Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)

Покровская, Юлия Сергеевна

Диссертации по медицине → Технология получения лекарств

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Покровская, Юлия Сергеевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)

Покровская Юлня Сергеевна

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ СУБСТАНЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ОБОЛОЧЕК СЕМЯН КАКАО

(Semina Cacao)

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

- з НОЯ 2011

Москва -2011

4858768

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации». Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

профессор Симонян Ашот Вагаршакович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Саканян Елена Ивановна

доктор фармацевтических наук,

профессор Панкрушева Татьяна Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВГ10 «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится 12 декабря 2011 г. в 14 ч. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан « -и » о^-аДи,^ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета Д 006.070.01, . _ ^

/у,.. ... __

доктор фармацевтических наук ' / Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка оптимальной технологии переработки растительного сырья, в том числе представляющего собой промышленные отходы, с целью получения новых, эффективных, доступных лекарственных средств (JIC), сочетающих полифункциональный характер фармакологического действия с низкой токсичностью, является одной из актуальных задач современной фармации. Особый интерес в этой связи представляет разработка оптимальной технологии переработки крупнотоннажного отхода кондитерской промышленности - оболочек семян какао (СК), который применяют в качестве заменителя порошка какао при приготовлении кондитерских изделий.

Применение оболочек СК в качестве сырья в фармацевтическом производстве в основном ограничивается их использованием в качестве источника получения алкалоида теобромина, также на их основе разработано JIC «Кавехол» (per. № 97/335/10), обладающее антиоксидантной, гепатопротекторной и желчегонной активностью, которое назначают в качестве желчегонного и гепатопротекторного средства при хроническом персистирующем гепатите, циррозе печени в стадии компенсации, хроническом бескаменном холецистите, дискинезии желчевыво-дящих путей по гипокинетическому типу и для профилактики заболеваний при тех же показаниях.

Актуальность применения оболочек СК в качестве исходного сырья для получения субстанций БАВ и разработки рациональных лекарственных форм (ЛФ) на их основе обусловлена: богатством и разнообразием химического состава, в котором представлены белки, практически все незаменимые аминокислоты, фе-нольные соединения, углеводы, в том числе клетчатка, пектиновые вещества, слизи, витамины и микроэлементы; доступностью и экономичностью. В свою очередь, богатый химический состав оболочек СК обусловливает многообразие видов фармакологической активности JIC, содержащих комплекс БАВ данного сырья. С этих позиций представляет интерес разработка технологий получения субстанций на основе оболочек СК, характеризующихся значительной широтой

спектра фармакологического действия, и служащих основой для разработки ЛС, максимально отвечающих цели назначения.

Таким образом, разработка оптимальной, ресурсосберегающей и экономичной технологии переработки отхода кондитерского производства - оболочек СК для получения субстанций БАВ и их рациональных ЛФ, характеризующихся широким спектром фармакологического действия и низкой токсичностью, является одной из актуальных проблем современной фармации.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка оптимальных технологий получения субстанций и рациональных ЛФ на основе оболочек СК, и исследование их физико-химических, технологических и фармакологических свойств.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1 - разработать оптимальные технологии получения субстанций из оболочек СК - порошка и жидкого экстракта;

2 - исследовать физико-химические и технологические свойства субстанций из оболочек СК;

3 - разработать рациональные ЛФ для внутреннего и наружного применения на основе субстанций из оболочек СК;

4 - исследовать физико-химические и технологические характеристики приготовленных ЛФ;

5 - разработать методы анализа субстанций из оболочек СК и их ЛФ;

6 - провести стандартизацию субстанций и ЛФ, приготовленных на основе оболочек СК, по срокам хранения;

7 - изучить фармакологическую активность субстанций и ЛФ, приготовленных на основе оболочек СК;

8 - разработать проекты нормативной документации на субстанции из оболочек СК и их ЛФ в виде проектов ФСП и лабораторных регламентов (ЛР).

Научная новизна работы. Впервые разработан доступный, малоотходный способ переработки оболочек СК, новизна которого подтверждена патентом РФ № 2355412, позволяющий увеличить выход субстанции БАВ (жидкий экстракт).

Для полученной субстанции из оболочек СК установлена антирадикальная активность.

Впервые разработаны технологии ЛФ на основе субстанций из оболочек СК (порошок, жидкий экстракт): гранулы «Веллакао» в капсулах и мазь «Веллакао», соответствующих требованиям ГФ XI.

Для гранул «Веллакао» установлены: гепато- и нефропротекторная активность, а также адсорбционные свойства.

Для мази «Веллакао» установлена выраженная ранозаживляющая и противоожоговая активность.

Практическая значимость и внедрение результатов работы. В результате проведенных исследований разработаны: технологии получения субстанций из оболочек СК и их ЛФ (гранул «Веллакао» в капсулах, мази «Веллакао»).

На основании проведенных исследований разработаны методы оценки качества и стандартизации субстанций из оболочек СК и их ЛФ, составлена НД на производство субстанций из оболочек СК и их ЛФ: проекты ФСП и ЛР, апробированные на производстве ООО «НПО «Башбиомед»».

Результаты исследований внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии КГМУ, кафедры фармации КубГМУ, кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии ВГУ, кафедры фармацевтической технологии ПГФА и кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии БГМУ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «ВолгГМУ Минздравсоцразвития России» по проблеме «Фармация» кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии (№ государственной регистрации 012007 06751).

Апробация работы. Результаты исследований доложены на: VIII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Миккели, Финляндия, 2004); Всероссийском

научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2006); 3 -й Международной выставке «О реализации приоритетного национального проекта Здоровье» (Москва, 2007); 14-й Международной фармацевтической выставке «Аптека-2007» (Москва, 2007); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования технологии лекарственных форм» (Курск, 2011); итоговых научных конференциях молодых ученых и профессорско-преподавательского коллектива ВолгГМУ (2004-2010); региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (2005, 2006).

Публикации. По результатам исследований диссертационной работы опубликована 21 научная работа, в том числе 2 работы в изданиях, рецензируемых ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты разработки оптимальной технологии переработки оболочек СК, позволяющей увеличить выход субстанции БАВ;

- результаты разработки технологии рациональных ЛФ на основе субстанций из оболочек СК: гранулы «Веллакао» в капсулах, мазь «Веллакао»;

- результаты исследований антирадикальной активности жидкого экстракта из оболочек СК;

- результаты исследований гепато- и нефропротекторной активности, адсорбционных свойств гранул «Веллакао»;

- результаты исследований ранозаживляющей и противоожоговой активности мази «Веллакао».

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 65 таблиц, 16 рисунков, 277 библиографических источников, из которых 46 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

Первая глава диссертационной работы посвящена литературному обзору, в котором представлено современное состояние исследований состава БАВ оболочек СК, рассмотрены методы их выделения и очистки, анализа и спектр фармакологического действия. Во второй главе описаны материалы и методы исследования, используемые при выполнении диссертационной работы. Третья глава посвящена исследованиям по разработке технологии получения субстанции из оболочек СК - порошка и ее ЛФ - гранул «Веллакао» в капсулах, их стандартизации и исследованию фармакологической активности. В четвертой главе приведены исследования по разработке технологии жидкого экстракта, его стандартизации и изучению фармакологической активности. В пятой главе представлены результаты исследований по разработке технологии мази «Веллакао», ее стандартизации и изучению фармакологической активности.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объектами исследований служили: субстанции и ЛФ, полученные на основе оболочек СК. В диссертационной работе использованы реактивы и вспомогательные вещества, зарегистрированные в РФ, стандартные физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы исследования, а также методы статистической обработки экспериментальных данных. Для стандартизации разработанных ЛФ использованы: спектрофотометрические, хромато-масс-спектрофотометрические, гравиметрические методы анализа.

Разработка технологии, оценка качества и исследование фармакологической активности гранул «Веллакао» в капсулах

В результате проведенных исследований нами разработаны параметры стандартизации оболочек СК, используемых в качестве сырья при производстве субстанций БАВ и ЛФ, в соответствии с ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств», включенные в проект ФСП (табл. 1).

Таблица 1 - Показатели и нормы качества оболочек семян какао

Показатели Методы определения Нормы

1 2 3

Описание Визуально Порошок коричневого или темно-коричневого цвета; имеет вкус и аромат свойственный СК

Продолжение табл. 1

1 2 3

Подлинность (аминокислоты) Качественные реакции 1. Нингидршювая реакция 2. Качественная реакция с кислотой азотной концентрированной и раствором натрия гидроксида

Влажность ГФ XI, т. 1 Не более 10,0 %

Измельчеппость сырья ГФ XI, т. 1 Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм, не более 10 %; частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,5 мм не более 10 %

Общая зола ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0055-07 Не более 4,5 %

Сульфатная зола ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0056-07 Не более 0,3 %

Содержание органических примесей ГФ XI, т. 1 Не более 0,003 %

Содержание минеральных примесей ГФ XI, т. 1 Не более 0,0003 %

Микробиологическая чистота ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0067-07 Категория ЗБ

Содержание суммы аминокислот Спектрофотометрия при ^тах=400 ИМ От 0,461 до 0,484 % в пересчете на пролин

Проведена валидация методики количественного определения суммы аминокислот в пересчете на пролин в соответствии с ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 «Точность методов и результатов измерений», установлены параметры линейности, повторяемости, воспроизводимости и правильности методики.

Таким образом, на основании разработанных методов контроля качества проведена стандартизация оболочек СК, используемых в производстве субстанций и ЛФ, результаты которой свидетельствуют о доброкачественности сырья.

Ограничения в использовании оболочек СК в качестве сырья в фармацевтическом производстве, прежде всего, связаны с трудностью получения на их основе порошка с высокой степенью дисперсности. Результаты исследования по определению влияния вспомогательных веществ (ВВ) на эффективность диспергирования оболочек СК показывают, что измельчение сырья в присутствии ВВ сопровождается увеличением степени дисперсности (табл. 2).

Дня полученных образцов порошка проведена оценка качества (табл. 3), выявившая их довольно низкие технологические свойства: высокое содержание мелкой фракции, превышающее 15 %, удовлетворительную сыпучесть и высокую

№ п/п Размер частиц порошка, мм Количество фракции порошка из оболочек СК, %

без ВВ с сахаром с натрия хлоридом

1. более 2,0 1Д 0,2 0,27

2. 2,0 18,3 0,35 0,45

3. 1,0 32,3 2,75 4,75

4. 0,5 28,0 44.0 47,25

5. 0.25 16,7 36,35 37,25

6. менее 0,25 3.5 16,35 10,03

гигроскопичность, что свидетельствует о необходимости улучшения их свойств

путем оптимизации размера и формы частиц в результате гранулирования.

Таблица 3 - Технологические свойства образцов порошка оболочек семян какао

№ Параметр оценки качества Значение параметра

п/п без ВВ с сахаром с патрия хлоридом

1. Фракционный состав содержание мелкой фракции превышает 15 %

2. Истинная плотность, кг/м"1 974,91 982,78 978,61

3. Насыпная плотность, кг/м^ 443 451 449

4. Относительная плотность, % 45,44 45,89 45,76

5. Пористость, % 54,56 54,11 54,35

6. Сыпучесть, г/с 3,90 4,11 4.05

7. Угол естественного откоса,0 35

8. Влагопоглощаемость, % 21,17 22,32 21,31

Известно, что многие растительные порошки характеризуются высокими ад-

сорбционными свойствами. Результаты исследования данного показателя для порошков из оболочек СК (табл. 4), проведенного в опытах in vitro по разным маркерам: метиленовому синему, конго красному и метиловому оранжевому (МО), показали, что наиболее высокие, стабильные во времени и воспроизводимые результаты они проявляют по маркеру МО.

Таблица 4 - Сравнительная характеристика адсорбционных свойств порошков

№ п/п Наименование Адсорбционная способность, мкмоль/г

по метиленовому синему по конго красному по метиловому оранжевому

1. Порошок из оболочек СК 5,27 9.47 10,05

2. Порошок из оболочек СК с сахаром 4,73 7,85 8,67

3. Порошок из оболочек СК с натрия хлоридом 4,14 7,45 7,90

В нашей работе изучено влияние технологических факторов (размер частиц,

продолжительность взаимодействия сорбента с маркером, температура) на адсорбционные свойства порошков из оболочек СК в опытах in vitro по маркеру МО. В результате установлено, что наиболее высокие показатели достигаются

при следующих параметрах процесса: размер частиц - 0,25-0,5 мм, продолжительность взаимодействия с маркером -1ч, температура - 20 °С.

В рамках нашей работы были расширены и уточнены данные о качественном и количественном аминокислотном составе оболочек СК. Данное исследование, проведенное на аминокислотном анализаторе «ААА 339», показало, что суммарное содержание аминокислот в сырье после кислотного гидролиза составляет 14,23 % (табл. 5).

Таблица 5 - Аминокислотный состав оболочки семян какао

Аминокислоты Содержание, мг % Аминокислоты Содержание, мг %

до гидролиза после гидролиза до гидролиза после гидролиза

Аспарагиновая кислота 115,25±0,06 2179±0,05 Метионин 43,78±0,05 196±0,03

Треонин 100,36±0,03 703±0,03 Изолейцин 98,41±0,05 591±0,04

Серии 24,37±0,09 671±0,07 Лейцин 26,33±0,03 932±0,05

Про лин 128,47±0,06 954±0,06 Фенилалашш 192,3±0,01 616±0,03

Глугаминовая кислота 8,45±0,Ю 2834±0,08 Тирозин 96,71±0,07 571±0,05

Глицин 68,07±0,04 494±0,04 Гистидин 39,35±0,02 480±0,03

Алании 47,67±0,03 529±0,05 Лизин 10,84±0,09 882±0,08

Валин 11,24±0,05 522±0,05 Аргинин 11,60±0,07 1076±0,05

Суммарное содержание аминокислот в сырье: 14 23 %

Результаты исследования позволяют рассматривать оболочки СК в качестве

перспективного сырья для получения новых, эффективных, доступных ЛС, обогащенных аминокислотами, в том числе и практически всеми незаменимыми, характеризующихся значительным спектром фармакологической активности.

Таким образом, установлено, что измельчение оболочек СК в присутствии ВВ позволяет увеличить эффективность диспергирования, но одновременно с этим наблюдается значительное снижение их адсорбционных свойств, что указывает на целесообразность дальнейшей работы с порошком, измельчаемым без использования ВВ, изучение технологических свойств (табл. 3) которого показало необходимость оптимизации размера и формы его частиц путем гранулирования. Образцы гранул «Веллакао» получены методом влажного гранулирования порошка оболочек СК с применением разных гранулирующих растворов (табл. 6).

Исследование технологических свойств приготовленных образцов гранул «Велакао» (табл. 7) показало, что в наибольшей степени отвечают требованиям,

№ образца Гранулирующий раствор, мл № образца Гранулирующий раствор, мл

1 Вода очищенная, 45 10 5 % раствор МЦ, 59

2 Вода очищенная, 55* 11 8 % раствор МЦ, 52

3 2 % р-р пектина, 75 12 3 % р-р Ыа-КМЦ, 67

4 3 % р-р пектина, 70 13 5 % р-р Ш-КМЦ, 64

5 5 % р-р пектина, 64 14 8 % р-р Ыа-КМЦ, 60

6 15 % р-р пектина, 58 15 5 % раствор ПВС, 74

7 2 % р-р крахмала, 66 16 10 % раствор ПВС, 67

8 5 % р-р крахмала, 57 17 8 % суспензия аэросила, 85

9 3 % раствор МЦ, 63

Примечание: Количество гранулирующих растворов указано на 100,0 г порошка из оболочек СК. * - порошок из оболочек СК с сахаром (1:0,5).

предъявляемым к данной ЛФ - гранулы (образец № 1), в технологии которых в качестве гранулирующего раствора использована вода очищенная: их гранулометрический состав соответствует требованиям ГФ XI (содержание фракции с размером частиц менее 0,25 мм меньше 5 %), что обусловливает хорошую сыпучесть (21,21 г/с); имеют оптимальную влажность (5,4 %), отличную распадае-мость (в течение 5 мин) и привлекательный внешний вид.

Таблица 7 - Технологические и адсорбционные свойства гранул «Веллакао»

№ Гранулометрический состав, % Сыпучесть Рш Распд., X,

п/п 2,0-1,0 1,0-0,5 0,5-0,25 менее а, V v TCKs XT "ТС К г/м3 мин мкмоль/г

мм мм мм 0.25 мм о r/c

1 71,02 3,05 18,0 4,9 25 21,21 7,22 432 5 10,27

2 65,55 4,65 19,85 9,95 35 20,16 7,11 436 6 9,12

3 0,5 • 63,0 25,5 11,0 35 13,72 10,08 440 15 9,93

4 4,0 50,2 29,9 16,6 32 17,15 8,13 432 15 9,96

5 98.59 0,2 0,27 0,47 30 19,20 8,03 395 15 9,98

6 98,58 0,048 0,1 0,149 32 19,78 7,87 335 15 10,93

7 9,7 49,5 28,0 12,8 27 24,0 8,77 448 15 10,03

8 5,9 56,7 23,4 14,0 35 27,32 8,34 464 15 10,17

9 1,2 67,5 25,4 5,9 60 18,71 7,43 433 15 7,69

10 5,5 68,0 19,0 7,0 67 13,56 10,59 421 15 5,89

11 8,8 51 27,2 13 62 15,19 9,82 404 15 6,25

12 19,8 56,3 12,7 11,2 58 16,93 7,23 423 15 10,22

13 22,0 49,6 16,3 12,1 61 18,38 7,16 446 15 11,19

14 26 47 19,7 7,3 65 19,17 7,04 448 15 11,21

15 13 55 27,8 4,2 30 17,16 7,31 327 15 6,27

16 16 49 23,5 11,5 30 21,43 7,26 338 15 6,31

17 4,2 60,5 25,5 9,8 87 20,49 7,43 396 15 10,20

В результате изучения влияния ВВ, применяющихся в технологии гранул

«Веллакао», на адсорбционные свойства в опытах in vitro по МО (табл. 7), установлено, что их введение в состав гранул не приводит к значительному повыше-

нию данного показателя. Кроме того, результаты исследования технологических характеристик гранул (табл. 7) показали, что применение разных гранулирующих растворов, не приводит к их существенному улучшению, поэтому целесообразно, как с технологической, так и с экономической точки зрения, выбрать образец гранул, в технологии которого в качестве увлажнителя применяется вода очищенная, соответствующий требованиям ГФ XI, и характеризующийся высокими адсорбционными свойствами.

Результаты сравнительного исследования показали, что гранулы «Веллакао» отличаются высокими адсорбционными свойствами (10,27 мкмоль/г), превосходя по этому показателю (в мкмоль/г): полисорб МП (2,26), полифепан (2,61), Ыа-КМЦ (2,61), МЦ (2,96), энтеросгель (4,13), пектин цитрусовый (6,02), пектин яблочный (9,91), несколько уступая углю активированному (13,46), глине белой (16,44), смекте (16,82). Полученные данные позволяют рассматривать гранулы «Веллакао» в качестве перспективного энтеросорбента (ЭС), к преимуществам которого относятся: природное происхождение, низкая токсичность, отсутствие побочных явления и противопоказаний, свойственных многим ЭС, доступность сырья, простота и экономичность технологии.

Для защиты гранул «Веллакао» от воздействия окружающей среды, обеспечения точности дозирования, удобства применения, высокой биодоступности и улучшения внешнего вида их заключили в твердые желатиновые капсулы с крышечками (№ 1).

Стандартизацию ЛФ проводили в соответствии с требованиями ГФ XI (табл. 8). Полученные результаты, подтверждающие качество ЛФ, использованы для составления проекта ФСП 42- гранулы «Веллакао» в капсулах.

Таблица 8 - Показатели и нормы качества капсул «Веллакао»

Показатели Методы определения Нормы

1 2 3

Описание Визуально Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами, состоят из двух частей: корпуса и крышечки, свободно входящих одна в другую, не образуя зазоров. Капсулы упругие, нехрупкие, не содержат пузырьков воздуха, наплывов и механических загрязнений

Продолжение табл. 8

1 2 3

Подлшшость Качественные реакции Ншшадриновая реакция

Средняя масса капсулы с гранулами «Веллакао», г ГФ XI, т. 2 0,474±0,012

Средняя масса пустой капсулы, г ГФ XI, т. 2 0,0773±0,0014

Средняя масса гранул «Веллакао» в капсуле, г ГФ XI, т. 2 0,397±0,015

Отклонешм от средней массы, % ГФ XI, т. 2 5,25±0,63

Отклонешю от средней массы для содержимого капсулы, % ГФ XI, т. 2 6,19*0,73

Распадаемость, мин ГФ XI, т. 2 15±1

Содержание суммы аминокислот Спектрофотометрия при ^ах^ОО НМ <х> = 0,825; Sz = 1,38-10°; S = 1,17-10"'; t(95%, 5) = 2,26; Ах = 0,0839; е = 2,27 %

Для гранул «Веллакао» изучена возможность применения при хроническом

эндотоксикозе (ХЭТ) в опытах in vivo. При использовании эссенциале в сравнении с базовой моделью наблюдалось некоторое уменьшение токсического повреждения гепатоцитов, снижение макрофагальной реакции, но в отношении ак-

Таблица 9 - Влияние гранул на показатели морфометрии печени при ХЭТ

Исследуемые группы Сроки эксперимента

7сут. | 21 сут. | ЗОсут.

ОД соединительной ткали, % (конт] золь-1,8 ±0,5)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 6,4 + 0,5 3.0 + 0,3* 3.1 + 0,4* 9.3 + 0,7 5.4 + 0,6* 5,2 + 0,7* 10,2 ± 0,8 6,4 ± 0,6* 6,2 ± 0,8*

ОД гепатоцитов, % (контроль - 63,5 ± 2,9)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 58.0 ±3,4 63.1 ±3,7* 61,5 ±2,9* 51,4 ±3,0 59,2 ±3,7* 58,0±3,1* 48,0 ± 2,9 58,0 ±3,3* 51,4 ±3,0*

Некрозы гепатоцитов, % (контроль - 4,5 ± 0,5)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 18,2+1,4 14,0 ± 1,1 12,5 ±1,1 22.4 ± 1,7 12.5 + 0,8* 10,3+1,0* 20,6 ± 1,6 13,8 ±0,9* 17,1 ± 1,4*

ОД липидов, % (контроль - 3,8 ± 0,4)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 9,2 ± 1,4 6,0 ± 0,7* 6.6 ±0,7* 15,0 ± 1,9 8,4 ±1,1* 12,2 ± 1,5* 11.4 ± 1,2 9,0 ± 1,0 10.5 ± 1,1

кумуляции липидов существенных различий не выявлено. Его курсовое введение приводило к частичному ограничению снижения объемной доли (ОД) гепатоцитов и увеличения доли некротизированных гепатоцитов, а увеличение ОД соедини-

тельной ткани (СТ) было замедлено по сравнению с базовой моделью. Гранулы «Веллакао» вызвали эффекты, сопоставимые с эссенциале на 7 и 21 сут., на 30 сут. их эффект в отношении сохранения пула гепатоцитов превосходил его, хотя в отношении замедления прироста СТ был несколько ниже, но сопоставим с эссенциале (табл. 9).

В результате проведенных исследований (табл. 10) установлено, что при использовании эссенциале проявления дисметаболической нефропатии, свойственной ХЭТ, сглаживались, формирование нефросклероза не сопровождалось нарушениями внутрипочечной уродинамики, явления дистрофии и некроза эпителия канальцев проявлялись слабо. При применении гранул «Веллакао» наблюдалось значительное ослабление изменений, соответствующих дисметаболической нефропатии: замедление прироста ОД СТ, процента склерозированных клубочков и сокращение мочевого пространства в клубочках, при использовании эссенциале такого эффекта не наблюдалось.

Таблица 10 - Влияние гранул на показатели морфометрии почек при ХЭТ

Исследуемые группы Сроки эксперимента

7 сут. | 21 сут. I 30 сут.

ОД соединительной ткани, % (копт роль - 7.3 ± 0,7)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 12,7 + 0,7 8,9 + 0,6* 12,0 ±0,7* 13,7 ±0,8 9,1 ±0,8* 12,2 ± 1,0* 15,5 ±1,1 8,4 ± 0,7* 15,0 ±0,8*

Мочевое пространство клубочков (контроль - 1,8 ± 0,2)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 1,4 + 0,2 1,9 + 0,2* 1,8 ±0,2* 1,1 + 0,4 1,7 ±0,2* 1,1 ±0,2* 0,9 ± 0,2 1,6 ±0,3* 1,0 ±0,3*

СО эпителия канальцев, мкм3 (контроль -102,9 ± 4,9)

Базовая модель Веллакао Эссенциале 104,0 ± 9,8 110,4 ± 10,1 101,4 ±9,2 85,9 ± 7,0 102,3±9,7 100,2 ± 9,5 82,8 ±6,1 98,9 ± 7,8 96,4 ± 7,7

Склерозированные клубочки, % (контроль - нет)

Базовая модель Веллакао Эссенциале ООО 1,0 + 0,3 0 0 8,0 ± 0,8 4,4 ± 0,4* 3,9 ±0,3*

Примечание: * - различия с показателям в базовой модели.

Сохранение размеров ядер эпителия канальцев, в противовес их уменьшению при ХЭТ, было в равной мере характерно для гранул и эссенциале. В результате установлено, что при использовании гранул удается ограничить цитотоксические, со-

судистые и фибропластические механизмы повреждения ткани печени и почек, свойственные ХЭТ. Их протективные эффекты в отношении печени сопоставимы с эссенциале, а в отношении почек превосходят их.

Разработка технологии, оценка качества и исследование фармакологической активности жидкого экстракта из оболочек семян какао

В результате наших исследований разработана технология жидкого экстракта из оболочек СК и проведена оптимизация технологических параметров процесса с учетом того, что на полноту извлечения БАВ из растительного сырья значительное влияние оказывает ряд факторов: природа экстрагента, степень измельчения сырья, соотношение сырье-экстрагент, кратность экстрагирования, продолжительность и температура. В результате установлено, что оптимальными условиями процесса является использование в качестве экстрагента воды очищенной, при соотношении сырье: экстрагент 1:10, осуществлении процесса в батарее, состоящей из 4 экстракторов, в течение 3 ч при температуре 80-90 °С.

В результате исследования экстракта из оболочек СК, проведенного хрома-то-масс-спектрометрическим методом, нами были расширены и уточнены данные о химическом составе полученной субстанции. Данное исследование проведено на приборе хромато-масс-спектрометр 5аШгп-2010 (Уапап) для двух образцов: а) экстракта, подвергнутого возгонке (рис. 1а) и б) экстракта, подвергнутого перегонке (рис. 16). В полученном экстракте из оболочек СК определено содержание (%) алкалоидов кофеина (0,365±0,003) и теобромина (0,568±0,005), а также фла-воноидов (ауронов) (0,598±0,006).

А.........чЬ..........■ лЬ "

Рисунок 1а - Хромато-масс-спектрограмма экстракта из оболочек СК (возгонка)

кСоипЬ

1202в- \ Ё 1 « е 1 11 а>У ] / 1 /

' ' 'гЪ.....

Рисунок 16 - Хромато-масс-сиектрограмма экстракта из оболочек СК (перегонка)

Полученные результаты, подтверждающие качество экстракта, использованы для составления проекта ФСП 42- экстракт из оболочек СК (табл. 11).

Таблица 11 - Показатели и нормы качества экстракта из оболочек семян какао

Показатели Методы определения Нормы

Описание Визуально Жидкость темно-коричневого цвета с характерным запахом какао, горьковатого вкуса

Растворимость ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0049-07 Смешивается с водой и 96 % этанолом в любых соотношениях

Подлинность (аминокислоты) Качественная реакция Нингидриновая реакция

Величина рН ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0048-07 4,74±0,04

Плотность, г/м"' ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0037-07 1,075+0,150

Сухой остаток, % ГФ XI, т. 1 44,8±0,1

Содержание суммы аминокислот Спектрофотометрия При Хщах^ОО нм <х> = 0,432; = 1,76-10"5; в = 4,20-10" 3; 1(95%, 5) = 2,26; Дх = 0,135; е = 2,19

Микробиологическая чистота ГФ ХП, т. 1 ОФС 42-0067-07 Категория 2

В результате проведенных исследований разработана оптимальная технология экстракта из оболочек СК, позволяющая увеличить выход целевого продукта в 3 раза по сравнению с существующим способом, новизна, которой подтверждена патентом РФ № 2033176.

Для увеличения выхода суммы аминокислот из оболочек СК проведено

сравнительное исследование по оптимизации условий кислотного, щелочного и

ферментативного гидролиза исходного и очищенного экстрактов из оболочек СК

(табл. 12). Анализ полученных данных показал, что наибольший выход целевого

продукта достигается при кислотном гидролизе. В этой связи нами разработана и

оптимизирована методика кислотного гидролиза экстрактов из оболочек СК, обеспечивающая высокий выход аминокислот в сравнении с другими способами.

Таблица 12 - Оптимизация условий гидролиза экстрактов из оболочек СК

№ п/п Способ гидролиза Оптимальные условия процесса Выход аминокислот, %

I П

1. Кислотный гидролиз Концентрация хлористого водорода - 3,0 %; продолжительность -10 ч; температура - 80-90 °С 2,92 2,34

2. Щелочной гидролиз Концентрация раствора натрия гидрокарбоната -5,0 %; продолжительность - 10 ч; температура -80-90 °С 2,82 1,98

Концентрация раствора натрия гидроксида -5,0 %; продолжительность -10 ч; температура- 80-90 "С 2,84 1,88

3. Ферментативный гидролиз Концентрация гидролитических ферментов -0,0001 %; продолжительность - 2 сут.; температу-ра-37 °С 2,31 1,28

Примечание: I - исходный н II - очищенный экстракты из оболочек СК.

Анализ литературных и экспериментальных данных показал, что оболочка СК богата по химическому составу, в том числе она содержит БАВ (аминокислоты, фенольные соединения), обусловливающие наличие антирадикалыюй (АР) активности, которая, в свою очередь, определяет широкий спектр фармакологической активности полученных ЛФ. В этой связи нами проведено исследование АР активности экстракта из оболочек СК в опытах in vitro по степени гашения хемилюминесценции (ХЛ) в системе, генерирующей свободные радикалы.

Полученные результаты исследования показали, что в концентрации 0,24 мкг/мл экстракт из оболочек СК обеспечивает гашение ХЛ 42,5±0,5 %, превосходя по эффективности препараты сравнения, для которых установлено, что раствор кислоты аскорбиновой в концентрации 0,4 мкг/мл обеспечивает гашение ХЛ 49,2±0,4 %, а спиртовой раствор дибунола даже в концентрации 1 мг/мл не вызывает гашение ХЛ.

Разработка технологии, оценка качества и исследование фармакологической активности мази «Веллакао»

На основании установленной АР активности для экстракта из оболочек СК, и существующей взаимосвязи между АР и ранозаживляющим действием, мы предположили, что его введение в состав мази, обусловит ее ранозаживляюшую активность. В этой связи разработано 9 образцов мази «Веллакао» (табл. 13), для

увеличения микробиологической стабильности которых в их состав введен консервант - кислота сорбиновая (0,2 %).

Таблица 13 - Состав образцов мази «Веллакао»

№ п/п Экстракт из оболочек СК Кислота сорбиновая МЦ КМЦ ПЭО-400 ПЭО-1500 пвс Аэро-сил Глицерин

1 94,8 0.2 5,0 - - - - - -

2 74,8 0.2 5,0 - - - - - 20,0

3 94,8 0,2 - 5,0 - - - - -

4 84,8 0,2 - 5,0 - - - - 10,0

5 31,8 0,2 - - 64,0 4,0 - - -

6 89,8 0.2 - - - - 10,0 - -

7 79,8 0,2 - - - - 10,0 - 10,0

8 89,8 0.2 - - - - - 10.0 -

9 77,8 0,2 - - - - - 12,0 10,0

Полученные образцы мази «Веллакао» исследованы по показателям: структурно-механические и технологические свойства. Реологические свойства образцов мази «Веллакао» исследовали на вискозиметре ВгоокйеИ ИУБУ П+Рго. В результате проведенных исследований для приготовленных образцов мази установлено наличие тиксотропных свойств, при этом в большей степени по своим реологическим характеристикам соответствует требованиям НД мазь (образец № 1), приготовленная на основе МЦ. На основании результатов исследования упруго-вязко-пластических свойств для мази «Веллакао» определены значения коэффициента механической стабильности (1,02), свидетельствующего о незначительной степени разрушения структурного каркаса системы, и коэффициента динамического разжижения (86,0), обусловливающего высокую степень адгезии к поверхности кожных покровов и слизистых оболочек.

Проведенные исследования, подтверждающие качество ЛФ, использованы для составления проекта ФСП 42- мазь «Веллакао» (табл. 14).

Таблица 14 - Показатели и нормы качества мази «Веллакао»

Показатели Методы определения Нормы

1 2 3

Описание Визуально Масса гелеобразной однородной консистенции светло-коричневого цвета со слабым запахом какао

Растворимость ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0049-07 Растворима в воде, умеренно растворима в 96 % этаноле

Подлинность аминокислоты Качественная реакция При добавлении 0,5 мл водного раствора нингадрина к водному раствору 0,5 г ЛФ в 3 мл воды очищенной, жидкость окра-

Продолжение табл. 14

1 2 3

шивается в сине-фиолетовый цвет

Величина рН ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0048-07 5,25±0,05

Стерильность ГФ XII, т. 1 ОФС 42-0066-07 Стерильна (соотв. категории 1)

Содержание суммы аминокислот, % Спеетрофотометрия при >таах=400 нм <х> = 0,432; S¿ = 1,14 Ю"1; S = 3,37- 10_i; t(95%, 5) = 2,26; Дх = 0,241; е = 2,18 %

Ранозаживляющая активность мази «Веллакао» изучена в опытах in vivo. Данные проведенного гистологического исследования (рис. 2) показали, что при применении в терапии мази «Веллакао» наблюдалась краевая эпителизация ожогового дефекта. Необходимо отметить, что при применении ЛС «Левомеколь» эпителизация сопровождалась элементами патологической регенерации в виде роста эпителия вокруг волосяного фолликула.

ОЖОГОВЫЙ ДЕФЕКТ НА 3 СУТКИ

ОЖОГОВЫЙ ДЕФЕКТ НА 7 СУТКИ

m*tm

ОЖОГОВЫЙ ДЕФЕКТ НА 14 СУТКИ

шт

шт ттштшв»

А Б

Рисунок 2 - Результаты гистологического исследования ожогового дефекта Примечание: А - при использовании в терапии образца мази «Веллакао»; Б - ожоговый дефект без лечения; В - при использовании ЛС «Левомеколь».

Еще одним критерием оценки эффективности заживления раневой поверхности являлись данные бактериологического исследования. В результате проведенных исследований установлено, что показатель общей бактериальной обсеме-ненности при применении мази «Веллакао» достоверно снижался на протяжении эксперимента: с 95,3±11,1 - на 7 сут. до 90,2±10,9 КОЕ/см2 - на 14 сут. (р<0,05).

Результаты изучения динамики уменьшения площади кожного дефекта (табл. 15) показали, что скорость эпителизации и закрытие ожогового повреждения возрастает в ряду: контроль - ЛС «Левомеколь» - мазь «Веллакао».

Таблица 15 - Площадь кожной раны (% от площади ожога)

Серия 3 сут. 7 сут. 14 сут.

Мазь «Веллакао» 89,2 37,5 5,1

Левомеколь 94,5 62,1 26,7

Контроль 85,0* 45,8 36,9

* в ранние сроки безмазевое ведение раны всегда сопровождается стягиванием поверхности раны, уменьшающим площадь на 10 - 15 %.

В результате проведенных исследований установлено, что мазь «Веллакао» характеризуется ранозаживляющей и противоожоговой активностью.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны технологии получения субстанций из оболочек семян какао -порошка и жидкого экстракта. Новизна предложенной технологии получения экстракта из оболочек семян какао, позволяющей увеличить выход целевого продукта в 3 раза по сравнению с существующей технологией, подтверждена патентом РФ № 2355412 (20.05.2009).

2. Полученные субстанции из оболочек семян какао - порошок и экстракт соответствуют по физико-химическим и технологическим характеристикам требованиям, предъявляемым ГФ XI.

3. Разработана технология лекарственных форм, содержащих субстанции из оболочек семян какао (гранулы «Веллакао» в капсулах и мазь «Веллакао»), соответствующих требованиям ГФ XI, отвечающих цели назначения.

4. Разработанные лекарственные формы на основе субстанций из оболочек семян какао соответствуют по физико-химическим и технологическим свойствам требованиям, предъявляемым ГФ XI к данным лекарственным формам.

5. Разработаны доступные методы анализа и стандартизации полученных субстанций оболочек семян какао и их лекарственных форм, основанные на спек-трофотометрическом определении оптической плотности продуктов нингидрино-вой и цианидиновой реакций.

6. Установлены сроки хранения субстанций из оболочек семян какао и их

лекарственных форм в таре светозащитного стекла, в защищенном от света месте,

при температуре не выше 25 °С: гранулы «Веллакао» в капсулах - 2,5 года, экстракт из оболочек семян какао - 1,5 года и мазь «Веллакао» - 2,5 года (сроки наблюдения).

7. Установлен широкий спектр фармакологической активности для полученных субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао. Установлено, что по адсорбционным свойствам гранулы «Веллакао» не уступают многим известным энтеросорбентам, и в то же время лишены свойственных им побочных явлений и противопоказаний; также для гранул «Веллакао» установлена выраженная гепато- и нефропротекторная активность. На модели ХЭТ в опытах in vivo показано значительное ограничение всех морфометрических проявлений вторичного повреждения ткани печени. Протективные эффекты гранул в отношении печени сопоставимы с препаратом сравнения эссенциале, а в отношении почек превосходят их.

Установлена антирадикальная активность для жидкого экстракта из оболочек семян какао на модели гашения хемилюминесценции в опытах in vitro (обеспечивает гашение хемилюминесценции 42,5±0,5 % в концентрации 0,24 мкг/мл), превышающая аналогичные показатели для кислоты аскорбиновой (обеспечивает гашение хемилюминесценции 49,2±0,4 % в концентрации 0,4 мкг/мл) и дибунола (не вызывает гашение хемилюминесценции в концентрации 1 мг/мл).

Установлена выраженная ранозаживляющая и противоожоговая активность в опытах in vivo для мази «Веллакао», превосходящая официнальное лекарственное средство «Левомеколь».

8. Разработана нормативная документация на субстанции из оболочек семян какао и их лекарственные формы: проекты фармакопейных статей предприятий и лабораторных регламентов.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Покровская, Ю.С. Изучение сорбционных свойств какаовеллы/ Ю.С. Покровская, A.B. Симонян// VII Международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения ФИТО-

ФАРМ-2003» (3-5 июля 2003; Санкт-Петербург): материалы. - СПб. - Пушкин, 2003.-С. 88-90.

2. Покровская, Ю.С. Разработка технологии выделения суммы аминокислот из какаовеллы и лекарственной формы на ее основе/ Ю.С. Покровская, Т.В. Без-виконная// 62 итоговая научная конференция студентов и молодых ученых Вол-ГМУ (20-23 апреля 2004; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2004. - С. 146.

3. Нингидриновая реакция в анализе а-аминокислот/ A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская, A.A. Аванесян и др.// 62 итоговая научная конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ (20-23 апреля 2004; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2004. - С. 148.

4. Гепатопротекторная активность гранул какаовеллы/ A.B. Симонян, В.Б. Писарев, В.В. Новочадов, Ю.С. Покровская// VIII Международный съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения ФИТОФАРМ-2004» (21-23 июля 2004; Миккели, Финляндия): материалы. - Миккели, 2004,- С. 682-684.

5. Нингидриновая реакция в анализе a-аминокислот. Сообщение 1. Спектры поглощения продуктов реакции/ A.B. Симонян, A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская и др.// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. - Волгоград, 2004. - № 2. - С. 27-29.

6. Оценка эффективности действия веллакао в условиях моделирования хронического эндотоксикоза/ A.B. Симонян, В.В. Новочадов, Ю.С. Покровская и др.// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. - Волгоград, 2005. -№ 1. - С. 67-68.

7. Покровская, Ю.С. Гепатопротекторная активность гранул какаовеллы/ Ю.С. Покровская// IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (9-11 ноября 2004; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2005.-С. 18-20.

8. Разработка технологии получения новых лекарственных средств, содержащих аминокислоты и методы их анализа/ A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская, A.A. Аванесян и др.// 63 итоговая научная конференция студентов И молодых

ученых ВолГМУ (26-29 апреля 2005; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2005. -С. 152-153.

9. Саламатов, A.A. Изучение аналитических возможностей нингидриновой реакции в количественном анализе а-аминокислот в растительном сырье/ A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская, A.A. Аванесян// 64 итоговая научная конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ (25-28 апреля 2006; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2006. - С. 217.

10. Саламатов, A.A. Технология получения суммы аминокислот из растительного сырья/ A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская// XI Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области (8-10 ноября 2006; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2006. - С. 17-18.

И. Разработка доступного метода количественного определения а-аминокислот/ A.B. Симонян, A.A. Саламатов, Ю.С. Покровская и др.//Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и администрации Волгоградской области. Волгоград, 2007. № 2. - С. 17-19.

12. Симонян, A.B. Какаовелла - источник новых лекарственных средств/ A.B. Симонян, Ю.С. Покровская// 3 международная выставка «О ходе реализации приоритетного национального проекта Здоровье» (6-8 июня 2007 г.; Москва): материалы. -М., 2007. - С. 92-93.

13. Какаовелла - перспективный фитосорбент/ A.B. Симонян, Ю.С. Покровская, Н.С. Дронова и др.// XIV международная фармацевтическая выставка «Ап-тека-2007» (23-26 октября 2007; Москва): материалы. - М., 2007. - С. 152-154.

14. Покровская, Ю.С. Какаовелла - перспективное сырье для создания противоожоговых средств/ Ю.С. Покровская//65 юбилейная открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ с международным участием (25-27 апреля 2007; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2007. -С. 205.

15. Покровская, Ю.С. Разработка и исследование свойств нового энтеросор-бента на основе какаовеллы/ Ю.С. Покровская// 66 открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ с международ-

ным участием (23-25 апреля 2008; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2008. -С. 274-275.

16. Исследование взаимосвязи антирадикальной и других видов фармакологической активности фенольных соединений природного и синтетического происхождения/ A.B. Симонян, М.А. Симонян, Ю.С. Покровская и др.// Сборник научных трудов 55-й юбилейной региональной научной конференции профессор-ско-преподовательского состава коллектива Волгоградского государственного медицинского университета «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области»/ Под ред. В.И. Петрова. - Волгоград, 2008. - С. 163-167.

17. Новая лекарственная форма для лечения заболеваний гепатобилиарной системы/ A.B. Симонян, В.В. Новочадов, Ю.С. Покровская// Фармация, 2009. -№ 6.-С. 34-37.

18. Покровская, Ю.С. Разработка и исследование свойств капсулированной формы какаовеллы/ Ю.С. Покровская// 67 открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ с международным участием (22-24 апреля 2009; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2009. - С. 288.

19. Покровская, Ю.С. Разработка технологии водного извлечения из какаовеллы/ Ю.С. Покровская// 68 открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ с международным участием (9-13 сентября 2010; Волгоград): материалы. - Волгоград, 2010. - С. 320-321.

20. Покровская, Ю.С. Химический состав и разработка водного извлечения из какаовеллы и мази на его основе/ Ю.С. Покровская, A.B. Симонян, В.В. Новочадов// Бутлеровские сообщения, 2010. - Т. 23. - № 15. - С. 30-37.

21. Разработка противоожоговых мазей, содержащих натуральные субстанции/ A.B. Симонян, Ю.С. Покровская, И.В. Плетнёва, A.A. Саламатов, A.A. Ав-несян// Всероссийская научно-практическая интернет-конференция с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (27 апреля 2011; Курск): материалы. -Курск, 2011.-С. 185-188.

Подписано в печать 03.10.2011 г. Формат 60><90 1/16. Печать офсетная Бумага 90 г. Тираж 100 экз. Заказ № 2090 Отпечатано ООО «Эстамп» 400001, г. Волгоград, ул. КИМ, 16

Оглавление диссертации Покровская, Юлия Сергеевна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ, МЕТОДЫ ВЫДЕЛЕНИЯ, 10 ОЧИСТКИ, АНАЛИЗА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БАВ ИЗ СЕМЯН КАКАО И ИХ ОБОЛОЧЕК

1 1 Vt*» »ттаоглгттг лл/vroTi ла»»пгт тсотлол тг ttv гл£лг\ ттлттртс 1 Л

Х.1, yumiixivvium vuviuu vvivi/ш i\ui\uu хі «л uuvjivHCiv iv>

1.2. Разработка технологии БАВ из растительного сырья 14 1.2.1. Технология выделения и очистки БАВ из оболочек семян какао

1.3. Методы анализа БАВ из оболочек семян какао

1.4. Фармакологическая активность БАВ оболочки,семян какао 28 Выводы по главе

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования •

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы получения и оценки качества' субстанций 3 9 из оболочек семян какао

2.2.2. Методы исследования химического состава субстанции 41 из оболочек семян какао

2.2.2.1. Методы выделения и анализа аминокислот 41 оболочек семян какао

2.2.2.2. Методы выделения и анализа фенольных соединений 44 субстанции из оболочек семян какао

2.2.3'. Оценкакачества лекарственных форм, приготовленных на основе субстанций из оболочек семян какао 2.2.4. Методы исследования фармакологической активности субстанций тг ттаі),о-»л/^гпотттлг rv rbг\-»л» я |-ттгтг\т*г>г> гтоттттт tv ттп лоттлпа хх ji^ivap^/1DV/ііішіл ipupivi, ii|jm i*JuJiviiiiux/v ли- v/vnuDv оболочек семян какао

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВА

ГРАНУЛ «ВЕЛЛАКАО» В КАПСУЛАХ

3.1. Разработка технологии и оценка качества порошка 53 из оболочек семян какао

3.2. Разработка технологии гранул «Веллакао» и оценка их качества

J О 1 /"YTTT^TTHстжоотттJÍT тоутготтлгтутї momm //Рдттттоілоли ^П

Mf.iw, і, І^ЛІЛОЛШ ХШ ijvuiijjl \\JL/WiJlUtVUV// 4JI/

3.2.2. Оценка качества гранул «Веллакао»

3.3. Разработка капсулированной формы гранул «Веллакао» и оценка ее 65 качества

3.4. Изучение гепато- и нефропротекторной активности 75 гранул «Веллакао»

Выводы по главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКОГО ЭКСТРАКТА 81 ИЗ ОБОЛОЧЕК СЕМЯН КАКАО И ОЦЕНКА ЕГО КАЧЕСТВА

4.1. Оптимизация процесса экстрагирования оболочек семян какао

4.2. Технология жидкого экстракта из оболочек семян какао

4.3. Оценка качества экстракта из оболочек семян какао

4.4. Исследование стабильности экстракта из оболочек семян какао

4.5. Разработка технологии получения аминокислот 96 из оболочек семян какао

4.6. Исследование антирадикальной активности экстракта 99 из оболочек семян какао

Выводы по главе

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВА

АЛ' Л *ЭТЛ //Ш7 тт тт л V лсь

1 * I I 1 IV хх чх / \\-Jz/

5.1. Разработка технологии и оценка качества мази «Веллакао»

5.2. Исследование ранозаживляющей и противоожоговой активности 120 мази «Веллакао»

Выводы по главе

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Покровская, Юлия Сергеевна, автореферат

Актуальность работы. Разработка оптимальной технологии переработки растительного сырья, в том числе представляющего собой промышленные отходы, с целью получения новых, эффективных, доступных лекарственных средств (JTC), сочетающих полифункциональный характер фармакологического действия с низкой токсичностью, является одной из актуальных задач современной фармацевтической науки. Особый интерес в этой связи представляет разработка оптимальной технологии переработки крупнотоннажного отхода кондитерской промышленности — оболочек семян какао (СК) (в кондитерском производстве обозначается термином «какаовелла»), на который распространяются требования стандарта [ОСТ 10-75-87], регламентирующего требования к его качеству по ор-ганолептическим и физико-химическим показателям, упаковке, маркировке, правилам приемки, методам анализа, транспортированию и хранению. В настоящее время данный отход кондитерского производства в основном применяют в качестве заменителя порошка какао при приготовлении кондитерских изделий и напитков. Его введение в состав продуктов питания способствует повышению их питательной ценности за счет обогащения витаминами, минеральными веществами и пищевыми волокнами при одновременном снижении уровня жиров (содержание масла какао в оболочке СК значительно ниже, чем в ядре СК), что, в свою очередь, соответствует современным теориям рационального питания и тенденциям создания продуктов функционального назначения.

Применение оболочек СК в качестве исходного сырья в фармацевтическом производстве в настоящее время в основном ограничивается их использованием в качестве источника получения алкалоида теобромина, а также на их основе разработано J1C «Кавехол» (per. № 97/335/10), обладающее антиоксидантной (АО), гепатопротекторной и желчегонной активностью, которое назначают в качестве желчегонного и гепатопротекторного средства при хроническом персистирую-щем гепатите, циррозе печени в стадии компенсации, хроническом бескаменном холецистите, дискинезии желчевыводящих путей по гипокинетическому типу и для профилактики заболеваний при тех же показаниях [Пат. № 2033176 РФ; Пр. МЗ РФ №335 (14.11.97)].

Актуальность применения оболочек СК в качестве исходного сырья для получения субстанций биологически активных веществ (БАВ) и разработки рациональных лекарственных форм (ЛФ) на их основе обусловлена: их растительным происхождением, богатством и разнообразием химического состава, в котором представлены белки (13,5 %), практически все незаменимые аминокислоты (АК) (13,2 %), фенольные соединения (4-5 %), углеводы (57 %), в том числе клетчатка (25 %), пектиновые вещества (15 %) и слизи (9 %), витамины и микроэлементы, а также доступностью и экономичностью. В свою очередь, богатый химический состав оболочек СК обусловливает многообразие видов фармакологической активности ЛС, содержащих комплекс их БАВ. С этих позиций представляет интерес разработка технологий получения субстанций на основе оболочек СК, характеризующихся значительной широтой спектра фармакологической активности, и служащих основой для разработки ЛС, максимально отвечающих цели назначения. В этой связи расширение и уточнение данных о составе БАВ, содержащихся в оболочке СК, во многом способствует решению этой задачи.

Таким образом, разработка оптимальной, ресурсосберегающей и экономичч ной технологии переработки отхода кондитерского производства - оболочек СК для получения субстанций БАВ и их рациональных ЛФ, характеризующихся широким спектром фармакологического действия и низкой токсичностью, является одной из актуальных проблем современной фармации.

Цель и» задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка оптимальных технологий получения субстанций и рациональных лекарственных форм на основе оболочек семян какао, и исследование их физико-химических, технологических и фармакологических свойств.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1 — разработать оптимальные технологии получения субстанций из оболочек семян какао — порошка и жидкого экстракта;

2 — исследовать физико-химические и технологические свойства полученных субстанций из оболочек семян какао;

3 - разработать рациональные лекарственные формы для внутреннего и наружного применения на основе субстанций из оболочек семян какао;

4 — исследовать физико-химические и технологические характеристики приготовленных лекарственных форм;

5 - разработатьметоды анализа субстанций оболочек семян какао и их лекарственных форм;

6 - провести стандартизацию субстанций и- лекарственных форм, приготовленных на основе оболочек семян какао, по срокам хранения;

7 — изучить фармакологическую активность субстанций и лекарственных форм, приготовленных на основе оболочек семян какао;

8 - разработать проекты нормативной документации на субстанции из оболочек семян какао и их лекарственных форм.

Научная новизна: Впервые разработан доступный,. малоотходный способ переработки оболочек СК, новизна которого подтверждена патентом РФ № 2355412 (20:05.2009); позволяющий увеличить выход субстанции БАВ (жидкий экстракт). Для; полученной субстанции: из оболочек СК установлена антирадикальная (АР) активность. . ■

Впервые разработаны технологии ЛФ на основе субстанций из оболочек СК (порошок, жидкий экстракт): гранулы «Веллакао»в капсулах и? мазь «Веллакао», соответствующих требованиям ГФ XI. Для гранул «Веллакао» установлены: гепато- и нефропротекторная; активность, а также адсорбционные свойства. Для мази «Веллакао» установлена выраженная ранозаживляющая и противоожоговая активность.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования. В результате проведенных исследований разработаны:

- технология субстанций из оболочек СК;

- технология ЛФ на основе субстанций из оболочек СК: гранул «Веллакао» в капсулах и мази «Веллакао»;

- методы оценки качества и стандартизации субстанций и ЛФ, приготовленных на основе оболочек СК;

- составлена нормативная документация на производство субстанций из оболочек СК и их ЛФ: проекты ФСП и лабораторных регламентов, апробированные на производстве ООО «НПО «Башбиомед»» (г. Уфа).

Основные положения, выносимые на^защиту:

- результаты разработки технологии рациональных ЛФ на основе субстанций« из оболочек.СК: гранулы «В ел л акао» в капсулах, мазь «Веллакао»;

- результаты исследований антирадикальной активности жидкого экстракта из оболочек СК;

- результаты исследований гепато- и нефропротекторной активности, адсорбционных свойств гранул «Веллакао»;

- результаты исследований ранозаживляющей и противоожоговой активности мази «Веллакао».

Связь задачисследования с проблемным планом*фармацевтических> наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» по проблеме «Фармация» кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии (№ государственной регистрации 01200706751).

Апробация работы и публикации. Результаты и основные положения диссертационной работы доложены на VIII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Миккели, Финляндия, 2004), Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2006), 3-й Международной выставке «О реализации приоритетного национального проекта «Здоровье»» (Москва, 2007), 14-й Международной фармацевтической выставке «Аптека-2007» (Москва, 2007), всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования технологии лекарственных форм» (Курск, 2011), итоговых научных конференциях молодых ученых и профессорско-преподавательского коллектива ВолгГМУ (2004-2010), региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (2005, 2006). По результатам исследований диссертационной работы опубликована 21 научная-работа, в том числе 2 работы в изданиях, рецензируемых ВАК.

Объем и структура? работы: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (главаЛ), экспериментальной части (главы 2-5), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа^ изложена на 155 страницах компьютерного набора, содержит 65 таблиц, 16 рисунков, 277 библиографических источника, из которых 46 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны технологии получения субстанций из оболочек семян какао -порошка и жидкого экстракта. Новизна предложенной технологии получения экстракта из оболочек семян какао, позволяющей увеличить выход целевого про-' дукта в 3 раза по сравнению с существующей технологией, подтверждена патентом РФ № 2355412 (20.05.2009).

2. Полученные субстанции из оболочек семян какао — порошок и экстракт соответствуют по физико-химическим и технологическим характеристикам требованиям, предъявляемым ГФ XI.

5. Разработаны доступные методы анализа и стандартизации полученных субстанций из оболочек семян какао и их лекарственных форм, основанные на спектрофотометрическом определении оптической плотности продуктов нингид-риновой и цианидиновой реакций.

6. Установлены сроки хранения субстанций из оболочек семян какао и их лекарственных форм в таре светозащитного стекла, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С: гранулы «Веллакао» в капсулах - 2,5 года, водный экстракт из оболочек семян какао — 1,5 года и мазь «Веллакао» - 2,5 года (сроки наблюдения).

7. Установлен широкий спектр фармакологической активности для полученных субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао.

Установлено, что по адсорбционным свойствам гранулы «Веллакао» не уступают многим известным энтеросорбентам, и в то же время лишены свойственных им побочных явлений и противопоказаний; также для гранул «Веллакао» установлена выраженная гепато- и нефропротекторная активность. На модели хронического эдотоксикоза в опытах irt vivo показано значительное ограничение всех морфометрических проявлений вторичного повреждения ткани печени. Протек-тивные эффекты гранул в отношении печени сопоставимы с препаратом сравнения эссенциале, а в отношении почек превосходят их.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Покровская, Юлия Сергеевна

1. Аванесян, A.A. и др. Исследование антирадикальной активности производных коричной кислоты/ A.A. Аванесян, А.Н. Пашков, H.A. Симонян, A.B. Си-монян// Хим.-фарм. журн., 2009. Т. 43. - № 5. - С. 18 - 19.

2. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. - 240 с.

3. Алеева; Г.Н. и др. Роль вспомогательных веществ в обеспечении фармацевтических и терапевтических свойств' лекарственных препаратов' (обзор)/ Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Р:Х. Хафизьянова// Хим.-фарм. журн., 2009. Т. 43. - № 4.-С. 51-56.

4. Алексеева, И.В!. Разработка лекарственных форм для лечения ран/ И.В. Алексеева// Фармация, 2003. Т. 52. - № 2. - С. 43-45.

5. Андреева, В.Ю. Исследование химического состава надземной части манжетки обыкновенной Alchemilla vulgaris L.S.L./ В.Ю. Андреева, Г.И. Калин-кина// Химияфастительного сырья^ 2000. № 2: - С. 70 - 85.

6. Андреева, В.Ю. Разработка методики количественного определения фла-воноидов в манжетке обыкновенной Alchemilla- vulgaeis L.S.L./ В.Ю. Андреева, Г.И. Калинкина//Химия растительного сырья, 2000. № 1. - С. 85 - 88.

7. Анцупова, Т.П. Методы анализа биологически, активных веществ/ Т.П. Анцупова, Г.Б. Ендонова: конспект лекций: Улан-Удэ: Издательство ВСГТУ, 2007.-46 с.

8. Ахметова, Т. А. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей/, Т.А. Ахметова, С.Н. Егорова// Фармация, 2008. № 4. - С. 43 - 45.

9. Баева, В.М. Полифенолы травы манжетки/ В.М: Баева, С.А. Сасов// Фармация; 2007.-№ 8i-С. 9 10.

10. Балабудкин, М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности/ М.А. Балабудкин. — М.: Медицина, 1983. — 160 с.

11. Барабой, В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений/. В. А. Барабой. Киев: Наука Думка, 1976: - 260 с.1*5. Барабой, В.А. Растительные фенолы-и здоровье человека/ В:А. Барабой. М.: Наука, 1984. 160 с.

12. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: учеб. Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия/ В.Г. Беликов. Пятигорск, 1996. — 608 с.

13. Беляков; H.A. Энтеросорбция/ H.A. Беляков. Л.: Центр сорбционных технологий; 1991.-336с.

14. Биохимия: учебн./ Под ред. Е.С. Северина. 4-е изд., испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 784 с.

15. Боровик, Т.Э. и др. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой непереносимостью/ Т.Э.

16. Боровик, Е.А. Рославцева, И.В. Гмошинский, H.H. Семенова, В.А. Скворцова, С.Г. Макарова, Е.В. Ерпулева// Аллергология, 2001. № 2. - С. 38 - 42.

17. Бородина, B.JI. и др. Экспресс-метод количественного определения аминокислот с помощью газожидкостной хроматографии/ B.JI. Бородина, А.И. Крылов, В.А. Рогозкин// Лаб. дело, 1984. № 7. - С. 395 - 397.

18. Браславский, В.Б. Стандартизация сырья и препаратов тополя и прополиса/ В.Б. Браславский, В.А. Куркин// Фармация, 2009. № 4. - С. 53-55.

19. Бубенчиков; P.A. Фенольные соединения и полисахариды фиалки собачьей/ P.A. Бубенчиков// Вестник- ВГУ. Серия: Химия. Биология: Фармация, 2004.-№ 1.-G. 156-159.

20. Волкова, О.В. Основы гистологии' с гистологической техникой/ О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М.: Медицина, 1971. -272 с.

21. Временная фармакопейная статья 2312-94 Карбактин (уголь активный формальдегидный), применяющийся в качестве лекарственного средства, утв. 23 июня 1994 г.

22. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение/ Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова. М.: Миклош, 2006. - 602 с.

23. Гичев, Ю.П. Современные проблемы экологической медицины. — Новосибирск: СО РАМН, 1996. 174 с.

24. Гичев, ЮЛО. Руководство по биологически активным пищевым добавкам/Ю.Ю. Гичев, Ю.П: Гичев. М: Триада-Х, 2001.-232 с.

25. Стандарт ГОСТ 12.1.007-76 «Классификация и общие требования; безопасности»;35: Государственная фармакопея СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - Вып. 1. Общие методы анализа. - 336 с.

26. Государственная фармакопея СССР. I-1-e изд.,. доп; - М.: Медицина, , 1989: - Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/ МЗ СССР.-400 с.

27. Государственная фармакопея! Российской Федерации. 12-е изд. - Mi: Научный центр экспертизы- средств медицинского применения; 2008: — Вып. 1704 с. ■ ' '•.; . . "

28. Грецкий, В.М. Основы для медицинских мазей/ В.М. Грецкий: учеб. пособие. М.: ММИ им. Сеченова, 1975. - 55 с.

29. Гречушкин, А.И. Эффективность производства продукции животноводства при использовании вторичных сырьевых ресурсов, подготовленным по различным технологиями/ А.И; Гречушкин: автореф. дисс

30. Громовая, В.Ф. и др. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на окислительно-восстановительные реакции с участием кислорода/ В.Ф.

31. Громовая, Г.С. Шаповал, И.Е. Миронкж и др.// Хим.-фарм. журн., 1996. Т. 30. — №7.-С. 3-5.

32. Гронвальд-Челковская, М. Трансэпидермальная доставка аминокислот и белков миф или реальность?/ М. Гронвальд-Челковская// Альманах «Косметика и медицина». - Прага, 27-28 ноября 2001 г. URL: http://woomen-joumal.m/Transehpideiroalnaja-dostav^

33. Дегтярев, И.А. Ионол. Распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. II. Биологическое действие ионол а (Обзор)/ И. А. Дегтярев, Г.Е. Заиков//Хим.-фарм. журн., 1985. Т. 19. -№ 10. - С. 1160-1168.

34. Денякин, Е.К. и др. Соотношения аминокислот и пептидов в белковых гидролизатах для парентерального питания/ Е.К. Денякин, А.Д. Неклюдов, Е.В. Герасимова// Прикладная биохимия ^микробиология, 1983. Т. XIX. - Вып. 4. -С. 503-506.

35. Деримедведь, JI.B. Антиоксид анты в терапии сахарного диабета/ JI.B. Деримедведь// Провизор, 2007. Вып. № 24. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2007/N24/diabet24.php.

36. Деримедведь, Л.В. и др. Рациональное применение мазей/ Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.В. Загорий, С.А. Гуторов// Провизор, 2002. Вып. № 1. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2002/Nl/art20.php.

37. Децина, А.Н. Теория мягких косметических воздействий. Современная косметология/ А.Н. Децина. Новосибирск, 2001. — 508 с.

38. Долгова, A.A. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии/ A.A. Долгова, Е.Я. Ладыгина: учеб. пособие. -М.: Медицина, 1977.-256 с.

39. Домарецкий, В.А. Технология экстрактов, концентратов и напитков из растительного сырья/ В.А. Домарецкий: учеб. пособие-М.: ФОРУМ, 2007.-444 с.

40. Доссон, Р. Справочник биохимика/ Р. Доссон, Д. Эллиот: пер с англ. B.JI. Друцы, О.Н. Королёвой. М.: Мир, 1991. - 544 с.

41. Дроговоз, С.М. и др. Современные подходы к терапии заболеваний гепа-тобилиарной системы/ С.М. Дроговоз, Е.Г. Щекина, А. Ушаков// Провизор, 2008. -Вып. № 8. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2008/N08/faraian88.php.

42. Духанина, И.В. и др. Количественное определение аминокислот в пыльце (обножке)/ И.В. Духанина, А.Ю. Айрапетова, Г.Д. Лазрян иг др.// Хим.-фарм. журн., 2006. Т. 40. - № 2. - С. 22 - 23.

43. Дытнерский, Ю.И. Процессы и аппараты химической технологии/ Ю.И. Дьггнерский: учеб. 3-е изд. В 2-х кн.: ч. 2. Массообменные процессы и аппараты. М.: Химия, 2002. - 400 с.

44. Дьяков, A.A. и др. Противоаритмическое действие феруловой кислоты при стрессорном повреждении сердца/ A.A. Дьяков, В.Н. Перфилова, И'.Н. Тю-ренков// Экспериментальная и клиническая фармакология, 2005. -№ 5.-С. 19-22.

45. Дьяченко, П.К. Эндотоксикоз в хирургии/ П.К. Дьяченко, Н.М. Желваков// Вестник хирургии, 1987. № 7. - С. 129 - 135.

46. Дэвени, Т. Аминокислоты, пептиды, белки/ Т. Дэвени, Я. Гергей: пер. с англ. А.Н. Маца// Под ред. P.C. Незлина. М.: Мир, 1976. - 368 с.

47. Егорова, Т.А. и др. Основы биотехнологии: учеб. пособие/ Т.А. Егорова, С.М. Клунова, Е.А. Живухина. 4-е изд., стер. — М.: Издательский центр «Академия», 2008.-208 с.

48. Ермакова, Г.А. и др. Факторы, влияющие на качество сульфаниламидных препаратов (Обзор)/ Г.А. Ермакова, С.Я. Скачилова, В.Г. Ворнин, З.И. Шрамова// Хим.-фарм. журн., 1983. 8. С. 963-970.

49. Жукова, О.Л. Фитохимическое изучение сабельника болотного, сухого экстракта на его основе и их стандартизация/ О.Л. Жукова: автореф. дисс. . канд. фарм. наук. М:, 2007. 21 с.

50. Журавель, E.B. Фосфолшщцные препараты в гепатологии: реалии и перспективы/ Е.В. Журавель, С.М. Дроговоз// Провизор, 1998. Вып. № 12. URL: http ://www.pro visor, com.ua/archive/1998/N12/fosfolip .php.

51. Зайцев, B.M. и др. Прикладная медицинская статистика/ В.М. Зайцев, В.Т: Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант, 2006. - 432 с.

52. Западнюк, В.И. др. Аминокислоты в медицине/ В:И. Западнюк, Л.П. Купрапг, М.С. Заика. Киев: Здоровье, 1982.-200 с.

53. Запорожец, O.A. и др. Спектрофотометрическое определение гидрокси-коричной кислоты и ее производных в препаратах эхинацеи/ O.A. Запорожец, Е.А. Крушинская, В.Н. Барвинченко, H.A. Липковская, В.К. Погорелый// Хим,-фарм. журн., 2003.-Т. 37.12.-С. 11-13.

54. Зиятдинова, Г.К. Определение флавонолов в фармпрепаратах методом вольтамперометрии/ Г.К. Зиятдинова, Г.К. Будников// Хим.-фарм. журн., 2005. -Т. 39.-№10.-С. 54-56.

55. Золоторева, A.M. и др. Исследование функциональных свойств облепи-хового пектина/ A.M. Золоторева, Т.Ф. Чиркина, Д.Ц. Цыбикова, Ц.М. Бабуева// Химия растительного сырья, 1998. № 1. - С. 29 - 32.

56. Зорикова, О.Г. и др. Динамика накопления биологически, активных веществ в траве и корневищах патринии скабиозолистной/ О.Г. Зорикова, А.Ю. Маняхин, С.П. Зориков// Фармация, 2008. № 4. - С. 20 - 21.

57. Иванов, Е.В. и др. Способ экстрагирования лекарственного растительного сырья в планетарном аппарате/ Е.В. Иванов, М.В. Швырев, С.А. Минина, В.Г. Кочнев// Хим.-фарм. журн., 2004. Т. 38. - № 11. - С. 29 - 32.

58. Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь: учеб. пособие/ Под ред. В.Д. Малышева. М.: Медицина, 2000. - 464 с.

59. Касьянов, Г.И. Технологические основы СОг-обработки растительного сырья/ Г.И. Касьянов. М.: Россельхозакадемия, 1994. — 132 с.

60. Кивман, Г.Я. и др. Гидроколлоидные покрытия — новое поколение средств для лечения ран и ожогов (обзор)/ Г.Я. Кивман, Ю.В. Ляшенко, Э.З. Рабинович и др.// Хим.-фарм. журн., 1994. Т. 28. - № 9. - С. 21 - 27.

61. ЬСиркор, М.А. и др. Новое оборудование для получения порошка из ка-каовеллы/ М.А. Киркор, В.А. Шуляк, П.А. Ромашихин, А.Г. Смусенок// Весщ на-цыянальнай акадэми навук беларуы, 2007. № 1. - С. 114-116.

62. Клиническая'фармакология: учеб./ Под ред. В.Г. Кукеса. 4-е изд., пере-раб. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -1056 с.

63. Ковалёв, В.В: Сравнительная оценка металлсвязывакмцей активности низкоэтерифицировапных и-высокоэтерифицированных пектинов/ В.В. Ковалёв: автореф. дисс. канд. биол. наук. Владивосток, 2004. - 24 с.

64. Короткова, Е.И. и др. Определение антиоксидантной активности экстрактов растительного сырья методом, катодной-вольтамперометрии/ Е.И. Короткова, O.A. Аврамчик, М.С. Юсубов и др.// Хим.-фарм. журн., 2003. Т. 37. - № 9. -С. 55-56.

65. Костюченко, А.Л. Современные возможности парентерального питания/ А.Л. Костюченко, A.B. Канючевский// Вестник интенсивной терапии, 1998. № 2. URL: www.medi.ru/doc/8180203.htm.

66. Дисбактериоз кишечника/ В.Н. Красноголовец. — 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1989.-208 с.

67. Комитэкс"; В.А. Коваленко; Л.Г. У салка, Т.К. Рослякова, 1994; заявл. 12.08.1992; опублик. 30.06.1994. URL: http://m-patent.info/20/10-14/2014822.html.

68. Куркин, В.А. Фармакогнозия/ В.А. Куркин: учеб. Самара: ООО «Офорт», ГОУ В1Ю «СамГМУ», 2004. - 1180 с.

69. Куркин, В.А. Проблемы стандартизации растительного сырья и препаратов, содержащих фещщпропаноиды/ В.А. Куркин, Е.В. Авдеева// Фармация, 2009.1.-С. 51-54. ' "' '

70. Куркин, В.А. Определение флавоноидов в траве чистотела большого/ В.А. Куркин, Е С. Артамонова// Фармация, 2007. 5. С. 10 - 12.

71. Ламрини, М. и др. Флавоноиды и эфирное масло цветков лаванды колосовой/ М. Ламрини, В.Л. Куркин, П.Г. Мизина, М.В. Беляева, Ю.И. Арутюнов, Л.А. Онучак// Фармация, 2008. -№ 1. С. 16-19.

72. Латин, Н.И: С02-экстракты продукт XXI века/ Н.И. Латин, В.М. Бана-шек// Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения, 2001. -№ 5; URL: wwwxhem:ks^.m/butlerov.vol2.russian/n5/lvr5/5.htm.

73. Лиходед, В:А. Изучение реологических свойств мази с препаратами плодов шиповника/ В.А. Лиходед, A.B. Браженко// Поиск биологически активных веществ- и проблемы лекарственного обеспечения: тез. докл. науч. конф. — Уфа, 1991- С.58-60.

74. Лобанова, А.А. и др. Исследование биологически активных флавоноидов в экстрактах из растительного сырья/ A.A. Лобанова, В:В. Будаева, Г.В. Сакович// Химия растительного сырья, 2004. — № 1. С. 47 - 52.

75. Люк, Э., Ягер, М. Консерванты в пищевой промышленности: свойства и применение/Э.8 Люк, М. Ягер: пер. с нем: 3-е изд. - СПб.: ГИОРД, 1998: - 256 с.

76. Максимович, Я.Б. Прописывание,, несовместимость и побочное действиеIлекарственных средств/ Я.Б. Максимович. 2-е изд., испр. и доп. - Киев: Здоровье, 1974. - 170 с.

77. Максютина, Н.П. Растительные лекарственные средства/ Н.П. Максюти-на, Н.Ф. Комиссаренко, А.П. Прокопенко, Л.И. Погодина, Г.Н. Липкан// Под ред. Н.П. Максютиной. Киев: Здоровье, 1985. - 280 с.

78. Малахова, М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей/ М.Я. Малахова. СПб.: СПбМАПО, 1995. - 33 с.

79. Малахова, М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной'интоксикации/ М.Я. Малахова// Эфферентная терапия. СПб., 1995. - № 1. - С. 61 -64.

80. Малая медицинская энциклопедия: в 6 т./ Под ред. В.И. Покровского. — М.: Советская энциклопедия, 1991. — Т. 1. 560 с.

81. Малкин, А.Я. Реология: концепции, методы, приложения/ А.Я. Малкин, А.И. Исаев: авторизован, пер. с англ. — СПб.: Профессия, 2007. 560 с.

82. Марахова, А.И. Физико-химический анализ фенольных соединений лекарственного сырья/ А.И. Марахова// Фармация, 2009. № 3. - С. 52 — 55.

83. Маркитанов, И.Б. Эффективность и качество шоколадного производства. СПб.: Агентство «РДК-принт», 2002. - 176 с.

84. Мартынов, А.К. Структурно-функциональная организация реализации лечебных свойств энтеросорбентов/ А.К. Мартынов// Эфферентная терапия, 2006. -Т. 12. -№2. С. 11-17.

85. Марченко, Л.Г. и др. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие/ Л.Г. Марченко, A.B. Русак, И.Е. Смехова// Под ред. Л.Г. Марченко. -СПб.: СпецЛит, 2004. С. 174.

86. Матасова, С.А. и др. Получение сухого экстракта из корней девясила высокого и изучение его химического состава/ С.А. Матасова, H.A. Митина, Г.Л. Рыжова, Д.О. Жуганов, К.А. Дычко// Химия растительного сырья, 1999. № 2. -С. 119-123.

87. Машковский, М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковский. В 2-х т. 14-еизд., перераб., испр. и доп.-М.: Новая волна, 2002—Т. 1 —540 е.; Т. 2.-608 с.

88. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине/ В.А. Медик, М.С. Токмачев: учеб. пособие. — М.: Финансы и статистика, 2007. 800 с.

89. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): справочник/ Под ред. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика,-1997. - 304 с.

90. Методы биохимического исследования растений/ Под ред. А.И. Ермаковой. -Л.: Химия, 1977. 540 с.

91. Микаэлян, A.C. и др. Состав-и биологические свойства полифенолов череды трехраздельной/ A.C. Микаэлян; Э.Т. Оганесян, Э.Ф. Степанова, A.B. Крикова// Фармация, 2008. № 1. - С. 33 - 36;

92. Милованов, И.С. Справочник биологически активных пищевых добавок: пища для здоровья/ И.С. Милованов. Ростов-н/Д.: Феникс, 2004. - 320 с.

93. Минина, С.А. Химия ^технология фитопрепаратов/ С.А. Минина, И.Е. Каухов: учеб. пособие. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издательская группа «ГЭО-ТАР-Медиа», 2009. - 560 с.

94. Мичник, О.В. и др. Исследования реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы/ О.В. Мичник, Э.В. Степанова, В.В. Глады-шев// Фармация, 1993. № 1 - 3. - С. 21 - 24.

95. Мипшёв, О.Д. и др. Печень и почки при эндотоксемии/ О.Д. Мишнёв, А.И. Щегалев, Н.Л. Лысова, И.О. Тинькова. М.: РГМУ, 2003. - 210 с.

96. Молчанов, Г.И. Ультразвук в фармации/ Г.И. Молчанов. — М.: Медицина, 1980. -176 с.

97. Муминов, Б.Г. Применение мази тиомеколь в комплексном лечении гнойных послеоперационных ран (клинико-экспериментальное исследование)/ Б.Г. Муминов: автореф. дисс. . канд. мед наук. Душанбе, 2006. -21 с.

98. Муравьев, И.А. Технология лекарств/ И.А. Муравьев: учеб. В 2-х т. -М.: Медицина, 1988. Т. 1.-409 е., Т. 2.-413 с.

99. Муравьева, Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения/ Д.А. Муравьева. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1997. - 384 с.

100. Накорчевский, А.И. Математическое моделирование пульсационных перемешивающих устройств/ А.И. Накорчевский; И.В. Гаскевич// Теор. основы хим. технологии, 1994. Т. 28. - № 3. - С. 258 - 260.

101. Насовицкая; С.А. и др. Производство таблеток/ С.А. Насовицкая, Е.Е. Борзунов, Р.Т. Сафиулин. М.: Медицина, 1969. — 70 с.

102. Николаев, А .Я. Биологическая химия/ А.Я. Николаев. 3-е изд., перераб и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 566 с.

103. Новочадов, В.В. Липиды и вторичное повреждение почек при экспериментальном эндотоксикозе/ В.В. Новочадов// Актуальные проблемы морфологии: тр. Сибирского мед. ун-та. Томск, 2002°. - С. 105 - 106.

104. Новочадов, В:В. Патология липидного обмена при эндотоксикозе: авто-реф. дисс. . доктора мед. наук. Волгоград, 2001.-35 с.

105. Новочадов, В.В., Писарев, В.Б. Липиды w морфофункциональные преобразования в ткани легких при хроническом, экспериментальном эндотоксикозе// Вестник BMA. Волгоград, 2001. - № 7. - С. 11 - 14.

106. Новочадов, В.В. Эндотоксикоз: моделирование и органопатология/ В.В. Новочадов, В.Б. Писарев: монография. Волгоград: ВолГМУ, 2005. - 210 с.

107. Оболенский, C.B. Лабораторная диагностика, интоксикация в практике интенсивной терапии/ C.B. Оболенский, М.Я. Малахова. СПб., 1991. - 16 с.

108. Оболенский, C.B. и др. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии/ C.B. Оболенский, М.Я. Малахова, А.Л. Ершов// Вестник хирургии, 1991. № 3. - С. 95 - 100.

109. Одуладжа, Д.О. Сабельник болотный источник медицинских препаратов/ Д.О. Одуладжа, Д.В. Чижиков// Фармация, 2007. - № 7. - С. 45 - 48.

110. Оленников, Д.Н. Методика количественного определения суммарного содержания флавоноидов в листьях подорожника большого/ Д.Н. Оленников, Л.М. Танхаева// Хим.-фарм. журн., 2008. Т. 42. - № 4. - С. 40 - 42.

111. Основы аналитической химии. Практическое руководство: учеб. пособие/ В.И. Фадеева, Т.Н. Шеховцева, В.М. Иванов и др.// Под ред. Ю.А. Золотова.- 2-е изд., испр. М.: Высшая школа, 2003. - 463 с.

112. Панова, Л.Д. Патоморфологические изменения и состояние перекисно-го окисления липидов в тканях почек при экспериментальной лекарственной нефропатии/ Л.Д. Панова; Р.Р. Фархутдинов// Эфферентная терапия, 2006. Т. 12.- № 2. С. 47-50.

113. Пантюхина, Е.В. Разработка состава, технологии мази и медицинского карандаша антимикробного действия с полиэтиленоксидным экстрактом травы донника лекарственного/ Е.В. Пантюхина: автореф. дисс. . канд. фарм. наук. -Пятигорск, 2008.-24 с.

114. Парфенов, А.А. Аминокислоты травы пустырника пятилопастного/ А.А. Парфенов, Н.С. Фурса// Фармация, 2007. № 7. - С. 6 - 7.

115. Пашков; А.Н. Приставка к хемилюминометру ХЛМ 1Ц-01 для определения-гасителей хемилюминисценции/ А.Н. Пашков// Клиническая лабораторная диагностика, 1992. № 5 - 6. - С. 62 - 63.

116. Перцев, И.М. и др. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе/ И.М. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько// Фармация, 1990. Т. 39. - № 5. - С. 73 -77.

117. Перцев, И.М. и др. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований государственной фармакопеи Украины/ И.М.

118. Перцев, С.А. Гуторов, Г.В. Загорий, E.JI. Халеева// Провизор, 2002. № 8. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2002/N8/art29.php.

119. Петриченко, В.М. и др. Технология получения и. фармакологические свойства сухого экстракта из травы очанки коротковолосистой/ В.М. Петриченко, Т.В. Сухинина, Н.И. Шрам и др.//Хим.-фарм. журн., 2005.-Т. 39. № З.-С. 33-36:

120. Полуфабрикат какаовелла молотая. ТУ. ОСТ 10-75-87.

121. Приказ Министерства Здравоохранения^ Российской Федерации № 335 от 14.11.97.

122. Применение гепатопротекторной терапии при лечении, хронических заболеваний- и'поражений печени: методические рекомендации// Под ред. A.JI. Ракова. М., 2006.-22 с.

123. Пуоджюнене, Г. и др. Количественная оценка-содержания фенольных кислот в лекарственном сырье десмодиума канадского/ Г. Пуоджюнене, В. Яну-лис, Э. Барстейгене, М. Камандулис, Р. Сладковский, П. Солих// Хим.-фарм. журн., 2009. Т. 43. - № 4. - С. 16-18.

124. Пуоджюнене, Г. и др. Количественная оценка содержания флавоноидов в траве десмодиума канадского методом ВЭЖХ/ Г. Пуоджюнене, В. Янулис, Л. Иванаускас, 3. Барстейгене, В. Рибокайте, О. Рагажинскене// Хим.-фарм. журн., 2009. Т. 43. - № 5. - С. 33 - 36.

125. Регистр лекарственных средств России (РЛС): Энциклопедия лекарств. 15-е изд. - М.: РЛС-2007, 2006. - 1488 с.

126. Рогинский, В.А. Фенольные антиоксиданты: способность и реакционная эффективность/ В.А. Рогинский. М.: Наука, 1988. — 247 с.

127. Романков, П.Г. Массообменные процессы химической технологии (системы с дисперсной твердой фазой)/ П.Г. Романков, В.Ф. Фролов. Л.: Химия, 1990.-385 с.

128. Ромашихин, П.А. Способы определения фальсификации какао-порошка/ П.А-. Ромашихин, М.В. Склоклеенко// Кондитерское производство, 2005.-№2.-С. 34-35.

129. Рубенчик, Л.И. Микроорганизмы биологические индикаторы/ Л.И. Рубенчик. - Киев: Наукова думка, 1972. -161 с.

130. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии: учеб. пособие/ Под ред. И.А. Самылиной, A.A. Сорокиной. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 672 с.

131. Рыжова, Г.Л. и др. Получение сухого экстракта из плодов рябины сибирской и изучение его химического состава/ Г.Л: Рыжова, С.А. Матасова, С.Г. Башуров// Химия растительного сырья, 1997. № 2. - С. 37 - 41.

132. Сазыкин, Ю.О. Биотехнология: учеб. пособие/ Ю.О. Сазыкин, С.Н. Орехов, И.И. Чакалева// Под ред. A.B. Катлинского. М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 256 с.

133. Сальникова, A.B. и др. Гепатозащитная активность аналогов коричной кислоты/ A.B. Сальникова, С.М. Дроговоз, В.В. Слышков, H.H. Гужва// Фармакология и токсикология, 1989. Т. 52. - № 3. - С. 77 - 80.

134. Сараф, A.C. Синтез и антиаллергическая активность в ряду производных коричной кислоты/ A.C. Сараф, A.B. Симонян// Хим.-фарм. журн., 1992. № 7.-С. 45-48.

135. Саркисов, Д.С. Руководство по гистологической технике/ Д.С. Сарки-сов, Д.Л. Перов. М.: Медицина, 1996. - 242 с.

136. Сафронова, A.M. Сравнительная биологическая ценность белковых гидролизатов и их обогащенных форм/ А.М.Сафронова, A.C. Витолло// Вопросы питания, 1984. № 3. - С. 41 - 44.

137. Сейфулла, Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов/ Р.Д. Сейфул-ла, Р.Д. Борисова// Фармакология и токсикология, 1990. Т. 53. - № 6. - С. 3 - 10.

138. Сёмкина, O.A. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие фитопрепараты (обзор)/ O.A. Сёмкина// Хим.-фарм. журн., 2005. Т. 39.-№ 7. - С. 30-36.

139. Сергущенко, И.С. Сравнительная характеристика металлсвязывающей активности некрахмальных полисахаридов/ И.С. Сергущенко: автореф. дисс. . канд. медиц. наук. Владивосток, 2004. — 25 с.

140. Симонян, A.B. Активность производных коричных кислот и новые методы их синтеза (обзор)/ A.B. Симонян// Хим.-фарм. журн., 1993.-№ 2. -С. 21-27.

141. Симонян, A.B. Природные и синтетические производные коричной кислоты/ A.B. Симонян: монография. — Волгоград, 2005. 164 с.

142. Симонян, A.B. Химическое исследование тритерпеноидов и полифенолов некоторых видов Thymus L., произрастающих на Кавказе/ A.B. Симонян: автореф. дисс. . канд. фарм. наук. Ставрополь, 1972. - 28 с.

143. Симонян^ А.В: и др. Новая лекарственная форма для лечения заболеваний гепатобилиарной системы/ A.Bi Симонян, В.В. Новочадов, Ю.С. Покровская// Фармация, 2009. -№ 6. С. 34 - 37.: ,

144. Симонян, A.B. Лабораторный регламент ЛР КВ-02-09 на производство гранул веллакао/ А.В: Симонян, Ю.С. Покровская. Волгоград, 2009. - 62 с.

145. Симонян, А.В: Лабораторный регламент ЛР КВ-01-09 на производство экстракта из какаовеллы/ A.B. Симонян, Ю.С. Покровская. — Волгоград, 2009. -61 с.

146. Симонян, М Л. и др. Синтез, антирадикальная и антиоксидантная активность циквалона и его аналогов/ М.А. Симонян- X. Диб, А.Н. Панпсов, A.B. Симонян; О.В. Мячина, О.В. Островский// Хим.-фарм. журн., 2007. Т. 41. - № 8: -С. 7-10.

147. Соколов; С .Я. Фитотерапия, и фитофармакология/ С.Я. Соколов: руководство для врачей. — М.: МИА, 2000: 976 с.

148. A.B. Захаров, В.А. Дубовик. Изобретения полезные модели, 2001; заявл. 03:08^1999; опубл, 20.05:2001; № 14. - С. 478: URL: http://ru-patent.info/21/65-69/2167410.html.

149. B.В.Болдырев; патентообладатель: Новосибирский.институт органической химии им. Н:Н. Ворожцова СО РАН; Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН; заявл. 10.08.1999; опубл. 20.121200Г. URL: http://ru-patent.info/21/75-79/2176919.html.

150. МКИ А61 К 36/48/ A.B. Симонян, В.В. Новочадов, Ю.С. Покровская; заявл. 06.12.2007; опуб. 20.05.2009. -Бюл. № 14.

151. Справочник Видаль. URL: http://www.webvidal.ru.

152. Сухинина, T.B. и др. Технология получения водных извлечений из травы очанки/ Т.В. Сухинина, В.М. Петриченко, Л.К. Бабиян, Н.И. Шрам// Фармация, 2006. №. 5. - С. 30 - 32.

153. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей/ А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. -М.: Медицина, 1980. 192 с.

154. Технология лекарственных форм: учебн. В 2-х т./ Т.С. Кондратьева, JI.A. Иванова, Ю.И. Зеликсан и др.// Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991.-Т. 1.-496 с.

155. Технология лекарственных форм: учеб. в 2-х т./ Р.В. Бобылев, Г.П. Гря-дунова, J1.A. Иванова и др.// Под ред. JI.A. Ивановой. М.: Медицина, 1991. — Т. 2 -544 с.

156. Тихонов, Б.Б. Применение метода капиллярного электрофореза для исследования аминокислотного состава белков амаранта/ Б.Б. Тихонов// Вестн. Тверск. госуд. техн. ун-та, 2002. -№ 2. С. 128 — 130.

157. Тихонов, И.В. и др. Биотехнология: учеб./ И.В. Тихонов, Е.А. Рубан, Т.Н. Грязнева и др.// Под ред. Е.С. Воронина: СПб.: ГИОРД, 2005. - 792 с.

158. Товароведение и экспертиза кондитерских товаров/ С.М. Малготенкова. СПб.: Питер, 2004. - 480 с.

159. Трохимчук, B.B. и др. Анализ сульфаниламидных препаратов ПМР-спектроскопией/ В.В. Трохимчук, Л.Д. Рябых, В.В. Алексеев, К.И. Зеленин// Фармация, 1988. № 3. - С. 36 - 38.

160. Туманов, A.A. и др. Ответные реакции микроорганизмов на изменение химического состава среды и трансформация их в аналитический сигнал/ A.A. Туманов, М.Н. Глухова, Г.М. Субботина// Журнал аналитической химии, 1998. -Т. 53.-С. 1252-1260.

161. Усмакский, М.Я. и др. Синдром эндогенной интоксикации/ М.Я. Ус-макский, Л.Б. Пинчук В.Г. Пинчук. Киев, 1979. -204 с.

162. Фармакопейная статья 42-2793-97 Полифепан.

163. Фармакопейная статья 42-3603-98'Энтеросгель.1 208. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: учеб./

164. И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова и др.// Под ред. И.И. Краснюка, Г.В.

165. Михайловой. 2-е изд., стер. М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 592 с.

166. Федосеева, Л.М. Расчет эффективности процесса экстракции- бурых листьев бадана толстолистного/ Л.М. Федосеева// Химия растительного сырья, 2000. -№ 1.-С. 117-119.

167. Фержтек О. Косметика и дерматология/ О. Фержтек: пер. с чеш. Ю.Н. Козловой. -М.: Медицина, 1990.-256 с.

168. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза/ Л. Физер, М. Физер. В 5 т.: пер. с англ. Н.С. Зефирова, B.C. Петросяна, А.Ф. Платэ, С.С. Чуранова// Под ред. И.Л. Кнунянца, Р.Г. Костяновского. М.: Мир, 1970. - Т. 1. - 428 с.

169. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза/ Л. Физер, М. Физер. В 5 т.: пер. с англ. Н.С. Зефирова; B.C. Петросяна, А.Ф. Платэ, С.С. Чуранова// Под ред. И.Л. Кнунянца, Р.Г. Костяновского. М.: Мир, 1970. - Т. 2. - 407 с.

170. Филипева, С.А. и др. Количественное определение сульфаниламидных препаратов/ С.А. Филипева, Л.Н. Стрелец, В.В. Петренко, В.П. Буряк// Фармация, 1987.-№8.-С. 39-41.

171. Филиппенко, Т.А. Антиоксидантная активность аминокислот при окислении подсолнечного масла в эмульсии/ Т.А. Филиппенко, Н.Ю. Грибова// Химико-фармацевтический журнал, 2011. Т. 45. - № 5. - С. 40 — 42.

172. Харченко, Н.В. Современные гепатопротекторыв комплексном лечении больных хроническим гепатитом/ Н.В. Харченко, Т.В. Бородина/ Провизор, 1999. -Вып. 5. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/1999/N5/hepa.php.

173. Холтоев, Ф.Т. и др. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта стевии/ Ф.Т. Холтоев, Н.С. Файзуллаева, М.У. Усуббаев, Х.М. Хакимов// Хим.-фарм. журн., 2003. Т. 37. - № 6. - С. 42 - 45.

174. Хотимченко, Ю.С. Энтеросорбенты для больных и здоровых/ Ю.С. Хо-тимченко, A.B. Кропотов// Медико-фармацевтический вестник Приморья, 1984. — №4.-С. 99-107.

175. Цубанова, H.A. Перспективы применения гепатопротекторов на фонеiосложненной гестации/ H.A. Цубанова// Провизор, 2004. Вып. 15. URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N15/art38.php.

176. Чащина, C.B. и др. Изучение местноанестезирующего и ранозажив-ляющего действия» мазей на гидрофильных основах/ C.B. Чащина; В.Эг Колла, H.A. Горнова и др.// Фармация, 1992. Т. 41. - № 3i - С. 17 - 20.

177. Чижова, Е.Г. Медицинские и лечебно-косметические мази/ Е.Г. Чижова, Г.В. Михайлова. -М'.: ВУНМЦ МЗ РФ,* 1999. 404 с.

178. Чуешов, В.И и др. Промышленная технология-лекарств: учебник в 2-х т./ В.И. Чуешов, О.И: Зайцев, С.Т. Шебанова, М.Ю; Чернов// Под ред. В.И. Чуе-шова. Харьков: МТК-Книга, Издательство НФАУ, 2002. - Т. 2. - 560 с.

179. Шиков, А.Н. и др. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация и свойства/ А.Н. Шиков, В.Г. Макаров, В.Е. Рыженков. М.:

180. Русский врач, 2004. 264 с.

181. Шилов, А.М. Инфузионная терапия в неотложной кардиологии/ A.M. Шилов/ Российский Медицинский Журнал, 2002. Т. 10. - № 21. URL: http://www.rmj.ru/main.htm.

182. Шилова, И.В. и др. Химический состав и биологическая активность фракции экстракта лабазника вязолистного/ И.В. Шилова, A.A. Семенов, Н.И. Суслов, Е.И. Короткова, А.Н. Вторушина, В.В. Белякова// Хим.-фарм. журн., 2009. Т. 43. - № 4. - С. 7 - 11.

183. Шнайдман, JI.O. Производство витаминов/ Л.О Шнайдман. — 2-е изд., перераб. и доп. М.: Пищевая промышленность, 1973. - 437 с.

184. Шпак, А.В. Электрофоретические методы определения аминокислот/ А.В. Шпак, А.В. Пирогов, О.А. Шпигун// Международный форум «Аналитика и аналитики»: каталог рефератов и статей.-Т. 1.-Воронеж, 2-6 июля 2003 г.-С. 192.

185. Шрам, Г. Основы практической реологии и реометрии/ Г. Шрам: пер. с англ. И.А. Лавыгина/ Под ред. В.Г. Куличихина. М.: Колос, 2003. - 312 с.

186. Яковлева, Е.В. и др. Изучение компонентного состава аминокислот в гомеопатических матричных на.стойках арники горной/ Е.В. Яковлева, З.П. Кос-тенникова, Л.А. Баратова и др.// Фармация^' 20021 № 5. - С. 11 - 14.

187. Якубке, Х.-Д: Аминокислоты, пептиды, белки/ Х.-Д. Якубке, X. Еш-кайт: пер. с нем. Н.П: Запеваловой, Е.Е. Максимова/ Под ред. Ю.В. Митина. М.: Мир, 1985.-456 с.

188. Arteel, G.E. et al. Reactions of peroxynitrite with cocoa procyanidin oligomers/ G.E. Arteel, P. Schroeder, H. Sies// Journal of Nutrition, 2000. Vol. 130. - P. 2100 - 2104.

189. Baba, S. et al. Bioavailability of (-)-epicatechin upon intake of chocolate and cocoa in human volunteers/ S. Baba, N. Osakabe, A. Yasuda, M. Natsume, T. Taki-zawa, T. Nakamura, J. Terao// Free Radic Res., 2000. Vol. 33. - № 5. - P. 635 - 641.

190. Brand-Miller, J. et al. Cocoa powder increases postprandial insulinemia in lean yong adults/ J. Brand-Miller, S.H.A. Holt, V. de Jong, P. Petocz// J. Nutr., 2003. -Vol. 133.-P. 3149-3152.

191. Carney, J.M. Involvement of oxidative stress in aging and age-associated neurodegenerative conditions/ J.M. Carney, D.A. Butterfield: Sixth Congress for the Internat. Assot. of Boimed. Geront Tokyo, 1995. 24 p.

192. Corti R., et al. Cocoa and cardiovascular health/ R. Corti, A.J. Flammer, N.K. Hollenberg, T.F. Lüscher// Circulation, 2009. Vol. 119. - P. 1433 -1441.

193. Fraga, C.G. Cocoa, diabetes and hypertension: should' we eat more chocolate?// American Journal of Clinical Nutrition, 2005. Vol. 81. - P. 541 - 542.

194. Garcia-Willar, N. et al. Flow injection differential Potentiometrie determination of lysine by using a lysine biosensor/ N.Garcia-Willar, J. Saurina; S. Hernandez-Cassou// Anal: Chim. Acta, 2003. № 477. - P. 315 - 324:

195. Garcia-Willar, N. Liquid chromatographic determination of lysine by Potentiometrie detection with biosensor/ N.Garcia-Willar, S. Hernandes-Gassou// Anal. Lett., 2002. -№ 8. P. 1313 - 1323".

196. Gatte, R. et al. Phanquenone: a useful fluorescent pre-chromatographic analyses of aminoacide dosage form/R. Gatte, M.G. Gioia, A.M.Di Pieta// Anal. Lett, acta, 2002. — № 1 2. - P. 11-20.

197. Glässer, G. et al. Comparison of antioxidative capacities and inhibitory effects on cholesterol biosynthesis quercetin and potential metabolites/ G. Glässer, E.U. Graefe, F. Struck, M. Viet, R. Gebhardt// Phytomedicine, 2000. Vol. 9. -№ 1.- P. 33 -40.

198. Hendriks, J.J.A. et al. Flavonoids inhibit myelin phagocytosis by macrophages; a structure-activity relationship study/ J.J.A. Hendriks, H.E. de Vries,

199. S.M.A. van der Pol, T.K. van der Berg, E.A.F. van Тої, C.D. DiJkstra// Biochemical Pharmacology, 2003. Vol. 65. - P. 877 - 885.

200. Karim, M. et al. Effects of cocoa extracts on endothelium-dependent relaxation/ M. Karim, K. McCormick, T. Kappagoda// Journal of Nutrition, 2000. Vol. 130. -P. 2105-2108.

201. Lamuela-Raventos, R. et al. Rewiew: health effects of cocoa flavonoids/ R.M. Lamuela-Raventos, A.I. Romero-Perez, C. Andres-Lacueva, A. Tornero// Food Science and Technology International, 2000. Vol. 11. - № 11. - P. 159 - 176.

202. Lee, K. et al. Cocoa has more phenolic phytochemicals and a higher antioxidant capacity than teas and red wine/ K.W. Lee, Y.J. Kim, H.J. Lee, C.Y. Lee // Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2003. Vol. 51. - P. 7292 - 7295.

203. Maleyki, A. et al. Polyphenols in Cocoa and Cocoa Products: Is There a Link between Antioxidant Properties and Health? (Review)/ A. Maleyki, M. Jalil, A. Ismail// Molecules, 2008. № 13. - P. 2190-2219. URL: www.mdpi.org/molecules.

204. Mathur, S. et al. Cocoa products decrease low density lipoprotein oxidative susceptibility but do not affect biomarkers of inflammation in humans/ S. Mathur, S. Devarai, S.M. Grandy, I. Jialai//Journal of Nutrition, 2002-Vol. 132. P. 3663-3667.

205. Mollea, C. et al. Extraction and characterization of pectins from cocoa husks: A preliminary study/ C. Mollea, F. Chiampo, R. Conti// Food-Chemistry, 2008. Vol. 107.-Iss. 3.-P. 1353-1356.

206. Murphy, K.J. et al. Dietary flavanols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) inhibit platelet function/ K.J. Murphy, A.K. Ghronopoulos, et al.// American Journal of Clinical Nutrition, 2003.* Vol. 77. - № 6. - P. 1466 - 1473.

207. Pietta, P. et al Relationship between rate and extent of catechin absorption and plasma.antioxidant status/ P. Pietta, P. Simonetti, C. Gardana, A. Brusamolino, P. Morazzoni, E. Bombardelli// Biochem. Mol. Biol:, 1998-Vol. 46.-№ 5.-P. 895 903.

208. Rein, D. et al. Cocoa and wine polyphenols modulate platelet activation and function/ D. Rein, T.G. Paglieroni, D. Pearson, T. Wim, H.H*. Schmitz, R. Gosselin, C.K. Keen// Journal of Nutrition, 2000. Vol. 130. - P. 2120 - 2126.

209. Rein, D. et al. Cocoa inhibits platelet activation and function/ D. Rein, T.G. Paglieroni, T. Wun, D. Pearson, H.H. Schmitz, R. Gosselin, C.K. Keen// American Journal of Clinical Nutrition, 2000. Vol. 72. - № l. p. 30 - 35.

210. Rios, L. et al. Cocoa procyanidins are stuble during gastric transit in humans/ L. Rios, R.N. Bennett, Sh. Lazarus, C. Remesy, A. Sealbert, G. Williamson// American Journal of Clinical.Nutrition, 2002. Vol. 76. - № 5. - P. 1106 - 1110.

211. Sies, H. et al: Cocoa polyphenols and inflammatory mediators/ H. Sies, T. Schewe, C. Heiss, M. Keim// American Journal of Clinical-Nutrition- 2005. Vol. 81. -№ l.-P. 304-312.

212. Spencer, J.P. et al. Decomposition of cocoa procyanidins in the gastric milieu/ J.P. Spencer, F. Chaudry, A.S. Pannala, S.K. Srai, E. Debnam, C. Rice-Evans// Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000. Vol. 272. -№ l.-P. 236-241.

213. Taubert, D. et al. Effect of cocoa and tea intake on blood pressure a Metaanalysis/ D. Taubert, R. Roesen, E. Schömig// Arch. Intern. Med., 2007. Vol. 167. -№7.-P. 626-634.

214. Taubert, D. et al. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure and bioactive nitric oxide: a randomized controlled trial/ D. Taubert, R. Roesen, C. Lehmann, N. Jung, E. Schömig// JAMA, 2007. Vol. 298. - Iss. 1. - P. 49 - 60.

215. Wan, Y. et al. Effects of cocoa powder and dark chocolate on LDL oxidative susceptibility and prostaglandin concentrations in humans/ Y. Wan, J.A. Vinson, T.D.

216. Etherton, J. Proch, Sh. Lazarus, P.M. Kris-Etherton// American Journal of Clinical Nutrition, 2001. Vol. 74. - № 5. - P. 596 - 602.

217. Yamagishi, M. et al. Cacao liquor polyphenols reduce oxidative stress without maintaining alpha-tocopherol levels in rats fed a vitamin E-deficient diet/ M. Yamagishi, N. Osakab, T. Takizawa, T. Osawa// Lipids, 2001.-Vol. 36.-№ 1. P. 67-71.

218. Younes, M., Siegers, C.P. Inhibition by some flavonoids of enhanced spontaneous lipid peroxidation in vitro due to glutathione depletion in vivo// Arch. Toxicol. Suppt, 1982. № 5. p. 335 33g.

219. Zutphen, L.F. et al. Principles of laboratory animal science/ L.F. Zutphen, V. Baumanas, A.C. Beynen. Amsterdam: Elsevier, 1993. - 389 p.

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)

Автореферат диссертации по медицине на тему Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)

Оглавление диссертации Покровская, Юлия Сергеевна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Покровская, Юлия Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Технология получения субстанций и лекарственных форм на основе оболочек семян какао (Semina Cacao)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Покровская, Юлия Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций