Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Течение беременности и родов у больных с пролапсом митрального клапана и антифосфолипидным синдромом

На правах рукописи.

Р Г Б ОД

07.616 12

ХАМАНИ ИНЕССА ВАСИЛЬЕВНА

ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У БОЛЬНЫХ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА И А1П ИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ.

14.Q0.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2003

о

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова

Научные руководители'.

- доктор медицинских наук, профессор А.Д.Макацария

- академик РАМН, член-корреспондент РАН

д.м.н., профессор Ю.Н.Беленков Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Р.И.Шалипа

- доктор медицинских наук Е.М.Демидова

Ведущая организация Московский Областной Научно-Исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии.

ШШ' 200&В ^^

Защита состоится « /оС4> 2№$/г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.03 при ММА им.И.М.Сеченова по адресу: 119992, г.Москва,ул. Б.Пироговская, 2. строение 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА

им.И,М.Сеченова, по адресу: 117998 ,г. Москва, Нахимовский нр-т, д. 49

:лан «

Автореферат разослан /рг/Лъ'/2003 г.

/

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор А.М.Шулутко

Г\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время одной из актуальных проблем в современно» акушерской практике остается проблема профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений у беременных с пороками сердца (Беленков Ю.Н. 200t г., Макацария А.Д. 2001 г., Серов В.Н. 1987 r.,Gibb D. 2000). Увеличивающееся число беременных женщин с ПМК, частота развития нарушений ритма у них, опасность внезапной смерти при физической и эмоциональной нагрузке с увеличением срока беременности и при родоразрешении делают актуальным решение этих вопросов, как для кардиологов, так и акушеров. У больных с ПМК процент внезапной смерти составляет 0.4-20%. У 1,2-2,4 % больных с пролапсом митрального клапана наступила внезапная смерть, в связи с тяжелыми расстройствами сердечного ритма с последующей гипоксией мозга или спазмом коронарных артерий, приводящим к острой ишемии миокарда, В настоящее время ПМК, особенно в случае клинических проявлений, является следствием множества заболеваний. В свете последних данных представляет огромаднмй интерес взаимосвязью между ПМК и АФС. Принимая во внимание последних два фактора, легко объяснить существующий на сегодня огромный интерес к проблеме антифосфолипидного синдрома, который с учетом особенностей патогенеза, может быть, отнесен как к группе иммунологических нарушений, так и группе тро.мбофилических состояний. Вопросы изучения тромбофнличееких состояний, связанных с аутоиммунными нарушениями и, в частности, с АФС, обусловленным циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа (ABT; ВА), стали предметом глубокого изучения в современной медицине различных стран, в том числе и России (ДемидоваЕ.М. 1998г.,Harris E.N.2000., Arnaut J., 1995 г.).

На сегодняшний день значительные успехи достигнуты в разработке клинических и лабораторных критериев диагностики АФС, при этом особо актуальными являются попытки международной стандартизации ме-

(Ö

годов исследований и их интерпретации. Разработаны различные подходы к терапии АФС у беременных с применением кортикостероадов, прямых антикоагулянтов, антиагрегантов, низкомолекулярных декстрантов и их комбинации, а также методы контроля их эффективности. Особо следует отметить постоянный прогресс в области понимания проблемы патогенеза АФС, которая сегодня объективно является мультидисциплпиарной проблемой современной клинической и теоретической медицины. С позиции современных знаний циркуляция аФЛ рассматривается как биологический феномен, реализующийся через специфические реакции гемостаза и регистрирующийся in vitro с помощью ф ос ф о л нпидз ав и с им ы х коагуляционных тестов. При этом даскутабельным остается вопрос механизмов развития тромбофилии, повреждений регуляторных систем гемостаза и специфики гемостазиодогических сдвигов при циркуляции аФЛ. Практически не изученными остаются клинические аспекты циркуляции аФЛ у беременных без отягощенного акушерского анамнеза и тактика ведения таких больных. Выработка эффективных патогенетически обоснованных подходов к профилактике и лечению акушерских осложнений у беременных с АФС, с минимальными побочными эффектами для матери и плода при длительном применении и безопасных для применения в амбулаторных условиях остается на сегодня актуальнейшей проблемой современных исследований в этой области. Особенно заманчивым в терапии АФС представляется использование новых препаратов, которые могли бы обеспечить защиту тех механизмов эндотелиалыгого гомеостаза, которые повреждаются при циркуляции аФЛ. Такие перспективы открылись после получения данных о эндотелиопротективных свойствах нового класса препаратов прямого ан-тикоагулянтного действия - группы низкомолекулярных гепаринов. Сдерживающим фактором их применения в акушерской практике до последнего времени являлось отсутствие данных о трансплацентарном переходе препаратов этой группы. С появлением данных об отсутствии транспла-

ценгарного перехода и влияния на плод открылись широкие возможности использования НМГ при тромбофилических состояний в акушерстве, и в частности при АФС.

Обобщая данные литературы, посвященные проблеме изучения патогенеза пролабнрования митрального клапана при АФС и циркуляции АФА, наиболее патогенетически оправданным нам представляются мероприятия, направленные на купирование тромбофилических эффектов антител к фосфолипид-белковым комплексам с использованием препаратов группы НМГ, обладающих уникальными свойствами защиты и потенцирования антикоагулянтных резервов эндотелия.

Цель исследования. Основной целью настоящего исследования является изучение клитшко-гемостазиологнческих изменений в процессе беременности, родов и послеродового периода у женщин с ПМК и АФС и оценка эффективности и безопасности длительного применения нгокомолекуляр-ных гепаринов. Задачи исследования:

1.Изучить клинико-гемосгазиологические особенности беременности и ведения родов у больных с различной степенью выраженности ПМК и АФС.

2. Выработать и оценить клиническую значимость лабораторных критериев диагностики АФС.

3. Разработать дифференциальную терапевтическую и акушерскую тактику ведения беременности и родов в зависимости от степени выраженности пролабнрования митрального клапана, от осложнений ПМК, гемодинами-ческих и гемостазиологических показателей.

4. Изучить роль циркуляции антифосфолипидных АТ у беременных с ПМК.

5. Обосновать протнвотромбогическую терапию при ведении беременных с ПМК и АФС.

6. Патогенетически обосновать принципы применения и контроля эффективности низкомолекулярных гепариноа у беременных с ПМК и АФС, оценить безопасность длительного применения НМГ в амбулаторных условиях без строгого лабораторного контроля. Научная новизна работы

В нашей стране, впервые, патогенегическое обоснование получила длительная антикоагулянтная и эндотелиопротективная терапия с применением НМГ у беременных с ПМК и АФС. Изучена эффективность купирования тромбофилических состояний с помощью НМГ по данным динамического определения маркеров тромбофилии и контроля за функцией тром-боцитарного звена. Впервые произведена оценка безопасности применения НМГ при длительном клиническом и лабораторном наблюдении, как лечебных, так и профилактических доз. Доказано и изучено отсутствие таких побочных эффектов как гипокоагуляция, геморрагии, осгеопороз, алопеция, свойственные ятрогешшм эффектам применяемого ранее нефракцио-нированного гепарина. Научно обоснована и разработана тактика ведения беременных при выявлении аФЛ и отсутствии в анамнезе клинических признаков АФС. Практическая значимость.

Проведенное комплексное клинико-гемостазиологическое исследование, разработанные критерии диагностики тромбофшшческого состояния у беременных и родильниц с ПМК и АФС и циркуляцией ВА позволили объективно обосновать необходимость мониторинга за системой гемостаза, своевременно оценить тяжесть ее нарушений, прогнозировать возможность возникновения тромботических и тромбогеморрагических осложнений и осуществлять контроль за проводимой дифференцированной противотромбогической терапией и ее эффективностью. Принимая по внимание ведущую роль эндотелиальных повреждений в патогенезе тромбофилии и потерь плода при АФС. разработаны и патогенетически обос-

нованы принципы применения НМГ у беременных с АФС. Определены клинические и лабораторные критерии эффективности и безопасности длительного применения НМГ у беременных с АФС. Подтверждено, что контроль за систем011 гемостаза во время беременности, родов и послеродовом периоде у беременных с ПМК, АФС и циркуляцией ВА и контролируемое дифференцированное применение антиагрегантов и НМГ позволяют повысить эффективность терапии и профилактических мероприятий против тромботических осложнений во время беременности и послеродовом периоде.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установление АФС у беременных с ПМК является самостоятельным фактором риска развития сосудистых и внугрисосудистых расстройств, а также осложненного течения гестационного процесса.

2. Выявление циркуляции ЛФА без клинических признаков АФС у перво-беременных с ПМК является фактором риска осложненного течения гестационного процесса.

3. В связи с ведущей ролью эндотелиальных повреждений в патогенезе тромбофцлии при АФС, патогенетически оправдано применение НМГ в течение беременности, в послеродовом и/или послеоперационном периоде у больных ПМК и циркуляцией АФА.

Апробация материалов диссертации. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им.И.М.Сеченова и врачей родильного дома № 67 7 декабря 2002 г. Работа выполнена в ММА им.И.М.Сеченова.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе отделения патологии беременных, II акушерского отделения, родильного блока

и послеродового отделения специализированного кардиологического родильного дома при клинической больнице Аг« 67.

Публикации. Основные положения диссертационной работы отражены в 4 печатных работах, из которых 3 в зарубежных, 1 в центральных изданиях, перечень которых приведен в конце автореферата. Всего автором опубликовано 4 печатных работы в области медицины.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 86 работ на русском и ¡42 - на иностранном языках. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован автором.

Благодарности■ Автор выражает искреннюю благодарность своим научным руководителям: д.м.н., профессору А.Д. Макаиария и академику РАМН, член корреспонденту РАН, профессору Ю.Н. Беленкову за внимание, доброжелательность и поддержку научных идей еще со времени обучения в клинической ординатуре и аспирантуре ММА им. И. М. Сеченова. Автор благодарит за помощь и поддержку в процессе выполнения работы в.н.с. В.О. Бицадзе, лабораторию патологии гемостаза, а также весь коллектив кафедры акушерства и гинекологии МПФ и коллектив кардиологического роддома при городской больнице № 67 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных задач нами было обследовано 87 беременных с пролапсом митрального клапана. Из них 37 беременных с пролапсом митрального клапана без регургитации и нарушений ритма сердца и АФС в возрасте 25-39 лет (I группа). На основании изложенных клинико-

лабораторных критериев было выделено в I группе две подгруппы обследованных: первую подгруппу составили 22 пациентки, полностью соответствующие классическим клтшко-лаборагорны.м критериям АФС: вторую подгруппу - 15 первобеременньгк пациенток с осложненным течением настоящей беременности и циркуляцией АФА без классических клинических признаков АФС. Во П. группу мы выделили 50 беременных в возрасте от ¡9 до 35 лет без клинических признаков пролапса митрального клапана, регургитации, привычного невынашивания, тромбозов, нарушений ритма сердца и без экстрагенитальных заболеваний

При анализе полученных данных необходимо отметить довольно высокий процент репродуктивных потерь - в 1 подгруппе: - 86%. Структура репродуктивных потерь у пациенток ! подгруппы представлена на рис. 1 Рис. 1. Структура репродуктивных потерь у пациенток с ИМ К и АФС у обследованных перкой подгруппы

□ СПВ до 10 недель ОСПВ после 10 недель

□ Искусственный аборт

□ Антенатальная гибель плода

□ Преждевременные роды с неокатальной гибелью г

□ Живые дети

Клиническими критериями для постановки диагноза АФС служили: 1. Синдром потери плода: а) один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и больше (включая неразвивающуюся беременность), б) мертворождение, в) неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности. 2. Тромботические эпизоды в анамнезе и при данной беременности.

3. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов периферической крови ниже 150000 х106/д). Лабораторные критерии включали наличие ВА и/или АКА. В большинстве случаев положительные результаты подтверждались дважды.

Особое значение в нашем исследовании уделялось тщательному анализу семейного анамнеза, в том числе нарушениям в репродуктивной сфере. Самой частой соматической патологией оказались заболевания соединительной ткани, которые были выявлены у родственников как в 1, так и во

II подгруппах. Возможно, это обусловлено достаточно широким кругом заболеваний, включенных нами в это понятие (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ревматизм, остеоартрит, спондидоартропатиц, псориатическая артропатия, системная склеродермия, синдром Шегрена, дерматомнозит, и некоторые другие). Среди всех обследованных у родственников 3-х пациенток был выявлен ПМК, и у 5 - другие заболевания (ревматгом, системная красная волчанка, псориатическая артропатия, синдром Шегрена), что составило 21,6%. Лабораторно подтвержденный АФС у ближайших родственников был достоверно диагностирован лишь в двух случаях, клиническими признаками были потери беременности. Частота наиболее встречаемых наследуемых признаков наглядно представлена на рис.2. Клинико-гемостазиологическое обследование групп беременных проводилось в динамике: в момент поступления в стационар, с середины I триместра беременности, во И триместре беременности, в начале и в конце

III триместра, на 1 -2, 4-5, 7-8 сутки послеродового периода.

Антитромботическая терапия была проведена по показаниям обследованным беременным под динамическим контролем его эффективности. Прямым показанием для начала антикоагулянтной терапии было выявление тромбофшшческого состояния. Тромбофилия как неспецифический компонент патогенеза выявлялась на основании наличия одного или более следующих признаков: 1. Положительный тест на наличие ВА.

2 .Повышенный уровень в крови комплексов тромбин-антитромбин (TAT).

3. Повышенный уровень фрагментов F1+2 протромбина.

4. Повышенный уровень продуктов деградации фибрина/фибриногена (FDP).

5. Гпперактивность тромбоцитов.

6. Повышенный уровень антигепаринового фактора (PF4).

У всех беременных (98 %) 1-ой подгруппы проба на ВА оказалась положительной, у 15 беременных концентрация АКА была повышенной (> 40GPL), Являясь одним из наиболее информативных молекулярных маркеров тромбофшши, комплекс ТАГ был повышен у всех больных (98 %) первой подгруппы и у 40% второй подгруппы. Показанием для определения АФА в наших исследованиях являлись тромботические осложнения, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, привычное невынашивание беременности.

Рнс.2 Особенности семейного анамнеза обследованных больных.

%'А 351 .•ю- 25201510- ; □ Тромбозы глубоких вен голени □ Тромбоэмболия легочной артерии □ Инфаркт миокарда в возрасте до 50-55 лет □ Инсульт в возрасте до 50-55 лет Ö Заболевание соединительной

! er. 1 : L i Ii f

!? h V

| j \ i

ЯГ щ 1 Ln ЯП

1 подгруппа 2 полфпша Всего

Особое место в исследовании занимало выявление ВА, проходившего в 3 этапа: I). Скринирующие методы осуществлялись с помощью следующих фосфолипид-зависимых тестов: а) АЧТВ с низким содержанием фосфолипидов (РТТ - LA; STAGO, France), b) каолиновое время , с) время разведенного яда гадюки Рассела (STAGO, France; dRVVT), d) про-тромбиновое время с разведенным тромбопластином (TTJ, STAGO. France). 2). Коррекционная проба осуществлялась путем смешивания исследуемой плазмы с нормальной плазмой в соотношении 1:1; 1:4 и 4:1 со-

ответственно с целью исключения дефицита факторов. 3). Подтверждающая проба - для этой цели использовались лизаты тромбоцитов (PNP, STAGO, France) и гексагональный фосфолишщ (Slaclot, Stago, France). . Исследования, направленные на выявление состояния тромбофилии : 1. Определение концентрации комплексов тромбин-антитромбин (TAT) с помощью фирменного набора Enzygnost-TAT (Behriiigvverke, Germany). Принцип исследования заключается в определении концентрации комплексов TAT иммуноферментным методом в плазме крови с помощью «сандвич» - техники. 2.Определение концентрации фрагментов F 1+2 протромбина с помощью фирменного набора Enzygnost F 1+2 (Behringwerke, Germany). Подобно Enzygnost-TAT концентрация фрагментов F 1+2 протромбина определяется иммуноферментным методом в плазме крови с помощью «сандвич» - техники. 3. Определение D-димера с помощью латекс текста Dirnertest (Agen, Australia), который основан на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе виутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбоза и тромбофилии. 4Л"ромбоэластографическое исследование крови (ТЭГ) проводилось на приборе тромбоэластографе фирмы « Hellige" (ФРГ). Принцип метода заключается в графической регистрации процессов образования фибрина, фибринового сгустка, его ретракции. 5. Для исследования агрегаци-онной активности проводилось определение количества тромбоцитов в периферической крови на автомагическом счетчике тромбоцитов «Trombo-counter» модель С (Франция). 6. Выявление ангифосфолшшдных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Эти диагностические подходы стали использоваться при диагностике АФС на кафедре акушерства и гинекологии м/п факультета ММА

им. ИМ.Сеченова (зав.кафедрой профессор Макацария Д.Д.) с сентября 1997г. В результате проведенной терапии с применением НМГ (фраксипарнна) в постоянном режиме 22 беременностей 1-ой подгруппы закончились рождением 22 живых детей. Операция кесарева сечения была проведена в 11% случаях. У 15 пациенток 11-ой подгруппы родилось 14 живых детей. У одной беременной, находящейся на терапии антиагрегантами (курантил) произошла антенатальная гибель плода в сроке 35 недель.. Оценка общего состояния беременных проводилась совместно с терапевтом, кардиологом, невропатологом и др. специалистами. В обеих группах на фоне проводи мой терапии уже к концу первой недели отмечалось снижение уровня маркеров тромбофилни (см. рис.За и 36).

Рис. За. Динамика снижения уровня маркеров тромбофилни у беременных с ПМК и АФС (рис.З а) н у беременных с ПМК и циркуляцией АФА (рис. 3 б) на фоне терапии фракенпарниом

1

1

О до применения фраксипарнна

П 7-й день применения фраксипарнна

Примечание: единицы измерения ТАТ мкг/л; Р 1+2 - нмоль/л.

□ до применения фраксипарнна

О 7-й день применения фраксипарнна

о.

О

ТАТ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ проведенных нами исследовании показал, что в развитии тромбо-филических состояний и патогенезе тромбозов у беременных с ПМК и АФС и у беременных с циркуляцией АФА без клинических признаков АФС решаюищй в большинстве случаев фактор - невыявленная ранее патология в системе гемостаза. Нередко она носит генетический характер и весьма часто встречается с наиболее распространенным на сегодняшний день приобретенным дефектом гемостаза, обусловленным циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) и антнфосфолипидным синдромом (АФС). Так в группе больных с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе у 68,2% первой подгруппы и у 46,7% второй подгруппы беременных нами был выявлен АФС и циркуляция АФА. Являясь одним из наиболее информативных молекулярных маркеров тромбофилии, комплекс TAT был повышен у всех больных (98%) первой подгруппы и у 40% второй подгруппы. Мы обратили внимание на высокий инфекционный индекс в обеих подгруппах с циркуляцией АФА. Помимо того, что вирусная инфекция, в частности герпесвирусная инфекция, может выступать в качестве самостоятельного фактора повреждения эндотелия и усиления про-тромботических тенденций у больных с циркуляцией АФА, не исключено, что они же могут быть и причиной появления АФА.

Исходя из вышесказанного, как в I, так и во II подгруппе имела место активация гемостаза с гилертромбинемией, повышение агрегацион-ной активности тромбоцитов, а также в ряде случаев активация внутрисо-судистого свертывания крови. Однако характерно, что в I подгруппе признаки хронического ДВС обнаруживались несколько чаще (22,7%), чем во И-ой (19%), хотя разница недостоверна. Поскольку пациентки с анатомическими дефектами строения половых органов, хромосомными нарушениями и выраженными гормональными нарушениями в исследование не включались, тромбофилия в результате циркуляции АФА являлась, безусловно, независимой причиной потерь плода в анамнезе и осложнений настоящей беременности. Хотя на сегодняшний день патогенез микро- и

макротромбозов в условиях ЛФС относительно ясен и, в основном, представлен угнетением естественных антпкоагулянтных путей (протеина С, TFPI, протеин S, тромбомодуднн, AT III), в результате повреждения эндотелия, а также активацией тромбощггов и прокоагулянтов (TF, фактор Виллебранда и др.), патогенез акушерских осложнений, в том числе выкидышей на ранних сроках, когда объяснить их тромбированием маточно-плацентарных сосудов невозможно, оставался неясным. Патогенный эффект АФА и таких случаях складывается из нескольких составляющих. Здесь следует отметить, что АФА способны оказывать патогенное влияние, начиная с момента зачатия. Во-первых, влияя на синтез PAI - 1 и ТФ (повышая их экспрессию) АФА усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что ведет к дефектам имплантации и снижению глубины децндуальней инвазии трофобласта; таким образом, изменяются адгезивные характеристики пре-димплантационного эмбриона и не только за счет указанных механизмов, но и за счет изменения заряда и специфической конфигурации поверхностных гликопротеидов эмбриона. Во-вторых, подавляется продукция хо-рионичсского гонадотропина. В-третьих, нарушается слияние синцития за счет прямого взаимодействия АФА со синцитиотрофобластом и цитотро-фобластом. В-четвертых, немаловажным фактором представляется снижение уровня I 1-3,который синтезируется CD4 - клетками и Т- клетками, и является активным фактором роста трофобласта, способствуя имплантации и развитию плаценты, а также оказывает регуляторное действие на фибри-нолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы).

Дополнительным фактором, способствующим, реализации тромбо-филии является и состояние гиперкоагудящш в результате активации системы гемостаза, присущее и физиологически протекающей беременности, но приобретающее патологическое значение у беременных с заболеваниями сердца и гемодинамическими расстройствами и тем более при наличии уже предшествующих нарушений в системе гемостаза, предрасполагающих к тромбозу. Таким образом, тромбофплия и связанные с ней тромбо-

эмболические осложнения у беременных с заболеваниями сердца имеют мультнфакторный характер. Особое место среди причин возникновения и развития тромбофилических состояний у беременных с заболеваниями сердца занимает АФС, который наряду с гепарин-индуцированными тром-боцитопенией и тромбозам относится к приобретенной иммунной форме тромбофилии. Являясь приобретенной, тромбофилия при АФС по длительности и клиническим проявлениям может приравниваться к генетически обусловленным формам тромбофилии. Анализируя исходы предыдущих беременностей у наблюдаемых беременных с ПМК и АФС необходимо отметить высокую частоту самопроизвольных выкидышей, которые составили 35% в подгруппе. Потери плода в сроке более 10 недель гестации отмечались у 23% обследованных в I подгруппе. Следует отметить, что потери плода в сроке более 10 недель оценивались нами как диагностически наиболее значимый критерий диагностики АФС, поскольку после 10 недель гестации практически нивелируется вливание других возможных причин прерывания беременности (хромосомные аберрации, гормональные нарушения) и патологическая роль АФА выходит на передний план.

Данные о характере течения настоящей беременности показали, что наиболее частыми акушерскими осложнениями у беременных с АФС и циркуляцией АФА явились фетоплацентарная недостаточность и угрожающее прерывание беременности при различных сроках. Так, фетопла-центарная недостаточность наблюдалась у 45,9 % оеременных и угрожающее прерывание беременности у 38% беременных, это демонстрирует ведущую роль микроциркуляторных расстройств при АФС с развитием микротромбозов сосудов плаценты и снижением маточно-плацентарного и плодово-плацешарного кровотоков, что ведет к внутриутробному страданию плода - от фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода вплоть до самопроизвольного выкидыша и внутриутробной гибели плода. Характерной особенностью при исследовании системы гемостаза в первой подгруппе беременных с ПМК и полным соответствием классических, клинико-лабораторных критериев АФС явилось наличие

циркуляции ВА у 98 % беременных. Данные больные представляют группу высокого риска по развитию тромбозов а тромбоэмболических осложнений. Согласно нашим данным существенную роль играет циркуляция АФА, которые обусловливают мультифлкториплышй генез тромбофилии.

Анализ полученных результатов показал, что у всех беременных (98 %) данной группы имело место тромбофилическое состояние, что проявлялось повышенной концентрацией TAT (у первой подгруппы в 98 % случаев и у 40% у второй подгруппы), Fl+2, резкой гиперактивностью тромбоцитов (повышенный уровень PF4, характер агрегаторгамм -высокая необратимая кривая, совпадение первичной и вторичной волн агрегации), циркуляцией ВА, наличием ДВС-синдрома (повышенный уровень ПДФФ, D-димера). При этом признаки внутрисосудистого свертывания крови определялись у 22,7% беременных в ! подгруппе (у 13,9 % - D -днмер и у 9,1 % - РКМФ) и у 6,7 % во II подгруппе. В первой подгруппе у всех пациенток обнаруживалась повышенная активность тромбоцитов. При этом максимальная агрегационная активность отмечалась при стимуляции индуктором ристомицином. Это косвенно свидетельствует о повреждении эндотелия, что является одним из патогенетических звеньев АФС. Во второй подгруппе - у беременных с ПМК и циркуляцией АФА без признаков АФС, повышенная агрегаиионная активность тромбоцитов наблюдалась у 60 %.

Таким образом, согласно нашим данным тромбофилия у беременных с ПМК и АФС обусловленна целым рядом тромбогенных факторов: циркуляция ВА, резкая гиперактивность тромбоцитов в результате циркуляции ВА и, возможно, в результате механического разрушения; активация внутреннего и внешнего путей свертывания крови в результате присущего беременности эффекта увеличения почти на 200% факторов свертывания крови в сочетании со снижением скорости кровотока, и. как следствие суммации вышеперечисленных факторов. В отдельную группу нами были выделены беременные с осложненным течением настоящей беременности и циркуляцией АФА без классических

клинических признаков АФС, поскольку они, так же как и беременные с ПМК и АФС, представляли группу высокого риска по развитию тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Основной задачей исследования в этой группе для нас явился поиск притопы тромбофилии и тромбоза в анамнезе, так как в ряде случаев уровень гемодинамических расстойств и тяжесть основного заболевания были минимальными, Таким образом, полученные в двух подгруппах данные исследований позволяют сделать вывод о необходимости иротивотромботической терапии у беременных каждой подгруппы. Однако, перед врачами-клиницистами встает вопрос выбора оптимального противотромботического препарата - максимально эффективного и в то же время безопасного для матери и плода. Поэтому на сегодняшний день препаратом выбора в акушерской практике пока остается гепарин и его производные. Он занимает особое место в связи и с немедленным антикоагулянтным эффектом, наличием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоакулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами, применение их на поздних сроках беременности чревато геморрагическими осложнениями и у матери и у плода; в исключительных случаях применение непрямых антикоагулянтов возможно на протяжении короткого времени во 11 триместре беременности, когда органогенез завершен. Тем не менее, несмотря на множество достоинств обычного нефракционированного гепарина, он обладает рядом нежелательных эффектов, которые предопределены ею структурой - это геморрагические осложнения, остеопороз, алопеция и прочее, но один из тяжелейших побочных эффектов, хотя, к счастью, редких - гепаришшдуцированная иммунная тромбоцитопения и тромбоз (ГИТ - И) характерен в большей мере именно для нефракционированного гепарина. Одним из нежелательных побочных эффектов нефракционированного гепарина является также его способность уменьшить уровень AT 111 при применении его в больших дозах, что также может стать даже причиной тромбоза.

Фракциотгрованные или пизкомолекулярпые гепарины же, благодаря изменению, а точнее «укорочению» молекулярной цепи оказались не менее эффективными, а в ряде случаев более эффективными, и в то же время лишенными множества побочных эффектов, свойственных НГ, про-гивотромботическими препаратами: в гораздо меньшей степени характерны геморрагические осложнения, остеопороз (что особенно важно при длительном применении у беременных), алопеция. Для НМГ практически не характерно развитие ГИ Г II, если предварительно беременная не получала нефракционированный гепарин. Однако это не значит, что при терапии НМГ можно не контролировать количество тромбоцитов. Эта мера необходима, скорей, в силу чрезвычайной опасности и тяжести течения гепарин индуцированного тромбоза. Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов, общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина различными путями. Если же учесть меньшую зависимость противотромбо-тического эффекта НМГ от уровня А'Г Ш, чем у НГ, то можно думать о более успешном применении НМГ у больных с дефицитом АТ Ш. Так в чем же основные преимущества НМГ перед НГ? Во-первых, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, они дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботиче-ский эффект в значительно меньших суточных дозах. Поэтому возможно однократное подкожное введение препарата в сутки. Препараты (в частности фраксипарин) не вызывают образование гематом в области инъекций. Во-вторых, одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ - способность существенно не удлинять такие показатели, как АЧТВ, ТВ и др.. что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха и ингибицией внешнего пути свертывания. В-третьих, в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигеиаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцнтопеншо и не вызывают гепарин-индуцировапные тромбозы.

Учитывая механизм действия НМГ и результаты применения их в широкой клинической практике, большинство исследователей склоняются к мысли, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в терапевтических и, тем более, в профилактических целях. В результате проведенной терапии с применением НМГ (фраксипарина) в постоянном режиме 22 беременности в 1-он подгруппе закончились рождением 22 живых детей. Ведение беременности во П-ой подгруппе у пациенток с ПМК и циркуляцией АФА отмечалось от такового в 1-ой подгруппе. Обусловлено это было тем, что согласно классическим клиническим признакам АФС они не отвечали необходимым критериям АФС, тем не менее, согласно последним данным, круг клинических проявлений АФС все более расширяется, и некоторые исследователи склонны причислять ПМК к одному из клинических признаков АФС. Тем не менее, согласно обобщенным данным мировой литературы, беременные с циркуляцией антител к фосфолипидам и без отягощенного акушерского анамнеза представляют более низкую группу риска потерь плода и осложнений беременности по отношению к беременным с АФС, однако риск в этой группе достоверно выше, чем в общей популяции. Оптимальная тактика ведения беременности у таких пациенток на сегодняшний день не определена. Мы считаем, что в случае выявления серологических маркеров АФС, оценка степени риска и подход к профилактике потерь плода и других осложнений беременности должен быть дифференцированным с учетом соматического, семейного, гинекологического анамнеза и клинико-гемостазиологических особенностей течения настоящей беременности. Возможные варианты ведения таких пациенток включают применение малых ангиагрегантов и спазмолитиков в различных комбинациях, классической антиагрегантной терапии и антикоагулянтной терапии с использованием как низкомолекулярных гепаринов, так и нефракционированного гепарина курсами различной продолжительности. В случаях выраженной тромбофилии и наличия дополнительных факторов риска тромбоза паци-

ентам с циркуляцией АФА показана антнкоагулянтная терапия в постоянном режиме.

Основной предпосылкой применения антикоагулянтной терапии, у беременных во П-ой подгруппе с циркуляцией АФА и ПМК без клинических признаков АФС, в нашем исследовании являлись лабораторные признаки активации тромбоци гарного и/или плазменного звеньев гемостаза, а также признаки активации внутрисосудистого свертывания крови. Гиперфункция тромбоцитов была выявлена у 9 пациенток (60% в подгруппе), повышение уровня TAT у 12 пациенток (80% в подгруппе), повышенный уровень D-димера у 2 пациенток (13% в подгруппе). Следует сразу отметить, что в процессе ведения беременности, клиника угрожающего или начавшегося самопроизвольного выкидыша и/или клинические и доклинические признаки плацент арной недостаточности по данным доплерометриче-ского исследования присутствовали у всех 15 беременных на различных сроках беременности. С целью купирования исходных гемостазиологиче-ских нарушений пациенткам назначалась антнкоагулянтная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина. Курсами длительностью от 10 до 30 дней с учетом преморбидного фона и эффективности терапии. 1-ый курс проводился, как правило, в 7-9 недель гестации, 27-31 неделю беременности. Вопрос о необходимости дополнительных курсов антикоагулянтной профилактики решался нами на основе клинико-гемостазиологических показателей. При этом в первую очередь оценивалась клиническая характеристика течения беременности, с дальнейшим лабораторным подтверждением. Особое значение в этом случае мы придавали ранней доплерометрии в сроке 20-21 неделя, позволяющей выявить доклинические признаки плацентарной недостаточности. Адекватная коррекция именно на стадиях начальных нарушений давала наилучший результат. Между курсами антикоагулянтной терапии с применением НМГ все беременные IJ-ой подгруппы получали антиагрегантные препараты в постоянном режиме. При выборе оптимальных сроков антикоагулянтной терапии мы руководствовались, прежде всего, попыткой обеспечить опти-

мальлые условия для трофобластической трансформации,« адекватную глубину инвазии трофобласта и дальнейшую полноценную гшацентацшо.

Выбор срока 27-31 неделя для антикоагулянтной терапии преследовал цель предупредить не только потерю плода и задержку его развития, но также тромбозы и тромбоэмболии, поскольку в эти сроки беременности происходит физиологически предусмотренное повышение свертывающего потенциала крови. В условиях же циркуляции АФА эффекты предшествующей тромбофилин могут проявляться клинически. При назначении фраксипарина выявленные ранее признаки тромбофилии купировались как правило, на 7-10 день терапии (рисунок 2 ). Кроме того, отмечалась положительная динамика клинической картины и доплерометрии. Несмотря на курсовую терапию фраксипарином и применение, в отсутствие фраксипарина, антиагрегантов проявление плацентарной недостаточности имели место у 6 пациенток (40% в подгруппе), из них у 2 отмечалась внутриутробная задержка плода. У одной пациентки, находящейся на терапии анти-агрегантами (курантил) произошла антенатальная гибель плода при сроке 35 недель. Таким образом, у больных I IM К и циркуляцией АФА одним из наиболее неблагоприятных аспектов течения беременности является высокий риск невынашивания беременности, ВЗРП с явлениями тромбофилии, которые являются постоянными признаками течения беременности.

Наш опы г применения НМГ-фраксипарина, как в I, так и во II подгруппах, показал высокую его эффективность. Противотромботическая терапия с применением низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах позволила предотвратить тромбофилию в 1-ой подгруппе и купировать уже развившийся хронический ДВС синдром в I и II подгруппах за первые 7-10 дней терапии. Снижение как уровня молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, D-димер), так нормализация агрегационной активности тромбоцитов, при этом являются лучшими маркерами эффективности проводимой терапии, наряду с оценкой клинических признаков. Наилучшие результаты в 1-ой подгруппе были получены у пациенток с ПМК и АФС, которые с ранних сроков беременности получали НМГ в непрерыв-

ном режиме. Таким образом, чем раньше начата профилактика НМГ у беременных с ПМК и циркуляцией АФЛ как в рамках классического АФС, так и при циркуляции АФА без классических клинических признаков АФС, тем лучше исходы беременности. Подводя тог, следует отметить, что течение беременности у беременных с ПМК без признаков регургита-щш и отсутствие циркуляции АФА, не имеет каких-либо особенностей, отличных от контрольной группы. В тоже время сочетание ПМК и циркуляции АФА значительно осложняет течение беременности, что характерно для АФС. Своевременно начатая патогенетическая терапия с использованием противотромбогической профилактики на протяжении всей беременности, позволяет не только предупредить развитие тромботических осложнений, но и пролонгировать беременность вплоть до срочных родов.

Таким образам, дородовое консультирование женщин с ПМК, должно включать не только исследование гемодинамики и выраженность кардиальной патологии, но и обязательное исследование системы гемостаза с целью выявления АФА, в особенности учитывая, что на сегодняшний день ПМК относят к одному из клинических состояний, часто сопровождающих АФС. ВЫВОДЫ.

1.Течение беременности и родов у пациенток с ПМК без циркуляции АФА, регургитащш, нарушений ритма сердца достоверно не отличается от такового у соматически здоровых беременных.

2.Определение циркуляции антифосфолипидных антител у беременных с ПМК и тромботическими осложнениями в анамнезе и/или синдромом потери плода является важным диагностическим мероприятием, позволяющим установить наличие АФС с целью своевременного предотвращения рецидива этих осложнений.

З.У беременных с ПМК без регургитации и нарушений ритма сердца АФС является самостоятельным фактором тромбофилии, отягощающим течение беременности, как развитием тромботических осложнений, так и синдромом потери плода.

4.Применение НМГ в профилактической дозе в течение всей беременности у 98% больных ПМК с АФС и синдромом потери плода позволило пролонгировать беременность вплоть до своевременных родов и предупредить развитие тромбоэмболических осложнений.

5.Течение беременности у 98% первобеременных с ПМК, циркуляцией АФА и без признаков регургитации и нарушений ритма сердца сопровождались угрозой прерывания беременности на различных сроках.

6. Применение НМГ-фраксипарина (с ранних сроков беременностей) у беременных с ПМК и циркуляцией АФА наиболее эффективно для профилактики синдрома потерн плода и неосложненного течения гестационного процесса.

7.Наличие АФС или циркуляции АФА, без клинических признаков АФС, у родильниц с ПМК явилось патогенетическим обоснованием для проведения эффективной профилактики послеродовых и послеоперационных тромбоэмболических осложнений НМГ фраксипарином в профилактической дозе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Наличие ПМК у беременных без признаков регургитации, нарушений ритма сердца и в отсутствие циркуляции АФА не является показанием для родоразрешения в специализированном кардиологическом родильном доме.

2.Выявление АФА, а также установление диагноза АФС у беременных с ПМК является фактором риска осложненного процесса и показанием для раннего назначения противотромботнческой профилактики (10 ООО ЕД нефракционированного гепарина + 75 мг аспирина, либо 150 lCU/кг фрак-сипарина) в течение всей беременности у беременных с АФС, и курсами у первобеременных с циркуляцией АФА.

3.Выявление волчаночного антикоагулянта должно осуществляться с использованием не только скринирутощих методов, но и с обязательным проведением коррекционных и подтверждающих проб с фосфолипидами.

4.Контроль эффективности протнвотромботической профилактики, проводимой как с помощью НМГ фраксипарина, так и не фракционированного гепарина в сочетании с аспирином, подразумевает определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии TAT, F 1+2, D-димера, а также агре-гациоипой активности тромбоцитов.

5.Снижение уровня молекулярных маркёров тромбофилии и изначально повышенной агрегационнон активности тромбоцитов свидетельствует об эффективности проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. I.V. Khamani Y.O. Bits adze, S.G. Ismailova,, A.D. Makatsaria., Advantadqts of using lov-molecuJar weight heparin in pregnant with diseases and obstetric pathology./The 31 th International Congress on Pathophysiology of Pregnancy, Beijing, China, Oct 28-30, 1999, 60.

2. I.V. Khamani, A.D. Makatsaria, V.O. Bitsadze, M.G.Genievskaya, Mucigenic pattern of trombofilia in pregnant with heart diseases and history of thrombosis./ The 16 1,1 International Congress on Thrombosis, Porto, Portugal, May 5-8, 2000,112.

3. I V. Khamani. V.O. Bitsudye, A.D. Makatsaria, O S. Alyaudina, D.Salichrau LMWN (fraxiparine) in therapy of pregnant with artificial heart valves./ The 16 lh International Congress on Thrombosis, Porto, Portugal, May 5-8, 2000,127128.

4. И.В. Хамани. Беременность и роды у больных с пролапсом митрального клапана и антифосфолипндным синдромом.

Материалы II Российского форума «Мать и дитя».Москва. 18-22 сентября 2000 г.,стр.158-159.

В настоящее время одной из актуальных проблем в современной акушерской практике остается проблема профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений у беременных с пороками сердца (Бе-ленков Ю.Н.2001г., Макацария А.Д 2001 г., Смирнова JI.M. 1994г.,Caruso А. 1994). Благодаря прогрессу и успехам медицинской науки и практики, совершенствованию оказания медицинской помощи данной категории больных путем создания специализированных кардиологических перинатальных центров, отделений интенсивной терапии, а также благодаря разработке новых методов в лечении сердечной недостаточности, хирургической коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца и аномалий магистральных сосудов значительное число женщин имеет возможность познать и ощутить радость материнства (29,22).

Увеличивающееся число беременных женщин с ПМК, частота развития нарушений ритма у них, опасность внезапной смерти при физической и эмоциональной нагрузке с увеличением срока беременности и при родоразрешении делают актуальным решение этих вопросов как для кардиологов, так и акушеров. У больных с ПМК процент внезапной смерти составляет 0,4-20% (106,115).

У 1,2-2,4 % больных (127,75) с пролапсом митрального клапана наступила внезапная смерть, в связи с тяжелыми расстройствами сердечного ритма с последующей гипоксией мозга или спазмом коронарных артерий, приводящим к острой ишемии миокарда.

В настоящее время ПМК, особенно в случае клинических проявлений, является следствием множества заболеваний. В свете последних данных представляет огромадный интерес взаимосвязью между ПМК И АФС. Принимая во внимание последних два фактора, легко объяснить сушествующий на сегодня огромный интерес к проблеме антифосфолипид-ного синдрома, который с учетом особенностей патогенеза, может быть, отнесен как к группе иммунологических нарушений, так и группе тромбо-филических состояний. Вопросы изучения тромбофилических состояний, связанных с аутоиммунными нарушениями и, в частности, с АФС, обусловленным циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа (АВТ; ВА), стали предметом глубокого изучения в современной медицине различных стран, в том числе и России (Демидова Е.М.1998, Harris E.N. 2000, Arnaut J, 1995г.).

Антифосфолипидный синдром как аутоиммунное нарушение приводит к активации системы гемостаза с поражением сосудистой стенки, к расстройству микроциркуляции, к нарушению маточно-плацентарного кровотока из-за сосудистого микротромбоза, клиническими проявлениями которого являются некоторые формы невынашивания беременности, задержка внутриутробного развития плода, внутриутробная гибель плода и неразвивающаяся беременность (42,55,3,117).

АФС является причиной привычных потерь плода в 16-40%, а у пациенток с СКВ в 25-87% случаев (158,144). Принимая во внимание, что аФЛ определяются у 2-9% в общей популяции (132,154), при этом в 2-5 раз чаще у женщин, чем у мужчин (170,125), а также то, что АФС может носить наследственный характер (133), можно оценить важность данной патологии не только для привычного невынашивания, но и для женского здоровья в целом.

На сегодняшний день значительные успехи достигнуты в разработке клинических и лабораторных критериев диагностики АФС, при этом особо актуальными являются попытки международной стандартизации методов исследований и их интерпретации (153). Разработаны различные подходы к терапии АФС у беременных с применением кортикостероидов, прямых антикоагулянтов, антиагрегантов, низкомолекулярных декстрантов и их комбинаций, а также методы контроля их эффективности (145,108,37,201). Особо следует отметить постоянный прогресс в области понимания проблемы патогенеза АФС, которая сегодня объективно является мультидисциплинарной проблемой современной клинической и теоретической медицины. С позиции современных знаний циркуляция аФЛ рассматривается как биологический феномен, реализующийся через специфические реакции гемостаза и регистрирующийся in vitro с помощью фосфолипидзависимых коагуляционных тестов. При этом дискутабельным остается вопрос механизмов развития тромбофилии, повреждений регуля-торных систем гемостаза и специфики гемостазиологических сдвигов при циркуляции аФЛ. Практически не изученными остаются клинические аспекты циркуляции аФЛ у беременных без отягощенного акушерского анамнеза и тактика ведения таких больных. Выработка эффективных патогенетически обоснованных подходов к профилактике и лечению акушерских осложнений у беременных с АФС, с минимальными побочными эффектами для матери и плода при длительном применении и безопасных для применения в амбулаторных условиях остается на сегодня актуальнейшей проблемой современных исследований в этой области. Особенно заманчивым в терапии АФС представляется использование новых препаратов, которые могли бы обеспечить защиту тех механизмов эндотелиаль-ного гемостаза, которые повреждаются при циркуляции аФЛ. Такие перспективы открылись после получения данных о эндотелиопротективных свойствах нового класса препаратов прямого антикоагулянтного действия - группы низкомолекулярных гепаринов. Сдерживающим фактором их применения в акушерской практике до последнего времени являлось отсутствие данных о трансплацентарном переходе препаратов этой группы. С появлением данных об отсутствии трансплацентарного перехода и влияния на плод открылись широкие возможности использования НМГ при тромбофилических состояний в акушерстве, и в частности при АФС (1131,138,201).

Обобщая данные литературы, посвященные проблеме изучения патогенеза пролабирования митрального клапана при АФС и циркуляции АФА, наиболее патогенетически оправданным нам представляются мероприятия, направленные на купирование тромбофилических эффектов антител к фосфолипид-белковым комплексам с использованием препаратов группы НМГ, обладающих уникальными свойствами защиты и потенцир-вания антикоагулянтных резервов эндотелия.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования. Основной целью настоящего исследования является изучение клинико-гемостазиологических изменений в процессе беременности, родов и послеродового периода у женщин с ПМК и АФС и на основании полученных данных разработать патогенетическое обоснование и оценку эффективности и безопасности длительного применения низкомолекулярных гепаринов.

В соответствии с основной целью исследования нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-гемостазиологические особенности беременности и ведения родов у больных с различной степенью выраженности ПМК и АФС.

2. Выработать и оценить клиническую значимость лабораторных критериев диагностики АФС.

3. Разработать дифференциальную терапевтическую и акушерскую тактику ведения беременности и родов в зависимости от степени выраженности пролабирования митрального клапана, от осложнений ПМК, гемодинамических и гемостазио-логических показателей.

4. Изучить роль циркуляции антифосфолипидных AT у беременных с ПМК.

5. Обосновать противотромботическую терапию при ведении беременных с ПМК и АФС.

6. Патогенетически обосновать принципы применения и контроля эффективности низкомолекулярных гепаринов у беременных с ПМК и АФС, оценить безопасность длительного применения НМГ в амбулаторных условиях без строгого лабораторного контроля.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установление АФС у беременных с ПМК является самостоятельным фактором риска развития сосудистых и внутрисосудистых расстройств, а также осложненного течения гестационного процесса.

2. Выявление циркуляции АФА без клинических признаков АФС у первобеременных с ПМК является фактором риска осложненного течения гестационного процесса.

3. В связи с ведущей ролью эндотелиальных повреждений в патогенезе тромбофилии при АФС, патогенетически оправдано применение НМГ в течение беременности, в послеродовом и/или послеоперационном периоде у больных ПМК и циркуляцией АФА.

Научная новизна.

1. Впервые в нашей стране патогенетическое обоснование получила длительная антикоагулянтная и эндотелиопротективная терапия с применением НМГ у беременных с ПМК и АФС .

2. Впервые изучена эффективность купирования тромбофиличе-ских состояний с помощью НМГ по данным динамического определения маркеров тромбофилии и контроля за функцией тромбоцитарного звена.

3. Произведена оценка безопасности применения НМГ при длительном клиническом и лабораторном наблюдении, как лечебных, так и профилактических доз.

4. Доказано отсутствие таких побочных эффектов как гипокоагу-ляция, геморрагии, остеопороз, алопеция, свойственные ятро-генным эффектам применяемого ранее нефракционированного гепарина.

5. Разработана тактика ведения беременных при выявлении аФЛ и отсутствии в анамнезе клинических признаков АФС.

Практическая значимость.

Проведенное комплексное клинико-гемостазиологическое исследование, разработанные критерии диагностики тромбофилического состояния у беременных и родильниц с ПМК и АФС и циркуляцией ВА позволили объективно обосновать необходимость мониторинга за системой гемостаза, своевременно оценить тяжесть ее нарушений, прогнозировать возможность возникновения тромботических и тромбогеморрагических осложнений и осуществлять контроль за проводимой дифференцированной противотромботической терапией и ее эффективностью. Принимая во внимание ведущую роль эндотелиальных повреждений в патогенезе тромбофилии и потерь плода при АФС, разработаны и патогенетически обоснованы принципы применения НМГ у беременных с АФС. Определены клинические и лабораторные критерии эффективности и безопасности длительного применения НМГ у беременных с АФС.

Подтверждено, что контроль за системой гемостаза во время беременности, родов и послеродовом периоде у беременных с ПМК, АФС и циркуляцией ВА и контролируемое дифференцированное применение ан-тиагрегантов и НМГ позволяют повысить эффективность терапии и профилактических мероприятий против тромботических осложнений во время беременности и послеродовом периоде.

ВЫВОДЫ.

1. Течение беременности и родов у пациенток с ПМК без циркуляции АФА, регургитации, нарушений ритма сердца достоверно не отличается от такового у соматически здоровых беременных.

2. Определение циркуляции антифосфолипидных антител у беременных с ПМК и тромботическими осложнениями в анамнезе и/или синдромом потери плода является важным диагностическим мероприятием, позволяющим установить наличие АФС с целью своевременного предотвращения рецидива этих осложнений.

3. У беременных с ПМК без регургитации и нарушений ритма сердца АФС является самостоятельным фактором тромбофилии, отягощающим течение беременности, как развитием тромботических осложнений, так и синдромом потери плода.

4. Применение НМГ в профилактической дозе в течение всей беременности у 100% больных ПМК с АФС и синдромом потери плода позволило пролонгировать беременность вплоть до своевременных родов и предупредить развитие тромбоэмболических осложнений.

5. Течение беременности у 100% первобеременных с ПМК, циркуляцией АФА и без признаков регургитации и нарушений ритма сердца сопровождались угрозой прерывания беременности на различных сроках.

6. Применение НМГ-фраксипарина (с ранних сроков беременностей) у беременных с ПМК и циркуляцией АФА наиболее эффективно для профилактики синдрома потери плода и неосложненно-го течения гестационного процесса.

7. Наличие АФС или циркуляции АФА, без клинических признаков АФС, у родильниц с ПМК явилось патогенетическим обоснованием для проведения эффективной профилактики послеродовых и послеоперационных тромбоэмболических осложнений НМГ фраксипарином в профилактической дозе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Наличие ПМК у беременных без признаков регургитации, нарушений ритма сердца и в отсутствие циркуляции АФА не является показанием для родоразрешения в специализированном кардиологическом родильном доме.

2. Выявление АФА, а также установление диагноза АФС у беременных с ПМК является фактором риска осложненного процесса и показанием для раннего назначения противотромботической профилактики (10 ООО ЕД нефракционированного гепарина + 75 мг аспирина, либо 150 ICU/кг фраксипарина) в течение всей беременности у беременных с АФС, и курсами у первобеременных с циркуляцией АФА.

3. Выявление волчаночного антикоагулянта должно осуществляться с использованием не только скринирующих методов, но и с обязательным проведением коррекционных и подтверждающих проб с фосфолипидами.

4. Контроль эффективности противотромботической профилактики, проводимой как с помощью НМГ фраксипарина, так и не фракционированного гепарина в сочетании с аспирином, подразумевает определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии ТАТ, F 1+2, D-димера, а также агрегационной активности тромбоцитов.

5. Снижение уровня молекулярных маркёров тромбофилии и изначально повышенной агрегационной активности тромбоцитов свидетельствует об эффективности проводимой терапии.