Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-функциональные аспекты эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом и его комбинаций с нифедипином и миоконидином у больных метаболическим синдромом

На правах рукописи

МЛН АН КО ЕЛЕНА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ЭНАЛАПРИЛОМ И ЕГО КОМБИНАЦИЙ С НИФЕДШШНОМ И МОКСОНИДИНОМ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК-2009

003466048

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН»

Научные руководителя:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Ццрисова Елена Михайловна Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Попонина Татьяна Михайловна Репин Алексей Николаевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится я^ь/ия-Я 2009 г. в ^& час.

На заседании диссертационного совета Д 001.036.01 Научно-исследовательского института кардиологии Сибирского отделения РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института кардиологии Сибирского отделения РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, 11 Г)

Автореферат диссертации разослан «/¿т^» ^¿¿¿^»/¿г- 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова Ирина Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Значение своевременной диагностики и лечения МС в практике врача любой специальности определяется его высокой распространенностью - от 20 до 35%, а в определенных социальных группах (курильщики, любители жирной пищи, гиподинамия и т.д.) - свыше 50%, и увеличением риска развития АГ, атеросклероза, сердечнососудистых заболеваний и осложнений, сахарного диабета 2 типа, ннвалиднзацни и смертности (Оганов Р.Г., 2003; Гоган Г.Г., 2004; Чазов Е.И. и соавт., 2004; Чазова И.Е., 2005; Мамедов М.Н., 2006; MRF1T, 1971-75; Фрамннгемское, 1981; Ritz H. и соавт.,1997; Ford E.S. с соавт., 2002). У пациентов с МС гипертензия встречается в 50% случаев и более (Маколюш В.И., 2005). При МС атерогенный потенциал выше в 5-6 раз каждой составляющей rio отдельности, поэтому ншемическая болезнь сердца встречается в 2-4 раза чаще, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза, общая смертность в 2 раза выше, риск-развития сахарного диабета в 5-9 раз выше, чем у лиц без МС (Мамедов М.Н., 2004).

В исследованиях показано, что снижение ДАД на 10 мм рт.ст. приводит к уменьшению относительного риска мозгового инсульта на 56%, ишемической болезни сердца - на 37% (Мамырбаева К.М., 2004). Антигииертензивный препарат при лечении МС должен обладать доказанным влиянием на конечные точки по сердечно-сосудистым заболеваниям, быть метаболически нейтральным, действовать на многие звенья патогенеза АГ, обладать мультипротекторным эффектом. В литературе имеются сообщения о лечении различными группами аншпшертензивных препаратов, но полученные данные неоднозначны. Приоритет в лечении АГ при МС принадлежит ингибиторам ангнотензинпревращающего фермента, блокаторам кальциевых каналов пролонгированного действия (Чазова И.Е., 2006). Препаратами выбора при МС считают агоннсты н.мидазолиновых рецепторов из-за коррекции центральной гиперсимпатикотонии и ИР (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н.. 2007). Однако отсутствие данных об их влиянии на прогноз у больных АГ позволяет использовать препараты указанного класса, в основном, при комбинированной терапии (Адащева Т.В. и соавт., 2003). Ионотерапия ингибиторами ангиотензиипревращающего фермента, блокато-рами кальциевых каналов и моксонидином у пациентов с МС изучена достаточно (Зимин Ю.В. с соавт., 1998; Ольбпнская Л. П. с соавт., 2001; Чазова И.Е. с соавг., 2002 н 2004; Трусов В.В. с соавт., 2003; Аничков Д.А. с соавт., 2004; Мамедов М.Н. 2004; Аметов А.С. с соавт., 1999 и 2005; Небиеридзе Д.В., 2005; Кобалава Ж.Д. с соавт., 1999 и 2006; Шевченко О.П. с соавт., 2006 я 2008; Алмазов В.А. с соавт., 2007; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Lithell Н„ 1999; Abellan J. et al., 2008). У больных МС эффективность комбинации ингибитора апгиотензинпревращающего фермента и блокатора кальциевых каналов была оценена в нескольких исследованиях (Мамедов М.Н., 2006; Лебедева М.В., 2008; Мартюшов СИ. с соавт., 2008; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Шевченко О.П. с соавт., 2008; STAR, 2006). Однако в качестве блокатора кальциевых каналов использовали амлодишш, реже верапамнл. При АГ с метаболическими нарушениями исследования комбинации ингибитора ангиотензиипревращающего фермента с моксонидином были единичными с небольшим количеством пациентов (Ольбинская Л.И. с соавт., 2001). Однако при оценке терапии эналаприлом с моксонидином отсутствовал комплексный подход. Данных по изучению в сравнительном аспекте штгигипертензивной эффективности комбинаций эналаприла с нифедшпшом пролонгированного действия или моксонидином в литературе нет.

В крупных исследованиях показана возможность достижения целевых уровней АД при ионотерапии только в 50% случаев (Чазова И.Е., 2005). При МС можно сразу начинать лечение с комбинированной терапии. У больных МС не проведены контролируемые клинические исследования с оценкой эффективности разных классов антигинертензнвных препаратов и их комбинаций (Шостак Н.А. н соавт., 2002, Недогода C.B., 2007).

Таким образом, практически не разработаны научно обоснованные рекомендации по проведению комбинированной антигапертензивиой терапии при МС. Актуальность темы заключается в том, чтобы оценить в сравнительном аспекте терапевтическую эффективность и переносимость сочетания эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных МС.

Цель исследования: изучить в сравнительном аспекте антигипертеизивный эффект, переносимость, влияние на функцию эндотелия, структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ, перфузию головного мозга, когнитивные функции и качество жизни, метаболический профиль монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных МС. Разработать научно обоснованные рекомендации по рациональному выбору комбинированной терапии данными препаратами у больных МС.

Задачи исследования:

1. Сравнить антигипертензивпуто эффективность, переносимость ионотерапии эналаприлом и лечение его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сопоставить антигипертеизивный эффект монотерапии эналаприлом и терапии указанными комбинациями с их влиянием на качество жизни больных МС, параметры центральной и виутрисердечной гемодинамики по данным суточного мониторироваиия АД. эхокардиографии.

3. Изучить состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС и оценить влияние терапии данными комбинациями препаратов на церебральную микроциркуляцию, когнитивные функции.

4. Оценить эффективность воздействия антнгнпертензивной монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия, ИР, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов, МАУ.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора ан-типшертензивной терапии комбинациями эналалрила с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных МС.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности комбинаций эналалрила с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у пациентов с АГ при МС в сравнительном аспекте. Впервые получены данные об аитигипертензивной эффективности терапии комбинациями эналаприла (в средней дозе 19,б±0,7 мг/суг) с нифедипином пролонгированного действия (в средней дозе 45,3±2,8 мг/сут) и эналаприла (в средней дозе 18,3±1,1 мг/сут) с моксонидином (0,4±0,03 мг/сут) через 6 месяцев с достижением целевых цифр АД у 71,8% и 63,3% пациентов соответственно. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказала более значимый антигипертеизивный эффект, достоверно уменьшая ИВ. ИПГ. ПД и улучшая суточный профиль АД по сравнению с влиянием на данные параметры эналаприла с моксонидином. Также сочетание эналаприла с нифедипином пролонгированного действия более выражено, чем терапия эналаприлом с моксонидином, снижало гемодинамическую нагрузку при велоэргометрии с увеличением ТФН. Оба варианта комбинированной терапии через 6 месяцев равнозначно уменьшали индекс ММЛЖ на 25-26% с улучшением геометрии полости ЛЖ, диастоличесюк и систолических свойств миокарда. Влияние на КСИ, ОПСС, показателя жесткости крупных артерий не зависело от выбранной комбинации препаратов. Увеличение УИ н СИ отмечено только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия. Впервые выявлены у обоих вариантов двухкомпонентной терапии сопоставимые шггиатерогенный эффект, связанный с повышением уровня ХС ЛПВП, метаболическая нейтральность в отношении пуринового обмена, уменьшение количества гликированного гемоглобина. Только комбинация эналаприла с моксонидином эффективно влияла на большой спектр показателей углеводного обмена - вызывала значимое снижение тощакового уровня глюкозы, инсулина и С-пептида, показателей ИР и количества пациентов с нарушениями углеводного обмена. Впервые при проведении комбинированной аитигипертензивной терапии в обеих группах выявлена равная нефропро-тективная эффективность в виде уменьшения степени альбуминурии. Оцениваемые комбинации препаратов через 6 месяцев сопоставимо воздействовали на функцию эндотелия сосудов. Только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия

отмечено позитивное влияние на индекс вазодилатащш у больных МС с АГ. Показана целесообразность назначения терапии эналаприлом с нифедишшом пролонгированного действия пациентам с зонами гипоперфузии головного мозга в исходе по данным однофо-тонной эмиссионной компьютерной томографии; сочетания эналаприла с моксонидином при исходной гиперперфузии. Комбинация эналаприла с моксонидином отличалась лучшей переносимостью, большим благоприятным влиянием на когнитивные функции и качество жизни больных АГ в рамках МС.

Практическая значимость работы. Доказано, что у пациентов с АГ при МС комбинированная антигипертензивная терапия в течение 6 месяцев эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладает достаточной антигипертеизнвной эффективностью, хорошей переносимостью, что сопровождается снижением фатального риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с нормализацией АД отмечены кардио-, нефро-, вазо- протективные эффекты, положительное действие на когнитивные функции и улучшение качества жизни пациентов с АГ при МС. Комбинация эналаприла с нифедишшом пролонгированного действия оказывает нейтральное воздействие на параметры углеводного, инсулинового и нуринового обмена, повышает уровень ХС ЛПВП. Комбинация эналаприла с моксонидином обладает положительным влиянием на параметры липидното, углеводного и инсулинового обмена, показатели, характеризующие наличие ИР, нейтральным действием на уровень мочевой кислоты в крови. Полученные данные позволяют рекомендовать изучаемые комбинации препаратов для лечения АГ у больных МС. Показана целесообразность назначения комбинированной терапии на старте лечения в связи с развитием «ускользания» эффекта монотерапии у б% больных из 83 через 6 месяцев. Терапию эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия следует назначать пациентам с МС при более тяжелой АГ, суточном индексе АД по типу «поп-dipper», эуюшетическом типе гемодинамики, зонах гипоперфузии головного мозга и отсутствии углеводных нарушений. Комбинацию эналаприла с моксонидином у больных МС можно рекомендовать при более мягкой АГ, суточном индексе АД по типу «over-dipper», гииермшетическом типе гемодинамики, наличии зон гиперперфузии головного мозга, нарушениях углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия обладает более значимым антигипертензивным действием с большим снижением ИВ, ИНГ, ПД и гемодина-мнческой нагрузки при велоэргометрип с приростом ТФН, позитивно влияет на циркадиан-ные ритмы АД с уменьшением количества больных с недостаточным снижением САД ночью. Монотерапия эналаприлом и его комбинация с моксонидином не приводили к нормализации суточного профиля АД. Комбинация эналаприла с моксонидином через 6 месяцев более значимо улучшает качество жизни пациентов в сравнении с комбинацией эналаприла и нифединина пролонгированного действия. Монотерапия эналаприлом влияет только на шкалу «физическое функционирование».

2. На фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия в течение 6 месяцев отмечено увеличение перфузии головного мозга у пациентов с зонами гипоперфузии в исходе. Нормализация перфузии на фоне лечения эналаприлом с моксонидином выявлена у пациентов с исходно пшерперфузируемымн зонами. Улучшение когнитивных функций при терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым.

3. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому антиатерогегшому эффекту с увеличением уровня ХС ЛПВП, не влияла на пуриновый обмен. Улучшение углеводного и инсулинового обмена было наиболее значимым на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином с уменьшением количества пациентов с сочетанными углеводными нарушениями, тощакового уровня глюкозы, инсулина, С-пешида, индексов ИР. Сопоставимое снижение количества гликированного гемоглобина не зависело от выбора схемы лечения.

Апробация работы. Состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 259 от 12 марта 2009 г.). Основные положения диссертации доложены на 14-й ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии»

(Тюмень, 2007); 9-ом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Внедрение в практику. Материалы диссертации используют в лекционном материале, при проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы.

Структура и объём диссертации. Работа изложена на 229 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 27 рисунков. Состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 422 источников (220 отечественных и 202 иностранных).

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава» (зав. кафедрой - профессор, академик РАМН P.C. Карпов). Отдельные фрагменты работы выполнены в научной лаборатории (зав. - к.м.н. Т.Е. Суслова), в отделении детской кардиологии (руководитель - д.м.н., профессор Г.П. Филиппов), отделении артериальных гипертензнй (руководитель - д.м.н., профессор В.Ф. Мордовии), лаборатории раднонуклнд-ных исследований (руководитель - д.м.н., профессор Ю.Б. Лишманов) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В рамках настоящей работы проведено скрининговое обследование 262 больных, из которых включено в исследование 92 с MC (средний возраст 51.2±1,1 год) на основании критериев ВНОК (2007). Обязательный критерий включения - наличие АГ (ВНОК, 2004).

