Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома

Руденко, Анатолий Анатольевич

Диссертации по медицине → Наркология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома

ДИССЕРТАЦИЯ

Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома - тема автореферата по медицине

Руденко, Анатолий Анатольевич Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.45

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома

На правах рукописи

РУДЕНКО Анатолий Анатольевич

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКУЮ НЕЙРОТРАНСМИССИЮ, ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА

Специальности: 14.00.45 - наркология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

? з апр

4- ч/

003467321

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Крупицкий Евгений Михайлович, доктор медицинских наук, профессор Звартау Эдвин Эдуардович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Козловский Владимир Леонидович, доктор медицинских наук, профессор Петров Александр Николаевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится 14 мая 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 208.093.01) по защите докторских диссертаций при Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан 10 апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Trevisan L. et al., 1998). Нейробиологиче-ские механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях (Becker Н.С., 1999). Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между ингибирующей и возбуждающей нейротрансмитгерными системами и отчасти опосредуются глутама-тергической нейромедиаторной системой.

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты (Myrick H. et al., 2000). Эти препараты имеют собственный адциктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания (Becker Н.С., 1999).

Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссин (Martin G. et al, 1991). Алкоголь действует как антагонист N-Memii-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов (Lima-Landman M.Т., Albuquerque Е.Х., 1989; White G. et al., 1990; Martin G. et al., 1991), что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе раз-

вития алкогольной интоксикации и ААС (Simson P.E. et al., 1991). Хроническая-алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга (Gulya К. et al., 1991; Parsons C.G. el al., 1998). ААС в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата (Dahchour А., De Witte P., 2006). Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время ААС (Grant К.А. et al., 1990). Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссиго путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.

Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах (Leslie S.W. et al., 1983). Функциональная активация ДЧКК происходит в период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах нейронов (Messing R.O. et al., 1986), так и у экспериментальных животных (Dolin S. et al., 1987). У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость (Whittington М.А., Little H.J., 1991).

Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/АМРА-подтипом глу-таматных рецепторов (Bazire S., 2008). Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припад-

ков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения АЛС.

Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения ААС, влияющих на патогенетические механизмы его развития.

Цель исследования. Изучить эффективность препаратов с антиглутама-тергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста ЫМВА рецепторов мемантипа и блокатора АМРА/каинатных рецепторов топирамата), в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность применения в терапии ААС антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата из пресинаптических терминалей.

2. Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего ЫМБА подтип глутаматных рецепторов.

3. Изучить эффективность применения в терапии ААС топирамата, блокирующего АМРА подтип глутаматных рецепторов и дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы, а также активирующего ГАМК-ергические структуры мозга.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности вышеупомянутых препаратов при ААС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотрид-жин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центрально-депримирую-щего действия и риска диверсификации.

2. Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:

2.1. Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.

2.2. Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.

2.3. Мемантин обладает умеренной эффективностью при ААС: он уступает диазепаму, но превосходит плацебо в отношении некоторых симптомов ААС.

Научная новизна. Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.

Научно-практическая значимость. Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензо-диазепиновыми транквилизаторами.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 2 из них опубликованы в изданиях, внесенных в перечень ВАК, в которых могут печататься основные научные результаты, содержащиеся в кандидатских диссертациях.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

1. Участники исследования

Исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им И.П. Павлова. В исследование было включено 127 больных мужского пола с зависимостью от алкоголя в состоянии ААС, поступивших на лечение в стационар Ленинградского областного наркологического диспансера (ЛОНД) и давших информированное согласие на участие в исследовании.

Использовались следующие критерии включения и невключения:

I. Критерии включения в исследование:

1. Диагноз алкогольной зависимости по критериям МКБ-10 на момент включения в исследование.

2. Начальная фаза ААС: длительность воздержания от употребления алкоголя по крайней мерс в течение 8 часов, но не более, чем 48 часов до включения в исследование.

3. Балл по международной шкале оценки ААС (ИЮААС) «США» больше 10.

4. Возраст от 20 до 60 лет.

II. Критерии невключения в исследование:

1. Психические заболевания (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) в анамнезе.

2. Текущая зависимость от других психоактивных веществ (кроме никотина).

3. Суицидные мысли или попытки в анамнезе.

4. Предделириозное состояние или алкогольный психоз в анамнезе.

5. Эпилепсия и судорожные припадки любой этиологии в анамнезе.

6. Черепно-мозговые травмы в анамнезе, органическое поражение ЦНС.

7. Приём любых других психотропных препаратов.

8. Выраженные соматические нарушения: уровень ферментов печени, превышающий норму более чем в 3 раза, выраженная патология сердечнососудистой системы, печени, почек, поджелудочной железы.

2. Экспериментальные методы

1) Обследование больных

Перед включением в исследование все участники подписывали информированное согласие. Оценка выраженности ААС проводилась с помощью Пенсильванской шкалы оценки ААС (ПШААС) (Pittman В. et al., 2007) и международной шкалы оценки ААС (ШОААС) «CIWA» (Sullivan J.T. et al., 1989, 1991). Оценка тяжести депрессии - по шкале депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА) (Montgomery S.A., Asberg М., 1979). Потребление алкоголя за последний месяц оценивалось по методике ретроспективного анализа (MPA) (Sobell L.C., Sobell М.В., 1992). Кроме того, всем пациентам при включении в исследование проводились анализы крови (клинический, биохимический, включая ферменты печени), анализ мочи, тест на наркотики в моче, записывалась электрокардиограмма, измерялись артериальное давление и пульс.

Все дальнейшие исследования динамики состояния больных выполнялись врачом психиатром-наркологом, не имеющим информации о получаемом пациентом препарате, с использованием перечисленных выше шкал квантифициро-ванной оценки. У всех больных ежедневно оценивалась выраженность ААС (по шкалам ШОААС и ПШААС), депрессии (по шкале ШДМА), а также наличие либо отсутствие побочных эффектов. Общая схема исследования представлена в табл. 1.

Таблица!

Схема исследования

Временные точки оценки

Скрининг 1 день 2 день 3 день 4 день 5 день

Употребление алкоголя

Подтверждение алкогольной зависимости (МКБ-10) X

Подтверждение ААС ■ (МКБ-10) X

Ретроспективный анализ (30 дней) X

Лабораторные показатели

Анализы крови и мочи X

Тест на наркотики в моче X

Электрокардиограмма X

Ферменты печени (ACT, АЛТ) X

Оценка симптомов ААС

ШОААС X X X X X X

ПШААС X X X X X

ШДМА X X X X X

Выполнение программы исследования

Исследуемые препараты X X X X X

Стандартизованная терапия X X X X X

Дополнительные назначения диазепама (симптом-регулируемый протокол) X X X X X

Оценка побочных эф( >ектов

Побочные эффекты X X X X X

Примечание: ШОААС - шкала оценки ААС «США», ГПТТААС - Пенсильванская шкала оценки ААС, ШДМА - шкала депрессии Монтгомери-Асберг.

2) Распределение больных в группы лечения

После завершения первоначального обследования и подписания информированного согласия все 127 больных в случайном порядке с использованием метода одностороннего «ослепления» (врач, проводивший обследование больных, не был информирован о получаемой больным терапии, а медсестра была информирована) были случайным образом распределены в одну из пяти групп. Больные в этих группах в течение 5 дней получали: 1) ламотриджин 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 2) топирамат 100 мг/сутки (25 мг 4 раза в день), 3) мемантин 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 4) диазепам 30 мг/сутки (10 мг 3 раза в день), 5) специально изготовленные из крахмала таблетки плацебо (по 1 таблетке 4 раза в день). В данном исследовании выбрана среднетерапевтиче-ская суточная доза каждого активного препарата.

Для обеспечения должного комплайенса пациенты принимали исследуемые препараты под контролем медсестры, участвующей в исследовании. Во время лечения во всех пяти группах состояние больных и симптомы ААС тщательно контролировались с помощью шкал ШОААС, ПШААС, ШДМА и оценки физиологических функций (пульс, артериальное давление). Больным с высоким балом по шкале ШОААС (более 20 при включении и выше 14 в последующие дни), а также с выраженной тревогой или тяжелыми нарушениями сна назначался диазепам 10 мг каждые 6 часов с квантифицированной оценкой тяжести симптоматики в соответствующие временные интервалы (симптом-регулируемый протокол). При этом количество дополнительных назначений диазепама для каждого пациента тщательно фиксировалось и учитывалось.

В ходе исследования все участники находились под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала наркологического стационара.

Помимо исследуемых препаратов, все больные получали стандартизованную детоксикационную терапию, которая включала витамины группы В (в/м, в

течение 5 дней), а также внутривенные инфузии изотонического раствора NaCh с гшокозой (в первый день).

3. Методы статистического анализа

Для ведения и анализа баз данных использовался статистический пакет SPSS-12.0. Для оценки значимых межгрупповых различий психометрических показателей для континуальных переменных была использована общая линейная модель для повторных измерений с независимыми факторами времени и вида терапии, а также с тестом Тьюки для post hoc сравнений. Показатели ШОААС, ПШААС и ШДМА, а также количество дополнительных назначений диазепама рассматривались как зависимые переменные.

Для оценки статистической значимости различий демографических и клинических категориальных переменных использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).

4. Результаты исследования

Исходные различия между группами больных по основным демографическим и клиническим показателям отсутствовали (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика групп больных

Вид лечения Количество больных Возраст (годы) Давность ААС (годы) Длительность последнего запоя (дни) Период трезвости (часы)

Ламотриджин 25 40,9 ±1,9 10,3 ±0,9 15,8 ± 1,7 10,8 ±0,6

Топирамат 26 42,2 ± 1,9 11,4 ± 1,1 16,8 ±2,1 11,5 ±0,4

Мемантин 26 43,1 ±1,8 9,5 ± 0,9 15,9 ±2,0 11,3 ±0,6

Диазепам 25 44,5 ± 2,0 9,8 ± 1,0 18,6 ±2,0 12,6 ±0,5

Плацебо 25 44,5 ±2,1 10,7 ±1,1 15,4 ±2,2 12,2 ±0,7

Примечание: Данные представлены в виде М±ш.

По данным интегрального показателя шкал тяжести ААС (ПШААС и ШОААС) исходно группы достоверно не различались между собой (табл. 3, 4). Постепенное снижение выраженности ААС происходило во всех группах,

включая плацебо. По данным ПШЛАС (табл. 3) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2 по 5 день исследования, за исключением показателей группы мемантина на 2 день, которые значимо не отличались от плацебо. Применение ламотриджина оказалось достоверно эффективнее мемантина на 2 и 3 дни, а также эффективнее топирамата на 3 день исследования. Показатели выраженности ААС в группе диазепама были значимо ниже показателей группы мемантина на 2 день исследования.

Таблица 3

Динамика интегрального показателя выраженности ААС в группах боль-

ных по данным ПШААС

Вид лечения Интегральные показатели ПШААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 27,52±1,17 9,84±0,77 3,00±0,43 0,04±0,04 0±0

** §§ а ** ##§§ ab ** abe ** abe

Топирамат 28,15±0,95 12,96±0,75 5,46±0,52 0,78±0,25 0,04±0,04

** а ** ab ** abe **abc

Мемантин 28,35±0,94 14,73±1,09 5,19±0,54 0,58±0,18 0±0

а ** ab ** abe ** abe

Диазепам 27,32±1,06 10,92±0,74 4,44±0,58 0,48±0,22 0±0

**§§ а ** ab ** abe ** abe

Плацебо 26Д6±0,88 17,96±0,65 10,20±0,48 4,20±0,28 0,64±0,14

а ab abe abed

Примечания:

1. Данные представлены в виде М±т.

2. Достоверность различий показателей между группами по дням лече-

ния:

а) Отличие от плацебо в соответствующей временной точке: * - Р<0,05; ** - Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений);

б) Отличие от мемантина в соответствующей временной точке: § -Р<0,05; §§ - Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений);

в) Отличие от топирамата в соответствующей временной точке: # -Р<0,05; ## - Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений).

3. Достоверность различий показателей внутри каждой группы по дням лечения:

а - отличие от 1 дня - Р<0,01; b - отличие от 2 дня - Р<0,01; с - отличие от 3 дня - Р<0,01; d - отличие от 4 дня - Р<0,01 (ANOVA, тест Тьюки для post hoc сравнений).

Таким образом, по данным ПШААС (табл. 3) все группы активных препаратов достоверно быстрее купировали симптомокомплекс ААС по сравнению с группой плацебо, при этом ламотриджин несколько превосходил меман-тин. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по скорости редукции симптомокомплекса ААС от группы диазепама.

По данным ШОААС. (табл. 4) во всех группах активных препаратов редукция ААС была более быстрой, чем в группе плацебо. Показатели во всех группах активных препаратов были достоверно ниже показателей группы плацебо со 2 по 4 день исследования, за исключением показателей группы меман-тина на 2 день, которые значимо не отличались от плацебо. Показатели в группе ламотриджина на 2 и 3 день лечения были достоверно ниже показателей в группах мемантина и топирамата.

Таблица 4

Динамика интегрального показателя выраженности ААС в группах больных по данньм ШОААС

Вид лечения Интегральные показатели ШОААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 13,00±0,89 4,16±0,36 ** §§ # а 1,04±0,19 ** §§ # аЬ 0,04±0,04 ** аЬс 0±0 аЬс

Топирамат 13,50±0,69 6,23±0,47 2,08±0,29 ** аЬ 0,31±0,13 ** аЬс 0±0 аЬс

Мемантип 13,27±0,64 6,73±0,69 а 2,04±0,24 ** аЬ 0,27±0,09 ** аЬс 0±0 аЬс

Диазепам 13,28±0,69 5,32±0,52 ** а 1,92±0,29 ** аЬ 0,24±0,13 ** аЬс о±о аЬс

Плацебо 12,76±0,81 8,52±0,53 а 4,16±0,34 аЬ 1,72±0,29 аЬс 0,16±0,09 аЬ«1

Примечания: (см. табл. 3).

