Renaissance of NMDA receptor antagonists: Do they have a role in the pharmacotherapy for alcoholism? // Idrugs. -2004. -Vol. 7 -P. 339-350.

170. Nakanishi S. Molecular Diversity of Glutamate Receptors and Implications for Brain-Function// Science. -1992. -Vol. 258 -P. 597-603.

171. Newell DW, Barth A, Malouf AT. Glycine Site Nmda Receptor Antagonists Provide Protection Against Ischemia-Induced Neuronal Damage in Hippocampal Slice Cultures // Brain Research. -1995. -Vol. 675 -P. 38-44.

172. Nikam SS, Meltzer LT. NR2B selective NMDA receptor antagonists // Current Pharmaceutical Design. -2002. -Vol. 8 -P. 845-855.

173. Nikolajsen L, Hansen PO, Jensen TS. Oral ketamine therapy in the treatment of postamputation stump pain// Acta Anaesthesiologica Scandinavica. -1997. -Vol. 41 -P. 427-429.

174. Noda Y, Nabeshima T. Opiate physical dependence and N-methyl-D-aspartate receptors // European Journal of Pharmacology. -2004. -Vol. 500 -P. 121-128.

175. Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones // Nature. -1984. -Vol. 307 -P. 462-465.

176. Nunes EV, Donovan SJ, Brady R, Quitkin FM. Evaluation and treatment of mood and anxiety disorders in opioid-dependent patients // J Psychoactive Drugs. -1994. -Vol. 26-P. 147-153.

177. Obrien CP, Testa T, Obrien TJ, Greenstein R. Conditioning in Human Opiate Addicts // Pavlovian Journal of Biological Science. -1976. -Vol. 11 -P. 195-202.

178. Olney JW, Labruyere J, Wang G, Wozniak DF, Price MT, Sesma MA. NMDA antagonist neurotoxicity: mechanism and prevention // Science. -1991. -Vol. 254 -P. 1515-1518.

179. Ortiz J, Fitzgerald LW, Charlton M, Lane S, Trevisan L, Guitart X, Shoemaker W, Duman RS, Nestler EJ. Biochemical Actions of Chronic Ethanol Exposure in the Mesolimbic Dopamine System // Synapse. -1995. -Vol. 21 -P. 289-298.

180. Palmer GC. Neuroprotection by NMDA receptor antagonists in a variety of neuropathologies // Current Drug Targets. -2001. -Vol. 2 -P. 241-271.

181. Paoletti P, Ascher P, Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors // Journal of Neuroscience. -1997. -Vol. 17 -P. 5711-5725.

182. Papa SM, Chase TN. Levodopa-induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in Parkinsonian monkeys // Annals of Neurology. -1996. -Vol. 39 -P. 574578.

183. Park CK, Mcculloch J, Kang JK, Choi CR. Efficacy of D-Cppene, A Competitive N-Methyl-D-Aspartate Antagonist in Focal Cerebral-Ischemia in the Rat // Neuroscience Letters. -1992. -Vol. 147 -P. 41-44.

184. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: an update // Drug News Perspect. -1998. -Vol. 11 -P. 523-569.

185. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data // Neuropharmacology. -1999. -Vol. 38 -P. 735-767.

186. Parton MJ, Gayton RJ, Taylor DCM. The Effect of Glutamate Receptor Antagonists on Rat Thermoreactive Hypothalamic Neurons // Journal of Physiology-London. -1991.-Vol. 438-P. 78.

187. Pasternak GW, Kolesnikov YA, Babey AM. Perspectives on the N-Methyl-D-Aspartate Nitric-Oxide Cascade and Opioid Tolerance // Neuropsycopharmacology. -1995. -Vol. 13 -P. 309-313.

188. Peoples RW, Weight FF. Cutoff in Potency Implicates Alcohol Inhibition of N-Methyl-D-Aspartate Receptors in Alcohol-Intoxication // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1995. -Vol. 92 -P. 2825-2829.

189. Peoples RW, White G, Lovinger DM, Weight FF. Ethanol inhibition of N-methyl-D-aspartate-activated current in mouse hippocampal neurones: whole-cell patch-clamp analysis//British Journal of Pharmacology. -1997. -Vol. 122 -P. 1035-1042.

190. Pierce RC, Meil WM, Kalivas PW. The NMDA antagonist, dizocilpine, enhances cocaine reinforcement without influencing mesoaccumbens dopamine transmission // Psychopharmacology (Berl). -1997. -Vol. 133 -P. 188-195.

191. Popik P, Kozela E. Clinically available NMDA antagonist, memantine, attenuates tolerance to analgesic effects of morphine in a mouse tail flick test // Polish Journal of Pharmacology. -1999. -Vol. 51 -P. 223-231.

192. Popik P, Skolnick P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence // Pharmacol Biochem Behav. -1996. -Vol. 53 -P. 791-797.

193. Popik P, Wrobel M, Rygula R, Bisaga A, Bespalov AY. Effects of memantine, an NMDA receptor antagonist, on place preference conditioned with drug and nondrug reinforcers in mice // Behav Pharmacol. -2003. -Vol. 14 -P. 237-244.

194. Powell J, Gray J, Bradley B. Subjective Craving for Opiates Evaluation of A Cue Exposure Protocol for Use with Detoxified Opiate Addicts // British Journal of Clinical Psychology. -1993. -Vol. 32 -P. 39-53.

195. Pulvirenti L, Swerdlow NR, Koob GF. Nucleus accumbens NMDA antagonist decreases locomotor activity produced by cocaine, heroin or accumbens dopamine, but not caffeine//Pharmacol Biochem Behav. -1991. -Vol. 40 -P. 841-845.

196. Rasmussen K, Brodsky M, Inturrisi CE. Nmda Antagonists and Clonidine Block C-Fos Expression During Morphine-Withdrawal // Synapse. -1995. -Vol. 20 -P. 68-74.

197. Rassnick S, Pulvirenti L, Koob GF. Oral Ethanol Self-Administration in Rats Is Reduced by the Administration of Dopamine and Glutamate Receptor Antagonists Into the Nucleus-Accumbens //Psychopharmacology. -1992. -Vol. 109 -P. 92-98.

198. Reid 1С, Stewart CA. Seizures, memory and synaptic plasticity // Seizure. -1997. -Vol. 6-P. 351-359.

199. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease // New England Journal of Medicine. -2003. -Vol. 348-P. 1333-1341.

200. Ripley TL, Little HJ. Ethanol Withdrawal Hyperexcitability In-Vitro Is Selectively Decreased by A Competitive Nmda Receptor Antagonist // Brain Research. -1995. -Vol. 699 -P. 1-11.

201. Robinson ТЕ, Berridge КС. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Res Brain Res Rev. -1993. -Vol. 18 -P. 247291.

202. Rogawski MA. Therapeutic Potential of Excitatory Amino-Acid Antagonists -Channel Blockers and 2,3-Benzodiazepines // Trends in Pharmacological Sciences. -1993.-Vol. 14-P. 325-331.

203. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Marked Inhibition of Mesolimbic Dopamine Release A Common Feature of Ethanol, Morphine, Cocaine and Amphetamine Abstinence in Rats // European Journal of Pharmacology. -1992. -Vol. 221 -P. 227234.

204. Rudolph JG, Walker DW, Iimuro Y, Thurman RG, Crews FT. NMDA receptor binding in adult rat brain after several chronic ethanol treatment protocols // Alcoholism-Clinical and Experimental Research. -1997. -Vol. 21 -P. 1508-1519.

205. Saywell K, Bristow LJ, Foster AC, Grimwood S, Hill RG, Hutson PH, Kulagowski J, Leeson PD, Tricklebank MD. The Pharmacological Profile of the Glycine/Nmda Receptor Antagonist, L-701,324 // British Journal of Pharmacology. -1995. -Vol. 114 -P. 320.

206. Schell MJ. The N-methyl D-aspartate receptor glycine site and D-serine metabolism: an evolutionary perspective // Philosophical Transactions of the Royal Society of London Series B-Biological Sciences. -2004. -Vol. 359 -P. 943-964.

207. Semenova S, Danysz W, Bespalov A. Low-affinity NMDA receptor channel blockers inhibit acquisition of intravenous morphine self-administration in naive mice // European Journal of Pharmacology. -1999. -Vol. 378 -P. 1-8.

208. Sharif NA, Xu SX. Pharmacological characterization of H-3.-ifenprodil binding to polyamine binding sites on rabbit and rat retinal homogenates: Role in neuroprotection? // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. -1999. -Vol. 15-P. 271-281.