Критерии исключения из исследования: симптоматические и злокачественная гипер-тензии; тяжелые нарушения функций печени и почек; хронические заболевания в обострении; тяжелые сопутствующие заболевания; инсульт, тромбоэмболия легочной артерии в течете последних 6 месяцев; ишемическая болезнь сердца; нарушения ритма сердца и проводимости; хроническая сердечная недостаточность 2-4 функционального класса; эндокринологические заболевания; злоупотребление алкоголем; непереносимость исследуемых препаратов в анамнезе; беременность и лактация; прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительная гормонотерапия; отсутствие согласия пациента на сотрудничество.

Работа выполнена в дизайие открытого, длительного, рандомизированного, контролируемого. сравнительного исследования. Изучен эффект эналаприла малеата (энап, «КРКА». Словения); нифедштиа пролонгированного действия (кордшшн-ретард, «КРКА», Словения), моксонидина (физиотенз, «Солвей фарма», Германия). После 10-14-дневной отмены предыдущей антигипертензивнон терапии и исходного обследования всем пациентам назначали эналапрнл с индивидуальным подбором дозы в течение 2-4 недель (5-20,0 мг/сутки). По результатам офисного измерения и суточного мониторирования после периода титрования дозы эналаприла в случае отсутствия или недостаточного снижения АД методом случайных чисел пациентам добавляли нифедипин прологированного действия (40-80 мг/сутки) или моксонидин (0,2-0,6 мг/сутки) с индивидуальным подбором доз: 1-я группа - монотерапия эналапрнлом, 2-я группа - эналапрнл+нифедипин пролонгированного действия, 3-я группа - эналапрпл+моксонидин. Увеличение доз препаратов проводили через 1-2 недели; моксонидина - через 3 недели. Клиническое обследование включало (в исходе и на фоне 6-месячной терапии): сбор жалоб и анамнеза, фцзнкальное обследование, проведение исследований перечисленных ниже.

Исследование закончил 81 пациент из них 8 мужчин и 73 женщины. По возрастному составу, полу, стаж)' АГ, степени ожирения и параметрам липидного, углеводного обменов

группы были однородны. Так, средний возраст больных в 1-й группе был равен 50,4±1.4 лет, во 2-й группе - 52,7±0,8 лет и в 3-й группе - 50,6±1,0 лег. САД в 1-й, 2-й и 3-й группах было соответственно 146,9±2,1, 167,8*3,5 и 158.3±2,4 мм рт.ст.; ДАД -94,3±1,3, 106,1±1,2 и 102,7±1,3 мм рт.ст. Уровень офисного САД и ДАД у больных 1-й группы был достоверно ниже (р<0,001) в сравнении с 2-й и 3-й группами, сопоставимых между собой по данным показателям. В состав 1-й группы входили пациенты с 1-й (42,1%) и 2-й (57,9%) степенями АГ. Во 2-й и 3-й группах были больные со 2-й и 3-й степенями АГ: 46,9%, 53,1% и 70%, 30% соответственно. Стаж АГ составил в 1-й группе больных 12Д±2,0 лет, во 2-й - 13,6±1,4 лет и в 3-й - 13.4±1,6 лет. Индекс массы тела и объем талин в 1-й, 2-й и 3-й группах были 33.1x1,0, 32,8±0,7 и 33,9±0,9 кг/м2, 102,5±1,8, 105,8±1,8 и 106,6*2,0 см соответственно. Уровни трнглнцеридов, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП по группам распределились следующим образом: 1-я группа - 1,6*02, 4,0±0,3 и 1,3±0,1 ммоль/л, 2-я труппа - 2,1±0,2, 3,8±0.2 и 1,4±0,1 ммоль/л, 3-я группа - 1,7±0.1,4,0±0,2 и 1,4±0,1 ммоль/л. Концентрация тощаковой и постпрандиальной глюкозы в 1-й группе составила 4,8±0,4 и 6,1±0,6 ммоль/л; во 2-й группе -4,5±0,2 и 6,4±0,4 ммоль/л; в 3-й группе - 4,9±0,2 и 6,2±0,4 ммоль/л.

Проводили офисное измерение АД по методу Н.С. Короткова согласно рекомендациям ВНОК (2004); антропометрию. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кегле. Наличие и степень ожирения устанавливали по классификации ВОЗ (1997).

Для исключения признаков скрытой коронарной недостаточности, оценки гемодинами-ческой нагрузки и ТФН проводили велоэргометрию на аппарате "Ergofít 8000" (Германия) под контролем электрокардиограммы на кардиографе "Fucuda Denshi CardioMax FX-3010" (Япония) и уровня АД.

Структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ и показатели гемодинамики оценивали на эхокамере "SIM-5000 Plus" (BIOMEDICA, Италия) с фазово-электронньш датчиком 3,5 МГц в М, В- и допплер-режимах по стандартной методике (X. Фейгельбаум, 1999). Измеряли размеры левого предсердия, КДР, КСР, КДО и КСО ЛЖ. ТМЖП и ТЗС ЛЖ в диастолу с расчетом ММЛЖ по методике R.B. Oevereux и N. Reicheck (1977): ММЛЖ =1,04х(КДР+ТЗС ЛЖ+ТМЖП)3-КДР3>-13,6 (г) и индекса ММЛЖ: ММЛЖ/площадь поверхности тела. Ремоделирование ЛЖ оценивали по индексу относительной толщины стенок ЛЖ - отношение суммы ТМЖП и ТЗС к КДР ЛЖ. Оптимальную ММЛЖ, адекватную уровню АД, рассчитывали по формуле: 1,04х[КДР*(1,333*СЛД/500)+КДР]-КДР3-Определяли неадекватную ММЛЖ: [(ММЛЖ-оптимальная ММЛЖ)/оптималъная ММЛЖ]* 100%. Оценивали показатели гемодинамики: КДИ и КСИ; УИ; СИ; фракцию выброса; ОПСС; жесткость крупных артерий. Диастолнческую функцию ЛЖ оценивали в импульсном допллеровском режиме по пиковым скоростям трансмитралыюго потока в фазу раннего (Е) и позднего (А) наполнения, их соотношению (E/A), ВИР - как времени между окончанием кровотока в выносящем тракте ЛЖ и началом трансмигрального кровотока в 5-камерной позиции.

Суточное мониторирование АД в течение 24 часов осуществляли с помощью системы «Space Labs Medical 90207» (США) и «АВРМ-04» (Венгрия) амбулаторно с регистрацией параметров в дневное время (с 7 до 23 часов) - каждые 15 .минут, в ночное время (с 23 до 7 часов) - каждые 30 минут. Все моменты жизненной активности больные отражали в дневнике. Оценивали следующие показатели: средние значения САД, ДАД, ПД и ЧСС за сутки, день, ночь; ИВ САД и ДАД как процент измерений, превышающих нормальные показатели - днем 140/90 мм рт.ст. и ночью 120/70 мм рт.ст.; ИПГ за день и ночь как площадь под кривой, ограниченной сверху графиком зависимости уровня АД от времени у пациента, снизу - линией пороговых значений АД, аналогичных таковым при определении ИВ. Суточный индекс, отражающий выраженность двухфазного ритма АД, рассчитывали по формуле: (АДцень-АДночь)*100%/АД день. При оценке степени ночною снижения АД выделяли: dippers - лица с нормальным ночным снижением АД па 10-20%; non-dippers - с недостаточным ночным снижением АД (<10%); over-dippers - с чрезмерным ночным падением АД (>20%); night-peakers - с высоким ночным АД, превышающим дневное. Всад. дад ц чсс рассчитывали как среднеквадратичное отклонение от их средних значений. Определяли ИВгипо - показатель, позволяющий оценить частоту эпизодов гипотензии и

определяющийся как процент измерений для среднесуточного АД ниже 97/57 мм рт.ст., для дневного - 101/61 мм рт.ст., для ночного - 86/48 мм рт.ст. ВУП САД и ДАД определяли по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 часов (в качестве максимальных и минимальных показателей использовали усредненные значения 3-х последовательных измерешш). СУП САД и ДАД рассчитывали как отношение ВУП АД к временному интервалу изменения АД. Для оценки эффективности лечения использовали критерии: отличный результат - нормализация показателей АД за сутки до 135/85 мм рт.ст. и ниже по данным мониторировзния; хороший - значительное снижение уровня ДАД за сутки - на 10 мм рт.ст. и более, но не до 85 мм рт.ст.; удовлетворительный - умеренное снижение уровня ДАД за сутки - на 5-9 мм рт.ст., но не до 85 мм рт.ст.; неудовлетворительный -недостаточное снижение уровня ДАД за сутки - менее чем на 5 мм рт.ст., но не до 85 мм рт.ст. По данным офисного измерения АД отличным результатом антигипертензивной терапии считали достижение целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст., хорошим - снижение САД на 15 мм рт. ст., ДАД на 10 мм рт. ст. от исходного уровня.

ЭЗВД оценивали е использованием окклюзионной пробы по D. Celermajer и соавт. (1997) на ультразвуковой системе «Acusón 128 ХР/10» (США) с линейным датчиком 7 МГц с фазированной решеткой в триплексном режиме (двухмерное сканирование, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) с синхронной записью электрокардиограммы. ЭНЗВД плечевой артерии определяли при помощи пробы с 500 мкг нитроглицерина. Показатели анализировали в течение 3 сердечных циклов по видеозаписи, полученные данные усредняли; оценивали в процентном отношении к исходной величине.

Однофотоиную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с wTc-гексамелштропиленаминоксимом - (""Тс-ГМПАО, коммерческое название - Ceretec "Amersham Ltd.", Великобритания) выполняли на двудетекторной гамма-камере "Forte" (Philips) 24 пациентам до и на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. Когнитивные функции исследовали по MMSE-шкале (Folstein M.F.. et al., 1975) и вопроснику для оценки памяти (Sunderland A., et al., 1986, Wade D., 1992).

Переносимость препаратов оценивали по клиническим проявлениям нежелательных эффектов, показателям анализов крови: отличная переносимость — отсутствие побочных эффектов в течение всего периода лечения; хорошая - незначительно выраженные побочные эффекты, пе требующие коррекции дозы препарата; удовлетворительная - незначительно выраженные побочные 'эффекты, требующие коррекции дозы препарата, и неудовлетворительная - побочные эффекты, требующие отмены препарата. Качество жизни пациентов определяли из основании вопросника MOS SF-36.

Уровни ОХС, ХС ЛГ1ВП и триглицеридов (ммоль'л) в сыворотке определят! ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Bíocon» (Германия) на автоанализаторе («Labsystems» FP-901, Финляндия). Уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови рассчитывали по формуле Фридвалда и соавт. (1972). Все параметры липидного спектра крови оценивали по рекомендациям ВНОК (2007). Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме крови определяли диагностическими наборами фирмы «Biocon» (Германия) глюкозооксидазным методом натощак и через 2 ч на фоне теста толерантности к глюкозе. Нарушения углеводного обмена оценивали по критериям ВОЗ (1999). Количество пикированного гемоглобина измеряли ионообменным методом наборами фирмы «Biocon» (Германия). Уровень иммунореаетивно-го инсулина (мкЕД/мл) в плазме крови регистрировали натощак и через 2 ч на фоне теста толерантности к глюкозе нммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Abbott» (США). За гиперинсулинемию принимали значения инсулина больше 25 мкЕД'мл натощак и больше 28,15 мкЕД/мл через 2 ч после нагрузки. Концентрацию С-пептида в сыворотке крови определяли натощак и через 2 ч на фоне теста толерантности к глюкозе нммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирмы «DSL» (США). Критерием ИР считали концентрацию С-пептида более 1,2 нмолъ/л натощак и более 1,4 нмоль/л через 2 ч после приема глюкозы. ИР оценивали по расчетным показателям: гликемический индекс (индекс Каро)=глюкоза, ммоль/л/инсулин, мхЕД/мд (<0,33); индекс ИР=инсулин натощакхглюкоза натошак/25 (>1.34±0,19); индекс IIOMA-IR-инсулин

натощак, мкЕД'млхглюкоза натощак, ммоль/л/22,5 (>2,27); индекс QUICKI=l/[log (глюкоза натощак, Mr/;ui)+log (инсулин натощак, мкЕД'мл)] (0,331±0,010 и менее). Уровень мочевой кислоты в плазме крови оценивали ферментативным колориметрическим тестом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия). Содержание альбумина в моче определяли иммунофермеитным методом с помощью набора «ИммуноФА-МА» (Россия). Параметры общего анализа крови измеряли на автоматическом гематологическом анализаторе АВХ MICROS 60 (Франция) кондуктомстрическим методом. Уровень калия, натрия и креатинина определяли на биохимическом анализаторе «KoneLab - 60» наборами фирмы «Thermo electron corporation» (Финляндия). Уровень калия и натрия оценивали методом прямой потенциометрии, уровень креатинина - реакцией с пикриновой кислотой (Яффе) по конечной точке.

Полученные результаты обрабатывали с помощью стандартных методов медицинской статистики с использованием программы "STATIST1CA for Windows", версия 6.0 (StatSoft Inc., США) на персональном компьютере. Достоверность различий определяли с помощью непараметрического критерия Маниа-Уитни и Вилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении исходного мониторирования АД у 100 пациентов 8 из них выбыли нз исследования по причине диагностики гипертензпи «белого халата». Затем было исключено еще 11 пациентов: 6 из-за развития побочных эффектов (сухой кашель, одышка, удушье, диспепсия) и 5 из-за несоблюдения протокола исследования. В окончательном расчете данных учитывали результаты 81 пациента, получивших лечение в течение 6 месяцев.

При проведении монотерашш эналаприлом у 83 пациентов через 3-4 недели отмечено достоверное уменьшение САД (день - 148,0±1,5 до 137,9±1,9 (-7%); ночь - 133,2±1,6 до 125,3±2,2 мм рт.ст. (-6%)), ДАД (день - 92,3±0,9 до 86,2-1,3 (-7%); ночь - 79,1±1.0 до 73,7±1,4 мм рт.сг. (-7%)), ПД (день - 55,5±1,1 до 51,7±1,1 (-7%); ночь - 54,2±1,1 до 51,5±1,2 мм рт.ст. (-5%)), нагрузочных показателей (ИВсад и дад за день на 39-41%; ИПГсад и дад за день на 45-47%; ИВсад и дад за ночь на 26-17%; ИПГсад и дад за ночь на 10-13%) за все реферируемые периоды. Значимой динамики ЧСС, В ад, суточного индекса по САД и ДАД не выявлено. При этом из 83 пациентов отличный антнгнпертензивный эффект по данным мониторирования АД был зафиксирован у 19 (22,9%) больных: с 1-Й степенью АГ - у 9,6%, со 2-Й степенью - у 13,3% (среднее офисное АД - 146,9/94,3 мм рт.ст.). Данные пациенты с эффектом монотерапии эналаприлом продолжили лечение в течение 6 месяцев. Удовлетворительный эффект эналаприда был отмечен у 11 (13,3%) со 2-й степенью АГ при среднем офисном АД 148,5/100,9 мм рт.ст.; неудовлетворительный - у 53 (63,9%) больных: со 2-й степенью - в 30,1% и 3-й степенью - в 33,7% случаях (среднее офисное АД - 166,5/105,4 мм рт.ст.). Доза эналапршш составила у 2 пациентов (2,4%) - 5 мг, у 8 (9,6%) - 10 мг, у 1 (1,2%) - 15 мг, у 72 (86,7%) - 20 мг в сутки. Пациенты, не достигшие целевых цифр АД, имели 2-3-ю степени АГ и были переведены на комбинированную терапию эналаприлом с нифедипи-ном пролонгированного действия или моксониднном. Для достижения необходимого антигипертензивного эффекта 25% больных 2-й группы потребовалось увеличение дозы нпфедипина пролонгированного действия до 60-80 мг/сут., 40% больных 3-й группы -увеличение дозы моксоиндниа до 0,6 мг/сут. Динамика параметров при моннторированни АД через 3-4 недели по группам отражена в таблице 1.

На фоне 6-месячнон терапии эналаприлом (1-я группа) и его комбинациями с нифеди-пином пролонгированного действия (2-я группа) и моксониднном (3-я группа) в значительной степени снижаюсь офисное САД и ДАД (р<0,001): со 146,92,1 до 124,9±2,0 мм рт.ст. и 94,3±1,3 до 82,5±1,2 мм рт.ст., со 167.8±3,5 до 131,2±2,0 мм рт.ст. и 106,1±1,2 до 85,9±1,1 мм рт.ст., со 158,3±2,4 до 130,5±1,6 мм рт.ст. и 102,7±1,3 до 86,7±0,9 мм рт.ст. соответственно. В 1-й группе целевых цифр АД (<140/90 мм рт.ст.) достигли все пациенты. Во 2-й группе отличный результат был у 25 (78,1%) пациентов, хороший - у 6 (18,8%), удовлетворительный - у 1 (3,1%). В 3-й группе пациентов целевые цифры АД зафиксированы у 24 (80%), хороший результат - 4 (13,3%), удовлетворительный - 2 (6,7%). Пациенты с неудовлегвори-

тельным результатом по данным мониторнрования ЛД в 1-й группе были в 3 случаях со второй степенью АГ, в 1. случае - с первой (среднее офисное АД в исходе - 152,5/92 мм рт.ст.). Во 2-й группе неудовлетворительный результат был получен у 3 пациентов (1 -вторая степень АГ, 2 - третья степень АГ) при среднем офисном АД в исходе 180/103,3 мм рт.ст. В 3-й группе больные с неудовлетворительным результатом были в 1 случае со второй степенью АГ, в 7 - с третьей степенью АГ (среднее офисное АД в исходе - 170,5/111,3 мм рт.ст.) (рис. 1).

шшчпкшш 1

М *Уй

ГШ анви 1

Г I 1 I г

>33,3 1

| в отличный в хороший □ удовлетворительный О неудовлетровительный)

Рис. 1. Антигипертензивная эффективность моно-и комбинированной терапии но данным мониторировакия ЛД. Достоверность различий между 2-й и 3-й группами: - р<0.05.

На фоне 6-месячной монотерапии эналаприлом выявлено снижение САД (на 5-7%), ДАД (на 5-9%) за все реферируемые периоды. ПД существенно не изменилось. Значимой динамики ЧСС не отмечено, но данный показатель за сутки и день был достоверно меньше такового во 2-й группе, а за ночь - и в 3-й. Исходно нормальные показатели Вдд „ чсс при лечении эналаприлом в течение 6 месяцев достоверно не изменились, но по сравнению с Всад. Вдад месячной контрольной точки отмечается их рост, особенно за сутки - на 10-27% (р<0,05). Отмечено достоверное снижение исходных ИВ САД/ ДАД за сутки (на 42%/38%) и день (на 43%/39%) и ИНГ по САД/ДАД за день (на 47%/50%) с достижением нормальных значений. За ночь существенная динамика выявлена по ИВ САД и ИНГ ДАД: снижение на 47% и 49% соответственно (р<0,05). Практически большинство показателей по результатам суточного моннторирования АД. полученных при 6-месячной контрольной точке, превышали данные месячной контрольной точки (рис. 2). У 5 человек (6% от 83) отмечено развитие эффекта «ускользания». Однако оцениваемые параметры на фоне терапии эналаприлом в течение 6 месяцев в 1-й группе были достоверно ниже, чем аналогичные параметры во 2-й и 3-й группах, преимущественно за сутки и ночь.

Во 2-й группе больных через 6 месяцев комбинированной терапии эналаприлом с нн-федишном пролонгированного действия отмечено снижение САД (на 14-! 5%), ДАД (на 1315%) за все реферируемые периоды (р<0,001). Исходно повышенное ПД значимо уменьшилось (на 14-15%) до нормальных значений. Существенной динамики ЧСС выявлено не было. Зафиксировано снижение среднесуточных и среднедневных показателей нагрузки давлением (ИВ, ИНГ) на 50-75% (р<0,001). Выявлено уменьшение ИВ САД за ночь на 48% (р<0,001), ИВ ДАД - на 27% (р<0,05). ИПГ по САД и ДАД - на 59-48% (р<0,05) соответственно. Существенной динамики Вдд „чсс за сутки и день не было. Исходно повышенная средненоч-ная Всад недостоверно снизилась на 10% до нормальных значений; отмечено увеличение Вчсс за ночь на 22% (р<0,05) (см. рис. 2). В 3-й труппе пациентов через 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином отмечали снижение САД (на 6-7%), ДАД (на 7-8%) за сутки, день (р<0,001) и за ночь - 7%, 8% (р<0,05) соответственно. Существенных изменений ПД и ЧСС не выявлено. Выявили уменьшение на 34-44% и 45-53% соответственно (р<0.001) среднесуточного, среднедневного ИВ по САД, ДАД и ИПГ по САД, ДАД. За ночь выявлено достоверное снижение только ИВ по САД (на 24%, р<0,05), существенных изменений ИВ по ДАД. ИНГ но С АД и ДАД не было. Исходные показатели Влдлчсс были в пределах нормы и достоверно не изменились через 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином. Однако

среднедневная Всад в 3-й группе достоверно возросла на 13% по сравнению с данным показателем при монотерапии эналаприлом в этой же группе больных (см. рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднесуточных параметров, оцениваемых при суточном мониторировании АД, в 1-й, 2-й и 3-й группах. Достоверность различии между неходом и 6 мес. терапии: - р<0,05, - р<0,001.

У пациентов 1-й и 2-й групп на фоне 6-месячной терапии не выявлено достоверного воздействия на параметры утреннего подъема АД. Отмечено недостоверное снижение исходно увеличенных параметров утреннего подъема АД в 3-й группе при 6-месячной терапии эналаприлом и моксонидином на 3-12% за исключением СУПслд. которая возросла на 33% (р>0.05). Отрицательная динамика по СУПслд в 1-й группе была достоверно более выраженной, чем во 2-й и Зи группах: увеличение на 82% в сравнении с 19% (р<0,001) и 33% (р<0,05) соответственно. Однако межгрупповых различий по динамике утреннего АД на фоне проводимой терапии не выявлено (см. табл.1). Достоверного изменения исходно нормального среднего значения суточного индекса по САД в 1-й группе при 6-месячиой

терапии эналаприлом ne отмечено в отличие от суточного индекса по ДАД. который значимо увеличился и был выше данного показателя во 2-й и 3-й группах. Исходно сниженные значения суточного индекса по САД иа фоне комбинированной терапии во 2-й и 3-й группах достигли нормы. Однако только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено снижение количества пациентов с суточным индексом по САД «non-dipper» с 56,3% до 28,1% (р<0,05). Динамики суточного индекса по ДАД в указанных группах ие выявлено (см. табл. 1, рис. 3). Достоверных изменений параметров гипотензивной нагрузки в 1-й группе пациентов на фоне монотерапии эналаприлом в течение 6 месяцев не выявлено. Во 2-й группе при 6-месячной терапии эналаприлом в сочетании с нифедипином пролонгированного действия значимое увеличение по сравнению с исходом отмечено по среднесуточному, среднедневному ИВшпо ДАД (с 2% до 7,2% и с 2% до 6,9%, р<0,05) и среднедневному ИВпшо САД (с 0,8% до 2,8 %, р<0,05). При лечении в течение 6 месяцев эналаприлом и моксонидииом динамика зафиксирована по среднесуточному и средненочно-му ИВгипо ДАД (с 4% до 9,1 % и с 3,2% до 9,5%, р<0,05). Межгрупповых различий по параметрам гипотензивной нагрузки, полученным на фоне 6-месячной терапии, не выявлено.

У пациентов 2-й группы на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечена достоверная положительная динамика нагрузочных показателей в сравнении с таковыми в период монотерапии эналаприлом: снижение среднесуточного ИВ по САД и ДАД па 43-45%, среднедневных ИВ и ИПГ по САД и ДАД на 43-44?/» и 59-64%, средненочных ИВ и ИПГ по САД и ДАД на 24-42% и 50-61%. В 3-й группе больных выявлена отрицательная динамика между показателями нагрузки давлением при 6-месячном лечении эналаприлом и моксонидииом в сравнении с эффектом эналаприла: повышение среднесуточного, средненочного ИВ по САД и ДАД на 2% и 0,4-5%, среднедневного ИПГ по САД и ДАД на 6-9%. средненочного ИПГ по ДАД на 4%. Исключение составили ИВ по САД и ДАД за сутки (снижение на 2%) и ИПГ по САД за ночь (снижение на 13%). Антигипертензивный эффект через 1 месяц лечения оставался стабильным на фоне 6 месяцев терапии у больных 3-й группы и достоверно нарастал у пациентов 2-й группы. Также комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказывала через 6 месяцев терапии более значимое действие в сравнении с комбинацией эналаприла с моксонидииом иа ИПГсад за дет - 70% против 45%; ИВсад - 48% против 24%, ИПГсад -59% против 22% и ИПГдад - 48% против 13% за ночь (р<0,05). Однако достоверных межгрупповых отличий по показателям, полученным на фоне комбинированной терапии в течение 6 месяцев, не выявлено. Уменьшение в динамике 10-летнего фатального риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE в 1-й, 2-й и 3-й группах происходило за счет снижения АД: с 1,5±0,3% до 1,1*0,2% (-28%), с 3,0±0,3% до 1,4±0,2% (-52%) и с 1,8±0,2% до 1,2±0,1% (-33%) при р<0,001.

г-,. _ -— 15,8 — а,4 12,5

— IV!' — — — 20 23,3

12,1 —

— - — 76 7

— - -

_ 41.F ."8.4 G5.P 15,е 611

1Л4 1/ (- ri я 13 3 ■17,4 46.Т

Э э+м э э+н Э+М

О dipper О non-dipper О over-dipper О nighl-peakers

О dipper О non-dipper О over-dipper О night-peakers

Рис. 3. Динамика суточного индекса по САД и ДАД на фоне терапии. Достоверность рагтагаий между исходом п 6 мес. терапии:" - р<0,05.