Таким образом, по данным ШОААС (табл. 4) все группы активных препаратов были более эффективны в отношении купирования ААС, чем плацебо. Ни одна из групп активных препаратов не имела достоверных отличий по действию на симптомокомплекс ААС от группы диазепама. Три симптома ШОААС: «слуховые галлюцинации», «зрительные галлюцинации» и «нарушение сознания» были исключены из анализа, так как не отмечались ни у одного из исследованных больных. •

В целом, полученные результаты динамики интегральных показателей обеих шкал выраженности ААС весьма сходны и свидетельствуют о том, что наиболее быстрая редукция клинических проявлений ААС отмечалась на фоне применения ламотриджина и диазепама.

Влияние изученных препаратов на динамику тревоги. Тревога является одним из ведущих симптомов ААС. По данным ПШААС (табл. 5) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение выраженности тревоги происходило во всех группах, включая плацебо. В группах ламотриджина и диазепама редукция тревоги происходила быстрее, чем в остальных группах. Ламотриджин и диазепам превосходили плацебо по анксиолитическому эффекту при ААС на 2 - 4 дни.

Показатели выраженности тревоги в группах ламотриджина и диазепама на 2 и 3 дни исследования были также достоверно ниже, чем в группе меман-тина. Показатели тревоги в группе топирамата были достоверно меньше, чем в группе плацебо на 3 и 4 дни исследования, а в группе мемантина только на 4 день по данным ПШААС и на 3 - 4 дни по данным ШОААС. Таким образом, средствами, обладающими наиболее выраженным противотревожным действием при ААС, оказались диазепам и ламотриджин (табл. 5). Именно эти препараты значимо сокращали сроки купирования тревоги при ААС.

Таблица 5

Динамика тревоги в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения Показатели тревоги ПШААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 2,5±0,12 1,1±0,12 0,4±0,10 0±0 0±0

**§§а ** §§ ab ** abc abc

Топирамат 2,7±0,12 1,4±0,12 0,7±0,10 0,2±0,08 0±0

а **ab ** abc abed

Мемантин 2,5±0,12 1,8±0,12 0,9±0,10 0,3±0,08 0±0

а ab ** abc abed

Диазепам 2,7±0,12 1,1±0,12 0,4±0,10 0,1±0,08 0±0

**§§а ** §§ab ** abc abc

Плацебо 2,2±0,12 1,8±0,12 1,2±0,10 0,8±0,08 0,1±0,04

а ab abc abed

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику депрессии. Влияние изученных средств на динамику клинических проявлений депрессии (табл. 6) в целом совпадало с характером их действия на купирование всего симптомо-комплекса ААС: выраженность депрессии постепенно снижалась во всех группах, однако в группах активных препаратов это снижение было более быстрым. По данным ШДМА (табл. 6) выраженность депрессии во всех группах активных препаратов была значимо меньше, чем в группе плацебо со 2 по 5 дни исследования. По данным ПШААС все активные препараты по действию на депрессию при ААС превосходили плацебо на 2 и 3 дни исследования (за исключением мемантина на 2 день), причём показатели депрессии в группе ламот-риджина на 2 день исследования были достоверно ниже, чем в группе мемантина. Таким образом, по данным ШДМА и ПШААС все группы активных пре-

паратов достоверно эффективнее купировали депрессию при ААС по сравнению с плацебо.

Таблица 6

Динамика депрессии в группах больных по данным ШДМА

1 Вид лечения Показатели депрессии ШДМА по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 20,43±0,6б 9,57±0,72 3,95±0,75 ** аЬ 0±0 ** аЬс 0±0 ** аЬс

Топирамат 22,08±0,94 12,08±0,60 5,88±0,71 ** аЬ 0,77±0,37 ** аЬс 0,04±0,04 ** аЬс

Мемантин 20,62±0,44 12,23 ±0,67 ** а 5,92±0,72 ** аЬ 0,58±0,18 ** аЬс 0,04±0,04 ** аЬс

Диазепам 21,57±0,85 10,61 ±0,74 ** а 4,35±0,73 ** аЬ 0,30±0,15 ** аЬс 0±0 ** аЬс

Плацебо 20,09±0,63 16,43±0,68 а 11,70±0,71 аЬ 3,74±0,48 аЬс 0,61±0,19 аЬсй

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику влечения к алкоголю. По данным ГПНААС (табл. 7) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение влечения к алкоголю происходило во всех группах, однако в группах активных препаратов показатели выраженности этого симптома были значимо ниже, чем в группе плацебо на 2 - 4 дни, за исключением показателей группы мемангина на 2 день. Наиболее быстро влечение к алкоголю при ААС купировалось в группе ламотриджина - за 2 дня. При этом статистически достоверных отличий между группами активных препаратов по данному симптому не было выявлено. Таким образом, все груп-

пы активных препаратов в отношении действия на влечение к алкоголю при ААС превосходили по эффективности плацебо.

Таблица 7

Динамика влечения к алкоголю в группах больных по данным ГТТТТААС

Вид лечения Показатели влечения к алкоголю ПШААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 2,4±0,17 0,5±0,13 о±о 0±0 0±0

**а ** аЬ ** аЬ аЬ

Топирамат 1,8±0,17 0,5±0,12 0,2±0,08 0±0 0±0

** а ** а **аЬ аЬ

Мемантин 2,0±0,17 0,7±0,12 0,2±0,08 0±0 0±0

а ** аЬ ** аЬ аЬ

Диазепам 1,7±0,17 0,5±0ДЗ 0,2±0,09 0±0 0±0

** а ** а **аЬ аЬ

Плацебо 2,0±0,17 1,2±0,13 0,6±0,09 0,3±0,05 0,1±0,03

а аЬ аЬс аЬсс!

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на динамику тремора. Одним из типичных симптомов ААС является тремор, который проявляет большую резистентность к средствам фармакотерапии (Бокий И.В., Лапин И.П., 1976). По данным ПШААС (табл. 8) исходно группы не различались достоверно по тяжести данного симптома. Постепенное снижение выраженности тремора происходило во всех группах, включая плацебо. По данным ПШААС (табл. 8) во всех группах активных препаратов редукция тремора была более быстрой, чем в группе плацебо. Выраженность тремора в группах ламотриджина и диазепама была достоверно ниже показателей группы плацебо на 2, 3 и 4 дни исследования. При этом показатели тремора в группе мемантина оказались достоверно

ниже плацебо только на 3 и 4 дни, а показатели в группе топирамата лишь на 4 день исследования. Таким образом, наиболее эффективными средствами купирования данного симптома по данным ПШАЛС оказались ламотриджин и диа-зепам (табл. 8). По данным ШОААС только применение ламотриджина было достоверно эффективнее группы плацебо на 2, 3 и 4 дни исследования. Показатели тремора в группе диазепама и мемантина оказались достоверно ниже показателей группы плацебо только на 4 день исследования.

Таблица 8

Динамика тремора в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения Показатели тремора ГПНААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 2,4±0,17 1,0±0,15 0,5±0,12 0±0, 0±0

**а ** аЬ ** аЬс аЬс

Топирамат 2,8±0,16 1,6±0,15 0.7±0,11 0±0 0±0

а аЬ ** аЬс аЬс

Мемантин 2,9±0,16 1,5±0,15 0,6±0,11 0±0 0±0

а ** аЬ ** аЬс аЬс

Диазепам 2,7±0,17 1,3±0,15 0,6±0,12 о±о 0±0

**а ** аЬ ** аЬс аЬс

Плацебо 2,6±0,17 1,9±0,15 1,1±0,12 0,4±0,05 0±0

а аЬ аЬс аЬсс!

Примечания: (см. табл. 3).

Влияние изученных препаратов на нарушения сна. Показатели выраженности расстройств сна достоверно уменьшались со 2 по 5 дни исследования во всех группах (табл. 9). Наиболее быстро нормализация сна происходила у больных, получавших диазепам.

Таблица 9

Динамика нарушения сна в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения Показатели нарушения сна ПШААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 2,6±0,14 1,2±0,15 0,6±0,12 0±0 0±0

**а ** ab ** abc ** abc

Топирамат 2,8±0,14 1,7±0,15 1,0±0,12 0,2±0,07 0±0

а **ab ** abc ** abc

Мемантин 2,7±0,14 1,7±0,15 1,0±0,12 0,3±0,07 0±0

а **ab ** abc ** abed

Диазепам 2,9±0,14 1,1±0,15 0,4±0,12 0,1±0,07 0±0

** а ** §§ ## ab ** ab ** abc

Плацебо 2,6±0,14 2,0±0,15 1,5±0,12 0,8±0,07 0,3±0,05

а ab abc abed

Примечания: (см. табл. 3).

Все группы активных препаратов значимо превосходили плацебо в отношении действия на нарушения сна. На 3 день лечения показатели в группе диа-зепама были достоверно лучше таковых в группах мемантина и топирамата. Таким образом, диазепам является препаратом, наиболее эффективным в отношении диссомнических расстройств при ААС.

Влияние изученных препаратов на динамику астении. По тяжести астении (табл. 10) группы исходно не различались достоверно между собой. Постепенное снижение выраженности астении происходило во всех группах, включая плацебо. Редукция данного симптома была более быстрой у больных, получавших активные препараты. Показатели астении в группах активной терапии были достоверно ниже, чем в группе плацебо на 2 - 4 дни лечения, за исключением показателей группы диазепама на 4 день. Таким образом, ламот-

риджин, топирамат и мемантин обладали наиболее выраженным антиастеническим эффектом (табл. 10).

Таблица 10

Динамика астении в группах больных по данным ПШААС

Вид лечения Показатели астении ПШААС по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 2,5±0,13 1,1±0,13 0,4±0,11 0±0 0±0

** а ** аЬ ** аЬс аЬс

Топирамат 2,5±0,13 1,5±0,13 0,8±0,10 0,1 ±0,06 0±0

** а ** аЬ ** аЬс аЬс

Мемантин 2,6±0,13 1,5±0,13 0,6±0,10 0±0 0±0

** а ** аЬ ** аЬс аЬс

Диазепам 2,6±0,13 1,4±0,13 0,8±0,11 0,2±0,06 0±0

**а **аЬ аЬс аЬс

Плацебо 2,4±0,13 2,1±0,13 1,3±0,11 0,4±0,0 6 0±0

а аЬ аЬс аЬсс!

Примечания: (см. табл. 3).

Сравнительный анализ влияния изученных препаратов на скорость купирования сниженного аппетита выявил достоверные различия между группами на 2 и 3 день исследования: ламотриджин и топирамат были достоверно эффективнее плацебо на 2 и 3 дни исследования, а диазепам превосходил плацебо только на 3 день исследования (по данным ПШААС).

В отношении действия на потливость при ААС ламотриджин оказался достоверно эффективнее плацебо на 2 и 3 дни исследования, а мемантин только на 3 день исследования по обеим шкалам оценки ААС. Кроме того, по ШОААС топирамат значимо превосходил плацебо на 3 день исследования.

При анализе влияния изученных препаратов на скорость снижения диС-~ фории были выявлены достоверные отличия от группы плацебо по ПШААС только на 3 день лечения: показатели в группах ламотриджина, диазепама и то-пирамата были достоверно лучше, чем в группе плацебо, причем достоверных отличий между этими препаратами не наблюдалось.

По действию на регресс озноба ламотриджин, диазспам и топирамат были более эффективны, чем плацебо на 2 день исследования, а на 3 день исследования от плацебо отличались только ламотриджин, диазепам и мемантин.

Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных показали, что в группах ламотриджина, топирамата и плацебо этот симптом редуцировался быстрее, чем в группе мемантина.

В соответствии с симптом-регулируемым протоколом, описанном в разделе, посвящённом методам исследования, при ухудшении состояния больным назначался диазепам (табл. 11).

Таблица 11

Дополнительное назначение бензодиазепинов

Вид лечения Дополнительные назначения диазепема (мг) по дням лечения

1 2 3 4 5

Ламотриджин 0,16 ±0,07 0,04 ± 0,04 0± 0 0±0 0±0

Топирамат 0,35 ±0,10 0,15 ±0,07 0,04 ± 0,04 0±0 0 ± 0

Мемантин 0,27 ± 0,09 0,08 ± 0,05 0±0 0±0 0±0

Диазепам 0,12 ±0,07 0±0 0 ± 0 0± 0 0±0

Плацебо 0,80 ± 0,08 0,60 ±0,10 0,16 ±0,07 0± 0 0±0

Примечания:

1. Данные представлены в виде М±т.

2.Статистически значимые различия между группами (общая линейная модель и тест Тьюки для post hoc сравнений): Ламотриджин < Плацебо (Р<0,001); Диазепам < Плацебо (Р<0,001); Топирамат < Плацебо (Р<0,001); Мемантин < Плацебо (Р<0,001).

Количество дополнительных назначений диазепама было достоверно меньше в группах больных получавших активные препараты (табл. 11), что подтверждает эффективность этих лекарственных средств при ААС.

Таким образом, все исследуемые препараты оказывали терапевтическое действие в отношении большинства симптомов ААС и превосходили плацебо. Ламотриджин, топирамат и диазспам продемонстрировали примерно одинаковую эффективность в отношении купирования ААС. Однако следует отметить несколько большую эффективность диазепама в отношении действия на расстройства сна, больший эффект диазепама и ламотриджина на тревогу и тремор, а также относительно небольшую эффективность мемантина в отношении таких симптомов ААС, как тревога, влечение к алкоголю, дисфория. По действию на такие симптомы ААС, как тревога и нарушение сна, ламотриджин значимо превосходил мемантин. В целом, у мемантина отмечался несколько более умеренный эффект при ААС, в основном связанный с влиянием на депрессивную симптоматику и астению.

Следует отметить, что ни один пациент не был исключен из исследования в связи с побочными эффектами. Ни у кого из больных не развился алкогольный делирий. По переносимости (числу побочных эффектов) все исследуемые препараты достоверно не отличались от плацебо и не различались между собой. Централыю-депримирующее действие отмечалось в основном в группе больных, получавшей диазепам (у 20% больных этой группы регистрировался хотя бы один побочный эффект центрально-депримирующего регистра - головокружение, заторможенность, нарушение внимания).

Полученные в настоящем исследовании данные не только свидетельствуют об эффективности препаратов, влияющих на гаутаматергические системы мозга, при ААС, но и подтверждают представления о важной роли глутаматер-гической нейротрансмиссии в патогенезе ААС.

выводы

1. Препараты, влияющие на глутаматергическую нейротрансмиссию (ла-мотриджин, топирамат и мемантин) в исследованных дозировках эффективно купируют ЛАС и сопоставимы по эффективности с диазепамом, являющимся одним из препаратов выбора в терапии этого синдрома.

2. Ламотриджин превосходит плацебо по эффективности в отношении симптомокомплекса ААС в целом, по действию на тревогу при ААС превосходит мемантин, а по редукции нарушений сна - мемантин и топирамат.

3. Топирамат достоверно более эффективен чем плацебо в отношении всех основных симптомов ААС.

4. Терапевтическое действие мемантина на большинство проявлений ААС превосходит плацебо, однако не отличается от него по редукции дисфории и плохого аппетита, а по степени снижения артериального давления уступает плацебо.

5. Диазепам достоверно более эффективен при ААС чем плацебо, однако не ускоряет редукцию потливости и показателей артериального давления по сравнению с плацебо группой, а также оказывает центрально-депримирующее действие.

Практические рекомендации

Ламотриджин, топирамат и мемантин целесообразно использовать в наркологической практике для купирования ААС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Научные статьи в журналах по перечню ВАК

1. Руденко A.A. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания / Е.М. Крупицкий, A.A. Руденко, М.В. Цой, О.Н. Незнанова, A.M. Бураков, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Э.Э. Звартау, Б. Фланнери, С. Кребаум // Вопросы наркологии. - 2003. - № 6. - С. 15 - 20.

2. Руденко А.А. Сравнительная эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, A.M. Бураков, М.В. Цо й-Подосенин, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Э.Э. Звартау, Д.Х. Кристал // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2009. - № 1 - С. 37 - 43.

Другие научные публикации

3. Руденко А.А. Антиглутаматергаческие препараты в терапии алкогольного абстинентного синдрома: двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование ламотриджина, мемантина и топирамата / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, A.M. Бураков, Э.Э. Звартау, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Д.Х. Кристал // Тезисы Международного рабочего совещания «Фармакотерапия наркомании: фундаментальные и клинические исследования». - СПб. - 2003. - С. 13 - 14.

4. Rudenko A. The pilot study of topiromate for alcohol withdrawal syndrome / E. Krupitsky, A. Rudenko, E. Zvartau, T. Slavina, A Grinenko // Alcohol and Alcoholism. - 2003. -Vol. 38, № 5. - P. 508 - 509.

5. Rudenko A.A. Anti-glutamate treatments for alcohol detoxification: a double-blind placebo-controlled pilot study of lamotrigine and memantine / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2003. -Vol. 27, № 5. Suppl. - P. 149.

6. Rudenko A.A. Phenomenology of craving in alcoholics at a night treatment hospital / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, M.V. Tsoy, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, B.A. Flannery // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. -2003. - Vol. 27, № 5. Suppl. - P. 26.

7. Rudenko A.A. Anti-glutamate treatment for alcohol detoxification: a doubleblind placebo-controlled pilot study of lamotrigine, memantine, and topiramate. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2004. -Vol. 28, №8. Suppl.-P. 50.

8. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, T.Y. Slavina, A.Y. Grinenko, B, Pittman, R. Gueorguieva, I.L. Petrakis, E.E. Zvartau, J.H. Krystal // VIII ASAM Annual Meeting, Porto, 2006 (abstract on CD).

9. Rudenko A. Multidimensionality of the Alcohol Withdrawal Symptom Checklist: A Factor Analysis of the Alcohol Withdrawal Symptom Checklist and CIWA-Ar / B. Pittman, R. Gueorguieva, E. Krupitsky, A. Rudenko, B. Flannery, J. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2007. - Vol. 31, № 4. -P. 612-618.

10. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam. / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, E.E. Zvartau, B. Pittman, R. Gueorguieva, I. Petrakis, J. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2007. - Vol. 30, N. 9. Suppl. - P. 168.

11. Rudenko A.A. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam / E.M. Krupitsky, A.A. Rudenko, A.M. Burakov, T.Y. Slavina, A.A. Grinenko, B. Pittman, R. Gueorguieva, I.L. Petrakis, E.E. Zvartau, J.H. Krystal // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. -2007. - Vol. 31, №4. - P. 604 - 611.

Список используемых сокращений

AAC - алкогольный абстинентный синдром

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ДЧКК - дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы

МРА - методика ретроспективного анализа

ПША АС - Пенсильванская шкала оценки ААС

ШДМА - шкала депрессии Монтгомери-Асберг

ШОААС - международная шкала оценки ААС «Ciwa-Ar»

Подписано в печать 06.04.2009. Формат 60x84/16. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии СПб НИПНИ им В.М.Бехтерева методом оперативной полиграфии. Заказ № 07/09-452. Тираж 100 экз.

Типография СПб НИПНИ им В.М.Бехтерева. 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева д.З, тел. 365-20-80.

Оглавление диссертации Руденко, Анатолий Анатольевич :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая характеристика ААС.

1.1.1. Современное представление о месте ААС в клинике алкоголизма.

1.1.2. Клиническая картина ААС.

1.2. Роль нарушений нейромедиаторного и нейромодуляторного обмена в патогенезе ААС.

1.2.1. Катехоламинергическая система.

1.2.2. ГАМКергическая система.

1.2.3. Опиоидная система.

1.2.4. Глутаматергическая система.

1.3 Методы лечения ААС.

1.3.1. Фармакологические методы лечения ААС.

1.3.1.1. Препараты, влияющие на ГАМКергическую систему при лечении ААС.

1.3.1.2. Препараты, влияющие на катехоламинергическую систему при лечении ААС.

1.3.1.3. Прочие фармакологические методы лечения ААС.

1.3.2. Немедикаментозные методы лечения ААС.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая структура исследования.

2.2. Формирование групп больных.

2.2.1. Критерии включения в исследование.

2.2.2. Критерии невключения в исследование.

2.2.3. Распределение больных в группы лечения.

2.3. Клинико-психологические методы исследования.

2.3.1. Международная шкала оценки ААС С1\УА-Аг (ШОААС).

2.3.2. Пенсильванская шкала оценки ААС (ПШААС).

2.3.3. Шкала депрессии Монтгомери-Асберг (ШДМА).

2.4. Метод оценки употребления алкоголя.

2.4.1. Ретроспективный анализ.

2.4.2. Тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе.

2.5. Мониторинг дополнительных назначений.'.

2.6. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинико-демографические характеристики групп больных.

3.2 Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сипмптомов ААС в группах больных.

3.2.1. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику интегрального показателя симптомов ААС в группах больных.

3.2.2. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тревоги в группах больных.

3.2.3. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику депрессии в группах больных.

3.2.4. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику влечения к алкоголю в группах больных.

3.2.5. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тремора в группах больных.75

3.2.6. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику нарушения сна в группах больных.

3.2.7. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику астении (слабость, вялость) в группах больных.

3.2.8. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику дисфории в группах больных.

3.2.9. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику сниженного аппетита в группах больных.

3.2.10. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику потливости в группах больных.

3.2.11. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику озноба в группах больных.

3.2.12. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику пульса (ЧСС) в группах больных.

3.2.13. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику артериального давления в группах больных.

3.2.14. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику головной боли в группах больных.

3.2.15. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тошноты и рвоты в группах больных.

3.2.16. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику судорог (мышечных подёргиваний) в группах больных.

3.2.17. Результаты сравнительного исследования влияния препаратов на динамику тактильных нарушений в группах больных.

3.3. Побочные эффекты.

3.4. Результаты сравнительного исследования дополнительных назначений бензодиазепинов.

3.5. Обсуждение результатов.

Введение диссертации по теме "Наркология", Руденко, Анатолий Анатольевич, автореферат

Актуальность темы

Широкая распространенность злоупотребления психоактивными веществами является серьезной медико-социальной проблемой современности [Кошкина Е.А. и др., 2002]. Из обширного перечня нейротропных средств с аддиктивным потенциалом наибольшего внймания заслуживает этиловый алкоголь, пристрастие к которому лежит в основе алкоголизма [Ерышев О.Ф. и др., 2005]. Распространенность алкоголизма превышает по частоте другие формы фармакологических аддикций [Кошкина Е.А. и др., 2002].

Алкогольный абстинентный синдром является потенциально опасным для жизни последствием алкоголизма [Victor М., 1970]. Признаки ААС колеблются от общих признаков, таких как бессонница, головная боль, тремор до серьезных осложнений, таких как алкогольный делирий [Yost D.A., 1996]. ААС отражает предшествующую интенсивность и продолжительность потребления алкоголя, давность алкогольной зависимости [Bayard M.et al., 2004; Booth B.M. and Blow F.С., 1993; Brown M.E. et al., 1988; Koehnke M.D. et al., 2002; Lichtenberg R. and Worner T.M., 1992].

Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) включают в себя психопатологическую симптоматику, такую, как тревога, депрессия, дисфория, раздражительность, нарушения сна и вегетативные симптомы, связанные с прекращением употребления алкоголя [Бокий И.В., Лапин И.П., 1976; Trevisan L. et al., 1998]. Нейробиологические механизмы алкогольного абстинентного синдрома изучены на различных экспериментальных моделях [Becker Н.С., 1999]. Известно, что судорожная готовность, нейротоксические эффекты, а также некоторые другие проявления ААС являются результатом нарушения баланса между ингибирующей и возбуждающей нейротрансмиттерными системами и отчасти опосредуются глутаматергической нейромедиаторной системой.

Арсенал фармакологических средств, применяемых для лечения ААС, чрезвычайно широк и разнороден. К нему, относятся снотворные средства, транквилизаторы, нейролептики,' противосудорожные средства, адреноблокаторы, а-2 адреномиметики, антагонисты кальция, витамины и витаминоподобные соединения [Гофман А.Г и др., 2004; Иванец H.H., Анохина И.П., 2004].

Основным принципом лечения ААС является замещение эффектов алкоголя действием седативных препаратов, таких, как безнодиазепиновые транквилизаторы и барбитураты [Myrick H. et al., 2000; Ntais С. et al., 2005]. Эти препараты имеют собственный аддиктивный потенциал, что ограничивает их использование в наркологической практике. Различные фармакологические средства при ААС зачастую применяются' в комбинации, что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для лечения данного состояния. Кроме того, имеются данные о том, что повторные дезинтоксикации с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов могут вызвать долгосрочные когнитивные нарушения и, вследствие этого, фактически утяжелить течение заболевания [Becker Н.С., 1999; Malcolm R. et al., 2002].

Одним из нейрональных механизмов, опосредующих острые эффекты этанола, является снижение глутаматергической нейротрансмиссии [Martin G. et al, 1991]. Алкоголь действует как антагонист N-метил D-аспартатных (NMDA) рецепторов, одного из подтипов глутаматных ионотропных рецепторов [Martin G. et al., 1991; White G. et al., 1990; Lima-Landman M.T., Albuquerque E.X., 1989], что, несомненно, играет роль в механизмах, лежащих в основе развития алкогольной интоксикации и ААС [Simson P.E. et al., 1991]. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает компенсаторное увеличение чувствительности отдельных субъединиц NMDA рецепторов, а также увеличение плотности самих рецепторов в различных областях головного мозга [Gulya К. et al., 1991; Parsons C.G. et al., 1998]. AAC в результате отмены этанола, сопровождающийся, в частности, судорогами, связан с усилением глутаматергической передачи, происходящим также за счет увеличения высвобождения глутамата [Dahchour A., De Witte P., 2000]. Антагонисты NMDA рецепторов в экспериментах на животных продемонстрировали способность блокировать судорожные припадки во время AAC [Grant К.A. et al., 1990]. Поэтому можно предположить, что препараты, блокирующие NMDA рецепторы (мемантин) или уменьшающие глутаматергическую нейротрансмиссию путем снижения высвобождения глутамата (ламотриджин) могут эффективно купировать ААС.

Другим основным подтипом нейрональных рецепторов, вовлеченных в механизмы, лежащие в основе ААС (включая судорожные припадки), являются дигидропиридин-чувствительные кальциевые каналы (ДЧКК). Острое воздействие этанола вызывает ингибирование ДЧКК в нейронах [Leslie S.W. et al., 1983]. Функциональная активация ДЧКК происходит в • период отмены этанола после длительного его потребления как в культурах • нейронов [Messing R.O. et al., 1986], так и у экспериментальных животных [Dolin S. et al., 1987]. У животных введение блокаторов ДЧКК перед развитием ААС предупреждает повышенную возбудимость [Whittington М.А., Little Н.J., 1991].

Противосудорожное действие антиконвульсанта топирамата осуществляется через различные нейрональные механизмы, включающие агонистическое действие на ГАМК-А-рецепторы, блокаду ДЧКК и снижение глутаматергической нейротрансмиссии путем взаимодействия с каинат/АМРА-подтипом глутаматных рецепторов* [Bazire S., 2008]. Поскольку топирамат влияет на все три нейрональные системы, вовлеченные в развитие ААС и судорожных припадков, он может рассматриваться как потенциально эффективный препарат для лечения ААС.

Таким образом, полипрагмазия с использованием большого количества разных лекарственных средств, применяемых для лечения ААС, наличие у препаратов выбора (бензодиазепиновые транквилизаторы) аддиктивного потенциала и центральнодепримирующего действия, а также отсутствие специфической терапии делают важным и актуальным разработку новых эффективных методов лечения АА'С, влияющих на патогенетические механизмы его развития. к

Цель исследования

Изучить эффективность препаратов с антиглутаматергической активностью, обладающих разными механизмами действия (ингибитора высвобождения глутамата ламотриджина, антагониста >1МОА рецепторов мемантина и блокатора АМРА/каинатных рецепторов топирамата) в сравнении с плацебо и препаратом группы бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепамом) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Основные задачи исследования

1. Изучить эффективность применения в терапии ААС антиконвульсанта ламотриджина, тормозящего высвобождение глутамата« из пресинаптических терминалей.

2. Изучить эффективность применения в терапии ААС мемантина, блокирующего МУГОА подтип глутаматных рецепторов.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности вышеупомянутых препаратов при ААС.

Научная< новизна

Впервые проведено простое слепое, с «ослеплённым» рейтером рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эффективности применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджина, мемантина и топирамата) в терапии ААС. Результаты этого исследования впервые продемонстрировали эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для лечения ААС.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована целесообразность применения ламотриджина, мемантина и топирамата в терапии ААС. Лечение ААС с помощью данных препаратов позволяет избежать некоторых побочных эффектов и осложнений, встречающихся при традиционной терапии ААС бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Предложена новая стратегия лечения ААС, основанная на применении препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) и имеющая следующие преимущества по сравнению со стандартной терапией ААС с использованием бензодиазепиновых транквилизаторов: отсутствие аддиктивного потенциала, центральнодепримирующего действия и риска диверсификации.

2. Доказана следующая сравнительная эффективность препаратов в исследованных дозировках при ААС:

2.1 Ламотриджин является эффективным средством терапии ААС, превосходит по эффективности мемантин и не уступает диазепаму.

2.2 Топирамат является эффективным средством терапии ААС, сравнимым по эффективности с диазепамом.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на заседании проблемной комиссии по фармакологии в СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, проблемной комиссии по наркологии в НИПНИ им. В.М. Бехтерева. Материалы работы доложены на российских и международных конференциях и совещаниях: Международное рабочее совещание «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования», 2003 г., Санкт-Петербург; Конференция европейского общества медико-биологических исследований алкоголизма, 2003 г., Прага; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2003 г., Чикаго; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2004 г., Филадельфия; VIII Международная конференция международного общества аддиктивной медицины, 2006 г., Порто; Конференция научного общества по изучению алкоголизма, 2007 г., Чикаго.

Публикации

По теме диссертации опубликовано\L 1 печатных работ.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе стационарных и амбулаторных наркологических учреждений Ленинградской области, занимающихся лечением больных алкогольной зависимостью.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа изложена на 148 страницах и включает в себя 29 таблиц и указатель цитированной литературы 364 источника, из которых 117 опубликовано в отечественных и 247 в зарубежных изданиях.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение препаратов, влияющих на глутаматергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома"

ВЫВОДЫ

1. Препараты, влияющие на глутаматергическую нейротрансмиссию (ламотриджин, топирамат и мемантин) в исследованных дозировках эффективно купируют ААС и сопоставимы по эффективности с диазепамом, являющимся одним из препаратов выбора в терапии этого синдрома.

3. Топирамат достоверно более эффективен чем плацебо в отношении всех основных симптомов ААС.

Практические рекомендации

Ламотриджин, топирамат и мемантин целесообразно использовать в наркологической практике для купирования ААС. Использование этих препаратов лишено ряда побочных эффектов, осложнений и риска диверсификации традиционной фармакотерапии ААС и может применяться как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Руденко, Анатолий Анатольевич

1. Айрапетов Л. Н., Зайчик А. М., Трухманов М. С. и др. Об изменении уровня ß-эндорфина в мозге и спинномозговой жидкости при транскраниальной электро-аналгезии // Физиол. журн. — 1985 - Т. 71, № 1. -С. 56-64.

2. Алиев З.Н. Содержание нейромедиаторных аминокислот в крови больных с алкогольным делирием // Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2000. - Т. 100, № 6. - С. 62 - 63.

3. Альтшулер В.Б. Фармакотерапия алкоголизма // Справ, поликлин, врача. — 2006.-№ 1.-С. 82-87.

4. Анипченко A.B. Лечение алкогольного абстинентного синдрома методом рефлексотерапии кисть-стопа: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук // СПб : С.-Петербург, н.-и. психоневрол. Ин-т. — 2001. — 23 с.

5. Анохина И.П. Нарушение функции дофаминовой системы при алкоголизме // Биологические основы алкоголизма / Под ред. Г.В. Морозова М., 1984. С. 25 - 23.

6. Анохина И.П. Роль опиатной системы в механизмах формирования алкогольной зависимости // Вопр. наркологии. 1989. — № 3. - С. 3 — 11.

7. Анохина И.П. Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости // Руководство по наркологии / Под ред. проф. H.H. Иванца. М, 2003. - С. 33 - 41.

8. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Васильева Г.Н., Овчинников И.В. О единстве биологических механизмов индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению различными психоактивными веществами // Физиол. человека. 2000. - Т. 26, № 6. - С. 74 - 81.

9. Ю.Анохина И. П., Коган Б. М. Нарушение функций дофаминовой системы при алкогольном абстинентном синдроме и остром алкогольном делирии, пути их коррекции // Клиника и лечение алкогольных психозов: Сб. науч. трудов.- М., 1985.- С. 3-7.

10. П.Анохина И.П., Коган Б.М. Нарушение различных звеньев катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме // Вопр. наркологии. — 1988.-№3.-С. 3-6.

11. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Стукалов П.В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. — М.: Медицина. -1996.-С. 415-435.

12. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Медицина. 1996. — 469 с.

13. Баскин И.И., Беленикин М.С., Екимова Е.В. и др. Молекулярное моделирование глутаматных рецепторов // Успехи физиол. наук. — 2002. — Т.32, № 2. С. 44 - 58.

14. Белозерцева И.В., Беспалов А.Ю. Канальные блокаторы NMDA-рецепторного комплекса и толерантность к аналитическому эффекту морфина у мышей // Эксперим. и клин, фармакол. болеутол. средств. -СПб.: СПбГМУ, 1998. С. 34 - 42.

15. Беспалов А.Ю. Роль NMDA рецепторов в лекарственной зависимости: фокус на условнорефлекторных механизмах // Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования. Тез. Междунар. рабоч. совещания. СПб., 2003. - С. 5.

16. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект. - 2000. - 297с.

17. Бокий И. В., Лапин И. П. Алкогольный абстинентный синдром. //- Л.: Медицина, 1976 119 с.

18. Булаев В.М. Опиоидные рецепторы, их лиганды и алкоголизм // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнь / ВИНИТИ. 1999. - № 2. - С. 1 -5.

19. Бурн Г.Р., Роберте Дж. М. Лекарственные рецепторы и фармакодинамика // Базисная и клиническая фармакология / Под ред. Б.Г. Катцунга. Перевод с англ. под ред. Э.Э. Звартау. М., С.-Пб.: Бином - Невский Диалект. - 1998. - Т.1. - С. 22-52.

20. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. -М., 1985.-240 с.

21. Бычков Е.Р., Востриков В.В., Крупицкий Е.М. и др. Антитела к фрагменту опиатного рецептора у больных опийной наркоманией // Нейроиммунология. 9-я научно-практ. конф. неврологов. СПб., 2000. — С. 15-16.

22. Ван Ри Ж.М. Роль эндогенных опиоидов в динамике аддиктивного поведения // Современные проблемы наркологии. Междунар. Научно-прак. конф. М., 2002. - С. 3 - 4.

23. Векшина H.A. Свойства дофаминовых и ГАМК-рецепторов мозга у крыс с хронической алкогольной интоксикацией при различных сроках лишения этанола // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1992. — Т. 55, № 3. С. 65 -67.

24. Винникова M.A., Яхонтова Е.Б., Захаров M.B. Фармакотерапия алкогольного абстинентного синдрома // Вопр. наркол. 2004. — № 6. — С. 3-10,74.

25. Волчегорский И.А., Мельник В.И. Сравнительный анализ эффективности средств медикаментозного купирования алкогольного абстинентного синдрома // Рос. психиатр, ж. 2004. - № 6. - С. 15-19.

26. Востриков В.В. Активность МАО-B, уровни ГАМК и аутоантител к глутаматным и опиатным рецепторам в крови при медикаментозном лечении больных алкоголизмом и наркоманией. Автореф. дисс. канд.мед.наук СПб. - 2004. - 157 с.

27. Востриков В.В., Павленко В.П., Шабанов П.Д. Биохимические маркеры алкогольной и опиатной зависимости / Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. СПб. - 2004. - Т. 3, Вып. 3. - С. 18-55.

28. Гаврилова С.И., Жариков Г.А., Калын Я.Б. и др. Акатинол мемантин: новый подход в лечении болезни Альцгеймера // Психиатр, и психофармакотерапия. 2002. - Т. 4, № 3. - С. 109 - 113.

29. Головко С.И., Зефиров С.Ю., Головко А.И. и др. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, № 5. - С. 368 - 374.

30. Гофман А.Г., Варфоломеева Ю.Е., Колодный В.М. и др. Атаракс в купировании алкогольного абстинентного синдрома // Наркология. -2006.-№9.-С. 50-53.

31. Гофман А.Г., Крылов E.H., Варфоломеева Ю.Е. и др. Спектр терапевтической активности пиразидола у больных алкогольнойзависимостью // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т. 8, № 1. -С. 40-42.

32. Гофман А.Г., Крылов E.H., Граженский A.B. и др. Сравнительная эффективность препаратов при купировании алкогольного абстинентного синдрома // Нов. лекарств, препараты. 2004. - № 4. - С. 3-24.

33. Гофман А.Г., Крылов E.H., Носатовский И.А. и др. Ремерон в терапии больных алкогольной зависимостью // Наркология. 2004. - № 2. - С. 4551.

34. Гофман А.Г., Крылов E.H., Носатовский И.А. и др. Сравнительная эффективность гептрала и амитриптилина при лечении больных алкогольной зависимостью // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. -Т.5, № 1. — С. 30-32.

35. Гриненко А .Я., Крупицкий Е.М., Шабанов П.Д. и др. Нетрадиционные методы лечения алкоголизма. СПб.: Гиппократ. 1993. — 192с.

36. Громов С.А., Хорошев С.К., Поляков Ю.И. и др. Клинико-биохимические исследования при эпилепсии // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. -1997, №9.-С. 46-50.

37. Гулямов М. П., Погосов А. В., Асадов Б. М. О месте электросна в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома // Физические методы лечения заболеваний нервной системы— Москва; Ташкент, 1985-С. 100-101.

38. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга // Успехи физиол. наук. — 2002. Т. 33, № 4. - С. 80 - 93.

39. Даренский И.Д. Сравнение действия аминазина и галоперидола на больных алкоголизмом // Современные проблемы наркологии. Материалы международной научно-практической конференции. М., 2002. — С. 25.

40. Де Витт Ф. Увеличение концентрации возбуждающих аминокислот в период отнятия алкоголя и при повторных отнятиях // Современные проблемы наркологии. Междунар. Научно-прак. конф. М., 2002. - С. 5.

41. Драволина O.A., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Подкрепляющие свойства опиатов: нейробиология и нейрофармакология // Героиновая наркомания: актуальные проблемы. Сб. науч. трудов / Под ред. Э.Э. Звартау. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2002. - С. 5 - 33.

42. Дронова Т.Г. Применение экстракорпорального ультрафиолетового облучения крови у больных с алкогольным абстинентным синдромом в амбулаторных условиях // Вопр. наркол. 2003. - № 6. - С. 37- 48, 77.

43. Дронова Т.Г., Карандашов В.И., Амзина А.Г., Дронов O.E. Сравнительная динамика некоторых биохимических показателей при фотогемотерапии алкогольного абстинентного синдрома // Наркология. — 2005. — № 9. — С. 46-48.

44. Дронова Т.Г., Карандашов В.И., Дронов O.E. Экстракорпоральное облучение крови синим светом в терапии алкогольного абстинентного синдрома // Мед. помощь. 2005. - № 6. - С. 27-30.

45. Ерышев О.Ф., Анипченко A.B., Дубинина JI.A. Новые немедикаментозные средства в терапии алкогольного абстинентного синдрома // Современные проблемы наркологии: Материалы международной научно-практической конференции М., 2002. - С. 3031.

46. Ерышев О.Ф., Аркадьев В.В. Современнные тенденции фармакотерапии больных алкогольной зависимостью. Обзор. Сообщ. 1 // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - № 4. - С. 147-148.

47. Ерышев О.Ф., Аркадьев В.В., Эбонг К. Современные тенденции фармакотерапии больных с алкогольной зависимостью. Обзор. Сообщ. 2 // Психиатрия и психофармакотерапия. 2003. - 5, № 6. - С. 254-256.

48. Ерышев О.Ф., Аркадьев В.В., Эбонг К. Современные тенденции фармакотерапии больных с алкогольной зависимостью // Нарколог. — 2005.-№4.-С. 16-19.

49. Иванец H.H. Лекции по наркологии. М., 2000. - 436 с.

50. Иванец H.H., Альтшулер В.Б., Винникова М.А., Рослова М.А. Пероральная форма унитиола (препарат Р-икс) в комплексном лечении алкогольного абстинентного синдрома // Вопр. наркол. — 2004. № 2. — С. 11-20,80.

51. Иванец H.H., Анохина И.П. Актуальные проблемы алкоголизма // Психиатрия и психофармакология. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 24 - 26.

52. Иванец H.H., Винникова М.А., Жиров И.В. и др. Метадоксил в комплексной терапии больных с алкогольной зависимостью (сравнительное исследование) // Вопр. наркол. — 2005. — № 2. — С. 1019,79.

53. ИванецН. Н., Кинкулысина М. А. Лечение алкогольной зависимости // Новости медицины и фармации. 2001. - № 15 — С. 16.

54. Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А. Нейрофармакологические аспекты антиноцицептивных систем мозга и стимуляционной аналгезии // Новый метод транскраниального электрообезболивания.- Л.: Наука, 1987 С. 67.

55. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств // Психиатр, и психофармакотерапия. — 2003. Т. 5, № 5. — С. 187- 190.

56. Канунникова Н.П. К вопросу о механизмах действия этанола на ГАМК-систему мозга. — Гродно. 1989. - 9 с.

57. Карандашова Г.Ф., Крупицкий Е.М., Петров В.Н. и др. Исследование концентрации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в плазме крови больных алкоголизмом // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, № 2. - С. — 36 -37.

58. Кибитов А.О., Анохина И.П. Тяжесть течения алкоголизма и структура гена тирозингидроксилазы // Современные проблемы наркологии. Междунар. Научно-прак. конф. М., 2002. - С. 8 - 9.

59. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России // Психиатр, и психофармакотерапия. 2002. — Т. 4, № З.-С. 87-89.

60. Крупицкий Е.М. Фармакологический, фармакопсихотерапевтический и немедикаментозный подходы к стабилизации ремиссий при алкоголизме: Дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1998. - 335 с.

61. Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств, для стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов при алкоголизме: зарубежные исследования // Вопр. наркол. 2003. - № 1. — С. 51— 61,71.

62. Крупицкий Е.М., Гриненко А.Я. Стабилизация ремиссий при алкоголизме. СПб.: Гиппократ. — 1996. — 96 с.

63. Крупицкий Е.М., Карандашова Г.Ф., Востриков В.В. и др. Ингибирующее действие этанола на активность моноаминоксидазы типа Б тромбоцитов у больных алкоголизмом // Вопр. мед. хим. — 1999. — Т. 45, № 6. — С. 489 -493.

64. Крупицкий Е.М., Руденко A.A., Цой М.В. и др. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания // Вопросы наркологии. —2003. — №6.-С. 15-20.

65. Крупицкий Е.М., Руденко A.A., Цой М.В. и др. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2003. - Т. 10, № 2. - С. 30 - 33.

66. Крупицкий Е.М., Сергеев Е.В. Перспективы применения топирамата (топирамата) для лечения алкогольной зависимости // Вопр. наркол. — 2004.-№6.-С. 67-73,77.

67. Лаку ста В. Н. Купирование алкогольного абстинентного синдрома воздействием на точки акупунктуры (клинико—эндокринологическое исследование) //Актуальные вопросы наркологии: Тез. докл. 1-ой конф. наркологов Молдавии-Кишинев, 1986 -С. 97-98.

68. Лебедев В. П., Кацнельсон Я. С., Леоско В. А. и др. Наркоз лабораторных животных при сочетанном воздействии постоянного и импульсного токов // Физиол. журн. 1983-Т. 69, № 8.- С. 1120 - 1123.

69. Макаренкова В.П., Кост Н.В., Щурин М.Н. и др. Экспрессия дельта- и мю- опиоидных рецепторов на дендритных клетках человека и мыши // Нейроиммунология. 9-я научно-практич. конф. неврологов. — СПб., 2000. -С.74-75.

70. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев М.В. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1998.-304 с.

71. Машунина Т.М. Содержание гамма-аминомасляной кислоты и активность глутаматдекарбоксилазы в плазме крови здоровых людей // Вопр. мед. химии. 1990. - Т. 36, №2. - С. 22 - 24.

72. Мельник В.И. Сравнительный анализ эффективности средств фармакотерапии алкогольного абстинентного синдрома : Автореф. Дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук Челяб. гос. мед. акад., Челябинск, 2003.-20 с.

73. Мухин А. А. Лечение алкоголизма: возможности применения новых психотропных препаратов — Ципрамила и Флюанксола (обзор литературы) // Современные методы лечения депрессии и психозов. Симпозиум Лундбек, 21—22 сент —Киев, 2000.

74. Павлов В. А., Гольдин В. Е., Коломец И. Г. и др. Некоторые аспекты использования гемосорбционного метода в комплексном лечении алкоголизма и наркоманий // Вопросы клиники, диагностики и профилактики алкоголизма и наркоманий.-М., 1983.-С. 98-101.

75. Панченко Л.Ф., Судаков С.К., Гуревич К.Г. Роль опиоидных рецепторов в патогенезе наркомании и алкоголизма // Руководство по наркологии / Под ред. H.H. Иванца. М.: Медпрактика-М, 2002. - Т. 1. - С. 42 - 61.

76. Пирожков С.В., Панченко Л.Ф. Использование антиоксидантов для лечения абстинентных и постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом // Наркология. 2006. - № 4. - С. 54-59.

77. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М., 1986. - 240 с.

78. Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Герасимова Н.П. и др. Сравнительная эффективность холинергической, глутаматергической и нейропротективной терапии при болезни Альцгеймера // Психиатр, и психофармакоткрапия. 2002. - Т. 4, № 6. - С. 215 - 218.

79. Середа И.В. Использование клофелина в комплексном лечении алкогольного абстинентного синдрома. // Укр. ж. екстрем. мед. — 2003. — Т. 4,№ 1.-С. 57-61.

80. Сосин И. К., Мысько Г. Н., Гуревич Я. Л. Немедикаментозные методы лечения алкоголизма —Киев: Здоров'я, 1986. —152с.

81. Стрелец Н.В., Уткин С.И. Неотложные состояния при хроническом алкоголизме // Нарколог. 2005. - № 6. - С. 20-28.

82. Судаков С.К., Судаков К.В. Церебральные механизмы опиатной зависимости // Наркология. 2003. - № 1. - С. 38 - 43.

83. Сыропятов О. Г., Дзеружинская Н. А. Патогенез и биологическое лечение алкоголизма (пособие для врачей). — Киев: УВМА, 2000. -354с.

84. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. -М.: Медицина, 1980. 191с.

85. Сытинский И.А. Этанол и обмен веществ. Минск, 1982. - 286с.

86. Теребилина Н. Н. Соотношение клинических и нейроэндокринных показателей в динамике алкогольного абстинентного синдрома и алкогольного делирия: Автореф. дисс. канд. мед. наук.- М., 1986 25 с.

87. Тимофеев М.Ф. Метод акупунктуры в комплексном лечении алкоголизма // Наркология. 2002. - № 11. - С. 35-45.

88. Фридман Л.С., Флеминг Н.Ф., Роберте Д.Х. и др. Наркология. М.: Бином - Невский диалект, 1998. - 318 с.

89. Харченко H.K. Роль опиоидной системы в механизмах формирования алкогольной зависимости // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. -Т. 46,№5.-С. 9-13.

90. Чередник Н. Н. К вопросу о клинике и лечении алкогольного абстинентного синдрома // Новые методы диагностики, лечения, профилактики основных форм нервных и психических заболеваний.— Харьков, 1982.-С. 356-357.

91. Чернобровкина Т.В: Энзимопатии при алкоголизме. — Киев: Здоровья. -1992.-312с.1 112. Чухрова М.Г., Захаров В.В., Федоров A.B., Лазаренко Л.Л.

92. Метаболическая терапия алкогольного абстинентного синдрома с применением препаратов янтарной кислоты // Сиб. вестн. психиатрии и наркол. 2005. - № 2. - С. 113-114.

93. Шабанов П.Д. Основы наркологии. СПб.: Лань, 2002. - 560 с.

94. Шабанов П.Д. Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. — СПб.: Лань, 1998.-272с.

95. Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / Под ред. А .Я. Гриненко. — СПб.: Лань, 2000. — 368с.

96. Шабанов П.Д., Лебедев A.A., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб: Лань, 2002. — 208с.

97. Шимановский Н.Л., Гуревич К.Г. Биохимическая1 фармакология опиоидных рецёпторов // Нейрохимия. 2000. - Т. 17, № 4. - С. 259 - 266.

98. Addolorato G., Armuzzi A., Gasbarrini G. Pharmacological approaches to the management of alcohol addiction // Eur. Rev. Med. and Parmacol. Sci. 2002. -Vol. 6, №5.-P. 89-97.

99. Addolorato G., Leggio L., Abenavoli L. et al. Baclofen in the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam //Am. J.Med. — 2006.-Vol. 119.-P. 276.

100. Addolorato G. et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: A preliminary double-blind randomized controlled study // Alcohol Alcohol. — 2002. Vol. 37, № 5. - P. 1-5.

101. Akatinol Memantine ® . Frankfurt/Main, MERZ Pharma. 1992. - P.32.

102. Akerman K.E.O., Eugblom A.C., Courtny M.J. Effect of ligand operated ion channel // Alcohol and Alcohol. 1997. - Vol. 32, № 3. - P. 327.

103. Alkana R. L., Finn D. A., Galleisky G. G. et al. Ethanol withdrawal in mice precipitated and exacerbated by hyperbaric exposure // Science 1985- Vol. 299, № 4715.-P. 772-774.

104. Allen L.M., Nelson C.J., Rouhbakhsh P. et al. Gender differences in factor structure of the self-administered alcoholism screening test // J. Clin. Psychol. 1998. - Vol.54. - P.439-445.

105. Ailing C. The biological mechanisms underlying alcohol dependence // Ugeskr. Laeger. 1999. - Vol. 13, № 161 (50). - P. 6912 - 6917.

106. Angelone S.M. et al. Effects of fluvoxamine and citalopram in maintaining abstinence in a sample of Italian detoxified alcoholics // Alcohol Alcohol. 1998. - Vol. 33 (2). - P. 151-156.

107. Aracava Y., Pereira E., Maelicke A., Aibuquerque E.X. Memantine block alpha-7 nicotinic acetylholine receptors more potently than JV-methyl-Daspartate receptors in rat hippocampal neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther-2005. Vol. 312.- P.l 195-1205.

108. Banger M., Philipp M., Herth T. et al. Development of a rating scale for quantitative measurement of the alcohol withdrawal syndrome // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1992. - Vol.241. - P.241-246.

109. Bayard M., Mclntyre J., Hill K.R., Woodside J. Jr. Alcohol withdrawal syndrome // Am. Fam. Physician. 2004.-Vol.69. - P. 1443-1450.

110. Bazire S., Psychotropic Drug Directory // Health Comm. 2008. - Vol. 482. -P. 111.

111. Becker H.C. The alcohol withdrawal «kindling» phenomenon: clinical and experimental findings // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. - Vol.20. - P.121A-124A.

112. Becker H.C. Alcohol withdrawal: neuroadaptation and sensitization // CNS Spectrums. 1999. - Vol. 4. P.38 - 65.

113. Benuskova L., Rema V., Armstrong-James M., Ebner F.F. Theory for normal and impaired experience-dependent plasticity in neocortex of adult rats // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98, № 5. - P. 2797 - 2802.

114. Benzer D.G. Quantification of the alcohol withdrawal syndrome in 487 alcoholic patients // J. Subst .Abuse Treat. 1990. - Vol. 7. - P.l 17-123.

115. Berggren U., Fahlke C., Balldin J. Alcohol-dependent patients with neuroendocrine evidence for reduced dopamine d(2) receptor function have decreased platelet monoamine oxidase-B activity // Alcohol Alcohol. 2000. -Vol. 35, №2.-P. 210-211.

116. Berggren U., Fahlke C., Balldin J. Transient increase in platelet monoamine oxidase B activity during early abstinence in alcoholics: implications for research // Alcohol Alcohol. 2000. - Vol. 35, № 4. - P. 377 - 380.

117. Bienkowski P., Krzascik P., Koros E. et al. Effects of a novel uncompetitive NMDA receptor antagonist, MRZ 2/579 on ethanol self-administration and ethanol withdrawal seizures in the rat // Eur. J. Pharmacol. — 2001. Vol. 413. -P.81-89.

118. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: Long-term potentiation in the hippocampus // Nature. 1993. — Vol. 361. — P. 31 — 39.

119. Blum K., Payn T.E. Alcohol and the addictive brain N.Y.: Free Press. 1991. -212 p.

120. Booth B.M., Blow F.C. The kindling hypothesis: further evidence from a U.S. national study of alcoholic men // Alcohol Alcohol. -1993. Vol. 28 - P.593-598.

121. Bottlender M., Soyka M. Impact of craving on alcohol relapse during, and 12 months following, outpatient treatment // Alcohol Alcohol. 2004. - Vol. 39-P.357-361.

122. Bowery N.G. Anatomy, physiology and pharmacology of GABA-B receptors // European Neuropsychopharmacology. 2002. - Vol. 12 (Suppl. 3).-P. 116-117.