209. Shen RY, Chiodo LA. Acute Withdrawal After Repeated Ethanol Treatment Reduces the Number of Spontaneously Active Dopaminergic-Neurons in the Ventral Tegmental Area//Brain Research. -1993. -Vol. 622 -P. 289-293.

210. Siegel S. State Dependent Learning and Morphine-Tolerance // Behavioral Neuroscience. -1988. -Vol. 102 -P. 228-232.

211. Sinclair JD, Senter RJ. Development of an alcohol-deprivation effect in rats // Q J Stud Alcohol. -1968. -Vol. 29 -P. 863-867.

212. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium // Eur J Pharmacol. -1999. -Vol. 375 -P. 31-40.

213. Small DL, Buchan AM. NMDA antagonists: their role in neuroprotection // Int Rev Neurobiol. -1997. -Vol. 40 -P. 137-171.

214. Smart TG, Hosie AM, Miller PS. Zn2+ ions: Modulators of excitatory and inhibitory synaptic activity//Neuroscientist. -2004. -Vol. 10 -P. 432-442.

215. Smith SE, Chapman AG. Acute and Chronic Anticonvulsant Effects of D(-)Cppene in Genetically Epilepsy-Prone Rats // Epilepsy Research. -1993. -Vol. 15 -P. 193199.

216. Smith SE, Meldrum BS. The Glycine-Site Nmda Receptor Antagonist, R-(+)-Cis-Beta-Methyl-3-Amino-l-Hydroxypyrrolid-2-One, L-687,414 Is Anticonvulsant in Baboons // European Journal of Pharmacology. -1992. -Vol. 211 -P. 109-111.

217. Smothers CT, Woodward JJ. Effect of the NR3 subunit on ethanol inhibition of recombinant NMDA receptors // Brain Research. -2003. -Vol. 987 -P. 117-121.

218. Snell LD, Tabakoff B, Hoffman PL. Radioligand binding to the N-methyl-D-aspartate receptor/ionophore complex: alterations by ethanol in vitro and by chronic in vivo ethanol ingestion // Brain Res. -1993. -Vol. 602 -P. 91-98.

219. Spanagel R, Holter SM, Allingham K, Landgraf R, Zieglgansberger W. Acamprosate and alcohol: I. Effects on alcohol intake following alcohol deprivation in the rat // Eur J Pharmacol. -1996a. -Vol. 305 -P. 39-44.

220. Spanagel R, Putzke J, Stefferl A, Schobitz B, Zieglgansberger W. Acamprosate and alcohol: II. Effects on alcohol withdrawal in the rat // Eur J Pharmacol. -1996b. -Vol. 305 -P. 45-50.

221. Spanagel R, Zieglgansberger W, Hundt W. Acamprosate and alcohol: III. Effects on alcohol discrimination in the rat // Eur J Pharmacol. -1996c. -Vol. 305 -P. 51-56.

222. Stannard CF, Porter GE. Ketamine hydrochloride in the treatment of phantom limb pain//Pain. -1993. -Vol. 54 -P. 227-230.

223. Starr MS, Starr BS. Comparison of the effects of NMDA and AMPA antagonists on the locomotor activity induced by selective D1 and D2 dopamine agonists in reserpine-treated mice // Psychopharmacology (Berl). -1994. -Vol. 114 -P. 469-476.

224. Stephenson FA. Subunit characterization of NMDA receptors // Current Drug Targets. -2001. -Vol. 2 -P. 233-239.

225. Stewart J. Reinstatement of heroin and cocaine self-administration behavior in the rat by intracerebral application of morphine in the ventral tegmental area // Pharmacol Biochem Behav. -1984. -Vol. 20 -P. 917-923.

226. Stinus L, Lemoal M, Koob GF. Nucleus-Accumbens and Amygdala Are Possible Substrates for the Aversive Stimulus Effects of Opiate Withdrawal // Neuroscience. -1990. -Vol. 37-P. 767-773.

227. Stocca G, Vicini S. Increased contribution of NR2A subunit to synaptic NMDA receptors in developing rat cortical neurons // Journal of Physiology-London. -1998. -Vol. 507 -P. 13-24.