По данным велоэргометрни во всех группах отмечено снижение исходных САД, ДАД в покое: в 1-й группе - со 132,9±2,9 до 124,1±2,6 и с 88,4±1,3 до 82,3±1,7 мм рт.ст. (-7%,

р<0,05), во 2-й - со 151,9+2,5 до 126,6-2.5 и со 100,8*1,3 до 83,8±1,9 мм рт.ст. (-17%, р<0,001) и 3-й - со 141,5±3,9 до 129,3*3,0 (-8%, р<0,05) и с 98,5±2,4 до 87,2±1,8 мм рт.ст. (12%, р<0.001). В группах зафиксировано снижение гсмодинамической нагрузки на 5-й минуте восстановительно! о периода, причем динамика САД и ДАД была более выраженной (jKO.OOl) во 2-й группе (со 153,8*3,2 до 128,6±3.2 (-16%) и с 99,3±2,1 до 84.7±2,7 мм рт.ст. (15 %)), чем в 1-й (со 138,2±3,2 до 125,3*3,2 (-9%) и с 88.5±2.3 до 81,1±1,9 мм рт.ст. (-8%)) и 3-й (со 147.2*4,9 до 132,4*4,1 (-10%) и с 95,5*2,8 до 89,6*2.5 мм рт.ст. (-6%)). Уровень ДАД на фоне терапии в 3-й группе сохранялся достоверно выше, чем данный показатель при монотерапии. У пациентов 2-й группы отмечено более значимое уменьшение нагрузки на пике проводимой пробы: САД - со 199,0*2,7 до 180,0*4,3 мм рт.ст. (-10%, р<0,001), ДАД -со 114,5*2,5 до 98,6*2,6 мм рт.ст. (-14%, р<0,001) в сравнении с динамикой данных показателей в 1-й (на 10%, 5%, р<0,05) и 3-й группах (на 8%, р<0,05, 7% р>0,05). У пациентов 3-й группы зафиксировано достоверное снижение ЧСС во все периоды на 11% (81,8±2,4 до 73,8*3,1 уд./мин), 5% (145,8*1,6 до 139,1±2,1 уд./мин) и 5% (с 92,9*3,1 до 87,9±3.4 уд./мин). Выявлен прирост ТФН и времени педалирования во 2-й группе - на 14% (с 72,9±6,1 до 82,9±5,8 Вт, р<0,05) и 10% (с 508,6±38,8 до 560,0*28,5 с, р<0,05) в отличие от 1-й (на 8% и 4%) и 3-й групп (на 9% и 5%). Во 2-й (с 66,7% до 25%, р<0,001) и 3-й (с 54.5% до 27,3%, р<0,05) ipynnax отмечено снижение количества пациентов, у которых причиной прекращения пробы был подъем АД.

Таким образом, при монотерапии эналаприлом в течение 6 месяцев у пациентов с 1-й и 2-й степенями АГ целевые цифры АД по данным суточного мониторирования были достигнуты в 73,6% (среди 19 пациентов) случаев (среди 83 пациентов - у 16,9%). Наряду с этим отмечено развитие «ускользания» антигипертензивного эффекта через 6 месяцев терапии у 6 % пациентов, что, вероятно, связано с активацией ренина и контррегуляторных механизмов, инактивацией брадикшшна, преобразованием аигиотензиногсна в аигиотензи-ноген 2 хнмазным путем, ростом секреции альдостерона (Преображенский Д.В., 2007). На фоне комбинированной аитнпшертензивной терапии у пациентов со 2-й и 3-й степенями АГ отмечено сопоставимое достижение целевого уровня АД в 71,8% и 63,3% случаев соответственно. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия обладала более выраженной антипшертензивной эффективностью: оказывала более значимое воздействие на показатели нагрузкн давлением, нормализовывала циркадианные ритмы АД, снижала ПД, гемодинамическую нагрузку при велоэргометрии с приростом ТФН, что обусловлено сочетанием препаратов с мощным вазодилатирующим эффектом за счет снижения ОПСС и обеспечивает дополнительный органопротективнып эффект, позитивное влияние на ремоделированные сосуды (Кобалава Ж.Д., 2004). Отсутствие чрезмерного снижения АД в периоды преимущественно вагусной активности, позволяет использовать комбинацию эналаприла с моксонвдином при суточном профиле АД по типу «over-dipper» (Шевченко О.П., 2006).

В нашей работе гипертрофию ЛЖ диагностировали у 47,4% пациентов 1-й группы, у 78,1% - 2-й группы и у 60% - 3-й группы, причем количество больных в первых двух группах достоверно отличалось (р<0,05). Через 6 месяцев терапии индекс ММЛЖ уменьшился на 9% (р>0,05) в 1-й группе, на 25% (р<0,001) во 2-й и на 26% (р<0.001) в 3-й группах и находился в пределах нормы у 68,2%, 68,7% (р<0,05) и 80% (р<0,05) больных данных групп соответственно. Однако индекс ММЛЖ на фоне проводимой терапии во 2-й группе был достоверно выше данного показателя в 3-й группе пациентов. Моиотерапия эналаприлом не влияла на ММЛЖ. Во 2-й и 3-й группах ММЛЖ достоверно снизилась в динамике на 25% и 26% за счет нормализации исходно увеличенных ТЗС ЛЖ на 14% (р<0,001) и 16% (р<0,001) и ТМЖП на 15% (р<0,001) и 17% (р<0,001). При комбинированной терапии отмечено достоверное снижение оптимальной ММЛЖ (на 26% во 2-й группе, на 15% в 3-й группе) в отличие от данного показателя в 1-й группе (на 12%). Снижение неадекватной ММЛЖ на фоне терапии эналаприлом с моксонвдином составило 55% (р<0.05), что было более значимо в сравнении с динамикой данного показателя в 1-й и 2-й группах: на 17 и 6% (р<0,05) соответственно. Одновременно это сопровождалось нормализацией геометрии ЛЖ во всех группах. Исходный индекс относительной толщины стенок в среднем в 1-й группе пациентов был в пределах нормы и в динамике снизился незначительно на 7%.

Во 2-й и 3-й группах исходно увеличенный индекс относительной толщины стенок достоверно уменьшился на 13% и 16% на фоне терапии и достиг нормы. При комбинированной терапии отмечено достоверное уменьшение размера левого предсердия на 10% во 2-й и на 7% в 3-й группах в отличие от данного параметра в 1-й группе (на 4%, р>0,05). На фоне терапии эналаприлом с инфеднпином пролонгированного действия выявлено уменьшение диаметра аорты (с 31,1±0.7 до 29,0*0,8 мм. р<0,05). Во всех группах зафиксировано существенное уменьшение КСО в динамике на 24-36% соответственно, причем данные параметры сохраняются выше в 1-й группе больных по сравнению с таковыми во 2-й н 3-й группах (р<0,05). КДО достоверно не изменился на фоне терапии во всех группах, при этом в

1-й группе данный параметр превышал таковой в 3-й группе больных (р<0,05). По данным эхокардпографии признаки диастолической дисфункции выявлены у 36,8%, 46,9% и 46,7% больных на основании увеличения ВИР; у 47,4%, 62,5% и 60% на основании «гипертрофического» соотношения E/A в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. На фоне проводимой терапии отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ: уменьшение ВИР на 20%, 26% н 24% (р<0,001); отмечен прирост соотношения E/A на 10% (р 0,13). 10% и 11% (р<0,05) в 1-й,

2-й и 3-й группах соответственно (табл. 2). Изменения диастолических свойств миокарда во всех группах происходили за счет параметров пика А. В динамике произошло уменьшение количества пациентов с диастолической дисфункцией миокарда по соотношению E/A и через 6 месяцев терапии составило 15,8%, 37,5% и 36,7% в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. На фоне 6-месячной терапии во всех группах отмечено увеличение фракции выброса на 1022% (р<0,05) (см. табл. 2). При проведении терапии во всех группах пациентов не отмечено существенного изменения КДИ. причем данный показатель в 1-й группе в динамике превышал таковой в 3-й группе (р<0,05). Достоверно на фоне лечения во всех группах снизился КСИ на 24-36%, однако данный показатель в 1-й группе в динамике превышал таковой во 2-й и 3-й группах (р<0,05). Оцениваемые параметры (Sil и СИ) значимо увеличились при лечении эналаприлом и его комбинацией с нпфеднпииом пролонгированного действия на 14-20% и 16-16% соответственно в сравнении с данными показателями при терапии эналаприлом с моксоиидином. которые существенно не изменились. У И в 1-й группе, СИ во 2-й в динамике были достоверно выше, чем данные параметры в 3-й группе пациентов (р<0.05). Во всех группах при терапии отмечено снижение ОПСС и жесткости крупных артерий на 22-32% и 26-35% соответственно (р<0,001). Жесткость крупных артерий в динамике в 3-й группе пациентов превышала данный показатель в 1-й группе (р<0,05) (см. табл. 2).

Таким образом, комбинированная аптигипертензивная терапия через 6 месяцев приводила к сопоставимому кардиопротективному эффекту, но более выраженному, чем при ионотерапии эналаприлом, что не противоречит данным литературы (Преображенский Д.В., 2007). Уменьшение процента неадекватной по отношению к гемодинамнческой нагрузке ММЛЖ отмечали на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом с моксоиидином, что, вероятно, связано со снижением активности факторов, способствующих ремоделированию сердечнососудистой системы (Конралн А.О., 2002). Отсутствие достоверных изменений гемодинамн-ческих параметров при терапии эналаприлом с моксоиидином в течение 6 месяцев обусловлено, вероятно, симпатолитической активностью последнего и не противоречит данным других исследований, указывающих на минимальное влияние последнего на сердечную гемодинамику (Фентон С., 2007).

Антигипертензивные средства не оказывали достоверного влияния на показатели, свидетельствующие о наличии ожирения, и средний уровень мочевой кислоты во всех группах. IIa фоне 6-месячной комбинированной терапии в группах пациентов отмечено достоверное повышение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП: во 2-й группе - на 7% и в 3-й группе - на 6%. Поскольку ионотерапия эналаприлом не влияла на уровень ХС ЛПВП улучшение липидного спектра у больных данных групп, вероятно, связано с положительным влиянием нифедипина пролонгированного действия и моксонидина (Мартынов А.И., 2001). Изменения других показателей липидного спектра на фоне терапии были статистически незначимыми (табл. 3). Уровень триглицеридов на фоне 6-месячной терапии во 2-й группе превышал норму и данный показатель в 1-й и 3-й группах (р<0,05).

Влияние терапии эиалаприлом (1-я группа) и его комбинаций с нифедипином пролонгированного действия (2-я г[ (3-я группа) на структурно-функциональные параметры левого желудочка и гемодинамику у больных А1

Показатели 1-я группа больных (п=19) 2-х группа больных (п=32) 3-я

исход 6 мес. терапии исход 6 мес. терапии НС)

Левое предсердие, мм 34,2*0.9 32,8*1,0 35,1*0,8 31,7*0,6" 34

КСО. мл 70.2±5.6 48,9*2,7''2 66.6*4.5 42.5*2.7" 54

КДО, мл 162,4:1:8,2 159,1*6.52 156.5*6.1 145,5*5,1 14

ТМЖП, мм 10,8*0,3'2 9,9*0,3 12,5*0,3 10,6*0,2" 12

ТЗС ЛЖ, мм 9.9*0.3'2 9,5*0,3 11,4*0.3 9.8*0.2" 11

ММЛЖ. г 217,3±10.5' 198,3*12,3 259.5*9,4 195,1*7,6" 23

Индекс ММЛЖ, г/м2 113,6*5,3' 103.8*6.2 135,7*4,6 101,6*3,5"' 12

Оптимальная ММЛЖ, г/м2 197,5±14,1 173,5*10.2 215,1*11,3 159,8*8,6" 17

Неадекватная ММЛЖ, % 18.6*8.4 15,6*4,8 28.7*4.6 27.1*4.5 50

Е/А,усл.ед. 1,0*0,06 1,1*0.04 1,0*0,04 1,1*0,03" 1.0

ВИР, мс 91,0*0.3 72*0,2" 101*0,3 74*0,1"" 94

Фракция выброса, % 57.9*2.2 68,7*1,8" 58.1*1.7 71.0*1.3" 63

Индекс относительной толщины стенок, усл.ед. 0,431:0,02'2 0.4*0,01'2 0,51*0.02 0,44*0.01' 0,5

Типы ре.чоделирования 1/2/3/4 7/3/7/2 12'/1/4/2 2'/5/12/13' 1б"/6/5"/5" 5/7

КСИ, мл/иг 36,8*3,0 25,8*1,5"'2 34,6*2,2 22,0*1,2" 28

КДИ, мл/м2 84.9*4.3 83,4*3, Г 81.6*2.9 75,8*2,2 74

У И, мл/м2 48,1 ±2.2 57,6*3,Г2 47.0*1.9 53,8*1.9" 46

МСС, уд. в мин 68,6±2,6 65,2*1,2 73,7*2,2 74,6*1,7" 72

СИ, л'мин/м2 3.2±0.1 3,8*0,2" 3.5*0.2 4.0*0.2"' 3,1

ОПСС, динхсхем"1 1946,6*73,2 1480,2*87,3" 1678,9*108,5 1135,6*61,1" 16

Жесткость крупных артерий, мм рт.ст./мл 0,600*0,041 0,406*0,028"2 0,707*0,043 0,461*0.025" 0.6

Примечание: 1-нормальнах геометрия ЛЖ, 2-концентрическос ремоделироваиие, 3-:жсцентрпчсская гипертрофия ЛЖ, 4-концетрическая различий указана в сравнении с показателями в исходе внутри групп:" - р<0,05;" - р<0,001; при сравнении показателей на фоне терапии мея между 1-й и 3-й группами'. " - р^0,05; между 2-й и 3-й группами: ' - р<0,05; при сравнении показателей до терапии между 1-й и 2-й труп группами:1 - р<0,05; между 2-й и 3-й группами:3 - р<0,05.