123. Brower K.J. Insomnia, alcoholism and relapse // Sleep Med Rev. 2003. -Vol. 7-P.523-539.

124. Brown M.E., Anton R.F., Malcolm R., Ballenger J.C. Alcohol detoxification and withdrawal seizures: clinical support for a kindling hypothesis // Biol. Psychiatry. 1988. - Vol. 23. - P.507-514.

125. Brunner E., Domhof S., Langer F. Nonparametric Analysis of Longitudinal Data in Factorial Experiments // Wiley, New York, NY. 2002. - P. 36.

126. Buck K.J., Harris R.A. Neuroadaptive responses to chronic ethanol // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. 1991. - Vol. 15, № 3. - P. 460-470.

127. Calton J.L., Wilson W.A., Moore S.D. Reduction of voltage-dependent currents by ethanol contributes to inhibition of NMDA receptor-mediated excitatory synaptic transmission // Brain Res. 1999. - Vol. 816, № 1. - P. 142 -148.

128. Carta M., Mameli M., Valenzuela C.F. Alcohol enhances GABA-ergic transmission to cerebellar granule cells via an increase in Golgi cell excitability // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24. - P.3746-3751.

129. Carta M., Olivera D.S., Dettmer T.S., Valenzuela C.F. Ethanol withdrawal upregulates kainate receptors in cultured rat hippocampal neurons // Neurosci. Lett. 2002. - Vol. 327- P. 128-132.

130. Cattell R.B. The scree test for the number of factors // Multivar. Behav. Res. 1966. - Vol. 1. -P.245-276.

131. Choi E.A., Ki S.W., Kim J.W., Park J.K. The efficacy and safety of topiramate in the treatment of alcohol withdrawal // J. Korean Neuropsychiatr. Assoc. 2005. - Vol. 44. - P.328-333.

132. Comings D.E., Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders // Prog. Brain Res. 2000. - Vol. 126. - P. 325 - 341.

133. Cowen M.S., Lawrence A J. The role of opioid-dopamine interactions in the induction and maintenance of ethanol consumption // Progr. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1999. - Vol. 23, № 7. - P. 1171 -1212.

134. Cunningham M.O., Jones R.S. The anticonvulsant, lamotrigine decreases spontaneous glutamate release but increases spontaneous GABA release in the rat entorhinal cortex in vitro // Neuropharmacology. — 2000. Vol. 39 — P.2139-2146.

135. Dahchour A., De Witte P. Taurine blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate of ethanol-dependent rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - Vol. 65, № 2. - P. 345 - 350.

136. Davis K.M., Wu J.Y. Role of glutamatergic and GABAergic systems in alcoholism // J. Biomed. Sci. 2001. - Vol. 8, № 1. - P. 7 - 19.

137. Dietrich R.A. Interaction of ethanol with other drugs. In: Galanter M., ed. Recent Developments in Alcoholism // New York. Plenum. 1987. -Vol.5 - P. 283-301.

138. Delgado-Escueta A.V., Serratosa J., Liu A. et al. Progress in mapping human epilepsy genes // Epilepsia. 1994. - Vol. 35, Suppl. - P.29 - 40.

139. Devaud L.L. Ethanol dependence has limited effects on GABA or glutamate transporters in rat brain // Alcohol Clin. Exp. Res. 2001. - Vol. 25, № 4. - P. 606-611.

140. Dodd P.R., Lewohl J.M. Cell death mediated by amino acid transmitter receptors in human alcoholic brain damage: conflicts in the evidence // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 30, № 844. - P. 50 - 58.

141. Dolin S., Little H., Hudspith M. et al. Increased dihydropyridine-sensitive calcium channels in rat brain may underlie ethanol physical dependence // Neuropharmacology. 1987. Vol. - 26. - P. 275 - 279.

142. Dunbar S.A., Pulai I.J. Repetitive opioid abstinence causes progressive hyperalgesia sensitive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade in the rat // J. Pharmacol. Exp. 1998. - Vol. 284. - P. 678 - 686.

143. Dunnett C.W. A multiple comparisons procedure for comparing several treatments with control // J. Am. Stat.Assoc. 1955. - Vol. 50. - P.1096-1121.

144. Emrich N. M. Endorphins in psychiatiy // Psychiatr. Development. 1984. -Vol. 2, № 1. - P. 97-114.

145. Engberg G., Hajos M. Alcohol withdrawal reaction as a result of adaptive changes of excitatory amino acid receptors // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1992. - Vol. 346. - P.437-41.

146. Fadda F., Rossetti Z.L. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration. // Progr. Neurobiol. 1998. - Vol. 56, № 4. - P. 385 -431.

147. Faingold C., Li Y., Evans M. S. Decreased GABA and increased glutamate receptor-mediated activity on inferior colliculus neurons in vitro are associatedwith susceptibility to ethanol withdrawal seizures // Brain Res. 2000. - Vol. 868, №2.-P. 287-295.

148. Farren C.K. Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental research // J. Serotonin Res. 1995. - Vol. 2(1). - P. 9-26.

149. Favre J.D., Allain H., Aubin H.J. et al. Double-blind study of cyamemazine and diazepam in the alcohol withdrawal syndrome // Hum. Psychopharmacol. -2005. Vol. 20-P.511—519.

150. Fawcett J. et al. Pharmacological treatments or alcoholism: revisiting lithium and considering buspirone // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2000. -Vol. 24 (5).-P. 666-674.

151. Framton M. Citalopram: a review of pharmacology and clinical efficacy // J. Serotonin Research. 1997. - Vol. 4. - P. 29-45.

152. Fraser C.M., Sills G.J., Forrest G. et al. Effects of anti-epileptic drugs on glutamine synthetase activity in mouse brain // Br. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 126. -P.1634—1638.

153. Fundytus M.E., Coderre T.J. Attenuation of precipitate^ morphine withdrawal symptoms by acute i.c.v. administration of a group II mGluR agonist // Brit. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 121, № 3. - P. 511 - 514.

154. George D.T., Nutt D.J., Dwyer B.A., Linnoila M. Alcoholism and panic disorder: is the comorbidity more than coincidence? // Acta. Psychiatr. Scand. — 1990. Vol.-81.-P. 97-107.

155. Gibbs J.W., Sombati S., DeLorenzo R.J., Coulter D.A. Cellular actions of topiramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P. 10-16.

156. Gordey M., DeLorey T.M., Olsen R.W. Differential sensitivity of recombinant GABA(A) receptors expressed in Xenopus oocytes to modulation by topiramate // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P.25-29.

157. Gordis E., Albery R.L., Archer L.D. et al. Alcohol and health // 7th Spec. Rep. USA Congr. Rockville: Govt. Print. Off. - 1990. - P. 1 - 289.

158. Gossop M., Keaney F., Stewart D. et al. A short alcohol withdrawal scale (SAWS): development and psychometric properties // Addict Biol. 2002. -Vol. 7. -P.37-43.

159. Grant K.A., Valverius P., Hundspith M., Tabakoff B. Ethanol withdraval seizures and the NMD A receptor complex // Eur. J. Pharmacol. 1990. -Vol. 176, № 3. - P. 289 - 296.

160. Greenfield S.F., Weiss R.D., Muenz L.R. et al. The effect of depression on return to drinking: a prospective study // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. - Vol. 55. -P.259-265.

161. Grobin A.C., Matthews D.B., Devaud L.L., Morrow A.L. The role of GABA (A) receptors in the acute and chronic effects of ethanol // Psychopharmacology (Berl). 1998. - Vol. 139, № 1-2. -P. 2 - 19.

162. Grover C.A., Wallace K.A., Lindberg S.A. et al. Ethanol inhibition of NMDA currents acutely dissociated medial septum/diagonal band neurons from ethanol dependent rats // Brain Res. 1998. - Vol. 782, № 1 - 2. - P. 43 - 52.

163. Gruber A.J., Cole J.O., Antidepressant effects of flupentixol. Pharmacotherapy. 1991. - Vol. 11(6) - P. 450- 459.

164. Grunze H., Greene R.W., Moller H.J. et al. Lamotrigine may limit pathological excitation in the hippocampus by modulating a transient potassium outward current // Brain Res. 1998. - Vol. 791. - P.330-334.

165. Grunze H., Schlosser S., Amann B., Waiden J. Anticonvulsant drugs in bipolar disorder // Dialogs in Clinical Neuroscience: Bipolar Disorders -1999. -Vol. 1(1).-P.24-40.

166. Gruol D.L., Parsons K.L., Dijulio N. Acut ethanol alters calcium signals elicited by glutamate receptor agonists and K+ depolarization in cultured

167. Gryder D.S., Rogawski M.A. Selective antagonism of GluR5 kainate-receptor-mediated synaptic currents by topiramate in rat bas-olateral amygdala neurons // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23. - P.7069-7074.

168. Gulya K., Grant K.A., Valverius P. et al. Brain regional specificity and time-course of changes in the NMDA receptor-ionophore complex during ethanol withdrawal // Brain Res. 1991. Vol. - 547(1) - P. 129 - 134.

169. Hall W., Zador D.Z. The alcohol withdrawal syndrome // Lancet. 1997. — Vol. 349.-P. 1897-1900.

170. Hallman J., Persson M., Klinteberg B. Female alcoholism: differences between female alcoholics with and without a history of additional substance misuse // Alcohol Alcohol. 2001. - Vol. 36, № 6. - P. 564 - 571.

171. Harris R.A., Allan A.M. Alcohol intoxication: ion channels and genetics // FASEB Jornal. 1989. - Vol. 3, № 6. - P. 1689 - 1695.

172. Hasler G., Kazuba D., Murphy D.L. Factor analysis of obsessive-compulsive disorder YBOCS-SC symptoms and association with 5-HTTLPR SERT polymorphism // Am. J. Med. Genet В Neuro-psychiatr. Genet. 2006. - Vol. 141B. - P.403 - 408.

173. He X.P., Patel M., Whitney K.D. et al. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells // Neuron. 1998. - Vol. 20, № 1. - P. 153 - 163.

174. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction // Psychopharmacology (Berl). 1997. - Vol. 129, № 2. - P. 99 - 111.

175. He X.P., Patel M., Whitney K.D. et al. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells // Neuron. 1998. - Vol. 20, № 1. - P. 153 - 163.

176. Ho I.K., Tokuyama S. Critical role of glutamate during opioid withdrawal // Probl. Drug Depend. 1997. - P. 1.

177. Hodge C.W., Aiken A.S. Discriminative stimulus function of ethanol: Role of GAB A A. receptors in the nucleus accumbens // Alcoholism. 1996. - Vol. 20, №7.-P. 1221-1228.

178. Hoffman P.L. Glutamate receptors in alcohol withdrawal-induced neurotoxicity // Metab. Brain Dis. 1995. - Vol. 10. - P.73-79.

179. Hoffman P.L., Grant K.A., Snell L.D. et al. NMDA receptors: role in ethanol withdrawal seizures // Ann. NY Acad. Sci. 1992. - Vol. 654. - P.52 - 60.

180. Hoffman P.L., Lee J.M., Saito T. et al. Platelet enzyme activities in alcoholics // A—th Cong. Int. Soc. Biomed. Res. Alcohol: Satel. Symp. Alcohol and Genet. Sapporo. 1988.-P. 16.

181. Hoffoian P.L., Rabe C.S., Grant K.A. et al. Ethanol and the NMDA receptor // Alcohol. 1990. - Vol. 7- P. 229-231.

182. Holter S.M., Danysz W., Spanagel R. Evidence for alcohol anti-craving properties of memantine // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 314. - P.l-2.

183. Hyttel J. Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors // Int. Clin. Psychopharmacology. 1994. Vol. 9, suppl. 1. - P. 1926.

184. Inoue M., Oomura Y., Yakushiji T., Akaike N. Intracellular calcium ions decrease the affinity of the GABA receptors // Nature. 1986. - Vol. 324. - P. 156-158.

185. Javors M. A., King Th. S., Chang X. et al. Characterization of chloride efflux form GT1—7 neurons: lack of effect of ethanol on GABA A. response // Brain Res. 1998. - Vol. 780, № 2. - P. 183 - 189.

186. Johnson B.A., Ait-Daoud N., Bowden C.L., et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial // Lancet. -2003.-Vol. 361. -P.1677-1685.

187. Johnson B.A., Swift R.M., Ait-Daoud N. et al. Development of novel pharmacotherapies for the treatment of alcohol dependence: focus on antiepileptics // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2004. Vol. 28. - P.295-301.

188. Johnson B.A. et al. Combining ondansetron and naltrexone effectively treats biologically predisposed alcoholics: from hypotheses to preliminary clinical evidence // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24 (5). - P. 737-742.

189. Johnson B.A. et al. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: a randomized controlled trial // JAMA. — 2000. -Vol. 284 (8).-P. 963-971.

190. Johnson P.I., Napier T. C. Morphine modulates GABA- and glutamate-evoked responses in ventral pallidal neurons // Pap. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend. -NIDA Res. Monogr. 1996. - Vol. 174. - P. 152.

191. Jorio K.R., Hoffman P.L., Tabakoff B. Enhanced glutamate-induced cytotoxycity in cerebellar granule cells exposed chronically to ethanol // Alcoholism. Clin. And Exp. Res. 1993. - Vol. 17, № 2. - P. 475.

192. Kalluri H.S.G., Mehta A.K., Ticku M.K. Up-regulation of NMDA receptor subunits in rat brain following chronic ethanol treatment // Mol. Brain Res. -1998. Vol. 58, № 1 - 2. - P. 221 - 224.

193. Kerr D., Ong J. GABA-B receptors// Pharmac. Ther. 1995. - Vol. 67 (2).-P. 187-246.

194. Koehnke M.D., Schick S., Lutz U. et al. Severity of alcohol withdrawal symptoms and the T1128C polymorphism of the neuropeptide Y gene // J. Neural. Transm. -2002. Vol. 109. -P.1423-1429.

195. Koob G.F. Drug abuse and alcoholism. Overview // Adv. Pharmacol. 1998. -Vol. 42.-P. 969-977.

196. Koob G.F., Maldonado R., Stimus L. Neuronal substrates of opiate withdrawal // Trends Neurosci. 1992. - Vol. 15. - P. 186 - 191.

197. Koob G.F., Nestler E.J. Neurobiology of drug addiction // J. Neuropsych. and Clin. Neurosci. 1997. - Vol. 9, № 3. - P. 482 - 429.

198. Kostowski W., Bienkowski P. Discriminative stimulus effects of ethanol: neuropharmacological characterization // Alcohol. 1999. - Vol. 17, № l.-P. 63 - 80.

199. Kotlinska J. NMDA antagonists inhibit the development of ethanol dependence in rats // Pol. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 53, № 1. - P. 47 - 50.

200. Kotlinska J., Bialla G. Effects of the NMDA/glycine receptor antagonist, L-701,324, on morphine — and cocaine-induced place preference // Pol. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 51, № 4. - P. 323-330.

201. Kranzler H.R. et al. Fluoxetine treatment seems to reduce the beneficial effects of cognitive-behavioral therapy in type B alcoholics // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. - Vol. 20 (9). - P. 1534-1541.

202. Kreek M.J. Drug addictions. Molecular and cellular endpoints // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 937. - P. 27 - 49.

203. Krupitsky E.M., Neznanova O., Masalov D. et al. The NMDA receptor antagonist, memantine, reduces cue-induced alcohol craving despite producing ethanol-like effects // Am. J. Psychiatry. 2007. in press.

204. Krupitsky E.M., Rudenko A.A., Burakov A.M. et al. Antiglutamatergic , strategies for ethanol detoxification: comparison to placebo and diazepam // Alcohol Clin. Exp. Res. 2007. Vol. 31. №4. P. 604 - 611.

205. Krupitsky EM. et al. Baclofen administration for the treatment of affective disorders in alcoholic patients // Drug Alcohol Depend. — 1994. 33. - P. 157163.

206. Krupitskii E.M., Karandashova G.F., Vostrikov V.V. et al. Ethanol inhibits platelet monoamine oxidase type B activity in patients with alcoholism // Vopr. Med. Khim. 1999. - Vol. 45, № 6. - P. 489 - 493.

207. Krupitsky E.M., Karandashova G.V., Vostrikov V.V. et al. Autoantibodies to GluReceptor-1 fragment and monoamine oxidase activity of blood platelets in abstinent alcoholic patients // J. Neurochem. 1998. - Vol. 71, Suppl. 1. -P. 85.

208. Krupitsky E.M., Rudenko A.A., Tsoy M.V. et al. Phenomenology of craving in alcoholics at a night treatment hospital // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. -2003. -Vol. 27, № 5. Suppl. P.26.

209. Krupitsky E., Rudenko A., Zvartau E. et al. The pilot study of topiromate for alcohol withdrawal syndrome // Alcohol and Alcoholism. 2003. -Vol. 38, № 5.-P. 508-509.

210. Krystal J.H., Petrakis I.L., Limoncelli D., et al. Altered NMDA glutamate receptor antagonist response in recovering ethanol dependent patients // Neuropsychopharmacology. 2003. - Vol. 28. - P.2020-2028.

211. Krystal J.H., Petrakis I.L., Mason G., D'Souza D.C. NMDA glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulnerability // Pharmacol. Ther. -2003. Vol. 99- P.79-94.

212. Krystal J.H., Staley J., Mason G.F. et al. GABAA receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulnerability, and treatment // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. - Vol. 63. - P.957-968.

213. Krystal J.H., Webb E., Grillon C., et al. Evidence of acoustic startle hyperreflexia in recently detoxified early onset male alcoholics: modulation by yohimbine and m-chlorophenylpiperazine // Psychopharmacology. -1997. -Vol. 131—P.207—215.

214. Kushner M.G., Sher K.J., Beitman R.D. The relationship between alcohol problems and the anxiety disorders // Am. J. Psychiatry — 1990. — Vol. 147. — P.685-695.

215. Labbate L.A. et al. Citalopram the latest FDA-approved SSRI antidepressant: pharmacology and potential uses // International Drug Therapy Newsletter 1999. - Vol. 34, № 2. - P. 9-16.

216. Law Ping—Yee, Loh H. H. Regulation of opioid receptor activities // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1999. - Vol. 289, № 2. - P. 607 - 624.

217. Le A.D., Kiianmaa K., Cunningham C.L. et al. Neurobiological processes in alcohol addiction // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. - Vol. 25, Suppl. 5. (ISBRA)-P. 144-151.

218. Lechtenberg R., Worner T.M. Total ethanol consumption as a seizure risk factor in alcoholics // Acta. Neurol .Scand. 1992. - Vol. 85- P.90-94.

219. Leckman J.F., Grice D.E., Boardman J. et al. Symptoms of obsessive-compulsive disorder // Am. J. Psychiatry. 1997. - Vol. 154. - P.911-917.

220. Leslie S.W., Barr E., Chandler J., Farrar R.P. Inhibition of fast- and slow-phase depolarization-dependent synaptosomal calcium uptake by ethanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. Vol. - 225(3). - P. 571- 575.

221. Lima-Landman M.T., Albuquerque E.X. Ethanol potentiates and blocks NMDA-activated single-channel currents in rat hippocampal pyramidal cells // FEBS Lett. 1989. Vol. - 247(1). - P. 61 - 67.

222. Little H.J. Alcohol as a stimulant drug // Addiction. 2000. - Vol. 95, № 12. -P. 1751 - 1753.

223. Loosen P.T., Dew B.W., Prange AJ. Long-term predictors of outcome in abstinent alcoholic men // Am. J. Psychiatry. -1990. Vol. 47. - P. 1662-1666.

224. Lovinger D.M. Alcohols and neurotransmitter gated ion channels: past, present and future // Naunin Schmidebergs Arch. Pharmacol. 1997. - Vol. 356.-P. 267-282.

225. Lovinger D. M. Excitotoxicity and alcohol-related brain damage // Alcoholism: Clin. And Exper. Res. 1993. - Vol. 17, № 1. - P. 19 - 27.

226. Lum E., Gorman S. K., Slavik R. S. Valproic acid management of acute alcohol withdrawal // Ann. Pharmacother. 2006. - Vol.40, № 3. - P. 441448.

227. Malcolm R. et al. A placebo-controlled trial of buspirone in anxious inpatient alcoholics // Alcohol Clin. Exp. Res. 1992. - Vol. 16 (6). - P. 1007-1013.

228. Malcolm R., Myrick H., Roberts J. et al. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial comment. // J. Gen. Intern. Med. 2002. — Vol. 17. — P.349—355.

229. Malec E. et al. Buspirone in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled trial // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. - Vol. 20 (2). - P. 307-312.

230. Manzoni O.J., Williams J.T. Presynaptic regulation of glutamate release in the ventral tegmental area during morphine withdrawal // J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19, № 15.-P. 6629-6636.

231. Mao J. NMDA and opioid receptors: Their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity // Brain Res. Rev. — 1999. — Vol. 30, № 3. — P. 289-304.

232. Martin D., Cohen S., Morrisett R.A. et al. Ethanol effects upon rat hippocampal epileptiform activity abstract. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1991. -Vol. 15(2).-P. 324.

233. Martin G., Ahemd S.H., Blank T. et al. Chronic morphine treatment alters NMDA receptor-mediated synaptic transmission in the nucleus accumbens // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19, № 20. - P. 9081 - 9089.

234. Mason B.J. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of desipramine for primary alcohol dependence stratified on the presence or absence of major depression // JAMA. 1996. - Vol. 275 (10). - P. 761-767.

235. Mattila M.J. et al. Objective and subjective assessments of the effects of flupenthixol and benzodiazepines on human psychomotor performance // Psychopharmacology. 1988. - Vol. 95. -P.323 -328.

236. Mazumdar S. K. Science of addiction // Everyman's Sei. 2000. - Vol. 34, № 4.-P. 173-177.

237. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartate receptor structure and function // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74. - P. 723 - 760.

238. McBride W.J., Charnet K., McKinzie D.L. et al. Regional CNS densities of MU-opioid receptors in alcohol-naive rats from the P and NP lines. Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sei. Meet., San Francisco // Alcoholism. 1997. — Vol. 21, №3. Suppl.-P. 105.

239. McCown T.J., Breese G.R. Multiple withdrawals from chronic ethanol «kindles» inferior collicular seizure activity: evidence for kindling of seizures associated with alcoholism // Alcohol Clin. Exp. Res. 1990. - Vol. 14. -P.394-399.

240. McGralh P.J. et al. Imipramine treatment of alcoholics with primary depression: a placebo-controlled clinical trial // Arch. Gen. Psychiatry. — 1996. -Vol. 53 (3).-P. 232-240.

241. Messing R.O., Carpenter C.L., Diamond I., Greenberg D.A. Ethanol regulates calcium channels in clonal neural cells // Proc. Nalt. Acad. Sei. USA. 1986. -Vol. 83.-P. 6213-6215.

242. Michaelis E.K. Glutamate Neurotransmission: characteristics of NMDA receptors in the mammalian brain // Neur. Not. Meg. 1996. - Vol. 2, № 2. -P. 3-11.

243. Miller R.G. Simultaneous Statistical Inference, 2nd ed. // Springer-Verlag, New York, NY. 1981. - P. 31.

244. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions // Neurosci. Res. — 1995. — Vol. 23, № 2. — P. 121 — 145.

245. Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Psychiatry. 1979. - Vol. 134. - P.382 - 389.

246. Morales M., Criado J. R., Sanna P. P. et al. Acute ethanol induces c-fos immunoreactivity in GABAergic neurons of the central nucleus of the amygdala // Brain Res. 1998. - Vol. 798, № 1-2. - P. 333 - 336.

247. Morrow A.L., VanDoren M.J., Penland S.N., Matthews D.B. The role of GABA-ergic neuroactive steroids in ethanol action, tolerance and dependence // Brain Res. Rev. 2001. - Vol. 37, № 1-3. - P. 98 - 109.

248. Mullaney J.A., Trippet C.J. Alcohol dependence and phobias: Clinical description and relevance // Br. J. Psychiatry. 1979. - Vol. 135. - P. 565 -573.

249. Myrick H., Anton R. Clinical Management of Alcohol Withdrawal // CNS Spectrums. 2000. - Vol. 5(2). - P. 22 - 32.

250. Naranjo C.A. et al. Citalopram decreases desirability, liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 51. - P. 729-39.

251. Nie Z., Madamba S.G., Siggins G.R. Ethanol enhances g-aminobutyric acid responses in a subpopulation of nucleus accumbens neurons: Role of metabotropic glutamate receptors // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2000. -Vol. 293, № 2. - P. 654 - 661.

252. Niederhoffer H. et al. Tianeptine may be a useful adjunct in the treatment of alcohol dependence in adolescents // Alcohol Clin. Exp. Res. -2003. Vol. 27(1).-P. 136.

253. Nille Urs. Zur Neurobiologie des Alkoholismus // Abhaengigkeiten. 2000. -Vol. 6,№3.-P, 27-31.

254. Noble E.P., Zhang X., Ritchie T. et al. D2 dopamine receptor and GABA (A) receptor beta3 subunit genes and alcoholism // Psychiatry Res. 1998. - Vol. 16, №81(2).-P. 133-147.

255. Ntais C., Pakos E., Kyzas P., Ioannidis J.P. Benzodiazepines for alcohol withdrawal // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. - CD 005063.

256. Olney J.W., Wozniak D.F., Farber N.B. et al. The enigma of fetal alcohol neurotoxicity // Ann. Med. 2002. - Vol. 34, № 2. - P. 109 - 119.

257. Parsons C., Danysz W., Quack G. Glutamate and CNS disorders as a target for drug developmrnt: An update // Drug News Perspect. 1998. - Vol. 11(9). -P. 523-569.

258. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine and the amino-alkyl-cyclohexane MRZ 2/579 are moderate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro characterization // Amino Acids. - 2000. - Vol. 19. -P.157-166.

259. Patterson M. A., Firth J., Gardiner R. Treatment of drug, alcohol and nicotine addiction by neuroelectric therapy: analysis of results over 7 years // J. of bioelectricity. 1984.-Vol. 3, № 2,-P. 193-222.

260. Peoples R.W., Weight F.F. Ethanol inhibition of N-methyl-D-aspartate-activated ion current in rat hippocampal neurons is not compelitive with glycine // Brain Res. 1992. - Vol. 571, № 2. - Vol.342 - 344.

261. Pickens R.W., Hatsukami D.K., Spicer J.W., Svikis D.S. Relapse by alcohol abusers // Alcoholism: Clin & Exper Res. 1985. - Vol. 9(3). - P. 244 - 247.

262. Potokar J., Coupland N., Glue P. et al. Flumazenil in alcohol withdrawal: a double-blind placebo-controlled study // Alcohol Alcohol. 1996. - Vol. 31, №5.-P. 605-611.

263. Radel M., Goldman D. Pharmacogenetics of alcohol response and alcoholism: The interplay of genes and environmental factors in thresholds for alcogolism // Drug Metab. and Disposit. 2001. - Vol. 29, № 4(2). - P. 489 -494.

264. Reisine T., Bell G.I. Molecular biology of opioid receptor // Trends Neurosci. -1993.-Vol. 16.-P. 506-510.

265. Reoux J.P., Oreskovich M.R. A comparison of two versions of the clinical institute withdrawal assessment for alcohol: the CIWA-Ar and CIWA-AD // Am. J. Addict. 2006. - Vol. 15. - P.85- 93.

266. Reoux J.P., Saxon A.J., Malte C.A. et al. Divalproex sodium in alcohol withdrawal: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial // Alcohol Clin. Exp. Res. -2001. Vol. 25, № 9. - P. 1324-1329.

267. Rohsenow D.J., Monti P.M. Does urge to drink predict relapse after treatment? // Alcohol Res Health. 1999. - Vol. 23. - P.225-232.

268. Rothhammer F., Rothhammer P., Llop E. Genetics of addictive disorders // Rev. Med. Chil. 2000. - Vol. 128, №11.-P. 1279-1282.

269. Roy A., Dejoug J., Ferraro Th. et al. CSF gamma-aminobutyric acid in alcoholics and control subjects // Amer. J. Psychiat. 1990. Vol. 147, № 10. -P. 1294-1296.

270. Rosenberg et al. Citalopram and imipramin in the treatment of depressive patients in general practice: a Nordic multicentre clinical study // Int. Clin. Psychopharmacology. 1994. - Vol. 1. Suppl. - P.41 - 48.

271. Rustembegovic A., Sofic E., Kroyer G. A pilot study of topiramate (Topamax) in the treatment of tonic-clonic seizures of alcohol withdrawal syndromes // Med. Arh. 2002. - Vol. 56. - P.211-212.

272. Schik G., Wedegaertner F.R., Liersch J. et al. Oxcarbazepine versus carbamazepine in the treatment of alcohol withdrawal // Addict. Biol. 2005. -Vol. 10. -P.283-288.

273. Schmidt L.G., Dufeu P., Heinz A. et al. Serotonergic dysfunction in addiction: effects of alcohol, cigarette smoking and heroin on platelet 5-HT content // Psychiatry Res. 1997. - Vol. 10, № 72(3). - P. 177 - 185.

274. Schummers J., Browning M.D. Evidence for a role for GABA (A) receptors in ethanol's inhibition of LTP. Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sci. Meet., San Francisco, Calif. // Alcoholism. 1997. - Vol. 21, № 3, Suppl. - P. 71A.

275. Sellers E.M, Sullivan J.T., Somer G., Sykora K. Characterization of DSM-III-R criteria for uncomplicated alcohol withdrawal provides an empirical basis for DSM-IV // Arch. Gen. Psychiatry. 1991. - Vol. 48- P.442-447.

276. Shaw J.M., Kolesar G.S., Sellers E.M. et al. Development of optimal treatment tactics for alcohol withdrawal. I. Assessment and effectiveness of supportive care // J. Clin. Psycho-pharmacol. 1981. - Vol. 1. - P.382-387.

277. Sher K.J., Walitzer K. Individual differences in the stress-response dampening effect of alcohol: a dose response study // J. Abn. Psychology. -1986.-Vol.95.-P. 159- 167.

278. Sherif F.M., Tawati A.M., Ahmed S.S., Sharif S.I. Basic aspects of GABA-transmission in alcoholism, with particular reference to GABA-transaminase. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. - Vol. 7, № 1. — P. 1 — 7.

279. Sills G.J., Leach J.P., Kilpatrick W.S. et al. Concentration-effect studies with topiramate on selected enzymes and intermediates of the GABA shunt // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P.30-34.

280. Simson P.E., Criswell H.E., Johnson K.B. et al. Ethanol inhibits NMDA-evoked electro-physiological activity in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1991.-Vol. 257(1).-P. 225-231.

281. Smith S.E., Meldrum B.S. The glycine-site NMDA receptor antagonist, R-(+)-cis-3-melhyl-3-amino-l -hydroxypyirrolid-2-one, L-687, 414 is anticonvulsant in baboons // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 211. — P. 109 — 111.

282. Smith T.A. Type A gamma-aminobutyric acid (GABA A.) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment // Brit. J. Biomed. Sci. 2001. - Vol. 58, № 2. - P. 111 - 121.

283. Sobell L.C., Sobell M.B., Leo G.L., Cancilla A. Reliability of a timeline method: assessing normal drinkers' reports of recent drinking and a comparative evaluation across several populations // Brit. J. Addictions. 1988. -Vol. 83. — P.39-402.

284. Sobell L.C., Sobell M.B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. In: Measuring Alcohol Consumption, (Litten R., Allen J. eds.) // Humana Press, New York. 1992. - P. 41-72.

285. Soyka M., Bondy B., Benda E. et al. Platelet monoamine oxidase activity in alcoholics with and without a family history of alcoholism // Eur. Addict. Res. 2000. - Vol. 6, № 2. - P. 57 - 63.

286. Soyka M. et al. Antidepressiva bei alcoholabhangidkeit. Neue Befunde su Indikationen, Interaktionen ud Effizienz. // Psychopharmakotherapie. — 1997. — Vol. 4(4).-P. 138-144.

287. Soyka M., Schutz Ch.G. Neurobiology of alcoholism. Recent findings and possible implications for treatment // Alcohol in Health and Disease. New York; Basel. - 2001. - P. 207 - 224.

288. Sporn J., Sachs G. The anticonvulsant lamotrigine in the treatment-resistant, manic-depressive illness // J. Clin. Psychopharmacol. 1997. - Vol. 17. - P. 185-189.

289. Stefani A., Spadoni F., Bernardi G. Differential inhibition by rilu-zole, lamotrigine, and phenytoin of sodium and calcium currents in cortical neurons: implications for neuroprotective strategies // Exp. Neurol. 1997. - Vol. 147. -P.l 15-122.

290. Stewart S., Jones D., Day S.P. Alcoholic liver disease: new insight into mechanisms and preventative strategies // Trends Mol. Med. 2001. - Vol. 9. -P. 408-413.

291. Stefani A., Spadoni F., Bernardi G. Differential inhibition by rilu-zole, lamotrigine, and phenytoin of sodium and calcium currents in cortical neurons: implications for neuroprotective strategies // Exp. Neurol. 1997. - Vol. 147— P.l 15-122.

292. Sullivan J.T., Sykora K., Schneiderman J. et al. Assessment of alcohol withdrawal: the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar) // Br. J. Addict. 1989. - Vol. 84. - P. 1353-1357.

293. Sullivan J.T., Swift R.M., Lewis D.C. Benzodiazepine requirements during alcohol withdrawal syndrome: clinical implications of using a standardized withdrawal scale // J. Clin. Psychopharmacology. 1991. - Vol. 11. — P. 291 — 295.

294. Sundstrom-Poromaa I., Smith D.H., Gong Q.H., et al. Hormonally regulated alpha(4)beta(2)delta GABA(A) receptors are a target for alcohol // Nat. Neurosci. 2002. - Vol. 5- P.721-722.

295. Sytinsky I. A., Galenbskaya L. V. Physiologo-biochemical bases and clinical efficiency of drug dependence treatment by electro— acupuncture//Electrotherapeutic sleep and Electroanesthesia. 1978 — P. 423428.

296. Szukalski B. Receptory opioidowe i ich endogenne ligandy // Alk. i narkomania. 1998. -N. 1.-P. 9-18.

297. Tiihonen J. et al. Citalopram in the treatment of alcoholism: a double-blind placebo-controlled study // Pharmacopsychiatry. 1996. — Vol. 29 (1). — P. 27— 29.

298. Tollefson G.D., Monlague-Clouse J., Tollefson S.L. Treatment of comorbid generalized anxiety in a recently detoxified alcoholic population with a selective serotonergic drug (buspirone) // J. Clin. Psychopharmacol. 1992. — Vol. 12(1).-P. 19-26.

299. Trevisan L., Boutros N., Petrakis I., Krystal J. Complications of alcohol withdrawal: pathophysiological insights // Alcohol Health and Research World.- 1998. Vol. 22(1). - P. 61 - 65.

300. Trimble M.R., Robertson M.R. Flupenthixol in depression // J. Affect: Disord.- 1983.-Vol. 5.-P. 81-90.

301. Tsai G., Gastfriend D.R., Coyle J. T. The glutamatergic basis of human alcoholism // Amer. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 152, № 3. - P. 332 - 340.

302. Tsai G.E., Coyle J.T. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. // Annu. Rev. Med. Selec. Top. Clin. Sci. -1998.-Vol. 49.-P. 173-184.

303. Tsai G.E., Ragan P., Chang R. et al. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal // Amer. J. Psychiat. 1998. - Vol. 155, № 6. - P. 726 - 732.

304. Tucku M.K. Ethanol and the benzodiazepine-GABA receptor-ionophore complex // Experientia. 1989. - Vol. 45, № 5. - P. 413 - 418.

305. Tucku M.K. Alcohol and GABA-benzodiazepine receptor function // Ann. Med. 1990. - Vol. 22(4). - P. 241 - 246.

306. Turchan J., Lason W., Labuz D., Przewlocka B. Effect of ethanol on opioid systems and receptors in the rat mesolimbic system. 5th Days Neuropsychopharmacol. «Decade Brain», Ustron—Jaszowiec, 1996 // Pol. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 48, № 5. - P. 542.

307. Ulrichsen J., Clemmesen L., Barry D., Hemmingsen R. The GABA-benzodiazepine receptor chloide channel complex during repeated of physical ethanol dependence in the rat // Psychopharmacology. — 1988. Vol. 96, № 2. -P. 227-231.

308. Van Zundert B., Albarran F.A., Aguaya L.G. Effects of chronic ethanol treatment on g-aminobutyric acid A. and glycine receptors in mouse glycinergic spinal neurons // J. Pharmacol, and Exp. Ther. — 2000. Vol. 295, № l.-P. 423 - 429.

309. Vetulani J. Biology of drug addiction // Pol. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 51, №3.-P. 271-272.

310. Victor M. The alcohol withdrawal syndrome: theory and practice // Postgrad. Med. -1970. Vol. 47- P.68-72.

311. Volpicelli J.R., Krishnan-SarinS., O'Malley S. Alcoholism pharmacotherapy // Neuropsychopharrnacology: The Fifth Generation of Progress. NY: Raven Press.-2001.-P. 1445-1459.

312. Waldmeier P.C., Baumann P.A., Wicki P. et al. Similar potency of carbamazepine, oxcarbazepine, and lamotrigine in inhibiting the release of glutamate and other neurotransmitters // Neurology. -1995. Vol. 45. -P.1907-1913.

313. Wang S.J., Huang C.C., Hsu K.S. et al. Inhibition of N-type calcium currents by lamotrigine in rat amygdalar neurons // Neuroreport. -1996. — Vol. 7. — P.3037-3040.

314. Wang S.J., Huang C.C., Hsu K.S. et al. Presynaptic inhibition of excitatory neurotransmission by lamotrigine in the rat amygdalar. neurons // Synapse. -1996. Vol. 24- P.248-255.

315. Wei W., Faria L.C., Mody I. Low ethanol concentrations selectively augment the tonic inhibition mediated by delta subunit-containing GABAA receptors in hippocampal neurons // J. Neurosci. -2004. Vol. 24. - P.8379 - 8382.

316. Wetterling T., Kanitz R.D., Besters B. et al. A new rating scale for the assessment of the alcohol-withdrawal syndrome (AWS scale) // Alcohol Alcohol. 1997. - Vol. 32. - P.753-760.

317. White G., Lovinger D.M., Weight, F.F. Ethanol inhibits NMDA-activated current but does not alter GABA-activated current in an isolated adult mammalian neuron // Brain Res. 1990. - Vol: 507(2) - P. 332 - 336.

318. Whittington M.A., Little HJ. Nitrendipine, given during drinking, decreases the electrophysiological changes in the isolated hippocampal slice, seen during ethanol withdrawal // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 103(3) - P. 1677 - 1684.

319. Wiesbeck G.A. et al. Ritanserm in relapse prevention in abstinent alcoholics: results from a placebo-controlled double-blind international multicenter trial. Ritanserm in Alcoholism Work Group // Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. -Vol.23 (2).-P. 230-235.

320. Wilce P.A. Molecular basis of ethanol dependence and related brain damage // Fukushima Med. J. 1996. - Vol. 46, № 3. - P. 265 - 266.

321. Williams D., Lewis J., McBride A. A comparison of rating scales for the alcohol-withdrawal syndrome // Alcohol Alcohol. 2001. - Vol. 36. - P. 104108.

322. Winkler A., Spanagel R. Differences in the kappa opioid receptor mRNA content in distinct brain regions of two inbred mice strains // NeuroReport. — 1998. Vol. 9, № 7. - P. 1459 - 1464.

323. Wise R.A. Addiction becomes a brain disease // Neuron. 2000. - Vol. 26, № l.-P. 27-33.

324. Yang L., Long C., Faingold C.L. Neurons in the deep layers of superior colliculus are a requisite component of the neuronal network for seizures during ethanol withdrawal // Brain Res. 2001. - Vol. 920, № 1 - 2. - P. 134 - 141.

325. Yasunaga F., Ikawa K., Hayashi T. et al. Effect of low-dose acute ethanol ingestion on human plasma levels of b-endorphin and vasoactive intestinal peptide // Pharm. and Pharmacol. Commun. 1998. - Vol. 4, № 11. - P. 553 -557.

326. Yost D.A. Alcohol withdrawal syndrome // Am. Fam. Physician. 1996. -Vol. 54 - P.657- 664.

327. Zona C., Ciotti M.T., Avoli M. Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells // Neurosci Lett. 1997. - Vol. 231— P.123-126.146

Оглавление диссертации Руденко, Анатолий Анатольевич :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Наркология", Руденко, Анатолий Анатольевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Руденко, Анатолий Анатольевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций