Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-функциональные и метаболические характеристики ишемической болезни сердца у женщин и дифференцированная терапия

На правах рукописи

ЧУРШИН АЛЕКСЕИ ДМИТРИЕВИЧ

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ЖЕНЩИН И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь 2009

003463676

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Пименов Леонид Тимофеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Глезер Мария Генрнховпа

доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера» Зубарев Михаил Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и военно-полевой терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Трусов Виктор Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится 20 марта 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образовании «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера» по адресу 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан « 'о» февраля 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В. В. Щекотав

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Современная демографическая ситуация,

характеризующаяся резким увеличением доли женщин старших возрастных групп (В.П.Сметник, 2006; A.Barford et al., 2006), определяет особое внимание к ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность которой, особенно стенокардии, после наступления менопаузы значительно увеличивается, превышая в итоге аналогичные показатели у мужчин (М.Г.Глезер, 2007; V.Biltner, 2008; W.Rosamond et al., 2008) и, несмотря на несомненные успехи в лечении, остается одной из главных проблем кардиологии, ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в развитых регионах мира (Н.А.Мухин,

B.С.Моисеев, А.И.Мартынов, 2008; X.Qiao et al., 2008; A.Kítamura et al., 2008). В отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается (В.И.Подзолков и др., 2006; T.Thom et al., 2006; V.Bittner et al., 2008) и прогнозируется дальнейший рост смертности среди женщин в связи с постарением населения (Ф.Е.Вартанян, С.В.Ротецкая, 2006;

C.N.Bairey Merz et al., 2006). В структуре смертности в Европе сердечно-сосудистые заболевания составляют 55% у женщин, против 43% - у мужчин. ИБС в общей структуре смертности женского населения Европы составляет 23% против 21% у мужчин (P.Collins et al., 2007). Аналогичная ситуация с неуклонным ростом заболеваемости и смертности от ИБС у женщин выявляется и в России (Ю.Н.Беленков, Р.Г.Оганов, 2007; Е.П.Какорина и др.,

2007), при этом показатели смертности от ИБС в России среди женщин существенно выше по сравнению с Европейскими странами (Ю.В.Бадин и др., 2006; F.Levi et al., 2002). Более трети своей жизни женщина проводит в постменопаузе, в состоянии дефицита женских половых гормонов (В.П.Сметник, 2006). В настоящее время порог менопаузы переступают 90% женщин, что определяет особую актуальность медицинских и социальных проблем, связанных с этим периодом жизни (В.Н.Сероп, Ю.Ю.Соколова, 2007; Н.М.Пасман и др.,

2008). Рост ИБС отмечается особенно у женщин, перенесших гистерэктомию (B.V.Howard et al., 2005). Имеются данные об увеличении частоты выявления ИБС у женщин молодого и среднего возраста (М.С.Фрейдлина и др., 2005; A.H.James et al., 2006), что вызывает самостоятельный интерес к изучению причин и механизмов формирования коронарной недостаточности у женщин указанной группы (А.Ю.Анисенкова и др., 2008; H.Hemingway et al., 2008; R.Matyal, 2008; S.H.Han et al., 2008).

Множественные и неоднозначные сообщения свидетельствуют о наличии половых различий в проявлениях ишемического синдрома (С.С.Якушин я др., 2007; F.Andreotti, N.Marchese, 2008; V.Stangl et al., 2008). В известном исследовании WISE "типичная" стенокардия (СК) отсутствовала у 65% женщин, которые фактически имели ИБС (L J.Shaw et al., 2006). У женщин установлена более высокая летальность в случае развития инфаркта

3 V Л

миокарда (ИМ) и острого коронарного синдрома (ОКС) (A.J.Lansky et al., 2005).

Вместе с тем, во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических исследований или были представлены небольшими группами (A.G.Rosenfeld, 2006; S.H.Kiim et al., 2007). Действующие практические рекомендации по диагностике и лечению стабильной ИБС базируются, в основном, также «на модели болезни» у мужчин (G.D.Aflderson, 2005), в связи с чем проблема адекватной антиангинальной терапии у женщин до сих пор также остается неоднозначной, особенно с учетом сопутствующих специфических фактороз риска (ФР), метаболических нарушений, гинекологической эндокринной патологии (А.Д.Куимов, 2006; N.K.Wenger, 2004). Сказанное диктует необходимость дальнейшего направленного изучения особенностей диагностики и клинического течения стабильной ИБС у женщин, поиска новых возможностей лечения коронарной недостаточности.

До сих пор идет много дискуссий, вплоть до «закрытия темы», по поводу заместительной гормональной терапии (ЗГТ) овариальными гормонами (M.H.Birkhauser et al., 2008; D.H.Barlow, 2008; J.Studd et al., 2008). Несмотря на некоторые категоричные суждения, данные об эффективности и переносимости ЗГТ у женщин с ИБС, развившейся на фоне гипоэстрогении, остаются актуальными и противоречивыми (X.Qiao et al., 2008; E.Zhan et al., 2008; J.Stevenson, 2008). Отрицательные эффекты коньюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), применяемых в относительно высоких дозах, преимущественно у женщин пожилого и даже старческого возраста, с достаточно большим количеством противопоказаний не всегда обоснованно перекосятся на всю группу средств ЗГТ (M.Garnbacciani, 2008; M.Rees, J.Stevenson, 2008). Отсутствуют данные о проведении адекватно спланированных крупномасштабных исследований относительно других препаратов этой группы. Не изучены клинические, функциональные и биохимические изменения деятельности сердечно-сосудистой системы при стабильной ИБС у женщин с различной продолжительностью постменопаузы и прогрессирующим эстрогенным дефицитом на фоне назначения традиционных и новых антиангинальных средств (миокардиальных цитопротекторов) (АЛИмева, 2006; ГЛДрынов, Н.Ф.Ульянова, НА.Тювина, 2008). Сообщается лишь о более высоком антиишемическом эффекте триметазидина у женщин с нестабильной СК, по сравнению с мужчинами (М.Г.Глезер, С.В.Васильсв, 2007). Кроме того, из всех проведенных ранее исследований исключались женщины с манифестной картиной климактерического синдрома (КС) (M.T.Grapow et al., 2006; S.O.Scouby, 2008). Почти отсутствуют исследования, подтверждающие или отрицающие высокий риск ИБС у больных с тяжёлым КС, а также кардиопротективную эффективность ЗГТ у женщин со стабильной ИБС, ассоциирующейся с выраженным КС (G.-C.M.Gast et al., 2008).

Вышеуказанное определяет актуальность направленного изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы, морфологических изменений коронарных артерий (КА) и миокарда, гормонально-метаболической регуляции сердечно-сосудистой системы у женщин со стабильной ИБС, дебютировавшей в разные возрастные периоды. Особенно актуален сравнительный анализ эффективности различных антиангинальных средств, применяемых как в виде мопотерапии, так и в комбинации на фоне ЗГТ.

Цель исследования. Представить анализ клинико-функциональных и метаболических проявлений ИБС у женщин в пери- и постменопаузе, клинической эффективности специальных схем антиангинального лечения для совершенствования диагностики и лечения стабильной ИБС у женщин на поликлиническом этапе реабили тации.

Задачи исследования:

1. Изучить возрастные особенности ангинозного синдрома, состояние коронарного русла, центральной и регионарной гемодинамики, структурные и функциональные особенности миокарда и эндотелия артерий в покое и в условиях нагрузочных проб у больных стабильной ИБС женщин.

2. Исследовать возрастные особенности распространенности традиционных и т.н. специфических ФР ИБС, выраженность сопутствующего КС, в т.ч. тревожно-депрессивных расстройств в сопоставлении с тяжестью коронарной недостаточности.

3. В возрастном аспекте провести анализ гормонально-метаболического профиля у женщин - больных ИБС, обосновать необходимость и принципиальную возможность индивидуализированной ЗГТ эстрогенами (и их комбинации с прогестинами) при овариальной недостаточности, оценить её место в терапии КС с сопутствующей коронарной недостаточностью.

4. Дать сравнительную оценку эффективности длительного применения антиангинальных препаратов - как изолированно в качестве монотерапии, так и в различных комбинациях, в т.ч. на фоне индивидуализированной ЗГТ, на клиническое течение ИБС и клинико-морфологические показатели состояния миокарда и артерий, толерантность к физической нагрузке, качество жизни (КЖ), ряд вегетативных и гормональных характеристик.

5. На основании полученных результатов разработать показания и противопоказания к лечебному применению исследуемых схем медикаментозной терапии женщин, больных ИБС.

Научная новизна. По результатам комплексного динамического (многолетнего) наблюдения женщин - больных стабильной ИБС установлены новые клинико-функциональные и гормонально-метаболические характеристики последней, имеющие важное значение для дифференциального диагноза и патогенетически обоснованного

лечения и являющиеся в совокупности новым научным направлением амбулаторной кардиологии.

Впервые представлены особенности коронарного кровообращения у больных стабильной ИБС женщин различных возрастных групп, показана умеренная распространенность локального гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА, установлена высокая распространенность диффузного короларосклероза, проявляющегося т.н. «малыми» признаками поражения КА. Впервые в одном исследовании изучены циркадные особенности характера ишемического и ангинозного синдромов и их корреляция со степенью поражения коронарного русла, гемодинамическими параметрами, в т.ч. в условиях физических нагрузок, функциональным состоянием и структурно-геометрическими характеристиками миокарда и сосудов, коморбидными гормонально-метаболическими нарушениями, показателями качества жизни (КЖ), дисфункцией вегетативной нервной системы.

Впервые при стабильной ИБС у женщин исследовано состояние толерантности к углеводам и пищевым жирам в условиях стандартных нагрузочных тестов, позволившие выявить не только снижение толерантности к глюкозе, но и сниженную толерантность липидтранспортной системы крови к атерогенному воздействию пищевых жиров. Установлен синдром относительной гиперферремии-гиперферритинемии - как патогенетическое звено в развитии и прогрессировании атеросклеротического повреждения сосудов. Установлено, что тяжесть клинического состояния больных стабильной ИБС женщин коррелирует с выраженностью изменений в содержании предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), увеличение которого в крови может рассматриваться в качестве интегрального биомаркера патология миокарда, вызванного коронарной недостаточностью. Показано, что гормональными мархерами ИБС у женщин являются гиперпролактинемия, гиперкортизолизм, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, коморбидная тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у молодых, трансформирующийся в субклииический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных пожилого возраста с рефрактерной к терапии стенокардией). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности овариальной недостаточности, гипоэстрогении, развивается относительная гиперандрогения.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния комбинации антиангинальной терапии, в т.ч. миокардиалыюй цитопротекции и ЗГТ, на толерантность к физической нагрузке, КЖ, сопутствующие т.н. метаболические ФР, эндотелиальную дисфункцию (ЭД), сократимость и расслабление миокарда ЛЖ, гормонально-метаболический гомеостаз и вегетативную регуляцию сердечного ритма. Показано, что включение в схему терапии миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения (ТМЗ-

МВ) позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ретардной формы верапамила (ВП). Установлено, что при ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе ЗГТ, наряду с коррекцией модифицируемых ФР, повышает эффективность традиционного антиангиналыюго лечения. Выделены предикторы отсутствия аддитивного антиангинального и аптиишемического действия ЗГТ. Доказана сопоставимая клиническая эффективность низкодозовой и среднедозированной ЗГТ. Дана оценка эффективности перорального и транедермального путей введения обычной и низкодозированной ЗГТ при стабильной ИБС с различной выраженностью КС.

Практическая значимость работы. Полученные результаты обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических и «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных и гемодинамических нарушений различного уровня у женщин - больных стабильной ИБС с целью оптимизации диагностики и лечения.

Результаты исследования позволили разработать рациональный подход к применению миокардиальной цитопротекции и индивидуализированной ЗГТ у больных стабильной ИБС женщин, уточнить показания и противопоказания для использования последней. Показано, что включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии женщин со стабильной ИБС позволяет повысить антиангинальную (антиишемическую) эффективность традиционной терапии во всех возрастных групп ах, сопровождается хорошей переносимостью, улучшая КЖ больных. Доказало, что добавление ЗГТ к антиангииальной терапии (включая миокардиальнуга цитопротекцию) особенно показано при ассоциации стабильной ИБС у женщин с манифестированным КС, постовариоэктомическим и постгистерэктомическим синдромом в перименопаузе. Наилучший клинический эффект имеет место при назначении комбинированной терапии женщинам со II ФК СК и индексом массы тела (ИМТ) менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с сценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА.

Основные положешш, выносимые на защиту

1. Для хсенщин, больных стабильной ИБС, характерна выраженная вариабельность клинических проявлений СК, высокая распространенность, особенно в возрасте до 45 лет, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента БТ при нагрузочных тестах, зависимость частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста уменьшается вариабельность проявлений ангинозного синдрома, нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются по количеству и объему зоны иррадиации боли и распространённость астматического эквивалента СК, снижается

эффективность короткодействующих нитратов (НТ). Атипичный ангинозный синдром^ у женщин ассоциируется с наличием эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Типичная СК чаще встречается у больных с изолированной болевой ишемией миокарда (БИМ) или при её сочетания с ББИМ.

2. Для больных стабильной ИБС женщин характерна высокая распространенность метаболических и специфических «генитапышх» ФР, ассоциация с КС и постовариоэктомическим синдромом, тревожно- депрессивными расстройствами. Тяжёлая форма КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциоиальными проявлениями ИБС.

3. Гормональными маркерами для больных ИБС женщин с КС являются гипоэстрогения, инсулинорезистентность, гкперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в су61клшшческий гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Тз у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении установлена относительная гиперандрогения, ассоциирующаяся с выраженностью гемодинамических и метаболических расстройств, степенью ангиографически определяемого локального и диффузного коронарного атеросклероза, снижением толерантности к физической нагрузке, увеличением продолжительности коронарной и выраженности миокардиальной недостаточности. Тяжесть клинического состояния больных прямо коррелирует с возрастанием уровня ПНУЛ.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, постовариоэктомическим и/или постгистерэктомическим синдромом в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе включение в антиангинальную терапию ЗГТ потенцирует эффект последней. Одновременно происходит модуляция эндотелиальной дисфункции (ЭД), уменьшается выраженность КС, что сопровождается улучшением характеристик КЖ. Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в период менопаузального перехода, у женщин со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА. Трансдермальный п>ть введения 170-эстрадиола, наряду с равной пероральному пути введения антикчимактерической активностью, менее эффективен в коррекции модифицируемых ФР ИБС, однако сопряжен с меньшей частотой побочны?: эффектов ЗГТ. Наличие прогестагена дидрогестерона в составе комбинированного гормонального препарата для ЗГТ не уменьшает антиангинальный,

антиишемический, антиаритмический и гиполипидемическнй эффекты 17|)-эстрадиола. Комбинация ВГ1 с ТМЗ-МВ и ЗГТ у больных стабильной ИБС демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с различными механизмами действия в лечении стабильной СК.

Реализация результатов исследования. Разработанная система диагностики и терапии стабильной ИБС у женщин внедрена в работу врачей-кардиологов и терапевтов ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр» и ГУЗ «Республиканский госпиталь ветеранов войн МЗ Удмуртской Республики», МУЗ медико-санитарных частей «Ижмаш», № 1, 3, 5 и 8, МУЗ городских клинических больниц № 2, 3, 4 и 5 Управления здравоохранения Администрации города Ижевска, городской клинической больницы № 64 г.Москва. По результатам работы выпущена монография «Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия» (Ижевск, 2008). Материмы диссертации используется при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на Всероссийском симпозиуме и рабочем совещании «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России» (Москва, 1995), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), II Российской научно-практической конференции "Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (Москва, 1997), на III Европейской конференции по антагонистам кальция (Амстердам, 1997), па научно-практической конференции «Проблемы и прогресс в лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 1997), на III Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1998), на IV Конгрессе Ме:кдународной Ассоциации геронтологов (Хельсинки, 1999), на III ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 1999), на Международной конференции со специальным фокусом на пожилых женщинах в Азии «WOMEN'S HEALTH - THE NATION'S GAIN» (Сингапур, 1999), на IV Европейском конгрессе геронтологов (Берлин, 1999), на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999), на III Российской научной конференции с международным участием - «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 1999), на VI и VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2000), на 5 Российском форуме «Кардиолопи-2003» (Москва, 2003), на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации (Пермь, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва,

2003), I и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006, 2008), XXI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе - I монография и 9 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись объемом 412 машинописных страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 650 наименований работ, в том числе 181 отечественных и 469 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследовании. Настоящее исследование состоит из двух частей. В первой представлен анализ клинико-функционального состояния 520 больных со стабильной СК напряжения в возрасте от 43 до 64 лет в состоянии менопаузального перехода и постменопаузы (естественной и хирургической), в сравнении с контрольной группой из 52 женщин с кардиалгиямя, у которых был исключен ангинозный синдром, отсутствовали инструментальные признаки миокардиальной ишемии. Во второй части приводится обоснование целесообразности и оценка эффективности различных вариантов длительной антиангинальной терапии у данной категории пациенток на амбулаторном этапе реабилитации. Условиями включен™ больных в исследование являлись: подтвержденный клиническими и инструментальными исследованиями диагноз стабильной СК II или III функционального класса (ФК), а также информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Диагноз стабильной СК ставился в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1984) и ВНОК (2004). Все женщины консультированы гинекологом (сбор анамнеза с учетом всех имеющихся противопоказаний к ЗГТ, УЗИ матки, придатков и молочных желез, онкоцитологическое исследование).

В процессе случайного распределения были сформированы уравновешенные по клиническим, функциональным и лабораторным параметрам группы сравнения. Первую (контрольную) группу составили 140 женщин, получавших верапамила гидрохлорид продленного действия в дозе 240 мг утром однократно (ВП-240). Вторую группу (п = 110) составили пациентки, получавшие в дополнение к ВП-240 терапию триметазидином медленного высвобождения (ТМЗ-МВ) - "предуктал-МВ" фирмы "Сервье" - в дозе 70 мг/сут. В III группе (п=200) дополнительно к ВП-240 назначалась ЗГТ. В зависимости от сохранности матки и варианта ЗГТ третья группа была условно разделена на четыре

подгруппы. Препарат "фемостон" фирмы "Solvay Fharma" применялся у 100 пациенток с интактной маткой, в т.ч. у 50 - «фемостон 1/5» (IIIA-группа) и у 50 - «фемостон 2/10» (комбинация 17 -эстрадиола и дидрогестерона по 1-2 мг и 5-10 мг соответственно) по 1 драже ежедневно (HIB-грунпа). У 50 женщин, перенесших гистерэктомию, применялся 17 -эстрадиол в дозе 2 мг/сут (препарат "эстрофем" фирмы "Novo Nordisk") внутрь ежедневно в непрерывном режиме (IIIC-группа). Еще у 50 женщин, из которых 25 перенесли гистерэктомию, а 25 имели патологию печени, ограничивающую пероральное применение эстрогенов, применялся трансдермальный 17 -эстрадиол в виде пластыря, наносимого дважды в неделю (препарат "дерместрил-50" с последующим через год приема переходом на препарат «дерместрил-25» фирмы "CSC") - HID группа. В IV группе (п=70) использовалась комбинация ВП-240, ТМЗ-МВ 70 мг/сут и «фемостона 1/5», назначаемых в аналогичных другим группам сравнения режимах. Основными временными точками динамического наблюдения больных являлись: включение в исследование и рандомизация больных на группы специального лечения с последующими контрольными исследованиями через 3,6, 12 мес. наблюдения (у часта больных - через 24 и 36 мес.) от начала лечения.

Сбор анамнеза и физическое исследование пациентов выполнялись в соответствии с общепринятыми методиками. Для качественного и количественного анализа клинических проявлений CK использован разработанный нами оригинальный опросник. Оценка ЮК проведена с использованием двух методик: Sealtie Angina Questionnaire - SAQ (J.Spertus et al., 1995) в модификации Е.А.Печориной (2001) и методики оценки КЖ больного (ЮКБ) при сердечно-сосудистых заболеваниях, предложенной А.Г.Гладковым и соавт. (1982) в модификации Д.М.Аронова и В.П.Зайцева (2002). Выраженность тревожно-депрессивного синдрома оценивалась с применением госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS, 1983). Тяжесть климактерических расстройств оценивалась по модифицированному менопаузалыюму индексу (МММ) М.Киррегтапл. Динамический лабораторный контроль включал определение следующих параметров. На автоанализаторах AG-II, Easylyte (США) натощак исследовали: липидный спектр сыворотки крови [содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ТГ; уровень ХС липопротеииов низкой плотности (ХС ЛПНП), который рассчитывался по формуле W.T.Friedewald (1972), индекс атерогенности (IIA) - по формуле А.Н.Климова (1984)]; определяли гликемию натощак и в ходе глюкозотолерантного теста (ГТТ), гликированный гемоглобин (HbAlc), сывороточную активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Для изучения реакции липидтрацепортной системы крови на прием пищевого жира проводили стандартную пищевую жировую нагрузку (СПЖН) по методике J.Patsch et al. (1983). Методами радиоиммунологического и иммуноферментного анализа исследовали концентрацию адренокортикотропного гормона (ARU ), кортизола, тиреотропного гормона

(ТТГ), трийодтиронина (Tj) и его свободной фракции (сТ3), тироксина (Т4) к его свободной фракции (сТД лютеинизируняцего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролакгина, эстриола, тестостерона, базального и посленагрузочного (в ходе проведения ГТТ) уровней иммунореактивного инсулина и С-пептида, исследовали содержание предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) (наборы Amersham). Дня определения инсулинорезистентности использовались индексы HOMA-S и HOMA-IR (Matthews D.R. et aL, 1985). Расчитывались интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) по формуле (СТ3+СТ4/ТТГ), являющийся наиболее ранним признаком увеличения или снижения функции щитовидной железы и индекс периферической конверсии (ИПК) как отношение cTVcTj, а также отношение Т4/Т3 (А.А.Кишкун, 2007). Концентрации железа и трансферрйна сыворотки определяли колориметрически с использованием батофенантролинового метода. Рассчитывали общую (ОЖСС) и латентную (ЛЖСС) железосвязывающую способность, процент насыщения трансферрйна железом. Концентрацию ферритина сыворотки определяли на иммуноферментной анализаторе Digiscan.

Традиционный анализ электрокардиографического (ЭКГ) исследования, выполненного в 12 стандартных отведения?:, проводился всем больным в основные точки исследования. Дополнительно анализировались временные параметры интервала QT. Суточное мониторирование ЭКГ (CM-ЭКГ) в условиях свободного режима осуществлялось не менее 24 часов на регистраторах-анализаторах «Кардиотехника-4000АД» (Инкарт, Санкт-Петербург) и Hewlett Packard (США) с оценкой частоты сердечных сокращений (ЧСС), количества экстрасистол и эпизодов других НРС, количества и продолжительности ишемических смещений сегмента ST. Для суточного мониторирования артериального давления (СМАД) применяли осциллометричеекий метод измерения АД. Измерения осуществляли каждые 15 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночные. За ночные часы принимали время от 23.00 до 6.00. Вегетативный статус изучали по анализу 5-минугных записей кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного бодрствования в положении лежа после 15 мин адаптации. Запись и обработку сигнала осуществляли в соответствии с рекомендациями Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology (1996). Для оценки состояния систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) в динамике проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) на ультразвуковом аппарате «ALOKA SSD-1700» по стандартной методике. Исследование выполнялось в М- и B-режимах секторным датчиком 2,5 МГц с применением импульсного и постоянно-волнового допплеровского режима. Стресс-эхокардиографию (СЭхоКГ) выполняли на фоне обязательной отмены коронароактивных лекарственных препаратов не менее чем за 24 ч до исследовании (за исключением сублинпзального приема НТ при необходимости). В качестве стресс-агента использовали фармакологическую

нагрузку добутамнном. Состояние эндотелийзависимон и эндотелийнезависимой вазодилатации оценивалось на ультразвуковом аппарате «ALOKA - 4000» с помощью линейного датчика 7,5 МГц по относительному увеличению дламетра плечевой артерии при проведении проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином (D.S.Celermajer, 1992). Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определялась с помощью теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ) и велоэргометрической пробы (ВЭП), которая проводилась на велоэрготесте «Ритм ВЭ-05» на фоне приема медикаментозных средств. Одновременно с этим у 122 женщин проведена направленная оценка состояния центральной гемодинамии, а у 102 пациенток: - перед выполнением ВЭМ, на высоте пороговой нагрузки и на 15 минуте восстановительного периода определяли гликемию и содержание инсулина в венозной крови. Селективная коронароангиография (КАГ) выполнялась в отделении рентгенохирургии (зав. - к.м.н. А.И.Перевалов) ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр» по методу M.P.Judkins (1967) через трансфеморальный доступ. Тяжесть поражения коронарного русла оценивали в соответствии с методикой, предложенной АСС и AHA (1999). Для сравнительного анализа отдельных показателей лабораторных и инструментальных методов диагностики осуществлено обследование 52 практически здоровых женщин (средний возраст 55,3±1,6 лет), составивших контрольную группу, у которых имели место кардиалгии, но были исключены клинические и инструментальные критерии миокардиальной ишемии. III и IV группы вмешательства находились под двойным наблюдением кардиолога и гинеколога-эндокринолога. В последнем случае протокол обследования предусматривал гинекологическое исследование, УЗИ органов малого таза и молочных желез на ультразвуковом аппарате "ALOKA SSD-1700" с линейным датчиком 7,5 Мгц и маммографию в стандартных отведениях.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью прикладных программ Statistica (версия 6.0) и Excel и включала альтернативный, вариационный и корреляционный анализ.

Основные результаты исследования. Установлена высокая распространенность, особенно у больных в возрасте до 45 лет, атипичного ангинозного синдрома и его сочетания с неишемическими кардиалгиями, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента ST при нагрузочном тестировании, феномен зависимости частоты СК от фазы менструального цикла (у женщин с сохраненным менструальным циклом или получающих циклическую ЗГТ). Вариабельность клинических проявлений СК у женщин с возрастом уменьшается, однако прогрессирует «метеозависимость» СК, увеличивается количество сопутствующих СК реакций, астматического эквивалента, снижается эффективность короткодействующих НТ. Наличие атипичной СК у женщин прямо коррелирует с наличием эпизодов безболевой ишемии

миокарда (ББИМ) по данным СМ-ЭКГ, в то время как наличие типичной СК в большей мере свидетельствует о наличии изолированной болевой ишемии миокарда (БИМ) или её сочетании с ББИМ. Частота типичной СК. прямо коррелирует с частотой трехсосудистого поражения (г=0,58) и гемодинамически значимых стенозов КА (г=0,63). Доминировали давящий и сжимающий характер боли, ощущение жжеиия. В подгруппе пожилых больных со стабильной ИБС отмечалось достоверное увеличение, по сравнению с подгруппой молодых больных, частоты давящей загрудинной боли. При анализе провоцирующих боль факторов последние распределились в следующей последовательности: физическая нагрузка (87,7%), гипервентиляция (34,0%), психоэмоциональное напряжение (12,3%), холодовое воздействие (10,4%). У 11,2% больных имела место стартовая СК. Выявлена большая значимость психоэмоционального напряжения, холода и гипервентиляции в провоцировании СК у молодых, по-видимому, вследствие большей роли спазма КА. В пользу высказанного предположения свидетельствует отмечающаяся у молодых более высокая частота спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке и утренней спазмофилии, по сравнению с больными среднего и пожилого возраста. Значение спазма в генезе СК у больных молодого и среднего возраста подтверждает и выявленный нами феномен зависимости частоты СК от фазы менструального цикла. У молодых чаще отмечалась также «стартовая» СК. Выявлена «широкая» иррадиация боли, частота которой нарастала с возрастом. При анализе вариантов купирования боли наиболее эффективными (в порядке убывания) были покой (100%), прием ИТ (93,8%), валидола (16,2%), в т.ч. у 10,0% -сочетанное применение НТ с валидолом. Не выявлено возрастных особенностей немедленной симптоматической терапии СК. У больных молодого и среднего возраста СК чаще, чем у пожилых, сочеталась с кардиалгиями неишемического генеза, сердцебиением, головной болью, в то время как у больных среднего и полотого возрастов СК чаще, по сравнению с пациентками молодого возраста, сопровождалась ощущением удушья. У пожилых выявлено более частое, по сравнению с больными молодого и среднего возраста, сочетание СК с приступом выраженной общей слабости. При стабильной ИБС у женщин боли в 13,4% случаев имели нетипичный дня СК или смешанный характер.

Проведенный нами анализ КАГ показал, что в контрольной группе у женщин с неопределенными кардиалгиями) в 23,1% случаев выявляется гемодинамически незначимое локальное стенозирующее поражение коронарного русла, а у 30,8% - диффузный коронаросклероз в виде извитости и/или неровных контуров КА. У больных стабильной ИБС выявлена умеренная распространенность локального гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА (50,5%), как правило, с локализацией процесса в проксимальном отделе передней межжелудочковой ветви левой КА. Далее в порядке убывания следовало поражение огибающей КА (20,0%), в основном её проксимального

отдела, правой КА (16,8%), чаще среднего её отдела, задней межжелудочковой ветви (5,8%). Установлены достоверная возрастная прогрессия стенозирующего коронарного атеросклероза до 67,9% у пожилых, относительно высокая распространенность двух- (14,3%) и трехсосудистого (21,0%) поражения, достигающая у пожилых 57,1%, с прогрессирующим возрастным нарастанием индекса поражения КА, высокая распространенность (84,8%) диффузного коронаросклероза, проявляющегося т.н. «малыми» признаками поражения КА в виде их извитости или неровности контуров, частого выявления у больных среднего возраста феномена замедления коронарного кровотока (25,4%), относительно высокая частота ангиоспазма у больных молодого (14,3%) и среднего возраста (9,5%), развитие у каждой 910-й женщины из старшей возрастной группы коллатерального коронарного кровотока по ннтракоронарным анастомозам.

Для женщин, больных стабильной ИБС, характерна высокая распространенность метаболических факторов риска ИБС - избыточной массы тела (49,2%), абдоминального ожирения (30,4%) и тенденция к увеличению числа женщин с пониженной массой тела (5,6%); АГ (58,5%), преимущественно изолированной систолической (33,3%), а у молодых больных - активного курения (38,8%). При анкетировании выявлена высокая распространенность (32,5%) наследственной отягощенности по ИБС - ИМ в возрасте <55 лет у отца и/или ИМ в возрасте <65 лет у матери, достигающая у молодых 46,9%. Отягощенная наследственность в 2 раза чаще наблюдалась по линии отца, чем по материнской линии. Не выявлено достоверных различий в распространенности отягощенной наследственности между подгруппой пожилых больных ИБС и контрольной группой, что позволяет предполагать большую этиологическую значимость отягощенной наследственности в развитии преждевременной ИБС, преимущественно у женщин молодого и среднего возраста.

При анализе семейного положения наблюдавшихся обращает на себя внимание в 4,3 раза большая доля вдов в группе больных ИЕ>С, по сравнению с контрольной группой, особенно в подгруппе пожилых женщин (в 6,4 раза), а также меньшая (в 1,2 раза) доля замужних женщин и тенденция к большему числу (в 1,8 раза) разведенных женщин. ИБС у женщин достоверно чаще в 1,4 раза, по сравнению с контрольной группой, ассоциируется с низким качеством брака, особенно в молодом и среднем возрасте. Установлена тесная обратная связь (г=-0,70) между качеством брака и выраженностью метаболических нарушений, в частности, отношения окружность талии/окружность бедер. Наибольшая распространенность МС была выявлена у вдов и замужних женщин, не удовлетворенных своим браком.

Рис. 1. Распространенность факторов риска у больных ИБС и в группе сравнения на 100 обследовапных

Мякроаьбумякуркя

НVIкое качество брака

На следст»* ц вмгть

И мулпорст 1 сп I ям » ь

щщшш/Шшм

ООО

3 с»

ОТ/ОБХЛ

А{ггера|Лыг*я пикртипяя

ю го зо <ю 50 ео 70 во

□ Контрольная группа ЕЭИБС в целом ПИБС молодые О ИБС средний возраст СЗИЕС пожилые

Условные обозначения здесь и далее: О - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (0-рс0,05;00-р<0,01; 000-р<0,001); д - достоверность различий по сравнению с подгруппой молодых больных (А- р<0,05; ДД- р<0,01; р<0,001); -достоверность различий по сравнению с подгруппой больных среднего возраста (Л- - р<0,05; йй--р<0,01;т«М* - р<0,001).

У больных регистрируется высокая, по сравнению с контрольной группой, распространенность специфических т.н. «генитальных» факторов риска ИБС: позднее менархе (9,2% против 1,9%; р<0,01), нарушения менструального цикла в возрасте от 20 до 35 лет (44,4% против 25,0%; р<0.01), бесплодие (19,4% против 7,7%; р<0,01), либо наличие 3 детей и более (20,8% против 11,5%; р<0,05), ранняя менопауза (46,8% против 12,8%; р<0,001), малая менее 25 лет продолжительность репродуктивного периода (72,3% против 15,4%; р<0,001), аборпгы (60,8% против 26,9%; р<0,001), отягощенный акушерский анамнез (51,2% против 34,6%; р<0,05), вирильный синдром (10,4% против 1,9%; р<0,001), хронический аднексит (26,7% против 15,4%; р<0,05), синдром поликистоэных яичников (11,0% против 3,9%; р<0,05), постгистерэктомические и постовариоэктомические состояния (21,2% против 9,6%; р<0,05), особенно выполненные в раннем репродуктивном возрасте (до 40 лет), что свидетельствует о большей распространенности и более раннем, по времени его

наступления, дефиците овариальных гормонов у больных ИБС женщин. В пользу указанного предположения говорит и факт меньшего использования в прошлом оральных контрацептивов в основной группе. Достоверные различия в распространенности сопутствующих предменструальной масталгии, мастопатии, миомы матки, предменструального синдрома, эндометриоза, дисфункциональных маточных кровотечений, постгистерэктомических состояний между контрольной и основной группами отсутствовали.

Распространенность КС была достоверно выше в группе больных ИБС (56,3%), по сравнению с характеристикой контрольной группы (42,3%). Наибольшая распространенность КС была характерна для больных молодого (95,9%) и среднего возраста (57,9%), существенно уменьшаясь у пожилых (30,6%). В подгруппе молодых больных ИБС отмечена большая, но сравнению с контрольной группой, распространенность КС II и III степени, а у больных среднего возраста - КС III степени. Отмеченное подтверждается более высокими значениями ММИ во всех возрастных подгруппах у больных ИБС с максимальными значениями у женщин среднего возраста. В структуре проявлений КС во всех возрастных подгруппах преобладали нейровегетативные симптомы, составлявшие 63,6% в контрольной и 53,2% в основной группах, уменьшаясь с 57,9% у молодых до 52,7% и 49,5% у больных среднего и пожилого возраста соответственно. Второе место в структуре КС занимали психоэмоциональные симптомы, доля которых составила 16,7% в кошролыюй и 27,1% в основной группе, увеличиваясь с 21,9% у молодых до 28,1% и 29,2% у больных среднего и пожилого возраста. Абсолютные суммарные значения метаболических расстройств у больных ИБС были выше (8,2±0,12 баллов), чем в контрольной группе (4,6±0,37 баллов), существенно возрастая по мере увеличения возраста больных с ИБС: с 6,8±0,44 баллов у молодых до 8,3±0,13 баллов у женщин среднего возраста и 9,2±0,28 баллов у пожилых. Таким образом, стабильная ИБС ассоциируется с большей распространенностью и выраженностью КС (или постовариоэктомического синдрома), в структуре которого доминируют нейровегегативные симптомы. Тяжелый КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС.

По мере увеличения возраста и продолжительности заболевания у больных ИБС регистрировалось высокодостоверное снижение продолжительности выполнения физической нагрузки, её пороговой мощности и объема выполненной работы. С возрастом у больных женщин среди причин прекращения нагрузки возрастали значимость снижения САД и аритмического синдрома, нарастала выраженность ишемической реакции, проявляющаяся увеличением величины депрессии сегмента БТ и значений индекса БТ/ЧСС при пороговой нагрузке, прогрессировала хронстропная и икотропная несостоятельность ишемизированного миокарда, его электрическая гетерогенность (по данным анализа ОС)Тс), нарастала «эффективность гемодинамического обеспечения нагрузки, регистрировалась

«затяжная» относительная гипогликемия, способная, как мы считаем, усилить выраженность ишемической реакции в постнагрузочном периоде. По окончании нагрузки у 7,9% больных в первые 3-12 мин по окончании нагрузки регистрировалась так называемая «отсроченная» депрессия сегмента ЭТ. Установлены возрастные особенности ишемического синдрома в постнагрузочном периоде: запаздывающая, по отношению к исчезновению СК, нормализация сегмента 5Т у молодых, в отличие от пожилых больных, у которых зарегистрирована опережающая, по отношению к СК, нормализация сегмента бТ. Гемодинамические реакции в ходе ВЭП рассчитывали по показателю «двойное произведение» в исходном состоянии (ДПВСх), при нагрузке мощностью 25 Вт (ДП25вт), при пороговой нагрузке (ДП,гор) и на 5-й мин восстановительного периода (ДП5 „„„). Значения ДПисх У больных ИБС были выше, чем в контрольной группе, и не зависели от возраста, что можно расценивать как состояние повышенной потребности миокарда в кислороде в связи с большей гемодинамичсской напряженностью у женщин с коронарной недостаточностью даже в состоянии покоя. ДП25ВТ у больных ИБС также было выше, чем в контрольной группе, возможно за счет «избыточного» гемодинамического ответа на нагрузку одной и той же мощности. В пожилом возрасте ДП25ВТ было на 11,4% выше, чем у молодых, свидетельствуя, вероятно, об увеличении с возрастом гемодинамической «цены» нагрузки. Учитывая имевшие место различия в значениях ДПИСХ между контрольной группой и больными ИБС нами была определена разница между ДП5 мив и ДПип( во всех группах больных. У пожилых больных ИБС данный показатель был больше, чем в контрольной группе и у молодых больных ИБС. Установленный факт, на наш взгляд, свидетельствует о нарастающем с возрастом более высоком кислородном долге у больных ИБС после физической нагрузки, уровень которой провоцирует ишемический синдром. О неэффективности гемодинамического обеспечения нагрузки у женщин с коронарной недостаточностью свидетельствуют и динамика таких показателей, как «экономичность работы сердца», «индекс энергетических затрат сердца на единицу выполненной работы», «коэффициент расходования резервов миокарда», «пульсовой стоимости работы» (ПСР), а также предложенного нами ранее показателя «произведение резервов» (А.Д.Чуршин и др., 1989), рассчитываемого как произведение хронотропного и инотропного резервов.

При одновременной регистрации во время ВЭП показателей центральной гемодинамики при развитии ишемии миокарда регистрировалось снижение ударного индекса, сохраняющееся и на 5-й мин. восстановительного периода, характеризуя прогрессирующую с возрастом инотропную несостоятельность миокарда при коронарной недостаточности. Сердечный индекс у больных ИБС как при нагрузке, так и в восстановительном периоде, был достоверно ниже, чем в контрольной группе, за счет меньшего возрастания и более быстрого снижения в восстановительном периоде. При ИБС

наблюдалась менее выраженная вазодилатация в ответ на физическую нагрузку (более высокие значения удельного периферического сопротивления).

Для больных стабильной ИБС женщин характерны коморбидность коронарной недостаточности и тревожно-депрессивных расстройств, что имеет особое значение в связи с широкой распространенностью последних (симптомы тревоги и депрессии регистрировались у 52,7% и 32,3% обследованных соответственно). На момент включения в исследование у всех больных установлено снижение КЖ по интегральному показателю КЖБ, связанное, в первую очередь, с необходимостью систематического лечения. С возрастом значимость этого фактора в структуре показателей, ухудшающих КЖ, становилась более весомой. На втором по значимости параметре, ухудшающем КЖ, оказалось отношение к больным близких (без существенных возрастных различий). Далее, в порядке убывания, следовали необходимость определенных ограничений в жизни и изменение отношений со стороны близких. Снижение повседневной активности прогрессировало с возрастом и больше всего беспокоило пожилых. Вместе с тем, в отдельных случаях сниженные функциональные возможности, вследствие коронарной недостаточности, и жалобы на частую СК использовались больными для получения т.н. «вторичных выгод» от болезни (облегченные условия труда, ограничение контактов с неприятными для них людьми), что, как это ни парадоксально, приводило даже к повышению КЖ. При анализе составляющих КЖ SAQ выявлены существенные возрастные различия по ряду из них: с возрастом прогрессивно ухудшаются показатели «шкалы PL», «шкалы AS» и «шкалы AF» параллельно с парадоксальным улучшением показателей «шкалы TS» и «шкалы DP».

При анализе СМ-ЭКГ у всех больных основной группы было выявлено диагностически значимое смещение сегмента ST>100mkB, в то время как в контрольной группе распространенность подобной депрессии сегмента ST составила 23,1% (рг-н<0,001). Более значительная депрессия сегмента ST (>200мкВ) отсутствовала в контрольной группе. У больных ИБС частота последней составляла 40,8% и не имела достоверных возрастных различий. Эпизоды БИМ в основной группе регистрировались у 37,7%, ББИМ - у 15,0%, сочетание эпизодов БИМ и ББИМ - у 47,3%. Установлено достоверное уменьшение частоты изолированной БИМ у больных среднего и пожилого возраста, по сравнению с молодыми. С увеличением возраста регистрируется рост суммарного значения интеграла смещения сегмента ST, который в основной группе был в 22,9 раза больше, чем в контрольной (4437±64 мкВхмин, против 194±22 мкВхмин; рщ<0,001), причем с относительным увеличением доли ББИМ.

Рис. 2. Распространенность тревоги и депрессии иа 100 обследованных согласно шкалам опросника НАЙБ Контрольная группа

Тревожная симптоматика (%) 7,900

44,8'

Дгпрессивная симптоматика (%) 0,0

32,3«

47,350

67,700

Ш Норма И Норма

0 Субклинически выраженная тревога □ Субклинически выраженная депрессия 0 Клинически выраженая тревога □ Клинически выраженная депрессия

Группа больпых ИБС

Тревожная симптоматика (%)

1,9

21,2

76,9

Депрессивная симптоматика (%) 0,0

82,7

Ш Норма 0 Норма

□ Субклинически выраженная тревога ЕЗ Субклинически выраженная депрессия И Клинически выраженая тревога □ Клинически выраженная депрессия

Рис. 3. Показатели качества жизни больных ИБС по данпым 8Л(}

%

PL АБ АГ ТЭ ОР ИтогвАО

|ДИБСацелом РМолодьи Ю Средний возраст БЗ По жилые 1

Экстрасистолнческая аритмия имела место у 426 (81,9%) женщин. Распространенным 1Дом гетеротопной аритмии у больных ИБС женщин была наджелудочковая экстрасистолия ЩЭ), которая выявлялась при СМ-ЭКГ в 64,8% случаев, т.е. в 2,6 раза чаще по сравнению контрольной группой. Распространенность желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у больных БС не отличалась от показателей контрольной группы. Увеличение количества НЖЭ у эльных ИБС происходило преимущественно за счет возрастания доли прогностически еблагоприятных, опасных парных и групповых НЖЭ. Частота эпизодов НЖЭ и ЖЭ реобладала в дневное время (с 7 до 17 час), составляя соответственно 63,7% и 71,2%. В этом нтервале на утренние часы (с 7 до 9 час) приходилось 45,8% эпизодов НЖЭ и 39,1% - ЖЭ.

По данным СМАД в основной группе снижается в 1,5 раза, по сравнению с энтрольной, доля дипперов и увеличивается доля нон-дипперов (в 1,94 раза) и найт-пиккеров (в 2,92 раза), что ассоциируется со снижением суточного индекса САД (в 1,84 аза) и ДАД (в 1,79 раза). Параллельно отмечается увеличение (преимущественно в ночные часы) значений ДП, среднесуточных, среднедневных и средненочных значений индексов времени и индекса площади как повышенного, так и пониженного САД и ДАД с уменьшением индексов времени нормального САД, а также более высокие значения величины и скорости утреннего повышения САД. Эти изменения в итоге определяют рост значений интегрального индекса неблагополучия в утренние часы, ассоциирующегося с достоверно более высокой частотой утренней спазмофилии и стартовой СК. Выявленное увеличение индекса площади гипотонии как для САД (днем), так и ДАД (ночью) у

пациенток среднего и пожилого возраста может иметь самостоятельное значение в провокации и усугублении эпизодов ББИМ, распространенность которой у больных данных возрастных групп существенно увеличивается. Диастолическая АГ при ИБС характерна только для больных молодого и среднего возраста, в то время как у пожилых сопутствующая АГ «трансформируется» в склеротическую с определенной «нормализацией» уровней ДАД. Наряду с неблагоприятной динамикой качественных и количественных показателей АГ, у больных в старших возрастных группах отмечается увеличение продолжительности и выраженности чрезмерного снижения САД (преимущественно в дневные часы) и ДАД (преимущественно в ночные часы). В итоге у больных ИБС, по данным СМАД, наблюдается прогрессирующее с возрастом уменьшение среднесуточного нормотензивного периода для САД при отсутствии различий с контрольной группой по среднесуточной продолжительности нормального ДАД.

Выявлена дисфункция ВНС. Зарегистрировано достоверно коррелирующее с возрастом и тяжестью коронарной недостаточности уменьшение квадратного корня дисперсии (ЗБЫМ), отражающего общий тонус ВНС. В основной группе, в сравнении с контрольной, в 5,2 раза возрастала доля женщин, имеющих значения БОЫЫ < 50 мс и в 2,3 раза - доля женщин, имеющих БОЫЪКЮО мс. Наряду с этим в 5,3 раза уменьшалась доля женщин, имеющих > 100 мс. Одновременно при ИБС в 2,3 раза уменьшались значения гМБЗО (квадратного корня среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных КМ-интервалов), а также NN50 (количество №Т-интервалов, отличающихся от соседних более чем на 50 мс) и рЫ^о (отношения NN50 к общему числу №}-интервалов), отражающие тонус парасимпатического отдела ВИС. Полученные результаты свидетельствуют о вегетативной дисфункцни с нарастанием симпатической и уменьшением парасимпатической активности ВНС, отражая определенную функциональную напряженность сердечно-сосудистой системы при сниженных адаптационных возможностях (И.С.Явелов, 2006). Несмотря на данные, что у постменопузальных женщин уменьшение доли парасимпатической активности независимо коррелирует с субклиническим коронарным атеросклерозом (РЛ^апагоэ е! а1., 2005), у обследованных больных ИБС относительные величины №% и УЬР% не менялись и не зависели от возраста. Наряду с этим при ИБС уменьшался показатель степень редукции которого прямо коррелировала с возрастом

больных. При ИБС регистрировалось прогрессирующее с возрастом снижение значений индекса централизации (НР+иуУЬР) и индекса вагосимпатического взаимодействия.

Сравнительная характеристика величины и скорости утреннего повышения АД в

группах сравнения по данным СМАД

Показатели Контрольная группа Больные ИБС

всего возрастные группы

<45 лет 45-59 лет 60 лет и >

п=28 п=133 п=2б п=74 п=33

Величина утреннего подъема САД, мм рт.ст. 37,2±3,5 50,6±1,7*** 41,0±4,1 48,5±2,4** 62,7±4,6 *** ДДД

Величина утреннего подъема ДАД, мм рт.ст. 23,5±2,2 25,2±0,8 25,1 ±2,5 25,5±1,3 24,7±2,1

Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст ./ч 8,5±0,8 11,4±0,4** 9,1±0,9 10,8±0,5* 14,4±1,2 *** ДДД ***

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст./ч 8,1±0,8 8,7±0,3 8,7±0,9 8,8±0,5 8,4±0,8

Интегральный индекс «неблагополучия », усл. ед. 867±41 1206±20*** 962±48 1140±29*** ДД 1583±66*** ДДД

Примечание: здесь и далее * - достоверность различий между показателями по сравнению с контрольной группой при р<0,05; Д - достоверность различий по сравнению с подгруппой молодых больных при р<0,05; * - достоверность различий по сравнению с подгруппой больных среднего возраста при р < 0,05.

Известно, что основной составляющей высокочастотного компонента является холинэргическая активность и обычно Ш-компонент составляет 15-25% суммарной мощности спектра (МЛ.Кгатйг, Р.Я.МеЫег, 2006). У всех обследованных женщин (и здоровых, и больных ИБС) показатель колебался от 6,7±1,01% до 9,1±1,35%, что может свидетельствовать о манифестации у них относительной симпатикотонии. Симпатикотония подтверждается и выявленными нами изменениями тагах показателей, как ЬК и ЬГ/МР.

Для больных ИБС женщин характерна низкая распространенность общей (10,8%) и локальной (20,3%) систолической дисфункции, которая статистически достоверно отличается от показателей контрольной группы только в среднем и пожилом возрастах, коррелируя с продолжительностью заболевания и тяжестью коронарной недостаточности.

Диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ, в целом, регистрируется в 3,1 раза чаще, чем систолическая. Указанное соотношение между распространенностью ДД и систолической дисфункции ЛЖ относительно стабильно и не различается достоверно между различными возрастными группами, что совпадает с результатами других исследователей, согласно которым распространенность ДД у женщин резко увеличивается с возрастом, существенно превышая аналогичные показатели у мужчин (8.1.8ЬаЬ, М.01юо^Ыас1е, 2008) при сохранении у женщин систолической функции на более высоком уровне (А.У.СЬагщ е1 а!., 2006). Выявленное при ЭхоКГ нарастание массы миокарда ЛЖ, изменение геометрии в сторону его сферичности, увеличение меридионального мнокардиального стресса в систолу по мере увеличения возраста пациенток, продолжительности ИБС и тяжести коронарной недостаточности может быть расценено как отражение процесса структурно-геометрического и функционального ремоделирования ЛЖ. Отсутствие изменений индекса относительной толщины стенок ЛЖ в диастолу и отношения конечный диастолическяй о&ьем/масса миокарда ЛЖ свидетельствует о равнозначных параллельно протекающих процессах дилатации полости ЛЖ и гипертрофии его стенки. При выделении трех известных типов нарушений ДДЛЖ (С.Р.Арр1е1опе1а1., 1997) в контрольной группе он:1была выявлена всего у 2 женщин (5,9%) и у обеих из них характеризовалась I типом. У больных ИБС распространенность ДД ЛЖ оказалась в 5,7 раз больше и составила 33,4%, увеличиваясь с 16,3% у молодых до 37,4% и 62,2% в среднем и пожилом возрасте соответственно. При этом наряду с ДД ЛЖ I типа, определяемой у 27,9% больных, регистрировались также ДД ЛЖ Н-го (6,2%) и III типа (5,9%). При анализе возрастных особенностей в распространенности различных типов ДД ЛЖ достоверно большая частота I типа ДЦ ЛЖ, по сравнению с контрольной группой, определялась у больных среднего и пожилого возрастов, а ДД ЛЖ II и III типов -только у пожилых (в 12,2% и 13,5% сл^'часв соответственно).

Результаты СЭхоКГ у больных ИБС свидетельствуют о прогрессирующем с возрастом снижении толерантности к фармакологической нагрузке а сочетании с уменьшением числа пациенток, имеющих двухфазную реакцию сократимости миокарда в виде её повышения в зонах диссинергии на малых дозах добугамина (5-10 мкг/кг/мин) с последующим снижением на средних дозах (10-20 мкг/кг/мин) или постоянное повышение локальной сократимости в той же зоне на протяжении всей фармакологической пробы, что характеризует наличие жизнеспособного миокарда (Ю-А.Васюк и др., 2006).

Показателя эхокардиографви в группах сравнения

Контроль- Больные ИБС

ная группа Всего Возрастные группы

Показатели <45 лет 45-59 лет 60 лет и >

п=34 п=305 п=49 п=182 п=74

ФВ, % 57,6±2,9 47,6±0,7** 52,3±2,1 48,0±1,0 43,3±1,9

* *Д*

ИНЛС 1,13±0,1 1,53±0,03 1,25±0,06 1,48±0,04 1,82±0,09

* *А *Д*

УЕ/УА 1,38±0,06 0,96±0,01 1,12±0,04 0,98±0,01 0,88±0,02

* * *Д *Д*

ИСсаст 0,41±0,02 0,49±0,01 0,46±0,02 0,49±0,01 0,51±0,02

* * * *

И-Сдиаст 0,63±0,03 0,68±0,01 * 0,66±0,02 0,67±0,01 0,70±0,02 *

ИОТСд,^ 0,4510,02 0,44±0,01 0,43±0,02 0,45±0,01 0,42±0,01

ИСИР 91,43±4,6 70,8±0,9 79,24±3,1 71,6±1,3 65,7±2,02

* * *Д *А*

ИММЛЖ, г/м2 74,4+4,5 92,2±1,4 81,4±3,8 89,7±1,9 101,7±3,7

* * *Д*

кдо/ 1,03±0,04 1,07±0,01 1,07±0,03 1,07±0,02 1,08±0,03

ММЛЖ

ММСсист, г/см2 59,04±3,6 76,98±1,1 69,91±4,6 76,06±1,6 83,51±3,1

* * *Д*

ММСдиаст, 102,41±4,1 113,52±1,7 109,86±4,7 115,43±2,3 103,43±3,8

дин/см2 * * *

Примечание: ФВ - фракция выброса, ИНЛС - индекс нарушения локальной сократимости, Уе/Ул - отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения ЛЖ, ИОТС - индекс относительной толщины стенок ЛЖ в диастолу; ИММЛЖ - индексированная к площади поверхности тела ММЛЖ, ИСЯСТ - индекс сферичности ЛЖ в систолу, ИСдаст индекс сферичности ЛЖ в диастолу, ИСИР - интегральный систолический индекс ремоделирования, ММСссг - меридиональный миокардиальный стресс в систолу; МСдижт - меридиональный миокардиальный стресс в диастолу.

В контрольной группе распространенность ЭД, по данным УЗИ, составила 22,7%. В структуре ЭД распространенность ангиоспазма (Дс1<0%) и неадекватной вазодилатации (Ас10-9,9%) составила 9,1% и 13,6% соответственно. У 89,4% больных ИБС на фоне сосудистого ремоделировалия (увеличение толщины комплекса интима-медиа) выявлена ЭД, проявляющаяся недостаточной, по сравнению с контрольной группой, вазодилатацией или парадоксальной вазоконстрикцией при проведении пробы с реактивной гиперемией, а также недостаточная дилатация плечевой артерии в ответ на прием НТ. В структуре ЭД у больных

ИКС молодого и среднего возраста доминировал ангиоспазм (распространенность которого молодых составляла 57,2%, а в среднем козргхте - 65,1 га 100 обследоетнныл), в то врс?.: как у пожилых - неадекватная казодилатация (у 89,7% обследованных). Важно, что выявле: связь овариальней недостаточности и выраженности климактерических расстройств нарушением вазидшютирующей функции эндотелия.

Рис- 4. Уасг-ргстранекпигтъ и структура нарушения вазодилатгсругещей функции экдотелпя на 1СЭ обследованных д

ооо

1 Ь;|)"[.ч. ;'ио

Базодияаткругещчй фунгецкн эид-лте.пип

Аигиоспазм

Иаэдекаатнал вг^одалатоичя

|1ЛК'октрсльнэ^ группа ИИБСвцелом Р И6С нолодыз СЗ И5С средней воздаст ЙКЕГ. пожипы-з

При анализе лшшдного спектра у больных ИКС установлена достоверно большая, г сравнению с контрольной группой, распросграченноеть повышенных уровнен ХС Л11НП 2,5 раза), пшертркглицеридемии (в 1,7 раза), уменьшения ХС ЛПВП (в 2,6 раза), а таю; высоких ••нэченпй НА (в 2,9 раза). Параллельно регистрировалась меиьга; распространенность нормальных значений ХС ЛГ1Н11, ТГ и ХС ЛПВП. Паибол' выряженные атерогенныо сдвиги липидпого спектра встречались у молодых с уменьшение значимости данного фактора у пожилых, чго мевдт явиться одним из оснсг.йиий для бол-агрессивного иэиг-ччепия лкиид-коррегнрующей терапии у больных молодою и средне: возраста с т.н. «рашгсб, пгхжд^вреысляой» ИБС. Известно, что экзошшо-н/щуцировшш! ностпранциальиам геиерлипидодия участвует в разштш "л нрогрессиропанил атсросклиро и ИБС (Е.И.Соаолсв и Др., 2(Ю6). У больных ИКС нами вмязлен различный харакп реакции участвующих в атерог-люзе лгшенротегшоя в ходе СГ1ЖН с более высоки» значением;1, скорости иарл'тацп:! ТГ и более поздней их глимш^ацней, з также нзбыточн

пролонгированная гипсринсулинемия в ответ на введение перорального жира, приводящие в итоге к проатерогенным сдвигам в липидном спектре крови. У пожилых больных наблюдается отсроченное, но более выраженное, по отношению к донагрузочным значениям, нарастание индекса атерогенности, а также тенденция к более длительному сохранению гиперинсулинемии после употребления жира, что позволяет говорить о сниженной толерантности липидтранспортной системы крови к атерсгенному воздействию пищевых жиров. При анализе состояния глюкозо-инсулинового гомеостаза выявлена базальная гиперинсулинемия (значения инсулина в основной группе были в 1,9 раза выше, чем в контрольной), неадекватно малый ответ на стимуляцию глюкозой с последующей длительной гиперинсулинемией, инсулинорезистентность (НОМА-Ш. более 2,76) у 48,3% больных. Указанный феномен сопровождается, по данным определения НЬА1с, предшествующей хронической гипергликемией у 20,9% больных, а также чрезмерно выраженной и затяжной гипергликемией в ответ на стандартную нагрузку глюкозой, выраженность которой нарастает по мере увеличения возраста пациенток и длительности ИБС.

Рис. 5. Распростр аненность инсуливорезистентности и хронической гипергликемии на 100 обследованных ООО

60 50 40 30 20 10 0

|| О Контрольная трупп» РИБСвцслом □ ИБС молодые О ИБС срсдннй В01ряст □ ИБС пожилые I

У больных стабильной ИБС женщин выявляются повышение транспортного (на 38,5%) и запасного фондов железа (в 2,4 раза) и железа эритрона (в среднем, на 4,3%), что может иметь самостоятельное значение в развитии и прогрео:ировании атеросклеротического повреждения артериальной стенки, особенно у женщин с атерогенной дислипидемией. Одним из возможных механизмов формирования коронарной ишемии при выделенном нами

Распространенность Даля (¡ольних с уровнем ПЬА1с>6,0 V»

иасулннорешстептностн (НОМА-Ш>2/76)

синдроме «относительной гиперферремии-гиперферритинемии» может быть тесно коррелирующая с ним ЭД. Определяется также прямая средней силы корреляция синдромов атерогенной дислипидемии и «относительной гиперферремии-гиперферритинемии» с индексом поражения КА, а также слабая связь с суммарной продолжительностью ишемической депрессии сегмента ST по данным СМ-ЭКГ. Обнаруженная большая выраженность коронарного атеросклероза и миокардиальной ишемии у пациенток, имеющих сочетание повышенных уровней ХС ЛПНП с гиперферремией и гиперферритинемией, может быть связана с активацией ПОЛ в присутствии избыточных концентраций сывороточного и запасного железа, ведущей к ЭД. С другой стороны, поскольку ферритин является и белком острой фазы воспаления, можно предположить, что относительная гиперферритинемия выступает одним из маркеров вызванного рецидивирующей ишемией миокардиального повреждения и субклинически протекающего сосудистого воспаления. Обнаружена слабая обратная корреляция между величиной гемоглобина и ФК ХСН (г=-0,27).

Известно существование половых и возрастных различий в уровне натрийуретических пептидов (M.M.Redfield et al., 2002). Анализ содержания в крови ПНУП установил достоверное увеличение его средних значений у больных ИБС (114,7±4,6 пг/мл) но сравнению со значениями в контрольной группе (83,2±7,9 мг/мл; pi-n<0,001). Значения ПНУП нарастали по мере увеличения возраста больных и в пожилом возрасте были достоверно выше по сравнению с больными в молодом возрасте. Отмечена прямая средней силы корреляция между величиной ПНУП и ФК стабильной СК напряжения, ФК ХСН, КДО, распространенностью и степенью стенозирования КА, суммарной продолжительностью БИМ и ББИМ, величиной ИММЛЖ. Иными словами, концентрация ПНУП при ИБС нарастает параллельно её клинической и ангиографической тяжести. Обратная корреляция обнаружена между ПНУП и ФВ ЛЖ, а также отношением Ve/Va- Таким образом, содержание ПНУП в крови может рассматриваться как интегральный маркер поражения миокарда, тем более известно, что высокие уровни НУП указывают на неблагоприятный прогноз больного стабильной СК (E.Zouridakis et al., 2004; C.Kragelund et al., 2005) и прямо коррелируют с выраженностью коронарного атеросклероза (S.M.Abdullah et al., 2005). Нами выявлена обратная корреляция между ПНУП и уровнем тестостерона (г=-0,51, р<0,01), что подтверждается и данными других исследователей (A.Y.Chang et al., 2007). Аналогично изменениям в содержании ПНУП было возрастное повышение плазменной активности ренина: на 28,8% - в молодом, на 41,8% - в среднем и на 53,3% - в пожилом возрасте. С

28

учетом известных данных о том, что повышенные уровни НУП и ренина являются независимыми прогностическими факторами развития ОКС, ИМ и коронарной смерти (Ю.А.Васюк, 2005; ОЛ.СатрЬеН е1 а!., 2005; Ь.В.Оаше^, А.Э.Ма^эе!, 2007), можно говорить о более высоком риске развития указанных состояний у больных старших возрастов.

Таблица 3.

Уровни концентраций циклических нуклеотидов, активности ренина и ПНУП в крови

Симптомы Контрольная группа Больные ИБС

Всего Возрастные группы

<45 лет 45-59 лет 60 лет и >

Ренин, нг/мл-час 1,84±0,12 2,61±0,13 *** 2,37±0,32 2,61 ±0,27 ** 2,82±0,35 **

ПНУП, пг/мл 83,2±7,9 114,7±4,6 *** 95,2±11,8 113,2±8,0 ** 132,7±13,6 *** Д

цАМФ/цГМФ 2,44±0,14 3,04±0,14 ** 3,45±0,43 * 3,09±0,31 2,66±0,27

Примечание: ПНУП - предсердный натрийуретический пептид, цАМФ - 3'-,5'-циклический аденозин-монофосфат, цГМФ - 3'-,5'-циклический гуанозин-монофосфат.

Нами подтверждены описанные ранее (В.П.Сметник, 2006) данные о том, что гормональный профиль у женщин с ИБС характеризуется гиноэстрогенией, гиперпролакгинемией, гиперкортизолемией, дисбалансом между ФСГ и ЛГ в сторону преобладания последнего. Наряду с этим обнаружена коморбидвая тиреоидная дисфункция: субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК, что, по-видимому, может рассматриваться как компенсаторная реакция, гипоэргоз, приводящий к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Установлено, что на фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении развивается относительная гиперандрогения. Степень гипоэстрогении у больных ИБС коррелировала с частотой СК (г=0,49), величиной пороговой мощности при проведении ВЭП (г=0,37), показателем «произведение резервов» (г=0,46), выраженностью ЭД (г=0,52), ригидным ритмом сердца (г=0,35), продолжительностью ББИМ по данным СМ-ЭКГ (г=0,40), ФВ (r=-0,39), VE/VA (г=-0,43) и ОПСС (г=-0,44). Наличие гипоэстрогении у женщин с ИБС сочеталось с более высокой базалыюй симпатикотонией и с большей степенью нарастания

гемодинамического ответа и симпатических влияний на ритм сердца во время выполнения теста с 6-минутной ходьбой. Отношение цАМФ/цГМФ у больных ИБС было достоверно выше, в среднем, на 24,6%, но отношению к аналогичному показателю в контрольной группе, также отражая дисбаланс ВНС в сторону симпатикотонии.

При сравнительной оценке эффективности у больных ИБС женщин длительного применения антагониста кальция ВП, миокардиального цитопротектора ТМЗ-МВ, индивидуализированной ЗГТ - как изолированно в качестве монотерапии, так и в различных комбинациях, во всех группах сравнения зарегистрировано положительное влияние осуществленного лечения на частоту СК, потребность в дополнительном приеме короткодействующих HT, толерантность к физической нагрузке, выраженность ишемического и сопутствующего аритмического синдромов, по данным СМ-ЭКГ, в результате чего регистрировалось улучшение показателя КЖ по данным SAQ. Параллельно зафиксировано увеличение субъективной толерантности к повседневной физической нагрузке, уменьшение случаев возникновения «стартовой» СК и СК покоя, в результате чего интегральный индекс клинических проявлений СК (ИИКПС) достоверно снизился во всех группах сравнения уже через 3 мес. терапии, сохраняясь в течение всего периода наблюдения на более низких уровнях. Вместе с тем степень снижения (градиент) ИИКПС была различной. В течение первых 3 мес. он снизился в I группе - на 30,2%, II группе - на 33,3%, IIIA группе - на 33,7%, IIIB группе - на 31,9%, IIIC группе - на 37,1%, I1ID группе -на 36,6%, IV группе - на 53,5%. При последующем наблюдении максимальная степень снижения ИИКПС в группах сравнения на фоне лечения составила в I - 46,9%, H - 55,2%, IIIA - 52,5%, ШВ - 51,1%, IIIC - 55,7%, IIID - 53,1%, IV - 65,7%. В I группе ИИКПС был выше у больных с сохранной систолической функцией ЛЖ (в 1,2 раз выше у больных с ФВ>45% по сравнению с больными, имеющими ФВ<45%, р<0,05). При применении комбинации ВП и ТМЗ-МВ градиент ИИКПС был достоверно более высоким у больных с постинфарктным кардиосклерозом (в 1,2 раза, р<0,05), сопутствующей ХСН (в 1,3 раза у больных с II-III ФК по NY1IA по сравнению с больными без ХСН и I ФК по NYHA, р<0,05) и ожирением (в 1,2 раза у больных с ИМТ^ЗО кг/м2 по сравнению с пациентками, имеющими ИМТ<25 кг/м2, р<0,05). В IIIA и ШВ группах на фоне применения комбинации ВП с препаратами «фемостон 1/5» и «фемостон 2/10» градиент ИИКПС был выше у больных более молодого возраста (в 1,9 раза у больных в возрасте до 50 лет по сравнению с пациентками в возрасте 60 лет и старше, р<0,05), в перименопаузе, с большей

выраженностью КС (в 2,0 раза у больных при ММИ более 40 баллов по сравнению с больными, имеющими ММИ менее 20 баллов, р<0,01), с малоизмененными КА по данным КАГ (в 1,7 раза при стенозе <50% по сравнению со стенозами >75%, р<0,05). В IIIС группе, у перенесших гистерэктомию, на фоне комбинации ВП с 17 -эстрадиолом в дозе 2 мг/сут градиент ИИКПС был более высоким при меньшем сроке, прошедшем после операции (в 2,1 раза у больных со сроком после операции до 1 года по сравнению с больными, у которых после операции прошло более 3 лет, р<0,02). В IIID группе, на фоне использования комбинации ВП с трансдермальным 17 -эстрадиолом, более высокий градиент ИИКПС отмечен у больных со II ФК СК (в 1,4 раз по сравнению с больными, имеющими III ФК СК, р<0,05). В IV группе на фоне комбинации ВП, ТМЗ и препарата «фемостон 1/5» большие значения градиета ИИКПС регистрировались у больных молодого и среднего возраста (в 1,4 раза по сравнению с пожилыми, р<0,01) с меньшим «стажем» ИБС (в 1,4 раза при стаже до 24 мес, по сравнению со стажем более 48 мес, р<0,05), мал оизмененными КА (в 1,6 раза при стенозе <50% по сравнению со стенозами >75%, р<0,05).

Рис. б. Динамика интегрального ИКПС в группах сравнения в ходе осуществленных схем лечения

10 -J __

9--'у.--й------J--

8 . - х------й--:;-

7 ■ -

i ii 1па шв их iiid iv

□ Исходно ОЗ мес В 6 мес □ 12 мес 024мсс Б 36 мес

Примечаиие: здесь и далее ° - достоверность различий между показателями внутри групп по сравнению с исходными значениями при р<0,001; V - достоверность различий между группами по сравнению с контрольной (у - р<0,05, w- р<0,0р<0,001).

Полный актиангинальный эффект монотерапии ВП через 3 мес. лечения регистрировался лишь у 12,9% больных и оставался неизменным в течение всего периода наблюдения, составляя через 12 мес. 14,4%. Частичный эффект отмечен в указанные сроки у 67,1% и 65,7% больных. Отсутствие эффекта и учащение СК на фоне монотерапии ВПв

Рис. 7. Динамика качества жизни в процессе терапии по данным % суммарпых значений SAQ

¡33 мес В 6 иес □ 12 мсс В 36 мес

Рис. 8. Динамика выражепности климактерических расстройств по данным ММИ (баллы) в процессе терапии

□ Ига ЕЭЗ мес Об мес QI2 мес ОЗбиес

аналогичные сроки регистрировалось у 20,0% и 18,7% соответственно. Включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии позволяло повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ВП до 26,7%. Выявлен синергический характер взаимодействия ВП и ТМЗ-МВ у больных стабильной ИБС, у которых отсутствовал

клинически явный антиишемический эффект ВГ1. При наличии антишемического эффекта ВП его комбинированное назначение с ТМЗ-МВ не оказывало значимого аддитивного антиишемического воздействия. Позитивные эффекты ТМЗ-МВ сохранялись во всех возрастных группах, не зависели от длительности и тяжести течения ИБС, а также наличия сопутствующих заболеваний, в то время как ЗГТ была наиболее эффективна у больных более молодого возраста в период мепопаузального перехода, ранней постменопаузе, с выраженными климактерическими расстройствами, с малоизмененными КА и относительно сохранной функцией эндотелия. Наиболее высокая степень прироста показателей КЖ определялась у больных, получавших комбинированную терапию, включавшую в качестве одного из компонентов ТМЗ-МВ. В отличие от результатов, полученных в ходе монотерапии ВП и сочетания ВП с ТМЗ-МВ, комбинированная терапия с включением средних доз эстрогенных и эстроген-гестагенных препаратов, либо комбинации низкодозированной эстроген-гестагенной ЗГТ с миокардиалыюй цитопротекцией способствовала формированию позитивной динамики эмоционального статуса больных. Максимально выраженные положительные сдвиги произошли у больных с субклинически выраженной тревогой, что обеспечило нормализацию состояния части больных. ЗГТ и её сочетание с ТМЗ-МВ способствовали уменьшению депрессивной симптоматики у больных ИБС, ассоциирующейся с КС, особенно в период менопаузального перехода.Включение у женщин в состав антиангинальной терапии ЗГТ, независимо от изученных нами режимов, вызывало высокодоствоверную редукцию КС с более ранним исчезновением нейровегетативиых его проявлений. Антиклимактерическая эффективность ЗГТ зависела от режима ЗГТ, тяжести исходных проявлений КС, сопутствующей АГ, MC, функционального состояния печени и фоновой гинекологической патологией, уменьшаясь при трансдермальном пути введения гормонов, избыточной массе тела, АГ, большей длительности постменопаузалыюго периода.

На фоне приема ВП в сроки через б мес. отмечена тенденция к уменьшению величин DQTC, сохраняющаяся в течение всего последующего периода наблюдения, что обеспечило редукцию доли больных с DQTC выше пороговых значений. Во II группе на фоне комбинации с ТМЗ-МВ указанный эффект регистрировался в более ранние сроки (через 3 мес.). При добавлении к ВП ЗГТ в IIIA, ШВ, IIIC, IIID и IV группах уменьшения DQTC не регистрировалось. Более того, через 3 мес. терапии в IIIA, HIB, ШС и IV группах на фоне пероральной ЗГТ, независимо от её состава и дозировки, отмечались достоверно более высокие (р<0,05), по отношению к I группе, значения DQTC, сохраняющиеся в течение всего

33

периода наблюдения. Аналогичные изменения О0Тс в ИГО группе на фоне транедермальной ЗГТ регистрировались через 6 мес. Таким образом, курсовая терапия ВП, независимо от его лекарственной формы, у больных ИБС женщин обеспечила определенное уменьшение ОС^Тс с редукцией доли больных, имеющих О0Тс выше пороговых значений. Добавление ЗГТ, независимо от её состава, дозировки и пути введения, нивелировало вызываемые ВП изменения ОС^Т,; и через З-б мес. приводило к более высоким значениям указанного показателя, что, с учетом нзвестньгх данных о том, что увеличение 1)С>Тс отражает функциональную негомогенность миокарда и является предиктором фатальных нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти, свидетельствует о возможном проаритмогенном эффекте 31Т, обусловливая необходимость динамического контроля за 0(}ТС в ходе её применения.

При динамической оценке показателей вариабельности ритма сердца в процессе терапии во всех группах, получавших ВП, отмечено достоверное увеличение квадратного корня дисперсии (БОЬГЫ). В случае монотерапии ВП и при комбинации ВП с ТМЗ-МВ этот эффект проявлялся через б мес. Прирост ЭОЫК составил 36,4% и 38,7% в I и II группах соответственно (р<0,05). Добавление к ВП ЗГТ ускоряло процесс увеличения который регистрировался во всех группах ЗГТ через 3 мес., колеблясь от 35,3% (р<0,05) до 49,5% (р<0,01). Максимальная выраженность увеличения SDNN отмечалась через 12 мес. в ШВ и IV группах, когда значения показателя возрастали соответственно на 71,5% (р<0,001) и 70,1% (р<0,001) по отношению к исходным уровням и появлялись достоверные различия величин по сравнению с контрольной группой. В результате через 12 мес. во всех группах достоверно уменьшились доля женщин, имеющих значения 801^<50 мс (р<0,05), и доля женщин, имеющих 50ММ<100 мс (р<0,01), что может свидетельствовать об улучшении клинического прогноза у женщин, получающих в качестве базисной терапию ВП.

По данным ТШХ, во всех грушах сравнения, получавших в составе терапии ВП, в сроки до 3 мес. произошло достоверное возрастание ТФН, степень увеличения которой была более ранней и выраженной при применении комбинации ВП, ТМЗ-МВ и ЗГТ, а также достоверно большее увеличение доли больных с положительным эффектом терапии. Антиишемическое действие ВП у больных с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе и повышением базального уровня НЬА1с выше 6,5% было достоверно меньше, по сравнению с больными, имеющими нормальную толерантность к глюкозе и соответствующие нормогликемии уровни НЬА1с (менее 5,5%). Комбинированная терапия с добавлением к ВП

ТМЗ-МВ в дозе 70 мг/сут, либо ЗГТ в виде перорально и трансдермально назначаемого 17 -эстрадиола в дозе 1-2 мг/сут, или его комбинации с дидрогесгерона в дозе 5-10 мг/сут повышала, по данным ВЭП, толерантность к физической нагрузке, что проявлялось ростом пороговой мощности физической нагрузки (при использовании трансдермальной ЗГТ), или пороговой мощности физической нагрузи! и объема выполненной работы - для остальных изучаемых нами комбинаций. Антиишемическая эффективность ТМЗ-МВ была выше у больных с исходной систолической дисфункцией миокарда ЛЖ. Антиишемическое действие ЗГТ отмечалось преимущественно у больных в возрасте до 50 лет со значениями ММИ более 40 баллов, практически отсутствовало у женщин старше 55 лет при значениях указанного показателя менее 25 баллов.

Наиболее высокая антиаритмическая эффективность базисной терапии ВП отмечалась при тахизависимых желудочковых ЭС: параллельно с уменьшением ЧСС отмечалось более значительное уменьшение выраженности ЖЭС, чем у больных с исходной нормокардией. Добавление ТМЗ-МВ усиливало антиаритмическое действие ВП в равной степени как по отношению к НЖЭ, так и по отношению к ЖЭ. Добавление ЗГТ к ВП не изменяло его антиаритмической эффективности.

Монотерапия ВП вызывала снижение сократительной способности миокарда левого желудочка, нивелируемое при добавлении к терапии ТМЗ-МВ или ЗГТ. При учете исходной величины ФВ ЛЖ установлено, что ВП снижал указанный показатель при исходно повышенных значениях, не влиял достоверно при его нормальных значениях и умеренно повышал, либо не изменял, сократимость при исходно сниженной величине ФВ. Положительный инотрогпшй эффект ЗГТ реализовывался с большей скоростью при пероральном применении эстроген-гестагенных препаратов в средних терапевтических дозах, либо при комбинации низкодозированных эстроген-гестагенных лекарственных средств с ТМЗ-МВ. На фоне базисной терапии ВП во всех группах начиная с 3 мес. и до завершения наблюдения регистрировалось высокодостоверное увеличение показателя Уц/Ул, свидетельствуя об улучшении диастолической функции миокарда ЛЖ, которое наблюдалось преимущественно у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ нерестриктивного типа. В процессе терапии ВП отмечалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ. Перорапьная ЗГТ усиливала выраженность указанного эффекта, в результате чего уменьшение ИММЛЖ у принимавших комбинацию ВП с пероральной ЗГТ становилось через 12 мес. достоверным. Трансдермальная ЗГТ не влияла на ИММЛЖ. Во всех группах в контрольные сроки

регистрировалось достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии (А(ША) при проведении пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Добавление к терапии ТМЗ-МВ не изменяло степень Д(1ПА. Добавление к ВП ЗГТ увеличивало ДdПA в большей ■ степени, чем монотерапия ВП, однако достоверные различия отмечались только в ШВ и IV группах на фоне пероральной ЗГТ. Выраженность положительной динамики Д(1ПА на фоне всех использованных режимов ЗГТ имела прямую корреляцию средней силы с исходным состоянием эндотелия - достоверно более высокие показатели достигались у больных с исходно более низкими значениями ЭЗВД. Эффективность ВП от функционального состояния эндотелия не зависела. Терапия ВП и комбинацией ВП с ТМЗ-МВ не вызывала изменений липидного спектра крови и глихемического контроля. Добавление к указанной терапии пероральной ЗГТ, наряду со снижением ХС ЛПНП, ИА и значений НЬА1с, повышало ХС ЛПВП и ТГ. Трансдермальная ЗГТ, наряду с позитивным влиянием на уровни ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ИА, не вызывала гипертриглицеридемию.

На фоне терапии ВП в I группе отмечалось недостоверное увеличение значений ПНУП с максимумом к 6 мес., когда его величина возрастала на 8,6% с последующей стабилизацией. Напротив, в ШВ группе на фоне сочетания ВП с пероральной эстроген-гестагенной комбинацией (эстрадиол в дозе 2 мг/сут и дидрогестерон 10 мг/сут) регистрировалось постепенное уменьшение значений ПНУП, достигающее к 12 мес. достоверных различий (-12,5%) по сравнению с исходными показателями. При этом начиная с 3 мес. в течение всего периода наблюдения определялись достоверные различия значений ПНУП по сравнению с контрольной группой на 17,1-21,4%. Во II и IV группах, где в составе комбинированной терапии использовался ТМЗ-МВ, начиная с 3 мес. регистрировалось достоверное снижение ПНУП в каждой группе по отношению к исходным значениям - к 12 мес. на 18,1% (р<0,05) и 19,5% (р<0,01) соответственно, так и по отношению к контрольной группе - на 25,3% (р<0,01) и 28,9% (р<0,001) соответственно. Выявление концентраций ПНУП более 120 пг/мл позволяло идентифицировать больных с бессимптомной левожелудочковой дисфункцией, которым относительно противопоказано применение ВП и отмечается его меньшая антиангинальная активность, но указанное ограничение, по нашим данным, может быть снято при сочетании ВП с ТМЗ-МВ.

При оценке влияния различных схем лечения ИБС у женщин на первичные конечные точки (ИМ и смерть от ИБС) достоверные различия между группами в течение 36 мес. отсутствовали. В IV группе, получавшей комбинированную антиангинальную терапию с

добавлением ЗГТ и миокардиальных цитопротекторов, установлено достоверное уменьшение частоты нестабильной СК за 3-летний период, что сопровождалось достоверным снижением количества вызовов специализированных кардиологических бригад скорой медицинской помощи и госпитализаций в связи с обострением ИБС в целом за 3 года, а также проведенных в стационаре койко-дней. Уменьшение количества конко-дней в стационаре отмечалось и в группе, получавшей комбинацию ВП с ТМЗ-МВ.

ВЫВОДЫ

1. ИБС (стабильная СК) у женщин характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений: высокой распространенностью, особенно у больных молодого и среднего возраста, атипичного ангинозного синдрома, сочетанием СК с кардиалгиями, спонтанными колебаниями толерантности к физической нагрузке, «отсроченной» депрессией сегмента БТ при нагрузочных тестах, зависимостью частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста женщины нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются зоны иррадиации боли, частота астматического эквивалента С-К, её сочетание с манифестированной общей слабостью, снижается эффективность НТ. Атипичная СК ассоциируется с наличием эпизодов ББИМ, типичная СК чаще встречается у больных с изолированной БИМ или при её сочетании с ББИМ. В структуре ишемического синдрома эпизоды БИМ составляют 37,7%, ББИМ - 15,0%, их сочетание - 47,3%. Тяжелая форма КС в перименопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС. Тяжесть коронарной и хронической сердечной недостаточности у больных стабильной ИБС женщин коррелирует с содержанием в крови предсердного натрийуретического пептида.

2. У женщин, больных стабильной ИБС, выявлена умеренная распространенность (у 50,5% больных) локального гемодинамически значимого стеноза с преимущественной локализацией (у 37,4% больных) в передней межжелудочковой ветви левой КА. Установлены достоверная возрастная прогрессия распространенности и степени стенозирующего коронаросклероза, высокая распространенность диффузного коронаросклероза и феномена замедления коронарного кровотока с медленным заполнением КА контрастом. Определена относительно высокая частота ангиоспазма у больных молодого (14,3%) и среднего (9,5%) возраста и развитие у 11,0% женщин из старшей возрастной группы коллатерального коронарного кровотока по интракоронарным анастомозам.

3. Для больных стабильной ИБС женщин характерны коморбидность коронарной недостаточности и тревожно-депрессивных расстройств, прямая корреляция психоэмоциональных расстройств с возрастом, клинико-фуикциональиой тяжестью коронарной недостаточности, частотой ФР и уровнем эстрогенной недостаточности, низкой приверженностью к лечению и КЖ.

4. С возрастом среди причин прекращения физической нагрузки нарастает частота снижения САД и аритмического синдрома, хроногропной и инотропной несостоятельности миокарда, его электрической гетерогенности, случаев неэффективности гемодинамического обеспечения нагрузки, регистрируется «затяжная» относительная гипогликемия. В постнагрузочном периоде у молодых женщин определяется запаздывающая нормализация сегмента БТ, в то время как у пожилых зарегистрирована опережающая, по отношению к купированию СК, нормализация сегмента ЭТ.

5. Увеличение временных параметров интервала (2Т сопровождается нарастанием гетеротопного желудочкового автоматизма. Распространенность и выраженность аритмического синдрома нарастает с увеличением возраста больных, продолжительности и тяжести эстрогенного дефицита, степени стенозирующего поражения КА, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ.

6. Клинические характеристики ишемического синдрома коррелируют с увеличением среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД, ДАД и ПАД, среднесуточных и средненочных значений ЧСС и ДП, высокой вариабельностью САД как днем, так и ночью, увеличенной вариабельностью ДАД в ночные часы. В старших возрастных группах достоверно уменьшается число больных с нормальным суточным профилем АД (дипперов). Одновременно увеличиваются (преимущественно в ночные часы) значения ДП, индексы времени и площади как повышенного, так и пониженного САД и ДАД с уменьшением индексов времени нормального САД и более высокие значения величины и скорости утреннего повышения САД. Последнее коррелирует с высокой частотой утренней спазмофилии и стартовой СК, Выявленное увеличение индекса площади гипотонии как для САД (днем), так и ДАД (ночью) у больных, среднего и пожилого возраста имеет самостоятельное значение в провокации и ус^тублении эпизодов ББИМ. У пожилых установлено увеличение продолжительности и выраженности чрезмерного снижения САД (в дневные часы) и ДАД (в ночные часы) с уменьшением среднесуточного нормотензивного периода для САД.

7. У больных стабильной ИБС женщин диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 3,1 раза чаще, чем систолическая. С увеличением возраста, продолжительности и тяжести коронарной недостаточности формируется структурно-геометрическое и функциональное ремоделирование ЛЖ с параллельно протекающими равнозначными процессами дилатации полости ЛЖ. и гипертрофии его стенки. Сгресс-эхокардиография выявляет прогрессирующее с возрастом снижение толерантности к фармакологической нагрузке в сочетании с уменьшением числа больных, имеющих двухфазную реакцию сократимости миокарда в зонах диссинергии или стойков повышение локальной сократимости в той же зоне на протяжении всей пробы. У 89,4% больных на фоне сосудистого ремоделирования выявлены признаки ЭД, прямо коррелирующей с овариальной недостаточностью.

8. Атерогенные сдвиги липидного спектра характерны для молодых больных, выраженность последних уменьшается в пожилом возрасте. У больных ИБС регистрируется более высокая скорость нарастания ТГ и более поздняя их элиминация на фоне пролонгированной гиперинсулинемии в ответ на жировую нагрузку, характерны базальная и затяжная глнжозоиндуцированная гиперинсулинемия в сочетании с гипергликемией. Установлено повышение транспортного и запасного фондов железа, железа эритрона, что рассматривается как один из механизмов формирования коронарной ишемии.

9. Для больных ИБС женщин характерными являются гипоэстрогения, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс мсж,зу ФСГ и Л Г, тиреоидная дисфункция. На фоне прогрессирующей с возрастом гипоэстрогении определяется относительная гиперандрогения, гипергонадотропный гипогонадизм и синдром субклинического гипотиреоза.

10. Полный антиангинальный и антиишемический эффект монотерапии верапамилом через 12 недель лечения регистрируется у 12,9% больных ИБС, продолжаясь в течение всего 36-месячного периода наблюдения. Частичный эффект зарегистрирован у 67,1% больных. Включение в схему терапии триметазндина-МВ потенцирует антиангинальный эффект верапамила: ¡полное купирование установлено в 26,7% случаев. ЗГТ у женщин с сопутствующим КС усиливает частоту полного антиангиналыюго эффекта до 22,0% случаев. Комбинация верапамила с триметазидином-МВ и ЗГТ демонстрирует более высокую антиангиналькую эффективность (38,6%). Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в лерименопаузе у больных в возрасте до 50 лет со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с

39

оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии. У 16,7% женщин аддитивное антиангинальное действие ЗГТ отсутствовало. Наличие в составе комбинированного гормонального препарата прогестагена дидрогестерона не «блокирует» антиангинальный (антиишемический), антиаритмический, антигипертензивный и гиполнпидемический эффекты 17р-эстрадиола. Низкодозовая ЗГТ сопоставима по антиангинальной эффективности с применением среднетерапевтических доз овариальных гормонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследования обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических, «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных нарушений и КЖ в возрастном аспекте у женщин - больных стабильной ИБС для обоснования клинического диагноза, выбора и достижения комплаенса в терапии.

2. При выборе терапии и диспансеризации необходимо учитывать, что в старших возрастных группах женщин частой находкой является субклинический гипотиреоз (старше 60 лет в 37,5% случаев). В ответ на физическую нагрузку (ВЭП) у больных этой группы в восстановительном периоде развивается пролонгированная гииогликемия.

3. Для базовой терапии стабильной СК у женщин рекомендуется комбинированное применение верапамила и триметазидина-МВ в дозе 70 мг/сут, что позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, достоверно улучшая КЖ больных.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, при отсутствии активно выявляемых противопоказаний, показано добавление к антиангинальной терапии ЗГТ. Наилучший клинический эффект отмечается при назначении ЗГТ у больных в возрасте до 50 лет в перименопаузе, климактерическом синдроме И-Ш степени тяжести (модифицированный менопаузальный индекс более 40 баллов), при СК I и IIФК, ИМТ менее 27 кг/м2, при малоизмененной функции эндотелия с исходным положительным острым лекарственным тестом с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии АГ, постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА по данным КАГ, нормальной массой миокарда ЛЖ. Наиболее целесообразным в плане коррекции клинического течения СК, функционального и метаболического профиля больных, следует считать индивидуализированное применение ЗГТ. Женщинам с интактной маткой показана комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ, в частности, комбинация 17040

эстрадиола 2 мг с дидрогестероном 10 мг (препарат «фемостон 2/10») 1 оранжевая таблетка в сутки в течение 14 сут (начиная с 5-го дня после начала менструации или в любое время при аменорее), затем 1 желтая таблетка в сут в течение 14 дней, с последующим через 1-2 года переходом к приему низкодозированного препарата «фемостон 1/5» (1 мг 17р-эстрадиола с 5 мг дидрогестерона). Динамическое наблюдение следует проводить совместно кардиологом (терапевтом) и гинекологом. Первый контроль проводится через 3 месяца, в последующем -каждые 6 месяцев. Обязательны маммография, УЗИ гениталий, онкоцитология, контроль липидного спектра и свертывающей системы крови.

5. ЗГТ неэффективна или малоэффективна у больных в возрасте старше 55 лет, с дебютом ИБС до перименопаузы, отягощенным по сердечно-сосудистой патологии семейным анамнезом, неблагоприятном акушерском анамнезе (повышающем риск протромботических эффектов ЗГТ), при постинфарктном кардиосклерозе, гемодинамически значимых локальных стенозах КА, выраженной г ипертрофии ЛЖ, декомпенсированной ХСН (Ш-1У ФК), ожирении, модифицированном менопаузальном индексе менее 25 баллов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность миокардиального цитопротектора триметазидина гидрохлорида в лечении женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопазе / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Кардиология. -2003. -Т.43, № 8. - С. 31-35.

2. Пименов, Л.Т. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных стабильной ишемической болезни сердца женщин / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 9 (49). - С. 45-50.

3. Чуршин, А.Д. Особенности шнемического синдрома и циркадного ритма артериального давления у женщин со стабильным течением ишемической болезни сердца в различные возрастные периоды / А.Д.Чуршин // Вопросы экспертизы в медицине. - 2005. -Т. 5, №4.-С. 32-35.

4. Чуршин, А.Д. Структурно-геометрические изменения миокарда у женщин со стабильной ишемической болезнью сердца / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 226-229.

5. Клинические, гемодинамические и гормонально-метаболические эффекты лечения антагонистами кальция пожилых и старых больных ИБС на поликлиническом этапе реабилитации / Л.Т. Пименов [и др.] // Терапевтический архив. - 1996. - Т. 68, № 1,41

С.42-45.

6. Чуршин, А.Д. Состояние коронарных артерий, структурно-геометрические параметры сердца и функция эндотелия у женщин со стабильной ишемической болезнью сердца / А.Д.Чургшш // Вопросы экспертизы в медицине. - 2006. - Т. 6, № 3. - С. 65-67.

7. Пименов, JI.T. Терапия антагонистами кальция больных стенокардией пожилого и старческого возраста на поликлиническом этапе реабилитации / Л.Т.Пименов, А.В.Ежов, А.Д.Чуршин // Клиническая медицина. - 1995. - Т. 73, № 5. - С. 69-71.

8. Пименов, Л.Т. Особенности морфологии коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца женщин / Л.Т.Пименов, А.П.Перевалов, А.Д.Чуршин // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 195-198.

9. Пименов, Л.Т. Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия: монография / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин. - Ижевск: Экспертиза, 2008. -444 с.

10. Пименов, Л.Т. Способность пирацетама и токоферола ацетата потенцировать клинический эффект антиангинальных препаратов у больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения) в пожилом и старческом возрасте / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин, А.В.Ежов // Клиническая медицина. - 1997. - Т.75, № 1. - С. 32-35.

11. Консервативная терапия генитапьного эндометриоза I Л.И.Пименова [и др.] // Советская медицина. - 1989. 7. - С. 119-122.

12. Clinical efficiency of isoptin and isoptin-SR in patients with ischemic heart disease and arterial hypertension / L.T.Pimenov [et al.] // 3rd European meeting on calcium antagonists: Abstracts-Amsterdam (TheNetherlands), October29-31, 1997,-Amsterdam, 1997.-P.23.

13. Effects of therapy with calcium channel blockers on hemodynamical finding in geriatric patients with coronary heart disease / L.T. Pimenov [et al.] // IVth Congress of the International Association of Gerontology, European Region. Clinical section. Helsinki (Finland), June 14-17, 1998: Abstract.-Helsinki, 1998.-P.121.

14. Churshin, A.D. The clinical efficience of metabolic treatment by trimetazidine and hormone replacement therapy by dermestrile in postmenopausal women with coronary artery disease // A.D.Churshin, L.T.Pimenov // WOMEN'S HEALTH - THE NATION'S GAIN: An International Conference With A Special Focus On Older Women in Asia, Singapure, 5-7 Juli

1999: Abstracts. - Singapure, 1999. -P.37.

15. Pimenov, L.T. Effect of hormone replacement theraty by transdermal oestradiol and trimetazidme in postmenopausal women with coronary artery disease / L.T.Pimenov., A.D.Churshin // 4th European Congress of Gerontology, Berlin (Germany), July 7-1 llh 1999: Abstracts. - Berlin, 1999. - P. 183.

16. Тетелютина, Ф.К. Эффективность заместительной гормонотерапии у женщин при климактерическом синдроме на фоне стабильной ишемической болезни сердца / ФЛСТетсл клина, Л.ИДименова, А.Д.Чуршин // Материалы XXI Международного конгресса с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» // Проблемы репродукции. - 2008. - Спецвыпуск. - С. 23-24.

17. Чуршин, А.Д. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при стабильной ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин // Сборник материалов П1 Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М.: Бионика, 2008. — С. 268-269.

18. Чуршин, А.Д. Особенности качества жизни больных ишемической болезнью сердца женщин с сопутствующим климактерическим синдромом ! А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов, Т.В.Чуршина Н Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М.: Биопика, 2008. - С. 269.

19. Чуршин, А.Д. Заместительная гормональная терапия у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне климактерического синдрома: результаты трехлетнего наблюдения / А.Д.Чуршин, Л,И.Пимено:ва, Л.М.Ларионова /' Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2006. - С. 239-240.

20. Клинические особенности ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин [и др.] // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2006. - С. 240-240.

21. Пименов, Л.Т. Эффективность заместительной эстрогено- и эстрогено-гестагенной терапии при стабильной ишемической болезни сердца у женщин на фоне климактерического синдрома / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин, Л.И.Пименова И Материалы I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 8-9 февраля 2007 г. - М„ 2007. - С. 42-43.

22. Чуршин, Л.Д. Эффективность различных режимов заместительной эстрогенотерапии у женщин с ишемической болезнью сердца и климактерическим синдромом / А.Д.Чуршин, Л.МЛарионова, Л.Т.Пименов // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 10-14 апреля 2000 г. - М.: Геотар

. Медицина, 2000. - С. 342.

23. Пименов, Л. Т. Миокардиальная цитопротекция при стенокардии у женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопаузе (результаты длительных проспективных наблюдений) / Л. Т. Пименов, А. В. Ежов, А. Д. Чуршин II Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда. - Пермь, 2003.-С. 199-200.

24. Чуршин, А. Д. Гормонозаместительная терапия у женщин с ишемической болезнью сердца: модное увлечение или жизненная необходимость? (Доказательная медицина и собственные данные) / А. Д. Чуршин, Л. Т. Пименов // Болезни сердечнососудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда. - Пермь, 2003. - С. 304.

25. Чуршин, А. Д. Сравнительная оценка клинической эффективности различных лекарственных форм верапамила гидрохлорида у женщин с ишемической болезнью сердца / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда. - Пермь, 2003. - С. 305.

26. Пименов, Л.Т. Клиническая эффективность различных режимов антиангинальной терапии у женщин с ишемической болезнью сердца // Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Том XXXVII. -Ижевск: Экспертиза, 1999. - С. 54-58.

27. Ежов, A.B. Антианпшальная эффективность антагонистов кальция различных групп у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) пожилого и старческого возраста по данным парных велоэргометрических проб / А. В. Ежов, А. Д. Чуршин, Н. Н. Ужова // V Всероссийский съезд кардиологов: Тез. докл., Челябинск, 16-18 апреля 1996 г. -Челябинск, 1996.-С. 62.

28. Пименова, Л.И. Распространенность и структура климактерических

расстройств у женщин с ишемической болезнью сердца / Л.И.Пименова, А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Материалы I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 8-9 февраля 2007 г. - М., 2007. — С. 43-44.

29. Чуршин, А.Д. Клиническая и структурно-функциональная характеристика стабильной ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин, А.В.Ежов // Материалы I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 8-9 февраля 2007 г. - М., 2007. - С. 51-52.

30. Чуршин, А.Д. Распространенность и характеристика факторов риска при ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин, Н.В.Витер // Материалы I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 8-9 февраля 2007 г. - М., 2007. - С. 53-54.

31. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность миокардиального цитопротектора триметазидина в лечении ишемической болезни сердца у женщин пожилого возраста / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // III Международная науч-практ. конф. «Пожилой больной. Качество жизни»: Тезисы, Москва, 1-2 октября 1998 г. // Клиническая геронтология. - 1998.

3. - С.21.

32. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность гормонозаместительной терапии у женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопаузе / А.Д.Чуршин, Л.И.Пименова // Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология-2003». - М.: Авиаиздат, 2003. - С. 187-188.

33. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность миокардиальной цитопротекции у женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопаузе / А.Д.Чуршин // Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология-2003». - М.: Авиаиздат, 2003. - С.188-189.

34. Чуршин, А. Д. Эстрогенозаместительная терапия у женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопаузе: сравнение эффективности и безопасности 3-летнего наблюдения / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // От исследований к стандартам лечения: Материалы конгресса / Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, 7-9 октября 2003 г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - Т.2, № 3 (приложение). - С. 346-347.

35. Ежов, А. В. Эффективность верапамила короткого и длительного действия у

больных стенокардией (СК) в сочетании с артериальной гипертензией / А.В.Ежов, А.Д.Чуршин // VI Всероссийский съезд кардиологов: тез докл. Российский кардиологический журнал. - 1999. - Х°4, приложение. - С 46-47.

36. Чуршин, А.Д. Особенности клинического течения и диагностики ишемической болезни сердца у женщин в различных возрастных группах (по данным ряда поликлиник г. Ижевска в 1996-1997 гт.) / А.Д.Чуршин // Актуальные вопросы внутренней медицины: Материалы конф., посвященной 60-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. - Ижевск, 1997.-С. 146-150.

37. Чуршин, А.Д. Особенности клинического течения, диагностики и лечения ишемической болезни сердца у женщин в промышленном городе Предуралья / А.Д.Чуршин // Геронтология и гериатрия, послевоенная медицина: Материалы межобластной научно-практической конференции / Под ред. А.П.Ястребова, В.С.Мякотных. - Екатеринбург, 1998.-С. 93-94.

38. Клиническая эффективность предуктапа в терапии ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе / А.Д.Чуршин [и др.] // Актуальные проблемы современной кардиологии и ревматологии: Материалы науч.-практ. темат. конф. Ассоциации врачей-терапевтов Удмуртской Республики. - Ижевск, 1998. -С, 47-48.

39. Особенности поликлинического этапа лечения ишемической болезни сердца у женщин I А.Д.Чуршин [и др.] И Актуальные проблемы современной кардиологии и ревматологии: Материалы науч.-практ. темат. конф. Ассоциации врачей-терапевтов Удмуртской Республики. - Ижевск, 1998. - С. 48-51.

40. Чуршин, А.Д, Клиническая эффективность метаболической терапии триметазидином и заместительной гормонотерапии эстрогенами у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе / А.Д.Чуршии, Л.Т.Пименов // III Сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам фармакотерапии (кардиология): Лекции, обзоры и тезисы докл., Красноярск, 12-13 октября 1998 г. - Красноярск, 1998. - С. 99-100.

41. Клиническая эффективность корректоров метаболизма при ишемической болезни сердца у женщин в пери - и постменопаузе / Л.Т.Пименов [и др.] // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М.: Геотар Медицина, 1999. — С. 193.

42. Сочетанная терапия аитигипоксантами и антиоксидантами при ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе / А.ДЛуршин [и др.] // V Всероссийский съезд кардиологов: Тез. докл., Челябинск, 16-18 апреля 1996 г. - Челябинск, 1996. - С. 185.

43. Чуршин, А.Д. Опыт применения корректоров метаболизма при ишемической болезни сердца у женщин в пери- и постменопаузе / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // VI Всероссийский съезд кардиологов: Тез. докл., Москва, 13-15 октября 1999 г. // Российский кардиологический журнал. -1999. - № 4 (приложение). - С. 174.

44. Чуршин, А.Д. Влияние заместительной эстрогенотерапии на вегетативную регуляцию сердечного ритма у пожилых женщин с ишемической болезнью сердца и сопутствующими климактерическими расстройствами / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Геронтология и гериатрия: материалы межобластной научно-практической конференции /Под ред. А.П.Ястребова, В.С.Мякотных. - Екатеринбург, 1999. - С. 103-104.

45. Чуршин, А.Д. Клинические особенности ангинозного синдрома у женщин различных возрастных групп со стабильным течением ишемической болезни сердца / А.Д.Чуршин // Новые направления в диагностике и лечении внутренних болезней: Сборник научных работ. - Ижевск, 2006. - С. 241-248.

46. Пименов, Л.Т. Клиническая эффективность веранамила, миокардиальных цитопротекторов, ноотропов и заместительной эстрогенотерапии при ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе с сопутствующими климактерическими расстройствами / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин // Материалы I науч.-практ. конф. «Амбулаторно-поликлиническая помощь населению Удмуртской Республики». - Ижевск, 1999. - С. 42-44.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БИМ - болевая ишемия миокарда

ББИМ - безболевая ишемия миокарда

ВНС - вегетативная нервная система

ВП - ретарднач форма верапамила

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВЭП - велоэргометрическая проба

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ДП - двойное произведение (ЧССхСАДД 00)

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

КЖ - качество жизни

КС - климактерический синдром

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛЖ—левый желудочек

ЛЖСС - латентная железосвязывающая способность

ММИ — модифицированный менопаузальный индекс

МС - метаболический синдром

НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия

НУП - натрийуретические пептиды

HT - нитроглицерин

ОЖСС - общая железосвязывающая способность ПНУП - предсердный натрийуретический пептид САД - систолическое артериальное давление СК - стенокардия

СМАД — суточное мониторирование артериального давления СМ-ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы СПЖН - стандартная пищевая жировая нагрузка СЭхоКГ - стресс-эхокардиография Т3 - трийодтиронин Т4 - тироксин ТГ - триглицериды

ТМЗ-МВ - триметазидин модифицированного высвобождения ТТГ-тиреотропиый гормон

Тс - продолжительность ВЭП до появления стенокардии

Tst - продолжительность ВЭП до появления депрессии сегмента ST на 100 мкВ и более ТШХ - тест шестиминутной ходьбы ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ФР - фактор риска

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиограмма

DQT - дисперсия интервала QT

HADS - госпитальная шкала тревога и депрессии

NN50 - количество NN-интервалов, отличающихся от соседних более чем на 50 мс pNN50 - отношение NN50 к общему числу NN-интервалов QTC—корригированный интервал QT

rMSSD - квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных NN-интервалов

SAQ - Сиэттлский опросник качества жизни больных стабильной стенокардией

Подписано в печать 05.02.2009. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 210.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Актуальность проблемы.

Современная демографическая ситуация, характеризующаяся резким увеличением доли женщин старших возрастных групп [101, 218], определяет особое внимание к ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность которой после наступления менопаузы значительно увеличивается [178, 224, 358, 406, 633] и, несмотря на несомненные успехи в лечении, остается одной из главных проблем кардиологии, ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в развитых регионах мира [41, 103, 367, 615]. В отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается [367, 403, 509, 606] и прогнозируется дальнейший рост смертности среди женщин в связи с постарением населения [29, 403].

В структуре смертности в Европе сердечно-сосудистые заболевания составляют 55% у женщин, против 43% - у мужчин [22]. ИБС в общей структуре смертности женского населения Европы составляет 23% против 21% у мужчин [444]. Аналогичная ситуация с неуклонным ростом заболеваемости и смертности от ИБС у женщин выявляется и в России [21, 110, 131, 138], при этом показатели смертности от ИБС в России среди женщин существенно выше по сравнению с Европейскими странами [15, 57, 142]. Более трети своей жизни женщина проводит в постменопаузе, в состоянии дефицита женских половых гормонов [101]. В настоящее время порог менопаузы переступают 90% женщин [87], что определяет особую актуальность медицинских и социальных проблем, связанных с этим периодом жизни [114, 139]. Рост ИБС отмечается особенно у женщин, перенесших гистерэктомию [534]. Имеются данные об увеличении частоты выявления ИБС у женщин молодого и среднего возраста [127, 200], что вызывает самостоятельный интерес к изучению причин и механизмов формирования коронарной недостаточности у женщин указанной группы [152, 230, 450, 509, 555].

Множественные и неоднозначные сообщения свидетельствуют о наличии половых различий в проявлениях ишемического синдрома [207, 266, 642]. В известном исследовании WISE "типичная" стенокардия (СК) отсутствовала у 65% женщин, которые фактически имели ИБС [644]. У женщин установлена более высокая летальность при развитии инфаркта миокарда (ИМ) и острого коронарного синдрома (ОКС) [393, 396, 606].

Вместе с тем, во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических исследований или были представлены небольшими группами [305, 365, 370, 423, 531, 541]. Действующие практические рекомендации по диагностике и лечению стабильной ИБС базируются, в основном, также «на модели болезни» у мужчин [206], в связи с чем проблема адекватной антиангинальной терапии у женщин до сих пор также остается неоднозначной, особенно с учетом сопутствующих специфических факторов риска (ФР), метаболических нарушений, гинекологической эндокринной патологии [62, 79, 111, 633]. Сказанное диктует необходимость дальнейшего направленного изучения особенностей диагностики и клинического течения стабильной ИБС у женщин, поиска новых возможностей лечения коронарной недостаточности.

До сих пор идет много дискуссий, вплоть до «закрытия темы», по поводу заместительной гормональной терапии (ЗГТ) овариальными гормонами [47, 217, 257, 381, 438]. Несмотря на некоторые категоричные суждения, данные об эффективности и переносимости ЗГТ у женщин с ИБС, развившейся на фоне гипоэстрогении, остаются актуальными и противоречивыми [216, 282, 309, 314, 316, 516, 546, 611, 618]. Отрицательные эффекты коньюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), применяемых в относительно высоких дозах, преимущественно у женщин пожилого и даже старческого возраста, с достаточно большим количеством противопоказаний не всегда обоснованно переносятся на всю группу средств ЗГТ [366, 524]. Отсутствуют данные о проведении адекватно спланированных крупномасштабных исследований относительно других препаратов этой группы. Не изучены клинические, функциональные и биохимические изменения деятельности сердечно-сосудистой системы при стабильной ИБС у женщин с различной продолжительностью постменопаузы и прогрессирующим эстрогенным дефицитом на фоне назначения традиционных и новых антиангинальных средств (миокардиальных цитопротекторов) [62]. Сообщается лишь о более высоком антиишемическом эффекте триметазидина (ТМЗ) у женщин с нестабильной СК, по сравнению с мужчинами [42]. Кроме того, из всех проведенных ранее исследований исключались женщины с манифестной картиной климактерического синдрома (КС) [519]. Почти отсутствуют исследования, подтверждающие или отрицающие высокий риск ИБС у больных с тяжёлым КС, а также кардиопротективную эффективность ЗГТ у женщин со стабильной ИБС, ассоциирующейся с выраженным КС [337].

Вышеуказанное определяет актуальность направленного изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы, морфологических изменений коронарных артерий (КА) и миокарда, гормонально-метаболической регуляции сердечно-сосудистой системы у женщин со стабильной ИБС, дебютировавшей в разные возрастные периоды. Особенно актуален сравнительный анализ эффективности различных антиангинальных средств, применяемых как в виде монотерапии, так и в комбинации на фоне ЗГТ.

Цель исследования. Представить анализ клинико-функциональных и метаболических проявлений ИБС у женщин в пери- и постменопаузе, клинической эффективности специальных схем антиангинального лечения для совершенствования диагностики и лечения стабильной ИБС у женщин на поликлиническом этапе реабилитации.

Задачи исследования:

1. Изучить возрастные особенности ангинозного синдрома, состояние коронарного русла, центральной и регионарной гемодинамики, структурные и функциональные особенности миокарда и эндотелия артерий в покое и в условиях нагрузочных проб у больных стабильной ИБС женщин.

2. Исследовать возрастные особенности распространенности традиционных и т.н. специфических ФР ИБС, выраженность сопутствующего КС, в т.ч. тревожно-депрессивных расстройств в сопоставлении с тяжестью коронарной недостаточности.

3. В возрастном аспекте провести анализ гормонально-метаболического профиля у женщин - больных ИБС, обосновать необходимость и принципиальную возможность индивидуализированной ЗГТ эстрогенами (и их комбинации с прогестинами) при овариальной недостаточности, оценить её место в терапии КС с коронарной недостаточностью.

4. Дать сравнительную оценку эффективности длительного применения антиангинальных препаратов - как изолированно в качестве монотерапии, так и в различных комбинациях, в т.ч. на фоне индивидуализированной ЗГТ, на клиническое течение ИБС и клинико-морфологические показатели состояния миокарда и артерий, толерантность к физической нагрузке, качество жизни (КЖ), ряд вегетативных и гормональных характеристик.

5. На основании полученных результатов разработать показания и противопоказания к лечебному применению исследуемых схем медикаментозной терапии женщин, больных ИБС.

Научная новизна. По результатам комплексного динамического (многолетнего) исследования клинического, функционального и метаболического профиля больных стабильной ИБС женщин разработаны диагностические подходы и патогенетически обоснованное лечение, являющиеся новым научным направлением амбулаторной кардиологии. Впервые представлены особенности коронарного кровообращения у больных стабильной ИБС женщин различных возрастных групп, показана умеренная распространенность локального гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА, установлена высокая распространенность диффузного коронаросклероза, проявляющегося т.н. «малыми» признаками поражения КА.

Впервые в одном исследовании изучены циркадные особенности характера ишемического и ангинозного синдромов и их корреляция со степенью поражения коронарного русла, гемодинамическими параметрами, в т.ч. в условиях дозированных физических нагрузок, функциональным состоянием и структурно-геометрическими характеристиками миокарда и сосудов, коморбидными гормонально-метаболическими нарушениями, показателями КЖ, дисфункцией вегетативной нервной системы (ВНС).

Впервые при стабильной ИБС у женщин исследовано состояние толерантности к углеводам и пищевым жирам в условиях стандартных нагрузочных тестов, позволившие выявить не только снижение толерантности к глюкозе, но и сниженную толерантность липидтранспортной системы крови к атерогенному воздействию пищевых жиров. Установлен синдром относительной гиперферремии-гиперферритинемии - как патогенетическое звено в развитии и прогрессировании атеросклеротического повреждения сосудов. Установлено, что тяжесть клинического состояния больных стабильной ИБС женщин коррелирует с выраженностью изменений в содержании предсердного натрийуретического пептида (ПНУЛ), увеличение которого в крови может рассматриваться в качестве интегрального биомаркера патологии миокарда, вызванного коронарной недостаточностью. Показано, что гормональными маркерами ИБС у женщин являются гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ), в сторону преобладания последнего, коморбидная тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у молодых, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности овариальной недостаточности, гипоэстрогении, развивается относительная гиперандрогения.

Впервые проведено сравнительное изучение влияния комбинации антиангинальной терапии, в т.ч. миокардиальной цитопротекции и ЗГТ, на толерантность к физической нагрузке (ТФН), КЖ, сопутствующие т.н. метаболические ФР, эндотелиальную дисфункцию (ЭД), сократимость и расслабление миокарда ЛЖ, гормонально-метаболический гомеостаз и вегетативную регуляцию сердечного ритма. Показано, что включение в схему терапии миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения (ТМЗ-МВ) позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ретардной формы верапамила (ВП). Установлено, что при ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе ЗГТ, наряду с коррекцией модифицируемых ФР, повышает эффективность традиционного антиангинального лечения. Выделены предикторы отсутствия аддитивного антиангинального и антиишемического действия ЗГТ. Доказана сопоставимая клиническая эффективность низкодозовой и среднедозированной ЗГТ. Дана оценка эффективности перорального и трансдермального путей введения обычной и низкодозированной ЗГТ при стабильной ИБС с различной выраженностью КС.

Практическая значимость работы. Полученные результаты обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических и «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных и гемодинамических нарушений различного уровня у женщин - больных стабильной ИБС с целью оптимизации диагностики и лечения.

Результаты исследования позволили разработать рациональный подход к применению миокардиальной цитопротекции и индивидуализированной ЗГТ у больных стабильной ИБС женщин, уточнить показания и противопоказания для использования последней. Показано, что включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии женщин со стабильной ИБС позволяет повысить антиангинальную (антиишемическую) эффективность традиционной терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, улучшая КЖ больных. Доказано, что добавление ЗГТ к антиангинальной терапии (включая миокардиальную цитопротекцию) особенно показано при ассоциации стабильной ИБС у женщин с манифестированным КС, постовариоэктомическим и постгистерэктомическим синдромом в перименопаузе. Наилучший клинический эффект имеет место при назначении комбинированной терапии женщинам со II функциональным классом (ФК) СК и индексом массы тела (ИМТ) менее 27 кг/м , при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для женщин, больных стабильной ИБС, характерна выраженная вариабельность клинических проявлений СК, высокая распространенность, особенно в возрасте до 45 лет, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента ST при нагрузочных тестах, зависимость частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста уменьшается вариабельность проявлений ангинозного синдрома, нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются по количеству и объему зоны иррадиации боли и распространённость астматического эквивалента СК, снижается эффективность короткодействующих нитратов (НТ). Атипичный ангинозный синдром у женщин ассоциируется с наличием эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Типичная СК чаще встречается у больных с изолированной болевой ишемией миокарда (БИМ) или при её сочетании с ББИМ.

2. Для больных стабильной ИБС женщин характерна высокая распространенность метаболических и специфических «генитальных» ФР, ассоциация с КС и постовариоэктомическим синдромом, тревожно-депрессивными расстройствами. Тяжёлая форма КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС.

3. Гормональными маркерами для больных ИБС женщин с КС являются гипоэстрогения, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении установлена относительная гиперандрогения, ассоциирующаяся с выраженностью гемодинамических и метаболических расстройств, степенью ангиографически определяемого локального и диффузного коронарного атеросклероза, снижением толерантности к физической нагрузке (ТФН), увеличением продолжительности коронарной и выраженности миокардиальной недостаточности. Тяжесть клинического состояния больных прямо коррелирует с возрастанием уровня ПНУЛ.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, постовариоэктомическим и/или постгистерэктомическим синдромом в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе включение в антиангинальную терапию ЗГТ потенцирует эффект последней. Одновременно происходит модуляция ЭД, уменьшается выраженность КС, что сопровождается улучшением характеристик КЖ. Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в период менопаузального перехода, у женщин со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА. Трансдермальный путь введения 17р-эстрадиола, наряду с равной пероральному пути введения антиклимактерической активностью, менее эффективен в коррекции модифицируемых ФР ИБС, однако сопряжен с меньшей частотой побочных эффектов ЗГТ. Наличие прогестагена дидрогестерона в составе комбинированного гормонального препарата для ЗГТ не уменьшает антиангинальный, антиишемический, антиаритмический и гиполипидемический эффекты 17|3-эстрадиола. Комбинация ВП с ТМЗ-МВ и ЗГТ у больных стабильной ИБС демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с различными механизмами действия в лечении стабильной СК.

Реализация результатов исследования. Разработанная система диагностики и терапии стабильной ИБС у женщин внедрена в работу врачей-кардиологов и терапевтов ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр» и ГУЗ «Республиканский госпиталь ветеранов войн МЗ Удмуртской Республики», МУЗ медико-санитарных частей «Ижмаш», № 3, 5 и 8, МУЗ городских клинических больниц № 2, 3, 4 и 5 Управления здравоохранения Администрации города Ижевска, МУЗ городской клинической больницы № 64 г.Москва. По результатам работы выпущена монография «Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия» (Ижевск, 2008). Материалы диссертации используется при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на Всероссийском симпозиуме и рабочем совещании «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России» (Москва, 1995), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), II Российской научно-практической конференции "Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (Москва, 1997), на П1 Европейской конференции по антагонистам кальция (Амстердам, 1997), на научно-практической конференции «Проблемы и прогресс в лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 1997), на III Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1998), на IV Конгрессе Международной Ассоциации геронтологов (Хельсинки, 1999), на III ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 1999), на Международной конференции со специальным фокусом на пожилых женщинах в Азии «WOMEN'S HEALTH -THE NATION'S GAIN» (Сингапур, 1999), на IV Европейском конгрессе геронтологов (Берлин, 1999), на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999), на III Российской научной конференции с международным участием - «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 1999), на VI и VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2000), на 5 Российском форуме «Кардиология-2003» (Москва, 2003), на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации (Пермь, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), I и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006, 2008), XXI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).

Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе - 1 монография и 9 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись объемом 412 машинописных страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 650 наименований работ, в том числе 181 отечественных и 469 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 31 рисунком.

1. Результаты исследования обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических, «генитальных» факторов риска, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных нарушений и качества жизни в возрастном аспекте у женщин - больных стабильной ИБС для обоснования клинического диагноза, выбора и достижения комплаенса в терапии.

2. При выборе терапии и диспансеризации необходимо учитывать, что в старших возрастных группах женщин частой находкой является субклинический гипотиреоз (старше 60 лет в 37,5% случаев). В ответ на физическую нагрузку (ВЭП) у больных этой группы в восстановительном периоде развивается пролонгированная гипогликемия.

3. Для базовой терапии стабильной СК у женщин рекомендуется комбинированное применение верапамила и триметазидина-МВ в дозе 70 мг/сут, что позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, достоверно улучшая КЖ больных.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, при отсутствии активно выявляемых противопоказаний, показано добавление к антиангинальной терапии ЗГТ. Наилучший клинический эффект отмечается при назначении ЗГТ у больных в возрасте до 50 лет в перименопаузе, климактерическом синдроме II-III степени тяжести (модифицированный менопаузальный индекс более 40 баллов и ФСГ более 70 МЕ/л), при СК I и II ФК, ИМТ менее 27 кг/м , при нормальной или малоизмененной функции эндотелия с исходным положительным острым лекарственным тестом с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии артериальной гипертензии, постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов коронарных артерий по данным КАГ, нормальной массой миокарда левого желудочка. Наиболее целесообразным в плане коррекции клинического течения СК, функционального и метаболического профиля больных, следует считать индивидуализированное применение ЗГТ. Женщинам с интактной маткой показана комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ, в частности, комбинация 17р-эстрадиола 2 мг с дидрогестероном 10 мг (препарат «фемостон 2/10») 1 оранжевая таблетка в сутки в течение 14 сут (начиная с 5-го дня после начала менструации или в любое время при аменорее), затем 1 желтая таблетка в сут в течение 14 дней, с последующим через 1-2 года переходом к приему низкодозированного препарата «фемостон 1/5» (1 мг 17р-эстрадиола с 5 мг дидрогестерона). Динамическое наблюдение следует проводить совместно кардиологом (терапевтом) и гинекологом. Первый контроль проводится через 3 месяца, в последующем - каждые 6 месяцев. Обязательны маммография, УЗИ гениталий, онкоцитология, контроль липидного спектра и свертывающей системы крови.

5. ЗГТ неэффективна или малоэффективна у больных в возрасте старше 55 лет, с дебютом ИБС до перименопаузы, отягощенным по сердечно-сосудистой патологии семейным анамнезом, неблагоприятном акушерском анамнезе (повышающем риск протромботических эффектов ЗГТ), при постинфарктном кардиосклерозе, гемодинамически значимых локальных стенозах КА, выраженной гипертрофии левого желудочка, декомпенсированной ХСН (III-IV ФК), ожирении, модифицированном менопаузальном индексе менее 25 баллов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