228. Stone TW. Neuropharmacology of Quinolinic and Kynurenic Acids // Pharmacological Reviews. -1993. -Vol. 45 -P. 309-379.

229. Sukhotina IA, Bespalov AY. Effects of the NMDA receptor channel blockers memantine and MRZ 2/579 on morphine withdrawal-facilitated aggression in mice // Psychopharmacology. -2000. -Vol. 149 -P. 345-350.

230. Suzuki T, Kato H, Tsuda M, Suzuki H, Misawa M. Effects of the non-competitive NMDA receptor antagonist ifenprodil on the morphine-induced place preference in mice //Life Sciences. -1999. -Vol. 64 -P. L151-L156.

231. Tanganelli S, Antonelli T, Morari M, Bianchi C, Beani L. Glutamate Antagonists Prevent Morphine-Withdrawal in Mice and Guinea-Pigs // Neuroscience Letters. -1991. -Vol. 122 -P. 270-272.

232. Thompson T, Schuster CR. Morphine Self-Administration, Food-Reinforced, and Avoidance Behaviors in Rhesus-Monkeys // Psychopharmacologia. -1964. -Vol. 5 -P. 87-94.

233. Thorat SN, Barjavel MJ, Matwyshyn GA, Bhargava HN. Comparative effects of and MK-801 on the abstinence syndrome in morphine-dependent mice // Brain Research. -1994. -Vol. 642 -P. 153-159.

234. Tidey JW, Miczek KA. Morphine-Withdrawal Aggression Modification with D(l) and D(2) Receptor Agonists //Psychopharmacology. -1992. -Vol. 108 -P. 177-184.

235. Tikhonova LG, Baskin II, Palyulin VA, Zefirov NS. Virtual screening of organic molecule databases. Design of focused libraries of potential ligands of NMDA and AMPA receptors // Russian Chemical Bulletin. -2004. -Vol. 53 -P. 1335-1344.

236. Tokuyama S, Wakabayashi H, Ho IK. Direct evidence for a role of glutamate in the expression of the opioid withdrawal syndrome // Eur J Pharmacol. -1996. Vol. 295 -P. 123-129.

237. Tokuyama S, Zhu H, Oh S, Ho IK, Yamamoto T. Further evidence for a role of NMDA receptors in the locus coeruleus in the expression of withdrawal syndrome from opioids //Neurochemistry International. -2001. -Vol. 39 -P. 103-109.

238. Traynelis SF, Hartley M, Heinemann SF. Control of Proton Sensitivity of the Nmda Receptor by Rna Splicing and Polyamines // Science. -1995. -Vol. 268 -P. 873-876.

239. Trevisan L, Fitzgerald LW, Brose N, Gasic GP, Heinemann SF, Duman RS, Nestler EJ. Chronic ingestion of ethanol up-regulates NMDAR1 receptor subunit immunoreactivity in rat hippocampus // J Neurochem. -1994. -Vol. 62 -P. 16351638.

240. Trujillo KA. Effects of Noncompetitive N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonists on Opiate Tolerance and Physical-Dependence //Neuropsychopharmacology. -1995. -Vol. 13 -P. 301-307.

241. Trujillo KA, Akil H. Inhibition of Morphine-Tolerance and Dependence by the Nmda Receptor Antagonist Mk-801 // Science. -1991a. -Vol. 251 -P. 85-87.

242. Trujillo KA, Akil H. The Nmda Receptor Antagonist Mk-801 Increases Morphine Catalepsy and Lethality // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -1991b. -Vol. 38 -P. 673-675.

243. Tsai GC, Coyle JT. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism // Annual Review of Medicine. -1998. -Vol. 49 -P. 173-184.

244. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Interactions of MK-801 and GYKI 52466 with morphine and amphetamine in place preference conditioning and behavioural sensitization //Behav Brain Res. -1997. -Vol. 84 -P. 99-107.

245. Uzbay IT, Kayaalp SO. Heterogeneity of tolerance developed to effects of ethanol on rotarod and accelerod performances in rats //Alcohol. -1995. -Vol. 12 -P. 593-595.

246. Uzbay IT, Wallis CJ, Lai H, Forster MJ. Effects of NMDA receptor blockers on cocaine-stimulated locomotor activity in mice // Behav Brain Res. -2000. -Vol. 108 -P. 57-61.

247. Vargas-Caballero M, Robinson HPC. Fast and slow voltage-dependent dynamics of magnesium block in the NMDA receptor: The asymmetric trapping block model // Journal ofNeuroscience. -2004. -Vol. 24 -P. 6171-6180.

248. Vetulani J. Drug addiction. Part II. Neurobiology of addiction // Polish Journal of Pharmacology. -2001. -Vol. 53 -P. 303-317.

249. Waterhouse RN. Imaging the PCP site of the NMDA ion channel // Nuclear Medicine and Biology. -2003. -Vol. 30 -P. 869-878.

250. Weight FF. Cellular and Molecular Physiology of Alcohol Actions in the Nervous-System//International Review of Neurobiology. -1992. -Vol. 33 -P. 289-348.

251. Wikler A, Pescor FT. Classical conditioning of a morphine abstinence phenomenon, reinforcement of opioid-drinking behavior and "relapse" in morphine-addicted rats // Psychopharmacologia. -1967. -Vol. 10 -P. 255-284.

252. Wiley JL. Behavioral pharmacology of N-methyl-D-aspartate antagonists: implications for the study and pharmacotherapy of anxiety and schizophrenia // Exp Clin Psychopharmacol. -1997. -Vol. 5 -P. 365-374.

253. Willetts J, Balster RL. Effects of Competitive and Noncompetitive N-Methyl-D-Aspartate (Nmda) Antagonists in Rats Trained to Discriminate Nmda from Saline // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -1989. -Vol. 251 -P. 627633.

254. Willetts J, Balster RL, Leander JD. The Behavioral Pharmacology of Nmda Receptor Antagonists // Trends in Pharmacological Sciences. -1990. -Vol. 11 -P. 423-428.

255. Williams K. Modulation and block of ion channels: A new biology of polyamines// Cellular Signalling. -1997. -Vol. 9 -P. 1-13.

256. Williams K, Dichter MA, Molinoff PB. Up-regulation of N-methyl-D-aspartate receptors on cultured cortical neurons after exposure to antagonists // Mol Pharmacol. -1992. -Vol. 42 -P. 147-151.

257. Wirkner К, Poelchen W, Koles L, Muhlberg K, Scheibler P, Allgaier C, Illes P. Ethanol-induced inhibition of NMDA receptor channels // Neurochemistry International. -1999. -Vol. 35 -P. 153-162.

258. Wise RA. Addictive drugs and brain stimulation reward // Annu Rev Neurosci. -1996. -Vol. 19-P. 319-340.

259. Woodward JJ. Ethanol and NMDA receptor signaling // Critical Reviews in Neurobiology. -2000. -Vol. 14 -P. 69-89.

260. Woodward JJ, Gonzales RA. Ethanol Inhibition of N-Methyl-D-Aspartate-Stimulated Endogenous Dopamine Release from Rat Striatal Slices Reversal by Glycine//Journal of Neurochemistry. -1990. -Vol. 54 -P. 712-715.

261. Yamakura T, Shimoji K. Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel // Progress in Neurobiology. -1999. -Vol. 59 -P. 279-298.

262. Yan QS, Reith MEA, Yan SG, Jobe PC. Effect of systemic ethanol on basal and stimulated glutamate releases in the nucleus accumbens of freely moving Sprague-Dawley rats: a microdialysis study // Neuroscience Letters. -1998. -Vol. 258 -P. 2932.

263. Yang CY, Wong CS, Chang JY, Ho ST. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain // Can J Anaesth. -1996. -Vol. 43 -P. 379-383.

264. Zhu H, Jang CG, Ma T, Oh S, Rockhold RW, Ho IK. Region specific expression of NMDA receptor NR1 subunit mRNA in hypothalamus and pons following chronic morphine treatment // European Journal of Pharmacology. -1999. -Vol. 365 -P. 4754.

265. Zhu YS, Inturrisi CE. Metrazole Induction of C-Fos and Proenkephalin Gene-Expression in the Rat Adrenal and Hippocampus Pharmacological Characterization // Molecular Brain Research. -1993. -Vol. 20 -P. 118-124.

Автореферат диссертации по медицине на тему Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование

Оглавление диссертации Незнанова, Ольга Николаевна :: 2005 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Незнанова, Ольга Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Незнанова, Ольга Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций