Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Тамоксифен и парлодел в лечении больных внутренним эндометриозом, сочетающися с миомой матки, влияние на гормон-рецепторное звено

МИНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

рге о/,.

На правах рукописи

ЛИВАНОВА Татьяна Семеновна

ТАМОКСНфЕН И ПАРАОДЕЛ Е ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ВНУТРЕННИМ ЭНД0МЕТРИ030П, СОЧЕТАЮЩИМСЯ С МИОМОЙ МАТКИ, ВЛИЯНИЕ НА ГОРМОН-РЕЦЕПТОРНОЕ ЗВЕНО

14» 00.01 - Акэтшротво и гиискологма

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ма соискание ученой отсше$ш кандидата яедицинеких наук

МИНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ДИВАКОВА Татьяна Сеиеновиа

ТАМОКСМфЕН И ПАРЛОДЕЛ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ВНУТРЕННИМ ЭНД0МЕТРИ030М, СОЧЕТАЮЩИМСЯ С КИОМОИ МАТКИ, ВЛИЯНИЕ НА ГОРМОН-РЕЦЕПТОРНОЕ ЗВЕНО

14.ОО-О! — Акушерство и гинекология

АВТОРЕфЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Витебском медицинском институте и Институте радиобиологии АН Республики Беларусь

Научный руководитель! Доктор медицинских наук, профессор Л.Я» СУПРУН

Научный консультант! Академик АН Республики Беларусь 1 доктор медицинских наук, профессор Е-Ф- КОНОПЛЯ

Официальные оппоненты! Доктор медицинских наук, профессор К-И-МАЛЕВИЧ Доктор медицинских наук,' профессор В-Т.КАМИНСКАЯ

Ведущая организация! Гродненский медицинский институт

Зацита диссертации состоится 1993 г. в

часов на заседании Специализированного совета К 077-11.05. при Минском медицинском институте <220116, г. Минск, пр-т Дзераинского, 83).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Минского медицинского института Автореферат разослан "Д/?" 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, канд.иед. наук, доцент

Г « А • ЛУКАШЕВИЧ

— о -

Актуальность работы» Эндснетриоэ это патологи- , еский процесс» при котором за пределами полости натки роисходит разрастание ткани, наркологически и функцио-алЬно подобной эндометрию.

Значительная распространенность эндоиетриоэа у па-иенток репродуктивного возраста, тяжесть клинического зчения, экономические потери из-за нетрудоспособности, грицательное воздействие на отношения в сеиьв обуслов-1ва»т педицинскум и социальную значимость проблемы•

В структуре генитальногс эндоиетриоэа внутренний ]дометриоз натки занимает одно из первых пест и в J-85M случаев сочетается с миомой (Я .В. Бохиан и др., >795 Л.ф.Иинкарева и др.,1904? И.И.Куценко,19BBJ П.Баскаков, 1990). Сочетание миомы матки с аденомиозои 1ачительно усугубляет клиническое проявление и течение 1лезни.

Многочисленные публикации отечественных и зарубен-эс авторов посвяцены, в основной, изучении внутреннего доиетриоза (А.Н.Стриваков, 197?; В.П.Баскаков, 1979? И.Железнов, 1900; А.Я.Супрун, 19ВЗ, 19905 J-L. Bullock al., 1974; A.Kauppila et al., 19795 G.W. Ayers et 19B7) и миомы матки <Г«И« Герасимович, 1974? А.Н. силевская, 1979? Г.А. Паллади и соавт., 19B0J Е.Ц. ¡сляава, 19В2! Е.ф. Конопля и соавт., 19В7) в отдель-зти» Вопросы этиологии и патогенеза эндомвтриоза, со-гашцегося с миомой матки, изучены не достаточно, что грудняет разработку этиологически и патогенетически зснованньсс методов лечения этой патологии.

Существование и распространение эндоиетриоэа стииу-

лируется циклической секрецией гормонов. яичников. Общая ризнано, что иисша натки такие является гормоиальиозави симыи заболеваниен- Остается неизвестный, почему у одни аенщин внутренний зндопетриоз существует длительно бе миопы t а у других развивагэтся и зндогзетриоз и шгоиа мат ки» Изучение эндокринного статуса при эндонетриозе и ни оне натки показало отсутствие специфических изменений секреции гонадотропных и яичниковых горнонов, a Taicsi сохранение процесса овуляции у большей части болык (А.В.Аданэн и др. , 1979, 19В5", Н• П• Побединский и др. 19В0; А.И. Трубникова, 1931? А.ф.Шинкарева и др., 1930 Э.П.Соколова, 1992; А.С.Минина и др., 19S95 И.Ю.Сухова. 1989). Э .о предопределяет мнение о важной роли нвстньо Факторов в развитии эктопических очагов эндометрия i очаговой гиперплазии тюпвтрия, т.к. реализация горно-нального воздействии на органы-ниыени осуществляется через локальные система восприятия (D.O.Toft, Y.A.Gorski, 1966; D.O.Toft, D.w. О'ИаПеу» 1972? E.E.Baulieu, 1975? К.Кэтт, М.З.&вфо, 19B5).

Половые стероиды оказывают свое действие на тка-ни-шшени путей связывания со специфическими рецептора-пи. Уровень рецепторов во пногих случаях определяет чувствительность ткани к гормонам. Действие половых горно-нов на "псани подулируется таквв простагландинапи, особенна F2a, синтезируеиыпи в эндометрии в высоких концентрациях (E.A.Wi Птиап, 1976? V.С.Gerdan et H-B-Pocoly, 1977? Т.В.М.Эг1бри, 197В). В литературе отсутствует основополагающие сведения d состоянии рецеиторного звена в эндометрии и ииогаетрии при внутренней эндопетриозе,саче-

таящимся с миомой в зависимости от баланса гормонов, фа- " зы чикла« уровня простагландина F2a <ШТ2а).

Применение гормональных препаратов длительными курсами при зндометриозе и миоме матки продолжает оставаться одним из ведущих консервативных методов лечения больных» Вместе с тем» вопросы лечения далеки от разрешения и особенно в случаях сочетания внутреннего эндоиетриоэа с миомой матки« Значительная частота побочных явлений) индивидуальная непереносимость гормональных препаратов« высокий процент соматической патологии и аллергизация у пациенток с эндомётриозом и миомой матки ограничивают использование этих средств (Г.И» Бр&хман« 1978? Л-В-Ада-1ян, 1987? В.П.Баскаков« 1990i R.L.Barbieri et al.« 1982? M.R.Henzl et al■, 19BB).

Разработка и внедрение в клиническую практику та-шксифена - нестероидного антиэстрогена« блокатора ре-venTopDB эстрадиола в тканях позволило по-нввоиу подойти : лечении гормонально-зависимых заболеваний« таких как >ак молочной железы (И.Н.Трапезников, 1989? D.O.Toft et '•A-Gorski, 1966), рак тела матки <А.С.Вишневский, >89). .

0 применении тамоксифена в лечении эндоиетриоза ге-италий указывается в отдельных публикациях (G.M.Haber t G.F.Behelak, 19В7? A.Dupout et al.» 1990', TUKadaba et •W.Simpson, 1990). Однако в них не учитывается локали-ация процесса( состояние менструальной Функции« гормо- -альный статус, не отражены данные о систематизированной ленке его эффективности« возможности применения в соче-знии о препаратами« оказывающими свое действие на уров-

не гипофизарно-яичникового звена. Отсутствуют сведени об использовании тамоксиФена при сочетании зндометриоэ и пионы катки. В связи с вышеизложенным, нами было про ведено настоящее исследование*

Цель и залам» upe ледов ания » Целью исследован» являлось изучение состояния гормон-рецепторного звен гипофизарно-яичниково-маточной системы больных внутрен ним эндометриозом, сочетающимся с миомой матки, разра ботка метода лечения этой патологии»

Исходя из этого, необходимо было решить-следующие задач

1. Изучить у больных внутренним эндометриозон, со четашдимся с миомой матки и внутренним эндометриозои бе миомы в динамике менструального цикла содержание в кров ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона.

2. Исследовать у этих ge больных в динамике менструального цикла содержание рецепторов к зстрадиолу i прогестерону в эндометрии, ниометрии, тканях очагов зи-дометриоза, ииоиатозных узлах и содержание в эндометрии простагландина F2a>

3. Разработать метод горпоно-коррегирукщей терапии: и оценить его эффективность-

Научнао новизна > Впервые изучено состояние гормон-рецепторного звена гипоФизарно-яичниково-маточной системы больных внутренним эндометриозои, сочетающимся о ииомой натки. Показано, что при этом заболевании имеет иесто гиперпролактинемия и гиперзстрогения. Выявлена высокая активность рецепции к половым гормонам в иатке. Доказано, что в тканях очагов эндометриоза содержание рецепторов к зстрадиолу и прогестерону выше, чей в иио**

зтрии и одинаково с содержанием рецепторов и изменением с уровня па Фазам менструального цикла в эндометрии зльных• Обнаружено, что концентрация рецепторов эстра-гала в миоматозных узлах такте выше» мен в миометрии. »первые установлено» что в эндометрии больных высокому гнтеау рецепторов соответствует интенсивное образование юстагландина Р2а, свидетельствуя о выраяенном влиянии »ловых гормонов на слизистую матки при эндометриозв« 1ервые разработан патогенетически обоснованный метод чения больных внутренним зндометриозом, сочетающимся с опой матки» основанный на снижении содераания рецептов к половым гормонам и простагландина Р2а в эндомет-и, очагах эндометриоза и миоматозных узлах больных« тановлена высокая эффективность (84'Л) лечения тамскси-ном и парлоделом с низкой частотой < 54/,) побочных явле-й, что позволяет рекомендовать эти препараты в компасной терапии больных внутренним зндометриозом И мио-й матки, в том числе с сопутствующей зкстрагенитальной гологией-

Практическая значипость • Проведенные исследо-1ия позволили расширить представления о патогенезе ггреннего эндометриоза, сочетающегося о миомой матки и эеделить значение гиперпролактинемии, гиперэстрогении» зокого содераания цитоплазматических рецепторов в зн-штрии и миометрии к половым гормонам для развития за-1евания»

Разработан метод лечения больных внутренним эндо-■риозои, сочетаипдиися о ииомой катки о использованием гаксифвна и парлодела. Снижение уровня рецепторов к

- в -

половым стероидам в эндометрии в процессе приема таи пифена и паруюдела может служить методом контроля состоянием стероид-рецепторной системы в очагах эндоме риоза. Характер изменения гормон-рецепторного звена г влиянием лечения является одним из критериев оценки з Фективности лечения больных внутренним зндоивтриозам»с четаювдшся с миомой матки. Применение разработанного и тода терапии позволяет значительно повысить результа лечения больных с данной патологии. Низкая частота п бочных явлений, полное исчезновение масталгии и галакт реи позволяет широко использовать таноксифен и парлод в лечении больных эндометриозом, сочетающимся с миом матки и в случаях наличия сопутствующих зкстрагенитал ных заболеваний.

На заадиту выносятся следующие положения!

1 • Для больных внутренним эндометрйозои и эндоме*. риозом, сочетающимся с миомой матки« характерно высокс подержание пролактина и эстрадиола в крови на протяжен» , менструального цикла? увеличение в эндометрии» очага эндометриоза количества рецепторов эстрадиола и прогес терона в фолликулярную Фазу, а уровня простагландина Р2 в лютеиновую фазу.

2. У больных внутренним эндометриозом) сочетающиис с миомой матки| в отличие от больных эндонетриозон, уро вень пролактина в крови высокий« а прогестерона низкий Содержание рецепторов в миоиатозном узле к эстрадиолу сравнении с миометрием высокое, а рецепторов к прогесте рану идентичное и низкое в сравнении с эндометрием 1 очагом эндометриоза. Условием роста миомы при внутренне!

ндометриозе является нарушение соотношения протесте-4 зн-эстрадиол с увеличением в сторону последнего.

3. Применение тамоксифена и парлодела в лечении эльных внутренним зндометриозом *.сочетающимся с миомой зтки, ведет к подавлению восприятия гормонального сигала эндометрием« тканями очага эндометриоза и миоматоз-зго узла« является патогенетически обоснованным и эФФе-гивным методам терапии.

Внедрение» Разработанный метод лечения вну ¡ннего эндометриоза« сочетающегося с миомой натки« с пользованием тамоксифена и парлодела внедрен в практику |боты гинекологических отделений 3-ей городской клиникой больницы« роддома HI« женских консультаций г.Вй-бска« городских больниц городов Полоцка« Новополоцка« ши и Пинска■ Результаты полученных исследований внед-ны в учебный процесс на кафедре акушерства и гинеколо-и Витебского медицинского института.

Публикация результатов - По теме диссертации убликовано б работ« внесено 1 рац. предложение« издана струкция на метод "Медикаментозное лечение внутреннего доматриоза матки воздействием на гормон-рецепторнум зтему". Регистрационный номер 03/65-9211« утверждена Республики Беларусь 13 апреля 1993 г*

Апробация работ»» Основные научные положения зсертации доложены на!

- VI (Москва, 1991) и VII (Хельсинки, 1992) конг--:сах Европейской ассоциации акушеров-гинекологов,

- V съезде акушеров-гинекологов и неонатологов БССР,

- научно-практической конференции Республики Бела-

- 10 -

Русь "Актуальные вопросы регуляции репродуктивной Функции аешцины" (Новополоцк» 1992)?

- научно-практической конференции молодых ученых Витебского недицинскогс института (1992? 1993)»

- 49-й научной сессии Витебского медицинского института <1993).

Объем работы« Материалы диссертации изложены на 122 страницах машинописного текста* Диссертация состоит из введения1 5 глав» заключения» выводов» указателя литературы» иллюстрирована 21 таблицей и 11 рисунками. Указатель литературы включает 1В5 работ, в том числе 87 - отечественных и 98 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования- В соответствии с поставленными задачами обследовано 104 больных внутренним эндонетриозом матки. Из них 62 пациентки имели внутренний эндометриоз» сочетающийся с миомой матки (I группа) <средний возраст 39,66 ± 3,38 лет) и 42 внутренний эндометриоз (II группа) (средний возраст 37,В9 ± 1,07 лет). Контрольную группу составили 26 практически здоровых женщин и 1В больных с миомой матки такого же возраста с двухфазным менструальным циклом. 37 больным о эндонетриозом и миомой матки и 23 с эндонетриозом без ииомы было проведено лечение тамоксифеном и парлоделоп по разработанной нами схеме.

Диагноз внутреннего эндометриоза и миомы был поставлен на основании данных клинического обследования»

- 11 -

гстеросальпингографии< ультразвукового исследования ар-4 шов малого таза) лапароскопии и гистологических данных 1ерациснного материала- Характер менструальной функции больных и в группах сравнения (здоровые и больные с юмой матки) оценивали по тестам Функциональной диаг-ютики и морфологическому состоянии эндометрия в сред-к Литвинову» фазу.

Специальные исследования включали. определение овня гонадотропных <фСГ, ЛГ, пролактин) и половых (зс-адиол, прогестерон) гормонов в сыворотке крови больных здоровых в динамике менструального цикла радиоиммуно-гическим методом с использованием стандартных наборов -во франция (РЗНК-РИ, ЬНК-РП, ЕЬБА-РНОЬ) и пр-во АН :Р <Стерон-Е2-1 125, Стерон-П-1 125).

Уровень суммарных цитоплазпатических рецепторов к градиолу <РЭ) и прогестерону <РП) в эндометрии, мио-грии, тканях очага эндометриоза и миоматозного узла в гамике цикла определялся в цитозоле, полученном цент-!>угированием гомогената тканей при 105000 д в течение мин с последующей инкубацией его с возрастающими кон-1трациями эстрадиола и прогестерона, меченых тритием »-105 Ки/ннолъ) в присутствии <неспецифическое связы-:ие) или отсутствии (общее связывание) 200-кратного ытка ненеченного гормона-аналога. 0 величине специфи-кого связывания стероида судили по разнице между оби неспецифическим связыванием гормона. Связанный и бодный гормоны разделяли методом твердофазной адсорб-на декстран-пакрытом угле. Анализ специфического зывания ЗН-эстрадиола и ЗН-прогестерона проводили в

- 12 -

координатах Скэтчарда (ЗсаШчагй, 3949). Концентаци белка в цитозоле определяли по методу Лаура <1лзш»у е аЬ, 1951).

Уровень простагландина Р2а <ШТ2з) в эндометрии ис следовали с поноем стандартных радиоизотопных наборо! пр-во Венгрия. Экстракции ПГР2а из полосок эндонетри» проводили по методу В*П. Зыковой <1978) в иодификацт Т.Д. Нитиковой (1997).

Морфологическую оценку состояния слизистой матк» больных до и после лечения проводили при окрашивании ее гематоксилин-эозином и ШИК-реакциеи.

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием метода вариационной статистики и корреляционного анализа.

Результаты исследования и их оёсуждэние

Клиническое обследование больных позволило установить II и III стадии эндометриоза матки. Размер матки не превышал величины 12-недельной беременности« Диаметр ми-оматозных узлов варьировал от 0,7 до 5,5 см.

В I группе у 4В <77,4250 больных менструальный цикл был овуляторный и только у 14 <22,58^) ановуляторный. Во II группе двухфазный менструальный цикл был у 31 <73,В1^) больной, отсутствие овуляции у 11 <2б,19#) пациенток >

Внутренний эндометриоз матки и его сочетание о миомой чаще имели место у женщин после 35 лет, перенесших неоднократные внутриматочные вмешательства и воспалительные процессы гениталий на фоне аллергизации организма, заболеваний печени, желудно-кишечного тракта и сер-

- 13 -

чвчно-сосудмстой системы» дисгорнональных заболеваний юлочных желез» Наш« данные согласуются с исследования-1М других авторов <В»П» Баскаков» 1990? Е.В», Уварова» 19В9? Л»ф. Шинкарева, 1984)» Причем, частота соматической патологии была выше при сочетании внутреннего эндо-штриоза с миомой матки» С увеличением длительности те-1ения заболевания отмечалось прогрессирование распространения эндометриоидных гетеротопий в миометрии и повы-ение частоты ановуляторных менструальных циклов.

Исследование содержания гонадотропных гормонов в рови выявило достоверное (Р<0,05) увеличение уровня фСГ средним Фолликулярную и Литвинову» Фазы цикла в обеих руппах больных, кроме пациенток с эндометриозои матки ри овуляторном цикле, где содержание фСГ имело только ■вденци» к повышению» Содержание АГ у больных при ову-эторном цикле не отличалось от здоровых, а при ановуля-зрном цикле на 7-9 и 12-14 дни было высоким <Р<0,05). ювень пролактива у пациенток с эндометриозом и миомой 1тки <I группа) составил р фолликулярну» Фазу 492,20 ± ¡,35 мМЕ/л (у здоровых 289,97 ± 30,80 мМЕ/л? Р<0,05) и Литвинову» фазу 695,43 ± 62,02 иМЕ/л (у здоровых 14,92 + 43,44 мИЕ/л; Р<0,05). У больных с эндометриозом тки без миомы уровень пролактина был несколько выше, м у здоровых <Р>0»05), но в Литвинову» фазу ниже <0,05), чем у I группы больных»

Содержание эстрадиола в крови в обеих группах было-зским (Р<0,05) на 7-9 и 17-19 дни цикла. В периовуля-эный период концентрация этого гормона была высокой « имела тенденции к повышении. В отношении прогестеро-

- 14 -

на выявлены наибольшие изменения его уровня в лютеиновую Фазу. При ановуляторном цикле концентрация прогестерона была снижена более, чем в 2 раза. При сочетании эндомет-риоза и миомы матки содержание прогестерона было ниже <Р<0,05) на 7-9 и 12-14 дни цикла в сравнении с больными зндометриозом матки.

Возможно, выраженные гиперэстрогения абсолютная и относительная и гиперпролактинемия у больных с сочетан-ной Формой зндометриоза детерминируют рост и развитие миоматозных узлов при внутреннем зндометриозе.

Анализ содержания РЭ эндометрия у здоровых и больных показал, что уровень РЭ менялся в динамике цикла и был максимальным в середину Фолликулярной Фазы с последующим снижением в середине лютеиновой фазы. У больных I и II групп содержание РЭ было выше в динамике цикла в сравнении со здоровыми (с 7 по 9 дни цикла 373,27 + 53,33 фиоль/нг белка, 333,72 + 44,35 фмоль/мг белка против 164,81 ± 22,98 Фмоль/мг белка при Р<0,001? с 17 по 19 дни 190,45 + 42,25 фмоль/мг белка, 216,26 ± 33,81 Фмоль/мг белка против 111,51 ± 23,65 Фмоль/мг белка при Р<0,05).

При проведении корреляционного анализа между гормонами и рецепторами была выявлена отрицательная связь между зстрадиолом и РЭ в Фолликулярной фазе при овуля-торном цикле (коэффициент корреляции составил -0,703 у здоровых, -0,729 у больных внутренним зндометриозом, сочетающимся с миомой матки и -0,755 у больных внутренним эндометриозом <Р<0,05), т-е. с увеличением количества зстрадиола в крови количество РЭ в эндометрии уменьша-

- 15 -

съ• Это можно объяснить теп, htd эндогенный эстрадиол анимал" песта связывания РЭ в цитоплазме, вследствие го происходила транслокация комплекса эстрадиол-рецеп-р в ядро (Л.С. Бассалык с соавт», 1987).

Высокий уровень РЭ в эндометрии при внутреннем эн-1етриозе мог определяться гиперэстрогенией, гиперпро-тинемией, частыми внутриматочными манипуляциями» Об гивации синтеза РЭ под действием эстрогенов и пролак-ja указывают В.Г.Шаляпина с соавт* (19В6), Iankj( 1982), P-Satyaswaroop et al.»(1982). Изменение [ержания РЭ эндометрия синхронно с фазами цикла и кор-1яционная связь между РЭ и эстрадиолом подтверждает исимость синтеза рецепторов от колебания концентраций ¡огенных гормонов •

Изучение РП в эндометрии показало, что у здоровых 1вень их менялся в динамике цикла и был наиболее высо-в середину лютеиновой фазы* У больных эндометриозом II групп при свуляторном цикле наблюдалась аналогич-дйнамика и отсутствовала при ановуляторном цикле. В ликулярную Фазу у всех больных абсолютный уровень РП рыие в сравнении с уровнем РП у здоровых (1954,17 ± ,24 фмоль/мг белка, 2077,19 ± 254,1В Фмолъ/мг белка гив 664,42 ± 124,54 Фмоль/мг белка при Р<0,01). Воз-*о, что высокие концентрации эстрадиола и пролактина se РЭ стимулировали синтез и РП O.P. Баграмян с со-• f 1990; D.o. Toft et B-W-O Malîey,1972). Низкий ypo-_. ► РП в лютеиновую Фазу при ановуляции (695,29 + 62,78 ib/мг белка в I группе и 1049,24 ± 168,15 Фмоль/мг а во II группе против 2119,31 + 617,51 Фмоль/мг бел-

- 16 -

ка у" здоровых,. Р<0,05) йог обусловливаться нарушением процесса биосинтеза белков-рецепторов вследствие длительного течения заболевания или значительного изменения в соотношении половых гормонов »

Статистически достоверного различия в содержании Р? и РП в каждой группе пациенток в зависимости от стадии болезни не было.

У больных внутренним зндометриозом, сочетающимся о миомой и внутренним зндометриозом без миомы при сохраненном процессе овуляции и незначительном изменении гормонального баланса эндометрий активно реагировал на половые стероиды с сохранением адекватного морфогенеза в нем в виде высокого Функционального слоя слизистой, секреторной трансформации желез с выраженной децидуализаци-ей стропы« При отсутствии овуляции на фоне значительных изменений в гормональном балансе чувствительность эндометрия была высокой для зстрадиола и сниженной для прогестерона с нарушением морфогенеза в виде гиперпластических изменений разной степени выраженности•

В тканях очага эндометриоаа уровень РЭ и РП изменялся синхронно с фазами менструального цикла и был схож с рецепцией эндометрия больных* Более низкий уровень РП в очаге эндометриаза лютеинсй Фазы при овуляторнои цикле в сравнении с эндометрием (Р<0,05), возможно, является причиной, ограничивающей степень секреторной трансфармации эндометриоидных гетеротопий* В то же время, в сравнении с миометрием содержание рецепторов к обоим половым гормонам в очаге эндометриаза было выше (Р<0,001) в течение всего цикла.

- 17 ~

В ииоматозных узлах бальных аденомиозон, сочетаю-4 щимся с миомой матки, уровень РЭ изменялся в динамике чикла и был высоким в сравнении с уровнем РЭ в миометрии (Р<0,001). Уровень РП не отличался от содервания РП в ииометрии, но был ниже* чей а очагв зндоиетриоза•

Высокое содержание РЭ 8 ииоматозных узлах больных эндометриозои свидетельствует, по-видимому, о преобладающем влиянии эстрогенов на опухолевую ткань. Отсутствие зависимости между концентрацией рецептров в узле и степень» нарушения баланса гормонов наводит на мысль о большей автономности роста иионатозных узлов в сравнении с зависимостью Функционирования очагов зндометриоза от эндогенных гормонов.

Анализ синтеза ПГР2а в эндометрии больных и здоровых женщин показал, что активность его выше при внутреннем эндометриозе. Максимальные значения содержания ПГК2а } больных с овуляторным циклом <60,41+12,7В пг/мг ткани) » сравнении с ановуляторныи (33,7918,64 пг/мг ткани) южно связать с выраженным влиянием половых стероидов шрез собственные рецепторы на слизистую натки. Невысо-:ие концентрации проотагландина в случаях отсутствия вуляции, по-видимому, отражают процесс снижения синер-ического влияния половых стероидов на гормон-зависимую кань. Об этом же свидетельствуют данные о наличии поло-ительной связи между уровнем РЭ й ПГР2а при двухфазном энструальнон цикле (коэффициент корреляции составил + ,ЗВЗ у здоровых, + 0,332 при эндометриозе, сочетающимся миомой матки и +0,304 при эндометриозе без миомы) и 'сутствие такой связи при ановулятарнои цикле. Кроме

- 1В -

того» у пациенток при выраженной болевой синдроме отпечен самый высокий уровень ПГР2а и минимальный уровевь при слабой степени вырааенностидолевого синдрома.

Результаты собственных исследований по состоянии) гармон-рецепторного звена у больных внутренним энданетри озон, сочетающимся с нионай и внутренним эндоиетриозои определили выбор тамоксифена - нестероидного антиэстрогена , блокатора РЭ в тканях и парлодела - ингибитора выброса пролактина для лечения этой патологии.

Схема лечения больных внутренним эндоиетриозои» сочетающимися с миомой матки! тамоксифен по 10 вг ешеднев-, но 9-12 месяцев в сочетании с парлоделои по 2,5 мг ежедневно первые 6 месяцев. , Схема лечения больных внутренним эндометриозом! та-

моксифен по 10 мг ежедневно 6-9 месяцев в сочетании с парлоделои по 2,5 иг ежедневно первые 3 месяца.

При весе пациентки более ВО кг доза препаратов удваивалась <тамоксифена до 20 мг, парлодела до 5 мг). , Прием тамоксифена ограничивался б и 9 иес», когда симптомы заболевания отсутствовали в течение последних 3 иес> лечения и увеличивался до 9 или 12 мес-» когда полной нормализации состояния не происходило.

Изучение результатов 3-х месячного лечения тамокси-Фенои и парлоделои больных показало, что самочувствие улучшилось у всех ¡женщин. Болевой синдром отсутствовал у 9054 больных. Продолжительность менструального цикла достоверно не изменилась. Менструальная кровопотеря уменьшилась у 93'/ кенщин* Отсутствовали случаи нагрубания молочных желез и галакторея. Объем натки уменьшился на 25%<

- 19 -

Исследование уровня гормонов показало« что содержание 4 ?СГ, пролактина и эстрадиола снизилось в обе Фазы цикла !Р<0,05). Содераание в эндометрии РЭ и РП уменьшилось в 3 и более раз, a nrF2a в 2 и более раз <Р<0,001). Морфологическое исследование слизистой матки лмтеиновой фазы юказало ослабление секреторной трансформации желез и щлотнение страны при овуляторном цикле или покоящуюся орму железистой гиперплазии при ановуляторном цикле*

Оценивая эффективность лечения, мы пришли к выводу, то оно было успешным при исчезновении болевого синдро-а, масталгии и галактореи, уменьшении кровопотери во ремя menses, объема матки на 15~35#, снижении концент-эции пролактина и эстрадиола на 20-50'Х, уровня РЭ, РП, TF2a эндометрия в 2-6 раз.

Сравнительный анализ результатов 3-х месячного ле-зния выявил более выраженное снижение объема матки, ювопотери, уровня пролактина и эстрадиола при сочета-1И внутреннего эндометриоза о миомой матки в отличие от [утреннего эндометриоза без миомы. По-видимому, однов-менный регресс как миоматозных узлов, так и эндонвтри-дных -очагов под действием тамоксифена и парлодела гсловливал вышеприведенный результат*

При II стадии внутреннего эндометриоза, размерах энатозных узлов до 4-х см и отсутствии сопутствующих Золеваний половых органов нормализация состояния паци-гок, купирование болевого синдрома а уменьшение крово-гери было более быстрым.

Через 12 и 24 мес- от момента окончания лечения ре-!Сия наблюдалась в 94-87'/ случаев. Побочные явления

- 20 -

возникли'только в 5% случаев в виде головокружения, та ноты| судорог икроножных ДЫЫЫЦ, в СВЯЗИ (3 чей курс при на таиоксифена ограничивался 5 иес. Не отмечена обостр ния гипертонической болезни, заболева*мй жвлудочно-к мечного тракта или прибавки в весе» 2 пациенткам Ш-ей стадией эндоиетриоза натки и размерами ииомато ных узлов более 4 си в связи с рецидивом заболеваш проведено хирургическое лечение.

Таким образов, лечение больных внутренним зндоне1 риозон, сечетаитдиис55 с ииоиой натки, таноксифеном и па* лоделои по разработанной нами схеме является патогене™ чески обоснованным и высоко эффективным методам с низке частотой побочных явлений. Прием таиоксифена и парлоде; приводит к резкому угнетение синтеза рецепторов к обо» видам половых горшнов, угнетению образования ПГР2а, пс давлению пролиферативно-секрвторных процессов в ткан? матки, исчезновению патологических гормон-зависимых сос таяний молочных желез на фоне регулярных ненструалью кровотечений.

ВЫВОДЫ

1. При внутренней зндоиетриозе, сочетакшршся с и* омой матки, гиперпролактинемия и гиперэстрогения 6оле выражены, чем при внутреннем эндометриоае, обусловливе увеличение частоты гиперплазии эндометрия и дисгормс нальиых заболеваний молочных желез*

2> Цитоплазматическая рецепция эстрадиола и прс гветерона в эндометрии больных внутренним эндометриозс и при его сочетании с ииоиой матки выше, чем у здоровых

- 21 -

меняется синхронно о фазами цикла и зависит от состояния Заланса горкомов' При овуляторном цикле уровень рецепторов высокий к эстрадиолу и прогестерону, при ановулятор-шн цикле - высокий к эстрадиолу и низкий к прогестеро-

3. Очаг зндоиетриоза и ииоматозный узел в миометрии оспрпинчивы к обокп половый горионаи» Очаг зндоиетриоза арактеризуется значительные содерпанпен рецепторов к страдиолу и прогестерону пвня25ВД«хсп в динамике цикла, а номатозный узел - рецепторов только к эстрадиолу.

4. Сочеташше применение тэмсжсифеиа и парлодела у элышх внутренним зндопетриааом и шшиай матки патоге-зтически обосновано в связи о высшшп содерванием про-мтина, зстрадиола и рецепторов к йену в очагах эндо-■триоза и миоматозных узлах.

5. Применение таиоксифена и парлодола при внутрен-я зндоивтриозе, сочетающимся а ииоиай натки, ведет к чезиовеншэ болевого синдрома, иеноррзгии, регрессу агов зндоиетриоза и миоматозных узлов, оказывает поло-тельное влияние при дисгормоналышх состояниях полеч-« пелез, дает стойкую ремиссию.

. 6. Содераание в эндометрии и очага зндомвтриоза ци-мазматических рецепторов к эстрадиолу и прогестерону $ествешш не отличается, что позволяет судить об элдо-•риоидных гетеротопиях по рецепторам эндометрия и ио-ьзовать как критерий оценки эффективности лечения.

- 22 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Высокий уровень рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в эндометрии и очаге эндопетриоза, а также высокий уровень рецепторов к эстрадиолу. с миоматозном узле больных внутренним эндоиетриозои, сочетающимся с миомой матки и внутренней эндометриозе без миомы позволяет использовать для лечения этой патологии тамоксифен - нео-терсидный антиэстроген, блокатор рецепторов к эстрадиолу.

2* Высокие значения пролактина в крови в течение менструального цикла у больных внутренним эндонетриозог и при его сочетании с миомой обусловливают необходимость наряду с тамоксифенон включать в схему лечения парлоде/ - ингибитор выброса пролактина.

При внутреннем эндометриозе, сочетающимся с миогюк матки назначается тамоксифен по 10 мг ежедневно 9-12 месяцев в сочетании с парлоделом по 2,5 мг ежедневно первые 6 месяцев.

При внутренней эндометриозе без миомы матки назначается тамоксифен по 10 иг ежедневно 6-9 месяцев в сочетании с парлоделом по 2,5 иг ежедневно первые 3 мвсяца.

Доза препаратов удваивается ( таиоксифена до 20 мг, парлодела до 5 иг) при весе пациентки более ВО кг■

Прием таиоксифена ограничивается 6 или 9 мес., когда в течение последних 3 мес. лечения исчезают болевой синдром, гипврполименорея, масталгия и галакторея, объем матки уменьшается на 15-30'Л, уровень пролактина и эстра-диола в крови снижается на 20-50^, содержание цитоплаз-иатических рецепторов к половый гормонам в эндометрии в

- 23 -

'-6 раз* При отсутствии полного исчезновения признаков олезни длительность лечения увеличивается до 12 неся-ев.

3. Низкая частота побочных явлений при использова ии вышеперечисленных препаратов позволяет применять их

больных с сопутствующими заболеваниями печени» желу-эчно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и жирениен.

4. Лечение особенна эффективно при II стадии внут-эннего эндометриоза, размерах миоматозных узлов не бо-з 4 см, наличии мастодинии и галактореи, отсутствии путствующих гинекологических заболеваний.

Рационализаторские предложения

1• Способ лечения больных внутренним эндометриозом тки в сочетании с миомой. Рац» предложение N 18 от •11.92 г. Выдано БРИЗ Витебского медицинского институ-. <соавт. Л.Я.Супрун).

Инструкция на метод

1.Медикаментозное лечение внутреннего эндометриоза гки воздействием на гормон-рецепторну» систему. Регис-щионный номер 03/65-9211, утверждена ИЗ Республики >арусь 13 апреля 1993 г.

Список научных работ« опубликованных по теме диссертации:

1• Гормональная рецепция эндометрия и яичниковых еротопий при эндометриозе. В кн.¡физиологические и зхимические аспекты патологических процессов.< Сборн

- 24 -

научных трудов).-Смоленск.- 1990.-С.130-131• (В соавт стве Л.Я.Супрун, Е.ф.Конопля, А.Д.Наумов).

2. Рецепция половых гормонов в эндометрии и и метрии больных аденомиозом• В кн.! Тезисы V съезда а uepDB-гинекологов и неонатологов• Брест. - 1991. С.372-373.

3. Состояние гормон-рецепторного звена боль аденомиозом в сочетании с миомой матки. В кн.! Эндокр1 ныв и иммунные механизмы регуляции гемостаза. Смоленс - 1991. - С- 17 - 19.

4. Состояние гормон-рецепторного звена у болы внутренним эндоиетриозом при секреторных и гиперпласт ческих изменениях эндометрия. В кн.: Репродукция, пла» рование семьи и экстрагенитальная патология (Тезисы дс ладов научно-практической конференции Беларуси. Бс руйск). Минск.-1992.-С.175-176.

5. Половые стероиды и их рецептары у бальных bh'j реннии эндометриазом и миомой матки. В кн•! Репродукцм планирование семьи и экстрагенитальная патология (Тези докладов научно-практической конференции Беларуси. Ба руйск). Минск.-1992.-С.205-206.(В соавторстве А.Я.Су рун, Е.ф.Конопля).

6. Ыеи Aspects of Pathogenesis and treatment Endometriosis. In! 7-th Congress Df the Association Gynaecologists and Obstetricans. - Finland. - 1992. P.221. (соавт. Suprun L-, Baranovskaya E., Dejkaîo N Kusreina 0., Radetskaya L.).

Ответственный за выпуск Ливанова Т.С. Подписано в печать 15.09.93 г.

Заказ Тирав 100

06т>ем 1 п. л. Формат 1/1$ Ротапринт 130ДНМИ. Бесплатно Витебск, пр-т Фрунзе, 27