Средняя концентрация глюкозы натощак и через 2 ч после теста толерантности к глюкозе во всех группах Сольных была в пределах нормы за весь период наблюдения. При индивидуальном анализе в 1-й группе пациентов при тесте толерантности к глюкозе в 3 случаях исходно определили нарушения углеводного обмена: сочетание НТГ и пшерглике-мии натощак - у 1 (5,3%) пациента, НТГ - у 2 (10,5%). В динамике в группе ионотерапии нарушения углеводного обмена зафиксированы в 2 случаях: сочетание НТГ и гипергликемии натощак - у 1 пациента (5,3%), НТГ - у 1 (5,3%) у тех же самых пациентов. Во 2-й группе в исходном состоянии нарушения углеводного обмена выявлены у 8 больных: сочетание НТГ и гипергликемни натощак у 2 (6,3%) больных, гипергликемия натощак у 1 (3,1%) н НТГ у 5 (15,6%). На фоне 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия распределение пациентов с нарушениями углеводного обмена было следующим: 3,1%, 6,3% и 21,9% соответственно. При этом в 5 случаях данные нарушения сохранялись у тех же больных; отмечено появление 5 новых случаев; в 3 случаях уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы пришли к норме. При лечении комбинацией эналаприла с моксониднном отмечено уменьшение пациентов с сочетанием НТГ и гипергликемии натощак с 5 (16,5%) до 1 (3.3%) (р<0,05); количество больных с гипогликемией натощак (с 3,3% до 0%) и НТГ (с 3,3% до 10%) не изменилось. При этом в 2 случаях нарушения углеводного обмена сохранились у тех же больных; отмечено 2 новых случая; в 4 случаях уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы пришли к норме. Только при терапии эналаприлом с моксонидшюм зафиксировано значимое снижение концентрации глюкозы натощак на 9% (р<0,05). На фоне 6-месячной терапии в 1-й, 2-й и 3-й группах выявлено достоверное (р<0.05) уменьшение количества гликированного гемоглобина на 7%. 5% и 7% соответственно, причем при лечении эналаприлом с моксониднном данный показатель нормализовался (см. табл. 3). На фоне применения комбинации эналаприла с моксониднном отмечено также улучшение параметров инсулинового обмена: снижение тощакового уровеня инсулина и С-пептида (на 20% и 9%, р<0,05), значения индекса ИР и НОМА-Ж на 27% (р<0,05). увеличение (¡ШСК! на 9% (р<0.05); уменьшение количества пациентов с ИР по индексу ИР (с 85% до 60%, р<0,05) н <31ЛСК1 (с 65% до 40%, р<0,05). Это свидетельствует о повышении чувствительности к инсулину периферических тканей и печени под действием моксонидниа (Алмазов В.А., 2007). Моксонидин снижает активность симпатико-адреналовой и рении-ангиотензин-альдостероновой систем, приводя к уменьше-нню гадролиза жиров, содержания свободных жирных кислот, сокращению доли инсулнно-резистентных волокон в мышцах, усилению обмена глюкозы, активирует бета-клетки через имидазолиновые рецепторы поджелудочной железы и увеличивает секрецию инсулина, чувствительность ннсулиновых рецепторов (ЬиЬеП Н.О.. 1998).

Среднее содержание альбумина в моче до терапии в 1-й группе у пациентов без МАУ было в пределах нормы и составило 5,2±0,8 мкг/мл. На фоне лечения эналаприлом данный показатель значимо не изменился - 4,3±1,0 мкг/мл (-19%). МАУ диагностировали в данной группе у 5 (26,3%) больных с уменьшением альбуминурии в динамике на 29% (с 94,1±23.8 до 66,4±41.0 мкг/мл. р>0,05). У трех пациентов (15.8%) на фоне терапии эналаприлом выявлена МАУ: с 3,1±1.5 до 82,3±12,8 мкг/мл (+72,9 мкг/мл, р>0,05), что расценено как побочное действие препарата. Во 2-й группе исходное содержание альбумина в моче у пациентов без МАУ было в пределах нормы - 7,6±1,4 мкг/мл; зафиксировано достоверное его уменьшение на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия до 5,1±0,9 мкг/мл (на 33%, р<0,05). МАУ была диагностирована у 5 больных (15,6%); на фоне терапии средний уровень альбуминурии существенно снизился и достиг нормы - со 149,1±79,4 до 6,2±1,9 мкг/мл (на 96%, р<0,05), причем снижение было достоверно большим, чем у данной категории больных в 1-й группе (р<0,001). В 3-х случаях зафиксировано появление МАУ на фоне проводимой терапии: с 5.6±3,0 до 51.3±9,5 мкг/мл (+45,7 мкг/мл, р>0,05). При терапии эналаприлом с моксониднном отмечено уменьшение среднего содержания альбумина в моче на 47 % (с 8,9±1,7 до 4,7±0,8 мкг/мл, р<0.05). В данной группе в динамике выявлена у 2-х пациентов МАУ с увеличением среднего содержания альбумина в моче с 16.3±7,3 до 250.3± 23,8 мкг/мл (на 234,0 мкг/мл, р<0,05). У пациентов с появлением МАУ отмечали отличный антигипертензивный эффект независимо от схемы лечения.

Влияние терапии эналаприлом (] -я группа) и его комбинаций с иифедипшгом пролонгированного действия (2-я г[ (3-я группа) на клинико-лабораторные показатели у больных АГ с MC (Mi ni)

Показатели 1-я группа больных (п—19) 2-я группа больных (п=32) 3-я

исход 6 мес. терапии исход 6 мес. терапии исхо

Индекс массы тела, кг/м" 33.1*1,0 33,0±1,0 32,8*0,7 32,9*0,7 33.9±{

Окружносгь талии, см 102,5±1,8 102,8*2,1 105,8*1.8 105,9*1,8 106.6*

ОХС, ммоль/л 6,1*0,3 6.2*0,3 6,1*0,2 6.3*0.2 6,1*0

Триглицериды, ммоль/л 1.6±0.2 1.7±0.2' 2,1*0,2 2,2*0,2 1,7*0

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,0*0,3 4,1*0,2 3.8*0.2 3,9*0,2 4,0*0

ХС Л11ВП, ммоль/л 1,34*0,1 1,37*0,1 1,35*0,1 1.44*0,1' 1,35*1

Мочевая кислота, мкмоль/л 318.6*22,1 348,8*16,6 361,5*18,5 357,4*16,5 342,3*

Глюкоза Оч, ммоль/л 4,8*0,4 4,4±0,2 4,5*0,2 4,6*0,2 4,9*0

Глюкоза 2 ч, ммоль/л 6,1 ±0,6 5,5*0,3' 6.4*0,4 6,9*0,5 6,2*0

Гликированный гемоглобин, % 8,2*0,2 7,7*0,3" 8,1*0,1 7,7*0,2' 8,0*0

1 -я группа больных (п-15) Д, % 2-я группа больных (п=20) д, % 3-я гр.

Инсулин Оч, мкЕД/мд 14,8*2,2 14,9*2,1 0,7 13.9*2,7 19.5*5.5 401 16,0±

Инсулин 2ч, мкЕД/мл 75,1*18,8 59,0*11,9 -21 74,1*11,9 65,0*9,3 -12 53,3*

С-пептид Оч, пмоль/л 0.8*0.1 0,8*0,1 -6 0,9*0,1 1,4*0,5 57 0,8*0

С-пептид 2ч, нмоль/л 2,7*0,3 2,5*0,3 -7 3,3*0,4 2,9*0,2 -15 2,5±0

Индекс Каро Оч 0,53*0,12 0,42*0,09 -201 0,50*0.09 0.49*0,17 -1 0,39*0

Индекс Каро 2ч 0,19*0,07 0,19*0,05 -0,2 0,15*0,04 0,13*0,02 -15 0,17*(

Индекс ИР 2,96*0.65 2.44*0,32 -18 2,60*0,76 3,42*1,11 31 3,45*0

HOMA-IR 3,29*0,72 2,71*0,36 -18 2,89*0,84 3,82*1,30 32 3,84*0

OUICKI 0,34240,012 0,342*0,011 0,1 0,351*0,011 0,339*0,013 -4 <).325±(

Примечание: Достоверность различий указана в сравнении с показателями в исходе внутри групп: - р<0,05; - р<0,001; при сравнении показ) и 2-й грушами:1 - р<0,05; '#-р<0,001, между 1-й и 3-й хруппами:1 -р<0,05;'#-р<0,001, между 2-й и 3-й группами:3 -р<0,05; #-р<0,001.

Таким образом, обе схемы комбинированной терапии показали равнозначный нефро-протектнвный эффект. Это не противоречит данным клинических исследований и, вероятно, обусловлен суммацией эффектов препаратов (Еремина Ю.Н., 2003). Монотерапия эналапрн-лом в течение 6 месяцев не приводила к нефропротекции.

В 1 -й группе пациентов на фоне монотерапии эналапрнлом исходно сниженная ЭЗВД (5,3%) достоверно возросла в 2,3 раза и нормализовалась (12,6%). Выявлено увеличение исходно сниженной ЭНЗВД при терапии эналапрнлом на 3 минуте с 10,8% до 17.5% (на 61,%, р=0,069) и на 5 минуте с 12,8% до 22,8% (на 77,8%, р<0,05). Индекс вазодилатации имел тснде1гцию к снижению: с 3,0 до 2,0 усл.ед. (на 35.4%). Во второй группе пациентов на фоне комбинированной терапии эналапрнлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено увеличение исходного диаметра плечевой артерии на 0,1 мм, что, вероятно, связано с мощным вазодилатпрующим эффектом блокатора кальциевых каналов. Сниженная исходно ЭЗВД возросла в 2,7 раза и нормализовалась при лечении: с 4,3% до 11,6% (р<0,001). Во 2-й группе при лечении эналапрнлом с нифедипином пролонгированного действия выявлено увеличение сниженной в исходе ЭНЗВД на 3 минуте с 9.9 % до 13,5% (на 35,9%, р<0,05) и на 5 минуте с 13.9% до 18.9% (на 36,8%, р<0.05). Увеличение ЭНЗВД на 5 минуте в динамике было меньшим, чем в 1-й группе (р<0,05). Индекс ЭНЗВД/ЭЗВД в динамике высоко достоверно уменьшился на 44,4% и нормализовался. В третьей группе пациентов на фоне терапии эналаприлом с моксонидином сниженная исходно ЭЗВД возросла в 2.6 раза и нормализовалась: с 4,2% до 11,2% (р<0,001). В 3-й группе при лечении эналаприлом с моксонидином зафиксировано увеличение исходно нарушенной ЭНЗВД на 3 минуте с 11,9 % до 15,6% (на 31,4%. р<0,05) и на 5 минуте с 14,8%'до 21,7% (на 46,3%. р<0,001). Отмечено уменьшение индекса вазодилатации в динамике на 27,3% (р-0,053) без его нормализации (табл. 4).

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия оказывает более выраженное вазопротсктивное действие, чем монотерапия эналаприлом. Нормализация индекса вазодилатации отмечена только в группе терапии эналапрнлом с нифедипином пролонгированного действия, что, вероятно, связано с антиатеросклеротнческим эффектом блокатора кальциевых каналов (Кобалава Ж.Д.. 2002).

Таблица 4

Влияние терапии эналаприлом (1-я группа) и его комбинаций с нифедипином пролонгированного действия (2-я группа) и моксонндгаюм (3-я группа) на функцию эндотелия у больных АГ с MC (Mi m)

Показатели 1-я ¡руина больных Cn-15) 2-я rpvnna больных (п=26) 3-я группа больных fn-26)

исход 6 мес. терапии исход 6 мес. терапии исход 6 мес. терапии

Диаметр, мм 4,1 АО,2 4.1 ±0,2 4,3*0,1 4,4А0,Г 4,1*0.1 4.2*0,1

ЭЗВД. % 5,3*1.2 12.6±1,3" 4,3*0,6 11.6*0.8 4,2*0.6 11,2*0,8"

ЭНЗВД (Змин).% 10.8il.5 17.5±2,0 9.9*1,0 13,5м),8 11,9*1.0 15.6*0.9*

ЭНЗВД (5 мин), % 12,8*2,0 22,8*1.8" 13.9*1.0 18.9*1,0" 14,8*0,9 21.7*1.1"

ЭНЗВД/ЭЗВД 3.0*0.9 2.0*0,2 3,4+0,4 1,9*0.2 3,1±0.5 2.2*0.2

Примечание: Достоверность различий в сравнении с показателями в исходе внутри групп: -р<0,05; - <0,001.

При индивидуальном анализе пациенты, которым провели однофотонную эмиссионную томографию, были разделены по исходным данным перфузии головного мозга в сравнении с показателями контрольной группы на подгруппы: гипоперфузии (гипо-) и гиперперфузии (гипер-). Выявленная в нашем исследовании «мозаичность» перфузии характерна для больных АГ (Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В., 1987; Гераскина Л.А. с соавт., 2003). Все подгруппы по критериям включения, возрасту, полу и стажу АГ были сопоставимы между собой. Исключение составили уровень ХС ЛПВП (1,6±0,2 и 1.0-0,1 ммоль/л) и ХС ЛПНПУХС ЛПВП (2,5±0,3 п 3,4±0,4) в подгруппе гиперперфузии по сравнению с данными показателями подгруппы гипоперфузии во 2-й группе соответственно. Уровни офисного САД и ДАД, индекс массы тела в контрольной группе были ниже (р<0,001) данных

параметров в группах терапии. На фоне лечения во всех подгруппах отмечено достоверное уменьшение уровней офисного САД и ДАД на 12-22%. В подгруппе гапоперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия выявлено увеличение уровня ХС ЛГ1ВП на 18% (с 1,0±0,1 до 1,2±0,1 ммоль/л, р<0,05). В подгруппе гипоперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином зафиксировано увеличение уровня ОХС и ХС ЛПНП на 13% (с 5,9±0,4 до 6,6±0,6 ммоль/л) и 18% (с 3,8±0,4 до 4.5±0,6 ммоль/л) соответственно (р<0,05). В дашамике в подгруппе гиперперфузии на фоне лечения эналаприлом с моксонидином отмечено достоверное снижение уровня трнглицеридов на 23% (с 1,6±0,1 до 1,3±0,1 ммоль/л). По результатам суточного монитори-рования во всех подгруппах отмечено снижение на 5-15% ДАД за сутки, день и среднесуточного ИВ по САД и ДАД на 26-52% (р<0,05). Уменьшение на 7-14% САД за сутки, день и среднедневного ИВ по САД н ДАД на 43-62% достоверно выявлено во всех подгруппах за исключением подгруппы гипоперфузии на фоне лечения эналаприлом с моксонидином, в которой зафиксировано только снижение ПД (с 53,7±2,2 до 50,8±2,8 мм рт.ст.) и ИВ по САД за день (с 75,2±6,2 до 44,5±10,1%, р<0,05). Во всех подгруппах отмечено достоверное уменьшение ИПГ за день по САД и ДАД на 44-78%, кроме подгруппы гиперперфузии на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия, в которой выявлено снижение только ИПГ по ДАД на 67%. В подгруппе гиперперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином зафиксировано достоверное уменьшение САД, ДАД на 12-13%, ПД (с 56,6±2,7 до 50,9±1.6 мм рт.ст.) и нагрузочных показателей на 38-68% за ночь и нормализация суточного индекса по САД (с 9,1±3,2 до 13,9±1,2%). В подгруппе гипоперфузии на фоне терапии эналаприлом с моксонидином выявлено достоверное снижение средненочных ДАД (с 79,0±1,9 до 74,2±1,7 мм рт.ст.) и на 22-42% нагрузочных показателей (ИВ по САД; ИПГ по САД и ДАД). В подгруппе гипоперфузии на фоне 6-месячной терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено снижение на 16% средненочных САД, ДАД и ИВ по САД гг ДАД на 21-48% (р<0,05). В подгруппе гиперперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия выявлено достоверное уменьшение за ночь только ПД (с 60,8±3,8 до 53,0±3,5 мм рт.ст.). Увеличение фракции выброса ЛЖ на 12-30% выявлено во всех подгруппах (р<0,05), кроме подгруппы гиперперфузшг на фоне терапии эналаприлом с моксонидином. В подгруппе гипоперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия зафиксировано достоверное увеличение УО, УН (с 47,2±4,2 до 59,3-3,2 мл/м2), МОС и СИ (с 3,7=0,3 до 4,6±0,3 л/мин/м2) на 24-26%.

Во 2-й группе пациентов через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия в подгруппе гипоперфузии отмечено увеличение перфузии головного мозга в правой височной (на 4%), правой верхней лобной (па 12%) и правой задней теменной (на 18%) областях (р<0,05). Это, вероятно, можно объяснить влиянием препаратов на церебральные резистивные сосуды преимущественно в состоянии вазоконстрикции (КоЬауазЫ Б. и соавт., 1992; НОРЕ, 2000), нормализацией АД по данным мониторирования, увеличением уровня ХС ЛГ1ВП и изменениями сердечной гемодинамики, что увеличивает приток крови к головному мозгу. В подгруппе гипериерфузии исходные гг полученные в динамике параметры перфузии во многих областях головного мозга достоверно превышали таковые в контрольной группе. На фоне лечения эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия в данной подгруппе ухудшения перфузии не выявлено (табл. 5). Однако по большинству оцениваемых зон отмечена тенденция к нормализации перфузии, не достигшая достоверности, что, вероятно, связано с малочисленностью группы пациентов. В 3-й группе пациентов через 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином в подгруппе гипоперфузии исходно сниженная в правой нижней лобной доле перфузия пришла к норме (р>0,05). В остальных оцениваемых зонах головного мозга отмечена тенденция к увеличению перфузии, не достигшая достоверности, что обусловлено, вероятно, небольшим чггелом наблюдений. В подгруппе гиперперфузгш показатели, исходно превышающие во многих областях параметры перфузии контрольной группы, достоверно снизились в левой (на 11%) гг правой височной (на 9%), правой затылочной (на 11%), передней теменной (на 10%) и правой задней теменной (на 10%) областях, достигнув нормы. Данные изменения, вероятно,

Динамика параметров перфузии головного мозга при терапии эналаприлом с нифедипнном пролонгированного де

моксошщином (3-я группа) у больных АГ с MC (M±m)

Показатели мл/100 г/мин 2-й группа (n=II) 3-я группа (п=13)

rnno-(n™6) гипо-б мес. (n=6) гипер-(п=5) гипер-6 мес. (п=5) гипо-(п=6) гипо-6 мес. (п~6) гипср-(п=7

NLS 45.4±1,6 45,8±2,6 48,0±4,6 44,1±1,7 43,7±2,0 42,7±2,2 49,2±1,6/#

NXD 48,7±2,1 45,9*2,3 51,7±4,7 47,0±2,б 42,4±1,0лй# 44,4±2,7 54,2±1,4#л

VVS 56,4±2,8 58,0±3,5 61,5±2,3A 61,9±2,3Л## 55,2±1,8 54,6±2.7 59,7±2,3

VVD 54,31:2,4 56,6±2,5* 63,3 £2,7#A 60,4*3,1 56,7±2,3 56,0:t2,l 60,1±1,9Л

Cs 58,8±3,6 53,5±2,0## 62,7±2,7 62,7±2,4 58,2±3,3 62,1±2,5 59,9±2,1

Cd 52,9±2,4 58,2:1:4,7 64,0±3,3# 64,(>Ы,3Л## 52,4±2,3 55,<>¿2,4 63,0:Ц,4#Л

LVS 50,8±1,2 52.8±1.2 59,6±1,6# 57,2±2,3 48,2±1,5 51,7±2,5 58,6±2,1#

LVD 48,0±1,2 53,5±1,5* 62,2±2,3#Л 60,9±1,3#л 47,2±1,9 54,8±4,2 60,7±1,4#л

PTS 45,3±1,1 45,9±1,4 53,0±1,4#л 50,8±2,5 44,4±1,8 49,4±3,4 52,4±2,0#л

PTU 46,5±1,3 49,7±1,8 57,7±3,1#л 54,0±1,2Л## 47,7±1,0 49,5±1,7 54,4±2,2Г

STS 53,3±1,2 55,4±2,1 60,6±2,7Л 60,4±2,5Л## 52,(¡±2,0 53,04=3,2 56,4±1,6

STD 52,0±1,9 61,4±2,4* 62,2±3,1#л 61.0±2,6Л## 52,6±1,4 56,3±2,6 58,fcfcl,8#

Примечание: NL-кижняя лобная доля, W-височная доля, G-затылочиая доля, LV-всрхюм лобная доля, РТ-псрсдняя теменная доля, ST-задняя Достоверность различий укачана в сравнении с показателями в исходе внутри групп: * - р<0,05; при сравнении показателей внутри ipyiin гич показателен ipymi г иио-гипо и гипер-r ипер: ## - р<0,05; в сравнении с показателями контрольной ¡руины: л - р<0.05.

можно связать с непосредственным влиянием препаратов на мозговые сосуды (Nvrop М. et aS., 1988; fCuriyania Y. и соавт., 1993), а также с нормализацией АД, нагрузочных показателей и суточного индекса без эпизодов пшотензии за все реферируемые периоды по данным моииторарования без существенного влияния на гемодинамику за счет симпатолитической активности моксонидина, что отмечено в данной подгруппе. Полученные в динамике параметры перфузии во многих областях головного мозга в подгруппе гиперперфузии на фоне лечения эналаприяом с нифедипином пролонгированного действия превышали аналогичные показатели при терапии эналаприлом с моксонидином (р<0,05) (см. табл. 5).

Высокодостоверное улучшение когнитивных функций отмечено в группах комбинированной терапии: увеличение баллов по MMSE-шкале во 2-й группе на 8% (с 24,3±0,6 до 26,2±0,4) и в 3-й - на 9% (с 25,9±0,4 до 28,3±0,3), превышая в динамике данный показатель у пациентов 2-й группы (р<0,001). Достоверных изменений функции памяти по вопросник)' в указанных группах не выявлено. У пациентов 1-й группы достоверных изменений со стороны когнитивных функций не зафиксировано.

Переносимость монотерапии эналаприлом и комбинаций препаратов была в целом хорошей. За время наблюдения побочные эффекты зарегистрированы у 9 пациентов (47,4%) 1-й группы, у 18 (56.3%) 2-й группы и у 9 (30%) 3-й группы. Развившиеся нежелательные явления потребовали коррекцию дозы препаратов у 6 больных (18,8%) во 2-й группе и у 5 (16,7%) в 3-й группе. Средняя доза эналаприла в 1-й группе составила 13.9±1,3 мг/сут., во 2-й группе доза эналаприла была 19,6±0,7 мг/сут., нифедипина пролонгированного действия -45,3±2,8 мг/сут.; в 3-й группе доза эналаприла - 18,3±1,1 мг/сут. и моксонидина - 0,4=0,03 мг/сут. Переносимость комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия была достоверно хуже, чем в группе терапии эналаприлом с моксонидином (рис, 4), что не противоречит многочисленным исследованиям, свидетельствующим о хорошей переносимости моксонидина (Шарма A.M., 2007). Спектр нежелательных эффектов был большим во 2-й группе пациентов (табл. 6).

На фоне терапии во всех группах изменений параметров общего анализа крови не выявлено. Динамика уровня калия в труппах была закономерной и сопоставимой в виде увеличения к месяцу ионотерапии эналаприлом и снижения к 6 месяцу лечения, что можно объяснить нарушением внутрипочечной гемодинамики в начале приема препарата, проходящим впоследствии (Преображенский Д.В., 2000). Уровень креатишша через 6 месяцев комбинированной терапии равнозначно и достоверно снизился.

Рис. 4. Переносимость терапии. Данные представлены в виде п (%). Достоверность различий между 2-й и 3-й группами:" - р<0,05; достоверность различий между 1 -и и 3-й группами: " - р<0.05.

У пациентов 1-й группы выявлено улучшение качества жизни по компоненту «физическое функционирование» на 13% (с 73,2±4,7 до 82,7 ±5,4 баллов, р<0,05). Во 2-й группе отмечено улучшение качества жизни по шкале социального и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием на 16% (с 63,4±4.3 до 73,6±3,4; с 71,3±4,3 до 82,7±3,5 баллов, р<0,05), поэтому возрос балл по психическому компоненту здоровья на 8% (с 44,7±2,2 до 48.1±1,7 баллов, р<0,05). В 3-й группе зафиксировано достоверное увеличение

Таблица 6

Нежелательные эффекты при терапии эналаприлом (1-я группа) и его комбинациями с ннфедппнпом пролонгированного действия (2-я группа) и моксонидином (3-я группа) у Сольных АГ с \1С (п, %)

Побочные эффекты 1-я группа вольных (п=19) 2-я группа больных (л=32) 3-я группа больных (п=30)

Сухой кашель 3(15,8%) 5 (15,6%) 4(13.3%)

Гиперкалисмия 2 (10.5%) 2 (6,3%) 1 (3.3%)

Гинсркреатинпнемия 1 (5,3%) 2 (6.3%) 1 (3,3%)

Протеинурия 3(15.8%) 3(9,4%) 2 (6,7%)

Диспепсия - 1 (3.1%) I (3,3%)

Артериальная гинотешия 2(10.5%) 4(12.5%) -

Тахикардия - 4(12,5%) -

Головная боль - 3 (9.4%) -

Гиперемия. чувС[во жара - 3 (9,4%) -

Отеки - 1 (3.1%) -

Слабость - - 1 (3.3%)

Сонливость - - 2 (6,7%)

Сухость во рту - - 2 (6.7%)

Всею 11 28 14

баллов по шкалам: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (с 62,5±3,8 до 73,8±4.4, на 18%), интенсивность боли (с 54.7±5,0 до 73,0±5,5, на 33%), жизненная активность (с 50,0±2,9 до 58.4±3,1, на 17%). социальное функционирование (с 54,5+3.9 до 65,5±5.3, на 20%), психическое здоровье (с 52,0+3.0 до 59,5+3.7, на 14%) (р<0,05). ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (с 61,7±3.5 до 76,3±4,1. р<0,001), что отразилось на психическом компоненте здоровья (с 41,3±1.5 до 46,9±2,0, на 14%). Прирост баллов по шкалам — интенсивность боли, общее состояние здоровья в 3-й группе был достоверно большим, чем во 2-й по аналогичным шкалам. Более достоверное улучшение параметров качества жизни выявлено прн терапии эналаприлом с моксонидином, что, вероятно, можно объяснить хорошей переносимостью данной комбинации и улучшением когнитивных функций у пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Достижение целевого уровня АД на фоне 6 месяцев терапии комбинациями эналапри-ла с нифедипином пролонгированного действия отмечали у 71,8% больных АГ с МС 2-3-й степени, с моксонидином - у 63,3%, при лечении эналаприлом в течение 1 месяца - у 22,9% больных АГ 1-2-й степени с развитием «ускользания» эффекта у 6% через 6 месяцев монотерапии. Переносимость комбинации эналаприла с моксонидином была наиболее высокой.

2. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказывала наиболее значительное антигипертензивное действие с большим снижением индексов времени и площади гипертензии, пульсового давления, гемодинамической нагрузки при велоэргометрни с приростом ТФН. Улучшение качества жизни пациентов на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым. Монотерапня эналаприлом улучшала только физическое функционирование.

3. Терапия комбинацией эналаприла с нифедипином пролонгированного действия улучшала циркаднанные ригмы АД с уменьшением на 22,3% больных с недостаточным снижением САД ночью. Монотерапия эналаприлом и его комбинация с моксонидином не приводили к нормализации суточного профиля АД.

4. Терапия в течение 6 месяцев комбинацией эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином вызывала сопоставимое уменьшение индекса ММЛЖ на 25-26% с нормализацией геометрии ЛЖ и превышала эффект монотерапии эналаприлом.

5. Увеличение перфузии головного мозга отмечено у пациентов с наличием в исходе зон гапоперфузни через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного

действия. На фоне лечения эналаприлом с моксонидином выявлена нормализация перфузии у пациентов с исходно гиперперфузируемыми зонами. Улучшение когнитивных функций при терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым.

6. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедшшном пролонгированного действия it моксонидином оказывала сопоставимое нефропротективное действие, улучшение нарушенной функции эндотелия и превышала эффект моногерапии эналаприлом. Нормализация индекса вазодилатации отмечена только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия у больных АГ при МС.

7. Улучшение углеводного и инсулинового обмена было наиболее значимым на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином с уменьшением количества пациентов с сочетанными углеводными нарушениями, тощакового уровня глюкозы на 9%, инсулина на 20%, С-пептида на 9%, индексов инсулинорезистенгности на 27%. Равнозначное снижение количества гликироваиного гемоглобина не зависело от выбора схемы лечения. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому антиатерогенному эффекту с увеличением уровня ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать возможность достижения целевого уровня АД только у 22,9% больных АГ при МС на фоне монотерапии эналаприлом с «ускользанием» эффекта у 6% через 6 месяцев. Это является показанием к назначению комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ при МС.

2. Полученные данные о высокой антигипертензивной эффективности, хорошей переносимости, мультипротекторных свойствах, нейтральном и/или позитивном влиянии на метаболический профиль, когнитивные функции, качество жизни позволяют рекомендовать комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином для терапии АГу больных МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия может быть рекомендована пациентам с МС при более тяжелой АГ, суточном индексе по типу «поп-dipper», нормальных гемодинамических показателях и отсутствии нарушений углеводного обмена.

4. При назначении антигипертензивной терапии следует учитывать, что комбинация эналаприла с моксонидином не влияет на циркадианные ритмы АД, поэтому ее можно применять при суточном индексе АД по типу «over-dipper».

5. Комбинированную терапию эналаприлом с моксонидином можно рекомендовать пациентам с МС при более мягкой АГ, гиперкинетическом варианте гемодинамики и наличии нарушений углеводного обмена.

6. Терапию эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия следует рекомендовать пациентам с зонами гипоперфузии головного мозга в исходе по данным однофотон-ной эмиссионной компьютерной томографии; комбинацию эналаприла с моксонидином -при исходной гнперперфузни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом // Тез. докл. 14 научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с 3 Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. - Тюмень, 2007. - С. 113-115 (соавт. Краснова Н.М., Бушкова Э.А., Калашникова Т.П.. Воробьева Е.В., Хамедова М.Ш.).

2. Связь индекса массы миокарда левого желудочка и инсулинемии при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 149 (соавт. Бушкова Э.А., Калашникова Т.П., Краснова H.M., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

3. Система гемостаза и псрекиспое окисление лнпндов у больных метаболическим синдромом /7 Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 149 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Суслова Т.Е., Воробьева Е.В., Идрпсова Е.М.).

4. Циркадный индекс у больных метаболическим синдромом // Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 148 (соавт. Бушкова Э.А., Хамсдова М.Ш., Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Воробьева Е.В.. Идрисова Е.М.).

5. Взаимосвязь показателей артериального давления при суточном мопиторированин и степени альбуминурии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 51-52 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В.. Идрисова Е.М.).

6. Гипертоническое сердце у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. — С. 53-54 (соавт. Бушкова Э.А.. Краснова Н.М.. Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

7. Ожирение и обменные нарушения при артериальной гмтертензии в рамках метаболического синдрома Н Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 55-56 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова U.M., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

8. Суточный ритм артериального давления и гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечнососудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 56-57 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

9. Состояние углеводного обмена у больных метаболическим синдромом // Материалы Второго Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва. 2007. - С. 143 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М.. Калашникова Т.П., Идрисова Е.М.).

10. Показатели системы гемостаза и их взаимосвязи с основными компонентами метаболического синдрома // Снб. мед. журнал. - 2007. - Т. 22, №4, С. 106-112 (соавт. Идрисова Е.М., Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Суслова Т. Е., Кулагина И.В.).

11. Влияние на структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка и метаболический профиль комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонндином у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Сборник статей девятого ежегодного семинара «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск, 2008. - С. 33-36 (соавт. Бушкова Э.А., Хамедова M.11I.).

12. Антигипертензивная эффективность комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонндином у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Тез. докл. Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008. - С. 257-260 (соавт. Воробьева Е.В., Бушкова Э.А.).

13. Влияние на структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка и метаболический профиль комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонндином у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Материалы Съезда кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику». - Москва-Рязань, 2008. - С. 179-183 (соавг.

Воробьева Е.В., Калашникова Т.П., Шишкина A.A., Бушкова Э.А., Краснова U.M.. Идрисова Е.М., Венгеровский А.И.).

14. Частота выявляемое™ микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Материалы Российской научно-практической конференции «Вопросы нефрологии в практике терапевта и эндокринолога». - Санкт-Петербург, 2008. -С. 53 (соавт. Бушкова Э.А., Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

15. Влияние на метаболический профиль и агрегацию тромбоцитов комбинированной антипшертензивной терапии при метаболическом синдроме // Сборник тезисов и материалов второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа «Настоящее и будущее кардиологии». - Саратов, 2008. - С. 13-15 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш.).

16. Динамика циркадного индекса, жесткости крупных артерий, среднего и пульсового давления на фоне комбинированной антипшертензивной терапии // Сборник тезисов Седьмого съезда кардиологов Южного федерального окрута. — г. Ростов-на-Дону, 2008. -С. 154 (соавг. Бушкова Э.А., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

17. Влияние на структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка и метаболический профиль комбинированной антигипертензивной терапии у больных метаболическим синдромом // Материалы 6-ой ежегодной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири». - Красноярск, 200S. -С. 74-76 (соавт. Бушкова Э.А., Красггова Н.М., Хамедова М.Ш.).

18. Влияние антигипертензивных средств на агрегационную активность тромбоцитов при метаболическом синдроме /У Тезисы Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». Сиб. мед. журнал. - 2008. - Т. 23, №2. - Томск, 2008.

- С. 106 (соавг. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Кулагина IIB.)

19. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на биохимические .маркеры эндотелия у больных .метаболическим синдромом // Тезисы Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». Сиб. мед. журнал. - 2008.

- Т. 23, №2. - Томск, 2008. - С. 116 (соавт. Краснова Н.М., Бушкова Э.А., Калашникова Т.П., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е.).

20. Оценка эффективности и переносимости терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома /У Тезисы Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». Сиб. мед. журнал. - 2008. - Т. 23, №2. - Томск, 2008. - С. 113 (соавт. Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Бушкова Э.А., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е., Кулагина И.В.).

21. Антигипертензивная эффективность комбинаций эналапршга с нифедипином пролонгированного действия п моксониднном у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Клин, медицина. - 2008. - №7. - С. 56-61 (соавт. Воробьева Е.В., Калашникова Т.П., Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Идрисова Е.М., Венгеровский А.И.. Карпов P.C., Груздева О.В., Кремено C.B.).

22. Антигипертензивная гг антиагрегационная эффективность комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксониднном у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом H Рац. фармакотерапия в кардиологии. - 2008. -№3. - С. 52-58 (соавт. Бушкова Э.А., Идрисова Е.М., Венгеровский А.И.).

23. Влияние антигипертензивных средств на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гомеостаз при метаболическом синдроме /7 Экспериментальная и клиническая фармакология.

- 2008. - Т. 71, №6. - С. 8-12 (соавт. Венгеровский А.И., Идрисова Е.М., Бушкова Э.А., Краснова U.M.).

24. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на углеводный обмен при метаболическом синдроме // Материалы 3-го Сибирского Съезда эндокринологов с международным участием «Эндокринология Сибири». - Красноярск, 2009. - С. 142-144 (соавт. Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление В - вариабельность

ВИР - время изоволюмического расслабления ВУП - величина утреннего подъема АД ДАД - диастолическое артериальное давление

Е/А - отношение пиковых скоростей трансмитрального кровотока в фазу раннего и позднего наполнения

ИВ - индекс времени гипертензии

ИВгипо - индекс времени гипотензии

ИПГ - индекс площади гипертензии

ИР - инсулинорезистентность

КДИ - конечно-диастолический индекс

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСИ - конечно-систолический индекс

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОХС - общий холестерин

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СУП - скорость утреннего подъема

ТЗС - толщина задней стенки

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФН - толерантность к физической нагрузке

УИ - ударный индекс

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

Заказ 315. Тираж 85 экз. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность проблемы. Значение своевременной диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) в практике врача любой специальности определяется его высокой распространенностью — от 20 до 35% (Мамедов М.Н., 2006; Ford E.S. с соавт., 2002), а в определенных социальных группах (курильщики, любители жирной пищи, лица с гиподинамией и т.д.) - свыше 50%, и увеличением риска развития артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, сахарного диабета 2 типа (Мамедов М.Н. и соавт., 2004).

АГ является одним из наиболее широко распространенных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (Оганов Р.Г., 2003; Чазов Е.И. и соавт., 2004). Ее сочетание с метаболическими нарушениями несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от осложнений ССЗ (Гогин Г.Г., 2004; Ritz Е. и соавт., 1997). В многочисленных исследованиях прослеживается тесная связь уровня систолического артериального давления (САД) во всех возрастных группах и степени риска ишемической болезни сердца, инсульта (MRFIT, 1971-75; Фрамингемское, 1981). У пациентов с МС гипертензия встречается в 50% случаев и более (Маколкин В.И., 2005; PAMELA, 2007).

Антигипертензивный препарат при лечении МС должен обладать доказанным влиянием на конечные точки по ССЗ, быть метаболически нейтральным, действовать на многие звенья патогенеза АГ, обладать мультипротекторным эффектом, благоприятным действием на эндотелиальную функцию, реологию крови. В литературе имеются сообщения о лечении различными группами антигипертензивных препаратов, но полученные данные неоднозначны (Чазова И.Е., 2006).

Приоритет в лечении АГ при МС принадлежит ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторам кальциевых каналов (БКК) пролонгированного действия. Препаратами выбора при МС считают агонисты имидазолиновых рецепторов из-за коррекции центральной гиперсимпатикотонии и инсулинорезистентности (ИР) (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2007). Однако отсутствие данных об их влиянии на прогноз у больных АГ позволяет использовать препараты указанного класса, в основном, при комбинированной терапии (Адашева Т.В. и соавт., 2003).

Монотерапия иАПФ, БКК и моксонидином у пациентов с МС изучена достаточно (Зимин Ю.В. с соавт., 1998; Ольбинская JI. И. с соавт., 2001; Чазова И.Е. с соавт., 2002 и 2004; Лобанкова JI.A. с соавт., 2003; Лопатин Ю.М. с соавт., 2003; Трусов В.В. с соавт., 2003; Аничков Д.А. с соавт., 2004; Мамедов М.Н. 2004; Аметов А.С. с соавт., 1999 и 2005; Небиеридзе Д.В., 2005; Кобалава Ж.Д. с соавт., 1999 и 2006; Шевченко О.П. с соавт., 2006 и 2008; Алмазов В.А. с соавт., 2007; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Lithell Н., 1999; Abellan J. et al., 2008). У больных МС эффективность комбинации иАПФ и БКК была оценена в нескольких исследованиях (Мамедов М.Н., 2006; Лебедева М.В., 2008; Мартюшов С.И. с соавт., 2008; Мычка В.Б. с соавт., 2008; Шевченко О.П. с соавт., 2008; STAR, 2006). Однако в качестве БКК чаще использовали амлодипин, реже верапамил. При АГ с метаболическими нарушениями исследования комбинации иАПФ с моксонидином были единичными с небольшим количеством пациентов (Ольбинская Л.И. с соавт., 2001). Однако при оценке терапии эналаприлом с моксонидином отсутствовал комплексный подход. Данных по изучению в сравнительном аспекте антигипертензивной эффективности комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных МС в литературе нет.

В крупных исследованиях показана возможность достижения целевых уровней артериального давления (АД) при монотерапии только в 50% случаев (Чазова И.Е., 2005). При МС можно сразу начинать лечение с комбинированной терапии. У больных МС не проведены контролируемые клинические исследования с оценкой эффективности разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций (Шостак Н.А. и соавт., 2002; Недогода С.В., 2007).

Таким образом, практически не разработаны научно обоснованные рекомендации по проведению комбинированной антигипертензивной терапии при МС. Актуальность темы заключается в том, чтобы оценить воздействие изучаемых комбинаций препаратов на все звенья МС и определить профилактическую эффективность «жесткого» контроля АГ.

Цель исследования

Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивный эффект, переносимость, влияние на функцию эндотелия, структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка (ЛЖ), перфузию головного мозга, когнитивные функции и качество жизни, метаболический профиль монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных МС. Разработать научно обоснованные рекомендации по рациональному выбору комбинированной терапии данными препаратами у больных МС.

Задачи исследования

1. Сравнить антигипертензивную эффективность, переносимость монотерапии эналаприлом и лечение его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сопоставить антигипертензивный эффект монотерапии эналаприлом и терапии указанными комбинациями с их влиянием на качество жизни больных МС, параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики по данным суточного мониторирования АД, эхокардиографии.

3. Изучить состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС и оценить влияние терапии данными комбинациями препаратов на церебральную микроциркуляцию, когнитивные функции.

4. Оценить эффективность воздействия антигипертензивной монотерапии эналаприлом и терапии его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на функцию эндотелия, ИР, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов, микроальбуминурии (МАУ).

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора антигипертензивной терапии комбинациями эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у больных МС.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клинической эффективности комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином у пациентов с АГ при МС в сравнительном аспекте. Впервые получены данные об антигипертензивной эффективности терапии комбинациями эналаприла (в средней дозе 19,6±0,7 мг/сут) с нифедипином пролонгированного действия (в средней дозе 45,3±2,8 мг/сут) и эналаприла (в средней дозе 18,3±1,1 мг/сут) с моксонидином (0,4±0,03 мг/сут) через 6 месяцев с достижением целевых цифр АД у 71,8% и 63,3% пациентов соответственно. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказала более значимый антигипертензивный эффект, достоверно уменьшая индексы времени гипертензии (ИВ), площади гипертензии (ИПГ), пульсовое АД (ПД) и улучшая суточный профиль АД по сравнению с влиянием на данные параметры эналаприла с моксонидином. Также сочетание эналаприла с нифедипином пролонгированного действия более выражено, чем терапия эналаприлом с моксонидином, снижало гемодинамическую нагрузку при велоэргометрии с увеличением толерантности к физической нагрузке (ТФН).

Оба варианта комбинированной терапии через 6 месяцев равнозначно уменьшали индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) на 25-26% с улучшением геометрии полости ЛЖ, диастолических и систолических свойств миокарда.

Влияние на конечно-систолический индекс (КСИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), показателя жесткости крупных артерий не зависело от выбранной комбинации препаратов. Увеличение ударного (УИ) и сердечного индексов (СИ) отмечено только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия.

Впервые выявлены у обоих вариантов двухкомпонентной терапии сопоставимые антиатерогенный эффект, связанный с повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), метаболическая нейтральность в отношении пуринового обмена, уменьшение количества гликированного гемоглобина. Только комбинация эналаприла с моксонидином эффективно влияла на большой спектр показателей углеводного обмена — вызывала значимое снижение тощакового уровня глюкозы, инсулина и С-пептида, показателей ИР и количества пациентов с нарушениями углеводного обмена. Впервые при проведении комбинированной антигипертензивной терапии в обеих группах выявлена равная нефропротективная эффективность в виде уменьшения степени альбуминурии. Оцениваемые комбинации препаратов через 6 месяцев сопоставимо воздействовали на функцию эндотелия сосудов. Только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено позитивное влияние на индекс вазодилатации у больных МС с АГ.

Показана целесообразность назначения терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия пациентам с зонами гипоперфузии головного мозга в исходе по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии; сочетания эналаприла с моксонидином — при исходной гиперперфузии. Комбинация эналаприла с моксонидином отличалась лучшей переносимостью, большим благоприятным влиянием на когнитивные функции и качество жизни больных АГ в рамках МС.

Практическая значимость работы. Доказано, что у пациентов с АГ при МС комбинированная антигипертензивная терапия в течение 6 месяцев эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладает достаточной антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью, что сопровождается снижением фатального риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с нормализацией АД отмечены кардио-, нефро-, вазо- протективные эффекты, положительное действие на когнитивные функции и улучшение качества жизни пациентов с АГ при МС. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказывает нейтральное воздействие на параметры углеводного, инсулинового и пуринового обмена, повышает уровень ХС ЛПВП. Комбинация эналаприла с моксонидином обладает положительным влиянием на параметры липидного, углеводного и инсулинового обмена, показатели, характеризующие наличие ИР, нейтральным действием на уровень мочевой кислоты в крови. Полученные данные позволяют рекомендовать изучаемые комбинации препаратов для лечения АГ у больных МС. Показана целесообразность назначения комбинированной терапии на старте лечения в связи с развитием «ускользания» эффекта монотерапии у 6% больных из 83 через 6 месяцев.

Терапию эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия следует назначать пациентам с МС при более тяжелой АГ, суточном индексе АД по типу «поп-dipper», эукинетическом типе гемодинамики, зонах гипоперфузии головного мозга и отсутствии углеводных нарушений. Комбинацию эналаприла с моксонидином у больных МС можно рекомендовать при более мягкой АГ, суточном индексе АД по типу «over-dipper», гиперкинетическом типе гемодинамики, наличии зон гиперперфузии головного мозга, нарушениях углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия эналаприлом с иифедипином пролонгированного действия обладает более значимым антигипертензивным действием с большим снижением ИВ, ИПГ, ПД и гемодинамической нагрузки при велоэргометрии с приростом ТФН, позитивно влияет на циркадианные ритмы АД с уменьшением на 22,3% больных с недостаточным снижением САД ночью. Монотерапия эналаприлом и его комбинация с моксонидином не приводили к нормализации суточного профиля АД. Комбинация эналаприла с моксонидином через 6 месяцев более значимо улучшает качество жизни пациентов в сравнении с комбинацией эналаприла и нифедипина пролонгированного действия. Монотерапия эналаприлом влияет только на шкалу «физическое функционирование».

2. На фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия в течение 6 месяцев отмечено увеличение перфузии головного мозга у пациентов с зонами гипоперфузии в исходе. Нормализация перфузии на фоне лечения эналаприлом с моксонидином выявлена у пациентов с исходно гиперперфузируемыми зонами. Улучшение когнитивных функций при терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым.

3. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому антиатерогенному эффекту с увеличением уровня ХС ЛПВП, не влияла на пуриновый обмен. Улучшение углеводного и инсулинового обмена было наиболее значимым на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином с уменьшением количества пациентов с сочетанными углеводными нарушениями, тощакового уровня глюкозы, инсулина, С-пептида, индексов ИР. Сопоставимое снижение количества гликированного гемоглобина не зависело от выбора схемы лечения.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 259 от 12 марта 2009 г.).

Основные положения диссертации доложены на 14 ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007); девятом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Внедрение полученных результатов. Материалы диссертации используют в лекционном материале, при проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 статьи в центральной печати.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 229 страницах машинописного текста (собственно текста 185 страниц), содержит 19 таблиц и 27 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 422 источников (220 отечественных и 202 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. Достижение целевого уровня АД на фоне 6 месяцев терапии комбинациями эналаприла с нифедипином пролонгированного действия отмечали у 71,8% больных АГ с МС 2-3-й степени, с моксонидином — у 63,3%, при лечении эналаприлом в течение 1 месяца - у 22,9% больных АГ 1-2-й степени с развитием «ускользания» эффекта у 6% через 6 месяцев монотерапии. Переносимость комбинации эналаприла с моксонидином была наиболее высокой.

2. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия оказывала наиболее значительное антигипертензивное действие с большим снижением индексов времени и площади гипертензии, пульсового давления, гемодинамической нагрузки при велоэргометрии с приростом ТФН. Улучшение качества жизни пациентов на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым. Монотерапия эналаприлом улучшала только физическое функционирование.

3. Терапия комбинацией эналаприла с нифедипином пролонгированного действия улучшала циркадианные ритмы АД с уменьшением на 22,3% больных с недостаточным снижением САД ночью. Монотерапия эналаприлом и его комбинация с моксонидином не приводили к нормализации суточного профиля АД.

4. Терапия в течение 6 месяцев комбинацией эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином вызывала сопоставимое уменьшение ИММЛЖ на 25-26% с нормализацией геометрии ЛЖ и превышала эффект монотерапии эналаприлом.

5. Увеличение перфузии головного мозга отмечено у пациентов с наличием в исходе зон гипоперфузии через 6 месяцев терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия. На фоне лечения эналаприлом с моксонидином выявлена нормализация перфузии у пациентов с исходно гиперперфузируемыми зонами. Улучшение когнитивных функций при терапии эналаприлом с моксонидином было более значимым.

6. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином оказывала сопоставимое нефропротективное действие, улучшение нарушенной функции эндотелия и превышала эффект монотерапии эналаприлом. Нормализация индекса вазодилатации отмечена только на фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия у больных АГ при МС.

7. Улучшение углеводного и инсулинового обмена было наиболее значимым на фоне 6 месяцев терапии эналаприлом и моксонидином с уменьшением количества пациентов с сочетанными углеводными нарушениями, тощакового уровня глюкозы на 9%, инсулина на 20%, С-пептида на 9%, индексов инсулинорезистентности на 27%. Равнозначное снижение количества гликированного гемоглобина не зависело от выбора схемы лечения. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому антиатерогенному эффекту с увеличением уровня ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать возможность достижения целевого уровня АД только у 22,9% больных АГ при МС на фоне монотерапии эналаприлом с «ускользанием» эффекта у 6% через 6 месяцев. Это является показанием к назначению комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ при МС.

2. Полученные данные о высокой антигипертензивной эффективности, хорошей переносимости, мультипротекторных свойствах, нейтральном и/или позитивном влиянии на метаболический профиль, когнитивные функции, качество жизни позволяют рекомендовать комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином для терапии АГ у больных МС.

3. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия может быть рекомендована пациентам с МС при более тяжелой АГ, суточном индексе по типу «non-dipper», нормальных гемодинамических показателях и отсутствии нарушений углеводного обмена.

4. При назначении антигипертензивной терапии следует учитывать, что комбинация эналаприла с моксонидином не влияет на циркадианные ритмы АД, поэтому ее можно применять при суточном индексе АД по типу «over-dipper».

5. Комбинированную терапию эналаприлом с моксонидином можно рекомендовать пациентам с МС при более мягкой АГ, гиперкинетическом варианте гемодинамики и наличии нарушений углеводного обмена.

6. Терапию эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия следует рекомендовать пациентам с зонами гипоперфузии головного мозга в исходе по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии; комбинацию эналаприла с моксонидином — при исходной гиперперфузии.