Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

Боровкова, Екатерина Игоревна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Боровкова, Екатерина Игоревна Москва 2013 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

На правах рукописи

Боровкова Екатерина Игоревна

Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О МАЙ 2013 005060755

МОСКВА, 2013

005060755

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Макаров Игорь Олегович

Официальные оппоненты:

Главный научный специалист организационно-методического отделения ФГБУ «НЦАГиП» им. Ак. В.И. Кулакова, заслуженный деятель науки, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

Заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович

Заведующий кафедрой акушерства и

гинекологии стоматологического

факультета ГБОУ ВПО Московский государственный

медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится «_»_2013 г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.040.03 Первый МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович

Актуальность

Коренное улучшение демографической ситуации в долгосрочной перспективе является стратегической целью обеспечения национальной безопасности в области повышения качества жизни российских граждан (Стратегия национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года). Указом Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 года №606 «О мерах по реализации демографической политики Российской Федерации» Правительству России поручено обеспечить к 2018 году повышение суммарного коэффициента рождаемости до 1,753 и увеличение ожидаемой продолжительности жизни в Российской Федерации до 74 лет.

Осуществление концепции демографической политики Российской Федерации до 2025 года должно привести к снижению числа умерших ежегодно не менее чем на 2%, материнской смертности не менее чем в 2 раза, укреплению репродуктивного здоровья населения и повышению рождаемости ежегодно не менее, чем на 2 % (Указ Президента РФ от 9 октября 2007 г. № 1351). Таким образом, государство ориентирует научно-исследовательское сообщество на поиск и разработку наиболее продуктивных средств решения существующих демографических проблем, в том числе, в сфере охраны материнства и детства (Сельцовский А.П. 2008 г.)

Ожирение является важной медико-социальной проблемой и, согласно докладу ВОЗ, по своей распространенности достигает эпидемических масштабов (Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.). В 2006 году в мире было зарегистрировано около 300 млн. больных ожирением. В странах Западной Европы от 10 до 25% населения страдают ожирением, в США - до 64%, в России ожирение и избыточная масса тела наблюдается у 25-37% человек (Алиева Д.Н. 2011г.; Добровольская И.В. 2011г.; Хайров Х.С. 2007г.; Bellver J. 2011г., Fedorcsak P. 2000г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.). Частота ожирения среди беременных в странах западной Европы и США колеблется от 6 до 28 %, а в России достигает 25% (Bellver J. 2011г.). Распространенность метаболического синдрома среди женщин репродуктивного возраста и у беременных изучена недостаточно, и по различным

данным суммарно составляет от 6 до 25% (Макацария А.Д. 2007г.; Ройтберг Г.Е. 2007г.; Khan R. 2012г.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013г.).

Частота осложнений беременности и родов у женщин с ожирением не имеет тенденции к снижению и колеблется от 32,1 до 83%, в связи с чем, актуальность дальнейшего изучения данной проблемы сохраняет своею высокую значимость (Головченко О.В. 2010г.; Савельева Г.М. 2010г.; Kim S.Y. 2007г.; Soens М.А. 2008г.; Marshall N.E.2012r.). Актуальность исследования проблемы ожирения у женщин репродуктивного возраста определяется риском развития осложнений беременности, а также многократным повышением рисковых порогов развития сердечнососудистых заболеваний, ранней инвалидизации женщин и их преждевременной смерти (Ломова H.A. 2012г.; Путилова Н.В. 2011г.; Стрижаков А.Н. 2004г.; Baeten J.M. 2011г.; Smith D.M. 2012г.; O'Reilly J.R. 2013г.).

В настоящее время проведено множество исследований, посвященных охране репродуктивного здоровья у женщин с ожирением, обеспечивших пополнение объема знаний (Бариханова P.P. 2007г.; Котенко P.M. 2011г.; Baeten J.M. 2011г.; Glazer N.L. 2009г.). Однако отсутствуют работы, в которых были бы проанализированы и обобщены результаты комплексной оценки как репродуктивного, так и соматического здоровья женщин, а также особенностей, отражающих характер течения беременности и родов, возможности анте- и интранатального мониторинга, а также представлена тактика ведения беременных в зависимости от степени выраженности ожирения и при наличии метаболического синдрома. Кроме того, из-за недостаточности сведений о влиянии беременности на прогрессирование ожирения и компонентов метаболического синдрома в послеродовом периоде, целесообразно проведение дополнительного изучения этого процесса.

Цель исследования

Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом в аспекте оптимизации акушерских и перинатальных осложнений.

Задачи исследования

1. Установить причинно-следственную связь между наличием ожирения, избыточной массы тела и акушерскими осложнениями с позиций относительного и абсолютного риска их развития.

2. Уточнить особенности течения беременности, родов и перинатальных исходов в зависимости от степени выраженности ожирения и наличия метаболического синдрома.

3. Определить динамику показателей липидного и углеводного обмена по триместрам беременности и через 6 месяцев после родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом.

4. Выявить влияние ожирения и метаболического синдрома на продукцию прогестерона, плацентарного лактогена, лептина и на состояние звеньев системы гемостаза на фоне беременности.

5. Установить зависимость между уровнем продукции компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и степенью выраженности ожирения и наличием метаболического синдрома по триместрам беременности.

6. Определить изменение функции почек у женщин на фоне ожирения и метаболического синдрома и охарактеризовать влияние беременности на их прогрессирование.

7. Разработать специфику показателей системной гемодинамики у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом с помощью суточного мониторирования артериального давления.

8. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции на фоне ожирения и метаболического синдрома' на основании продукции сосудисто-эндотелиальных факторов роста.

9. Охарактеризовать особенности плацентации и васкулогенеза у женщин с ожирением и метаболическим синдромом с помощью комплексного иммуногистохимического исследования.

10. Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом.

Научная новизна

Доказательно представлена определяющая роль ожирения в развитии акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов и разработана модель относительного и абсолютного риска их развития.

Разработана тактика комплексного ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ожирением различной степени выраженности и с метаболическим синдромом, реализация которой позволяет оптимизировать риск развития акушерских и перинатальных осложнений.

Охарактеризована динамика продукции значимых ангиогенных факторов (сосудисто-эндотелиального фактора роста, плацентарного фактора • роста, растворимого рецептора эндотелиального фактора роста) по триместрам беременности у пациенток с нормальной массой тела, с ожирением различной степени и с метаболическим синдромом.

Определена патогенетическая роль ожирения и охарактеризованы основные механизмы развития дисфункции эндотелия на основании оценки выраженности дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперлептинемии и микроальбуминурии, а также достоверно представлена прогностическая и практическая значимость оценки данных показателей.

Установлена частота развития гестационного сахарного диабета у пациенток в зависимости от выраженности ожирения и при наличии метаболического синдрома. Разработаны нормативы продукции РА1-1 и компонентов системы ренин-ангиотензин-альдостерон у пациенток с нормальной массой тела, ожирением и с МС.

Доказано антиангиогенное действие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на формирование сосудистого русла по данным патоморфологического исследования плацент. Дана характеристика особенностей формирования ворсинчатого трофобласта и ангио- и васкулогенеза в плаценте у пациенток с ожирением и МС.

Системно-структурное изучение основных факторов, предопределяющих патогенез развития акушерских осложнений у пациенток с ожирением и МС, позволило разработать и представить комплексную систему обследования

беременных с целью прогнозирования и раннего выявления акушерских осложнений и улучшения перинатальных исходов.

Практическая значимость Проведенное комплексное исследование течения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом позволило установить основные звенья патогенеза акушерских осложнений, а разработанные показатели относительного и абсолютного риска позволили индивидуализировать ведение беременности и снизить частоту развития неблагоприятных перинатальных исходов.

Разработана система оценки выраженности эндотелиальной дисфункции на основании изучения концентрации ангиогенных факторов роста (сосудисто-эндотелиальный и плацентарный фактор роста), дислипидемии, гиперлептинемии, инсулинорезистентности, напряженности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также представлена дополнительная прогностическая значимость раннего генетического скрининга в развитии гестоза и плацентарной недостаточности.

Установлен характер морфологических изменений в плаценте у женщин с ожирением и метаболическим синдромом, позволивший доказать формирование у них плацентации без ветвления сосудов, что обусловливает раннее развитие гестоза и плацентарной недостаточности. Определена экспрессия сосудисто-эндотелиальных факторов роста в синцитио- и цитотрофобласте и установлена взаимосвязь между интенсивностью их продукции и выраженностью ожирения.

Уточнение основных звеньев патогенеза акушерских осложнений у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом позволило разработать критерии прогнозирования их развития и своевременной диагностики, для проведения адекватной терапии и определения рациональной акушерской тактики.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Избыточная масса тела, ожирение различной степени и метаболический синдром оказывают не одинаковое влияние на характер и течение осложнений беременности, родов и послеродового периода.

2. Комплексная оценка основных патогенетических механизмов развития дисфункции эндотелия на фоне дислипидемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперлептинемии, дисфункции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у беременных с ожирением и метаболическим синдромом, позволяет разработать персонализированную модель медицинского сопровождения женщин для профилактики, ранней диагностики и своевременной коррекции акушерских осложнений.

3. Формирование плацент с преобладанием процессов ангиогиогенеза без ветвления сосудов со снижением васкуляризации ворсин отражает нарушение функционирования системы мать-плацента-плод в условиях дислипидемии, гиперинсулинемии и гипоксии.

4. Тактику ведения беременных с ожирением и МС следует основывать на данных комплексного клинико-лабораторного обследования с применением высокотехнологичных методов, позволяющих прогнозировать, своевременно выявлять и проводить обоснованную терапию осложнений, а также определять сроки и методы родоразрешения с целью снижения частоты перинатальных осложнений.

Апробация материалов диссертации

Результаты работы доложены на XVI, XVII, XIX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2009г., 2010г., 2012г.); на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (2011г.); на областной научно-практической конференции г. Оренбурга (2011г.); на I Международном конгрессе по перинатальной медицине в г. Москве (2011г.); на областной конференции в г. Екатеринбург (2011г.); на XII и XIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2011г., 2012г.); на конференции «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья» в г. Волгограде (2012г.); на I международном конгрессе «Гипертензивные расстройства у беременных» (2012г.); на ежегодной конференции «Гепатология сегодня» (2012г.); на IV Научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФМБА России (2012г.); на Межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов в г. Ижевске (2012г.); на VII Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (2012г.); на

региональной конференции акушеров-гинекологов в г. Уфе (2012г.). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Личный вклад автора

Личное участие автора состоит в организации исследования в соответствии с его целью и задачами, в получении и анализе исходных клинических данных, в личном ведении беременности и родов у пациенток, интерпретации и систематизации полученных результатов лабораторных исследований, разработке системы обследования, лечения и принципов родоразрешения, в подготовке основных публикаций по выполненной работе.

Связь работы с планом соответствующих отраслей науки и народного хозяйства

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом

научной работы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и является фрагментом научно-исследовательской работы «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации 01200168237).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику работы родильных домов №11 и №27 СВАО г. Москвы и Тульского областного родильного дома. Материалы и результаты исследования используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для врачей акушеров-гинекологов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 24 публикации в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК".

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста, иллюстрирована 96 таблицами, 35 диаграммами, 8 схемами, 24 рисунками и 4

алгоритмами и состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 252 источника, из них 70 отечественных и 182 зарубежных авторов.

Содержание диссертационной работы

Клиническая характеристика обследуемых пациенток и методы исследования

Для достижения поставленной цели и задач проведено ретроспективное обсервационное исследование 700 беременных и проспективное когортное исследование 945 беременных. Ретроспективное исследование проведено на основании архивного материала (2005-2010 гг.) родильных домов №27 и №11 г. Москвы и включило в основную группу 400 женщин с ожирением, в группу сравнения 200 женщин с избыточным весом, в контрольную группу 100 пациенток с нормальной массой тела. Средний возраст пациенток основной группы составил 30,7± 4,4 лет, в группе сравнения 29,7±4,3 лет, в контрольной группе 27,1±2,4 года. У 71% пациенток основной группы было ожирение 1-й ст. (ИМТ 30-34.9 кг/м2), 23,5% женщины были с ожирением 2-й ст. и 5,5% с ожирением 3-й ст. (ИМТ>40 кг/м2). В структуре экстрагенитальных заболеваний у беременных основной группы и в группе сравнения существенное место занимали заболевания сердечнососудистой системы (38,25% и 37%), представленные НЦД и варикозным расширением вен нижних конечностей. Частота заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы не имела достоверных отличий.

Дисфункция яичников в анамнезе встречалась в 15%, 10% и 5% соответственно. Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями были эктопия шейки матки (37,5%, 36% и 36%) и кандидозный кольпит (13 %, 11% и 9%). 2/3 женщин основной группы и группы сравнения были повторнобеременными (60% и 66% соответственно). Среди женщин контрольной группы преобладали первобеременные первородящие пациентки (60%). Физиологические роды в анамнезе имели место у 57,91%, 45,45% и 13% женщин из сформированных групп. Роды путем кесарева сечения закончились у 20,41%, 18,18% и 10% пациенток, соответственно. Рождение крупного ребенка было у 14% женщин с ожирением, у 7% с избыточным весом и у 3% с нормальной массой тела.

Среди осложнений I триместра с достоверно (р<0,05) большей частотой у беременных с ожирением развивалась угроза выкидыша (22,75%), у пациенток с избыточным весом данная патология регистрировалась в 15,5%, в группе женщин с нормальной массой тела в 6%. Во II триместре ГСД развился у пациенток с ожирением и избыточным весом в 1,75% и 1% случаев. Во II триместре гестоз (6,5% и 2%), угроза прерывания (16,5% и 6%), нарушение маточно-плацентарного кровотока (12,25% и 2%) и острый цистит (5,25% и 1%) чаще встречались у пациенток с ожирением, чем в контрольной группе (р<0,05). В III триместре у беременных основной группы и в группе сравнения был диагностирован ГСД (4% и 2,5%). Значимые отличия по группам выявлены в частоте развития гестоза (40,5%, 28,5% и 16%), угрозы преждевременных родов (21,75%, 10,5% и 7%), нарушения МПК (17,25%,9% и 5%) и ЗРП (13,75%, 7% и 2%). ПН в группе беременных с ожирением выявлена в 46%, в группе с избыточным весом в 23,5%, а в контрольной группе в 12%.

Своевременные роды произошли у 85%, 92% и 96% пациенток соответственно. У женщин с ожирением беременность в 2,5 раза чаще заканчивалась преждевременными родами (10,25% и 4%), в 3 раза чаще проводилось КС, в 6 раз чаще развивалась первичная и вторичная слабость родовой деятельности. Масса новорожденных в группе женщин с ожирением составила 3741±394 г, рост 52,4±2,7 см. В группе сравнения - 3441 ± 324 г, рост 51,4 ±1,7 см, в контрольной группе масса детей была 3400±200г, рост 52±1,3 см. Наиболее распространенными осложнениями раннего неонатального периода у новорожденных от женщин с ожирением были конъюгационная желтуха (12,75%), гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (4%) и внутриутробная пневмония (4,27%). Кефалогематома развилась у 16 детей с массой более 5000 г. В группе пациенток с избыточным весом среди осложнений преобладали конъюгационная желтуха (10,5%) и морфофункциональная незрелость (6,5%).

Проспективное когортное исследование. Были сформированы 6 групп наблюдений (п=945 пациенток). В 1 группу были включены 261 женщина с избыточным весом (ИМТ 25-29,9 кг/м2), 2-я группа была сформирована из 284 пациенток с ожирением 1 ст. (ИМТ 30-34,9 кг/м2), 3-я группа была представлена

132 беременными с ожирением 2 ст. (ИМТ 35-39,9 кг/м2), 4-я группа - 76 пациентками с ожирением 3 ст. (ИМТ 40 кг/м2 и более), 5-я группа состояла из 92 женщин с различной степенью ожирения и лабораторными признаками метаболического синдрома (по критериям ATP III), 6-я группа состояла из 100 женщин с ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2. Критериями включения пациенток в исследование были: избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м2), возраст от 20 до 40 лет, одноплодная беременность в сроке до 10 недель. Критериями исключения из исследования были: многоплодная беременность, применение вспомогательных репродуктивных технологий, СД, ХБП, наличие системных заболеваний и подтвержденной патологии системы гемостаза.

45% женщин во всех группах находилось в возрасте от 26 до 30 лет. Антропометрические показатели пациенток сформированных групп представлены в таблице 1.

Таблица 1. Антропометрические показатели отобранных пациенток (М±т).

Бер. с изб. весом п=261 Бер. с ОЖ 1 ст. п=284 Бер. с ОЖ 2 ст. п=132 Бер. с ОЖ 3 ст. п=76 Бер. с МС п=92 Контр, группа п=100

Рост (см) 165,2±4,3 166,5±1,6 164,7±1,3 163,5±2,1 166,1±1,9 164,8±3,6

Вес (кг) 75,3±3,2* 86,8±2,9* 92,2±6,4 */** 120,3±8,5* 92,4±1,5*/** 63,4±2,2*

ИМТ 27,3±2,4* 31,8±2,7* 37,6±1,8*/** 44,8±2,1* 35,8±2,0*/** 22±1,2*

ОТ/ОБ (см) 0,81±0,02 0,84±0,04 0,89±0,02 1,06±0,12* 0,94±0,31* 0,71 ±0,03*

Примечание: *р<0,05 - разница достоверна; **р>0,05-разница не достоверна В группе беременных с МС преобладали женщины с ожирением 2 ст. (п=50,

ИМТ 35-39,9 кг/м2), 1 ст. ожирения была выявлена у 33 пациенток (ИМТ 30-34,9

кг/м2), а 3 ст. диагностирована только у 9 человек (ИМТ 40 кг/м2 и более). У

42,97% пациенток тенденция к увеличению массы тела была отмечена после

первых родов, у 30,82% избыточная масса формировалась с менархе, 22,94%

женщин страдали ожирением с детского возраста, а у 3,08% патологическая

прибавка веса связана с беременностью, прерванной медицинским абортом. В

структуре экстрагенитальных заболеваний артериальная гипертензия достоверно

чаще выявлялась у беременных с ожирением 2-3 ст. и с МС (10,6%, 23,68% и

9,78%) по сравнению с женщинами с избыточным весом и ожирением 1 ст. (2,29%

и 2,81%). НЦЦ по гипертоническому типу (19,73% и 31,52%) и варикозное

расширение вен нижних конечностей (42,1% и 19,56%) достоверно чаще имели женщины с ожирением 3 ст. и с МС. У беременных с ожирением 2 и 3 ст. чаще, чем в других группах диагностирован хронический колит (12,12% и 10,47%) и геморрой (15,9% и 17,1%). В структуре заболеваний органов мочевыводящих путей в группе беременных с ожирением 2 и 3 ст. выявлялись хронический пиелонефрит (13,62% и 15,78%), хронический цистит (18,18% и 23,68%) и МКБ (10,6% и 11,84%).

Возраст менархе был от 10,5 до 12,5 лет. От 47,5% до 58% женщин имели регулярный менструальный цикл. В группе женщин с ожирением 2 и 3 ст. и с МС достоверно чаще выявлялась дисфункция яичников (22,72%, 30,26% и 22,82%), СПКЯ (6,81%, 11,84% и 14,13%), кольпит (31,06%, 34,21% и 31,52%), ИППП, представленные хламидийной, гонококковой и трихомонадной инфекциями (12,12%, 10,52% и 13,04%). Около Уз всех пациенток были первобеременными, а среди оставшихся % преобладали повторонобеременные и повторнородящие женщины. Только в группе женщин с ожирением 3 ст. преобладали первородящие повторнобеременные пациентки.

Анамнез у большинства повторнобеременных во всех группах был отягощен за счет самопроизвольного прерывания беременности в I триместре, причем данное состояние достоверно чаще отмечено среди женщин с ожирением 3 ст. и с МС (30,18% и 27,41% соответственно), а частота артифициального аборта была значимо выше в контрольной группе (51,51%). Анализ исходов предыдущих беременностей показал, что у женщин с ожирением 2-3 ст. и с МС чаще развивались преждевременные (11,53%; 11,53% и 16,27%) и запоздалые роды (3,84%, 19,23% и 10,84%). Кесарево сечение осуществлялось в каждом 5-м случае (21,15%; 30,76% и 24,32%), а физиологически роды закончились в группе женщин с ожирением 3 ст. и МС в 38,46% и 48,64% соответственно.

Дизайн проведенного проспективного исследования представлен на схеме 1.

_Схема 1. Дизайн проспективного исследования_

Антропометрическое обследование: рост, вес, ИМТ, отношение ОТ/ОБ (10-12 недель беременности)

Оценка динамики прибавки массы тела и развития акушерских осложнений

Исследование липидного обмена: ТГ, ЛПВН, ЛПНП, об. холестерин, КА в 10-12, 20-24, 30-34 недели беременности и через 6 мес. после родов

Исследование углеводного обмена: инсулин, глюкоза, HOMA-IR, HbAic в 10-12,20-24, 30-34 недели беременности и через 6 мес. после родов. ГТТ с

Гормональный профиль: ТТГ, св.Т4, прогестерон (в 10-12 недель), лептин (в 10-12. 20-24, 30-34 недели). ПЛ (в 10-12.20-24. 30-34 недели )_

Функция почек: СКФ по Кокрофту-Голту и MDRD (в 10-12 недель и после родов), МАУ, креатинин, мочевина в 10-12,20-24,30-34 недели беременности

Система гемостаза: тромбоциты, АЧТВ, тромбиновое время, фибриноген, РФМК, хагеман-зависимый фибринолиз, Д-димер, РКМФ, АТ-ІІІ, РАІ-1 в 1012, 20-24, 30-34 недели беременности

Показатели скрининга I триместра: РАРР-А, бета-ХГЧ

Маркеры эндотелиальной дисфункции: P1GF, VEGF-A, VEGF-Rl(sFLt) в 1012, 20-24, 30-34 недели беременности

Показателей РААС: ренин, ангиотензин 1, альдостерон в в 10-12, 20-24, 30-34 недели беременности

Инструментальное обследование: УЗИ в 20-24,32-34 недели, допплерометрия в 20-24 и 30-34 недели. Суточное мониторирование АД до 20 недель.

Послеродовый период: морфологическое и иммуногистохимическое исследование плацент

Обследование через 6 месяцев после родов (п=250): ИМТ, МАУ, СКФ по Кокрофту-Голту, СКФ по MDRD, глюкоза плазмы, инсулин, HOMA-IR, липидный спектр крови, креатинин, мочевина, лептин, ТТГ

Методы обследования

Комплексное обследование беременных включало: сбор анамнеза с оценкой соматического здоровья, менструальной и репродуктивной функции. Антропометрические измерения проводили утром натощак на медицинских электронных весах «Seca 766/767», массу тела измеряли 1 раз в 2-3 недели, а в стационаре 1 раз в сутки. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали при первом

визите по формуле: ИМТ = масса тел (кг)/рост(м2), его интерпретация проводилась согласно рекомендациям ВОЗ.

Исследование липидного спектра крови. Взятие крови осуществляли утром натощак из кубитальной вены. Общий холестерин и триглицериды исследовали методом колориметрии, «Randox» (Англия) на биохимическом анализаторе «Сапфир» (Япония), ЛПВП и ЛПНП методом турбидиметрии, «Biocon» (Германия) на фотометре «Humalyzer 2000» (Германия). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА=(ОХС-ЛПВП)/ЛПВП. Исследование параметров углеводного обмена и инсулинорезистентности. Базальную и индуцированную гликемию определяли глюкозооксидантным методом с помощью набора реактивов фирмы «Импакт» г. Москва, результаты выражали в ммоль/л. Уровень иммунореактивного инсулина исследовали натощак в венозной плазме методом ИФА с применением диагностических наборов «Insulin» на анализаторе «Immulite» и «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирмы «DSL» (США). Индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) рассчитывали по формуле: НОМА-IR = инсулин сыворотки крови натощак (мкЕд/мл) х глюкозу плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Критерием инсулинорезистентности считали НОМА>2,76. Исследование уровня гликированного гемоглобина проводили методом ионообменной хроматографии низкого давления на анализаторе DS-5 Glycomat, производства компании Drew Scientific (Великобритания). Процентное содержание HbAlc в пробах вычисляли по калибровочной зависимости, установленной при измерении калибраторов. Исследование показателей гормонального фона проводили методом ИФА на анализаторе «STJNRISE» (Австрия), «Personal Lab» (Италия), «DSL» (США), «DRG hPL» (США) с использованием реактивов фирм «Bioserv Diagnostics» (Германия), «Diagnostics Biochem Canada Inc» (канада) и «Monobind Inc» (США). Определение концентрации альдостерона и ангиотензина 1 производили методом ИФА, уровня ренина - радиоиммунным методом. Исследование показателей системы гемостаза. Концентрацию PAI-1 в плазме исследовали методом ИФА на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе «Immunochem-2100 (производство High Technology, США) на тест-системе Technozym PAI-1 Eliza kit

(Technoclon Gmb H, Австрия), реактивы фирмы «БИОХИММАК». Исследование показателей эндотелиальной дисфункции. Иммунохимическое исследование проводили на стандартных наборах реактивов фирмы Bender MedSystems GmbH VEGF-R1 человека (BMS268/2), свободного VEGF-A человека (BioLISA BMS277BL) и свободного P1GF человека фирмы R&S System (DPG00). Измерение оптической плотности производили с помощью плашечного ридера «TECAN» (Австрия) при длине волны 450 нм. Построение калибровочного графика и конечный расчет концентрации VEGF-A, P1GF и sFlt-1 производили по стандартной для ИФА технологии. Исследование функции почек. СКФ рассчитывали по формулам Кокрофта-Голта и MDRD в 10-12 недель с интерпретацией результатов по классификации K/DOQI, 2007г. Микроальбуминурию оценивали полуколичественным методом с помощью индикаторных тест-полосок URS (Urine Reagent Strips)-lP (США), чувствительность и специфичность которых > 90%. Уровень экскреции альбумина с мочой >30 мг/л считали положительным и подтверждали анализом суточной мочи на МАУ. Ультразвуковое и допплерометрическое исследование. Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах «Logiq 5 Expert», «Phillips HDI-5000» с режимами двухмерного сканирования, цветового доплеровского картирования, импульсной допплерографии, работающей в триплексном режиме реального времени в 20-24 и 30-34 недели беременности. При проведении допплерометрии оценивали КСК в маточных артериях, артериях пуповины и средней мозговой артерии плода в 20-24 и 30-34 недели беременности. Суточное мониторирование артериального давления проводили на аппарате Schiller BP-102 Plus амбулаторно до назначения антигипертензивной терапии. При расчете показателей нагрузки за артериальную гипертензию в дневное время принимали давление >135/85 мм рт.ст., в ночное время >125/75 мм рт.ст. Результаты СМАД оценивали по программе обработки и интерпретации данных организацией Dabi Educational TrustR. Морфологическое исследование и иммуноферментный анализ. Гистологическое исследование проводили на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, иммуногистохимические - с использованием готовых кроличьих поликлональных антител к VEGF, VEGFR-1

(Elt-1), VEGFR-2 (Flk-1), VEGFR-3 (Flt-4), мышиных антител к CD34 (клон QBEnd/10) и полимерной системы детекции производства «Spring Bioscience». Морфометрический анализ препаратов проводили при помощи системы анализа изображения на базе микроскопа «Axio Imager Ml» с использованием программы «AxioVision» («Carl Zeiss»).

Статистические методы. Использовали стандартные методы описательной и вариационной статистики с применением линейного регрессионного анализа. Как достоверный критерий различий рассматривали р<0,05. Статистическая обработка материалов проводилась с использованием прикладных статистических пакетов «Statistica 6.0», а также статистических функций программы MS Excel'2000.

Результаты исследования и их обсуждение

Настоящее исследование было построено по принципу ретроспективного обсервационного и проспективного когортного рандомизированного исследований, что позволило объединить информационные ресурсы и провести анализ и синтез полученных результатов в целях возможной экстраполяции их в практику. Математическая обработка архивного материала доказательно представила, что избыточный вес и ожирение являются независимыми факторами риска развития осложнений беременности, родов и послеродового периода. Результаты проведенных расчетов, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины, показали, что ожирение повышает риск развития гестоза в 3,5 раза, ЗРП в 19 раз, ПН в 6,5 раз, ГСД в 2 раза, первичной и вторичной слабости родовой деятельности в 7,5 и 8,3 раз соответственно, преждевременных родов в 3,9 раз, клинически узкого таза в 3 раза, кесарева сечения в 2,3 раза, дистоции плечиков в 2 раза, рождения крупного и гигантского плода в 4 раза.

Избыточная масса тела в меньшей степени влияет на развитие акушерских осложнений, чем ожирение. Ее наличие повышает риск развития гестоза в 2 раза, ЗРП - в 3,7 раза, ПН - в 5,2 раз, вторичной слабости родовой деятельности в 4 раза, преждевременных родов в 1,7 раз, кесарева сечения в 1,5 раз, рождения крупного плода в 4 раза. Избыточная масса тела не повышает риск развития ГСД, первичной слабости родовой деятельности, дистоции плечиков и рождения гигантского плода. Результаты, проведенных расчетов в целом согласуются с данными

мировой литературы по величине риска развития гестоза и ПН (Robinson Н.Е., O'connell С.М.2005г.). Относительно риска развития преждевременных родов, нами были получены результаты, в 2 раза превышающие показатели Cnattingius S. и Bergstrom R., что объясняется объективной необходимостью включения в расчеты случаев очень ранних и ранних преждевременных родов (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Риск осложнений беременности и родов у беременных с

макросомией у пациенток с ожирением. Исследование показало увеличение риска в 4 раза, что согласуется с данными Cedergren M.I. и Hincz Р. (2004г.). Однако согласно результатам Ahmed S.R. и соавт., вероятность рождения крупного плода у женщин с ожирением возрастает только в 2 раза, а по данным Жакашевой Э.К. и Гармоновой H.A. в 2,5 раза. Анализ причин расхождений результатов проявил особенность выборки, характеризующейся преобладанием в ее структуре женщин с ожирением 1 ст., риск развития акушерских осложнений у которых значительно ниже, чем при ожирении 2-3 ст. Реализация риска в каждом конкретном случае зависит от совокупности факторов и условий, воздействие на которые позволяет предотвратить развитие осложнений беременности и родов у женщин с ожирением. Отсюда одной из задач стало всестороннее обследование беременных с ожирением и с MC для выявления и оценки возможных дополнительных факторов, способствующих развитию акушерских осложнений, что и было выполнено в проспективном исследовании.

Приоритетным фактором, выявленным в процессе анализа материалов исследования, стала семейная предрасположенность к ожирению по материнскому морфотипу, присутствующая у 39% женщин с ожирением 1 ст., у 46% пациенток с ожирением 2 ст., у 54% с ожирением 3 ст. и у 44% с МС. Формирование избыточной массы тела у повторнобеременных пациенток с ожирением вне зависимости от степени его выраженности было связано с беременностью и родами (42,97%). У первобеременных пациенток или у женщин с прерыванием беременности в анамнезе формирование избыточного веса в 56% случаев начиналось с менархе, а у 22,94% с детского возраста. Полученные результаты согласуются с данными Ерченко Е.Н. (2009г.) и, безусловно, не поддаются воздействию и коррекции на фоне существующей беременности. Данный фактор может быть нивелирован только в долгосрочной перспективе при осуществлении государственной политики, направленной на общее оздоровление населения и реализации программ первичной профилактики.

У пациенток с ожирением 1-3 ст. и с МС I триместр настоящей беременности осложнялся ранним токсикозом в 84,45-95,64% случаев, при этом его средне-тяжелое течение отмечено у 32,6-38,15% женщин. Доказана прямая зависимость тяжести течения раннего токсикоза от ИМТ (г5=0,9 при р<0,005). Вторым по распространенности осложнением I триместра у пациенток с ожирением и с МС была угроза СПВ, выявляемая с частотой от 35,56% в группе с ожирением 1 ст. до 63,15% у женщин с МС. При этом доказана прямая корреляционная зависимость частоты развития угрозы СПВ от ИМТ (г8 =0,87 при р<0,005). Такая частота угрозы прерывания возможно обусловлена выявленным снижением продукции прогестерона у обследованных с ожирением 2-3 ст. и с МС до 99,03±14,62 нмоль/л. Наименыций уровень продукции прогестерона был выявлен в группах женщин с ожирением 3 ст. и с МС.

В результате проведенного ИФА, было установлено, что на фоне ожирения и МС отмечается большая частота ложно-положительных результатов раннего генетического скрининга, однако риск развития плода с хромосомной патологией не превышал среднепопуляционный. Достоверно более низкая концентрация РАРР-А в сыворотке крови коррелирует с частотой акушерских осложнений и

массой плода при рождении. Выявлена обратная высоко достоверная корреляционная связь между концентрацией РАРР-А в I триместре и частотой развития гестоза и ПН и прямая высоко достоверная корреляционная связь между уровнем РАРР-А и массой тела новорожденного (таблица 2).

Таблица 2. Зависимость частоты развития акушерских осложнений от показателей биохимического скрининга

Беременные с избыточным весом Уровень РАРР-А Р

ПН, г8 -0,793 <0,01

Гестоз, г5 -0,712 <0,01

Масса новорожденных, г5 0,59 <0,01

Беременные с ож. 1 степени Уровень РАРР-А р

ПН, гя -0,813 <0,01

Гестоз, г5 -0,802 <0,01

Масса новорожденных, г3 0,52 <0,01

Беременные с ож. 2 степени Уровень РАРР-А р

ПН, г. -0,711 <0,01

Гестоз, г5 -0,761 <0,01

Масса новорожденных, г5 0,61 < 0,01

Беременные с ож. 3 степени Уровень РАРР-А р

ПН, г. -0,691 <0,01

Гестоз, г5 -0,815 <0,01

Масса новорожденных, г5 0,68 <0,01

Беременные с МС Уровень РАРР-А р

ПН, гя -0,718 <0,01

Гестоз, г5 -0,705 <0,01

Масса новорожденных, г3 0,64 <0,01

Беременные с нормальной массой Уровень РАРР-А р

ПН, г. -0,788 <0,01

Гестоз, г5 -0,792 <0,01

Масса новорожденных, г8 0,53 <0,01

По мере развития беременности в группах пациенток с ожирением 2-3 ст. и с

МС зафиксирована наибольшая частота развития акушерских осложнений. Исследованиями доказано, что гестоз на фоне ожирения нередко развивается до 30 недель, протекает преимущественно в виде отечно-гипертензивной формы и характеризуется длительным течением (Перова Т.В. 2010г.). В нашей работе гестоз выявлялся со значимой частотой в группе с ожирением 2-3 ст. (15,9% и 26,31%) и с МС (29,34%) в сроки 26-28 недель и наиболее распространенными его клиническим признаком был отечный синдром. Тяжелый гестоз развился у 1

пациентки с ожирением 3 ст. и у 1 женщины с МС, что послужило основанием для экстренного оперативного родоразрешения в 28-29 недель беременности.

По данным масштабных эпидемиологических исследований ГСД диагностируется у 4% беременных, достигая 18% в группах высокого риска (Ншщег-БаЛе Нтсг Р.2011г.). По данным нашего исследования, суммарная частота ГСД была 5,47%, достигая в группе пациенток с МС 14,13%. Частота ГСД в группе пациенток с ожирением 2 и 3 ст. составила 4,54% и 7,89% соответственно.

Компенсированная форма ПН диагностирована у каждой 6-й (15,15%) пациентки с ожирением 2 ст. и с МС и у каждой 4-й (22,36%) с ожирением 3 ст. В подавляющем большинстве наблюдений во П триместре нарушение кровотока было 1А степени, критических изменений плодового кровотока выявлено не было. Только в группе пациенток с ожирением 3 ст. и с МС отмечено нарушение кровотока в артерии пуповины (П> степени) и сочетанное нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока П степени. ЗРП в 22-24 недели была выявлена у 3,06%, 6,33%, 6,81%, 7,89%, 6,53% и 2% пациенток соответственно группам с преобладанием плодов с асимметричной формой ЗРП I степени во всех наблюдениях. ЗРП 3 ст. не было выявлено ни в одном случае, а вторая степень задержки роста зарегистрирована в группах с ожирением 1-3 ст. у пациенток с МС. Задержка роста плода всегда сочеталась с нарушениями МПК, в то время как нарушение кровотока встречалось и изолированно.

П1 триместр охарактеризовался развитием гестоза у беременных с ожирением 1 ст. в каждом 3-м наблюдении, с ожирением 2 ст. - в каждом 2-м случае, с ожирением 3 ст. и с МС - в 60% и 64,83% случаев. ПН диагностирована у 28,87-86,66% пациенток, преимущественно у женщин с ожирением 3 ст. (86,66%), нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока различной степени выраженности было выявлено у 9,96%, 13,02%, 18,93%, 40%, 38,46% и 8% пациенток соответственно группам. Частота ЗРП в 30-34 недели почти в 2 раза превышала распространенность данного осложнения во II триместре в группах женщин с ожирением 2-3 ст. и с МС. Отмечалось преобладание во всех группах плодов с асимметричной и смешанной формой ЗРП I ст. Достоверно более

высокая частота развития ЗРП была выявлена в группе женщин с ожирением 3 ст. и с МС (20% и 16,48%), кроме того, именно в этих группах наиболее часто развивалось отставание роста плода 2 (20% и 40%) и 3 степени (13,33% и 20%). Изолированное течение гестоза было отмечено у 75,35% женщин с избыточным весом, у 52,94% с ожирением 1 ст., у 53,53% пациенток с ожирением 2 ст., в 8,88% в группе с ожирением 3 ст. и в 22,03% в группе с МС. Анализ результатов исследования маточно-плацентарного и плодового кровотока в 30-34 недели беременности показал, что для пациенток с ожирением 2-3 ст. и с МС характерно повышение сосудистого сопротивления в маточных артериях и индекса резистентности в АП с его относительным снижением в СМА плода. Кроме того, по мере прогрессирования степени ожирения индекс резистентности возрастал.

На фоне развившихся осложнений, угроза преждевременных родов была диагностирована почти у каждой 5-й женщины с ожирением 1-2 ст. и с МС (19,01%, 28,03% и 26,37%) и у каждой 3-й беременной с ожирением 3 ст. (30,66%). Суммарная частота преждевременных родов была достоверно (р<0,05) выше в группе женщин с ожирением (10,61%), чем в группе женщин с избыточным (3,83%) и с нормальным весом (3%). Перенашивание беременности достоверно чаще развивалась у женщин с ожирением 3 ст. (7,89%) и с МС (5,45%).

Выявлено, что для беременных с ожирением 2 и 3 ст., а также пациенток с МС характерно более частое (р<0,05) развитие первичной и вторичной слабости родовой деятельности, клинически узкого таза, что связано с большей частотой формирования крупного (до 18,42% ) и гигантского (до 5,43%) плодов в этих группах, а также травматизма мягких тканей родовых путей (63,63%, 69,73% и 82,6%). Суммарная частота КС составила 20,43%, преимущественно за счет группы пациенток с ожирением 3 ст. (34,21%) и группы с МС (53,26%). Частота осложнений послеродового периода была достоверно выше (р<0,05) в группе женщин с ожирением 2-3 ст. и с МС и характеризовалась развитием послеродового эндометрита, тромбофлебита поверхностных вен, расхождением швов на промежности и развитием послеродового геморроя. Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с данными \Veiss 1Ь., Ма1опе Б-Б. и Еп^ Б. (2004г.).

При оценке массы и длины новорожденных установлено, что статистически значимые (р<0,05) различия имеются только при сравнении с контрольной группой и в группах с ожирением 2-3 ст. и с МС. При проведении корреляционного анализа проявилась прямая зависимость между значением массы тела женщины и весом новорожденного (г5=0,47, при р<0,05): чем более выражено ожирение у матери, тем больше масса новорожденного. Гипотрофия новорожденных статистически чаще отмечена у пациенток с ожирением 2 ст. (12,12%), 3 ст. (18,42%) и у женщин с МС (16,3%). В контрольной группе, как и в группе женщин с избыточным весом, только 7% новорожденных были рождены с гипотрофией 1-2 ст. Анализ структуры осложнений у новорожденных от матерей с ожирением показал, что наибольшее их количество в раннем неонатальном периоде наблюдалось в группе женщин с ожирением 3 ст. и с МС. С признаками морфо-функциональной незрелости был рожден каждый 5-й ребенок, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС выявлено у 6,57% и 9,78% детей, а острую асфиксию в родах перенесли 3,94% и 6,52% детей соответственно. Врожденная пневмония развилась в 3,94% и 4,34% случаев, а проведение ИВЛ потребовалось в 5,26% и 7,6% случаев. Не смотря на своевременное выявление ГСД, в группе пациенток с ожирением 2-3 ст. и с МС были отмечены 6 случаев рождения детей с признаками диабетической фетопатии: в 1,51% при ожирении 2 ст., в 1,31% при ожирении 3 ст. и в 3,26% случаев на фоне МС. Частота травматизма новорожденных в родах была значимо выше в группах женщин с ожирением 3 ст. и с МС: кефалогематома выявлена в 6,57% и 8,69% случаев, перелом ключицы в 1,31% и 2,17% случаев.

Методически обеспеченный анализ особенностей течения беременности по триместрам ее развития в зависимости от степени выраженности ожирения и характера изменений обмена веществ достоверно показал, что избыточная масса тела не повышает вероятность развития акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов. Данное заключение позволяет исключить беременных с избыточным весом из группы высокого риска по развитию осложнений и снизить выраженность фармакологической агрессии при ведении беременности у таких пациенток. Установлено также, что полученные

результаты не согласуются с ретроспективным исследованием, но совпадают с данными многоцентровых исследований других авторов (Chen А. 2009г.), что объясняется ожидаемой погрешностью ретроспективных исследований и свидетельствует о целесообразности подтверждения результатов ретроспективного анализа проспективными исследованием. Кроме того, было показано, что ожирение 1 ст. в меньшей степени, чем ожирение 2-3 ст. и с МС, влияет на риск развития акушерских и перинатальных осложнений, однако по сравнению с нормальной или избыточной массой тела достоверно их повышает. В связи с этим, возможен и практический вывод: уменьшение выраженности ожирения до 1ст. до наступления беременности позволит значительно улучшить прогноз для каждой пациентки, а переход от ожирения к избыточной массе тела практически выравнивает риск, сводя его к среднему в популяции.

Таким образом, проспективное исследование подтвердило и дополнило результаты первого этапа. Полученные данные демонстрируют более высокую и значимую частоту развития осложнений беременности и родов у женщин с ожирением и МС по сравнению с пациентками с нормальной и избыточной массой тела. При этом наибольшая частота осложнений беременности выявлена в Ш триместре беременности и у женщин с морбидным ожирением и с метаболическим синдромом. Проведенное лабораторное обследование пациенток с ожирением позволило выявить дополнительные закономерности.

Состояние липидного обмена. В нашем исследовании было показано, что у всех беременных развивается или усиливается существовавшая ранее атерогенная дислипидемия и гипертриглицеридемия, которые усугубляются по мере увеличения срока беременности и не нормализуются через 6 месяцев после родов. Данные изменения максимально выражены в группе женщин с ожирением 2-3 ст. и с МС (таблица 2).

Нами не были подтверждены данные Bianco А.Т. и Smilen S.W. (1998г.) о том, что степень выраженности дислипидемии влияет на формирование массы плода. Однако доказано, что чем выше показатель коэффициента атерогенности, тем значительнее выражена дисфункция эндотелия сосудов и, соответственно, выше вероятность развития гестоза.

Таблица 2. Динамика липидного спектра крови у пациенток

Показатель Бер. с изб. весом п=261 Бер. с ОЖ 1 ст. п=284 Бер. с ОЖ 2 ст. п=132 Бер. с ОЖ 3 ст. п=76 Бер. с МС п=92 Контроль п=100

I триместр беременности

Об. холестерин 5,21±0,22 5,53±0,31 5,81±0,2* 6,15±0,33 * ** 6,72±0,12 * ** 5,04±0,42

ЛПНП 3,02±0,12 3,26±0,09 * 3,44±0,2 * 3,61±0,31* 3,59±0,14 * 2,91 ±0,31

ЛПВП 1,79±0,31 1,66±0,43 * 1,61±0,12 * 1,37±0,11 * ** 1,29±0,03 * ** 1,89±0,41

ТГ 1,08±0,17 1,11±0,12 1,21 ±0,44 * 1,68±0,61 * ** 1,83±0,05 * ** 1,04±0,12

КА 1,99±3,12 2,36±2,21 * 2,64±1,19 * 3,39±0,15 * ** 4,02±0,11 * ** 1,94±2,23

II триместр беременности

Об. холестерин 5,94±0,41 6,11±0,3 6,25±0,5 * 6,57±0,32 * ** 6,69±0,23 * ** 5,73±0,31

ЛПНП 3,91±0,13 3,99±1,01 4,12±0,31 * 4,22±0,1 * ** 4,29±0,21 3,74±0,22

ЛПВП 1,89±0,21 1,58±0,16 * ** 1,52±0,22 * ** 1,46±0,21 * ** 1,44±0,11 * ** 1,91±0,31

ТГ 1,56±0,21 1,98±0,64 * ** 2,09±0,84 * ** 2,74±0,61 * ** 2,99±0,03 * ** 1,51±0,34

КА 2,12±0,22 2,85±0,45 * ** 3,11±1,7 * ** 5 3,52±0,16 * ** 3,64±0,14 * ** 2,01±0,14

III триместр беременности

Об. холестерин 5,22±0,13 6,37±0,64 * ** 6,49±1,0 * ** 6,85±0,39 * ** 7,01±0,44 * ** 5,11± 0,01

ЛПНП 4,21±0,64 4,29±0,53 4,36±0,18 * 4,44±0,13 * 4,61 ±0,1 * ** 4,17±0,31

ЛПВП 1,85±0,21 1,12±0,9 * 0,97±0,12 * ** 0,94±0,11 * ** 0,9±0,54 * ** 1,78±0,31

ТГ 0,86±0,12 2,21±0,31 * 2,92±0,63 * ** 3,18±0,89 * ** 3,01 ±0,64 * ** 0,79±0,11

КА 2,09±0,22 4,12±0,95 5,55±1,7 * ** 6,27±3,56 * ** 6,77±2,69 * ** 2,02±0,03

Через 6 месяцев после родов

Об. холестерин 5,12±0,03 5,27±0,44 5,79±0,11 * ** 6,61 ±0,13 * ** 6,91±0,44 * ** 5,03± 0,04

ЛПНП 3,08±0,14 3,32±0,33 * 3,56±0,12 * 3,71 ±0,23 * ** 3,98±0,11 * ** 3,07±0,21

ЛПВП 1,69±0,12 1,52±0,14 * ** 1,37±0,22 * ** 1,14±0,31 * ** 1,09±0,04 * ** 1,66±0,13

ТГ 0,79±0,15 0,94±0,21 * ** 1,29±0,53 * ** 1,68±0,64 1,82±0,34 * ** 0,74±0,13

КА 2,02±0,12 2,45±0,25 * 3,21 ±0,7 * ** 4,77±1,12 * ** 5,31 ±0,24 * ** 2,03±0,11

Примечание: * р<0,05 разность показателей достоверна при сравнении с контрольной группой; ** при сравнении между группами.

Комплексная оценка показателей углеводного обмена подтвердила существование выраженной инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у пациенток с ожирением и МС, значительно превышающей физиологический уровень для беременных. Для женщин с ожирением и МС в I триместре характерна инсулинорезистентность без гипергликемии. Во П триместре ИР и ГИ прогрессируют и максимально выражены у женщин с МС, однако уровень гликемии остается в пределах допустимых значений, хотя превышает цифры в группах с нормальным и избыточным весом (диаграмма 2, таблица 3).

Диаграмма 2. Результаты глюкозо-толерантного теста 24-28 недель

| гликемия натощак I гликемия через 60 мин. I гликемия через 120 мин. I гликемия через 180 мин. I инсулин натощак а инсулин через 120 мин.

. инсулин через 120 мин. / инсулин натощак

гликемия через 180 мин. гликемия через 120 мин. гликемия через 60 мин. гликемия натощак

В Ш триместре медианы гликемии и уровень ИР были достоверно выше у пациенток с ожирением 2-3 ст. и с МС, чем у пациенток с нормальной и избыточной массой и сохранялись через 6 месяцев после родов. По сравнению с контрольной группой отмечено превышение уровня гликемии в 1,3 раза, концентрации иммунореактивного инсулина в 1,2 раза и выраженности ИР в 1,6 раз. Была доказана прямая достоверная корреляция: чем выше гликемия и показатель НОМА-Ш, тем выше частота развития гестоза, ПН и макросомии плода (г8=0,67, 0,57 и 0,63 соответственно). В связи с этим, представляется целесообразным и оправданным проведение ГТТ в сроки 24-28 недель.

Таблица 3. Характеристика показателей углеводного обмена, М±т

I триместр (10-12 недель)

Изб. вес ОЖ 1 ст. ОЖ 2 ст. ОЖ 3 ст. MC Контроль

Гликемия, ммоль/л 3,8±0,1 4,2±0,2* 4,1 ±0,3 4,4±0,2 * ** 4,4±0,4 * ** 3,1±0,2

Инсулин, мкЕд/мл 18,16±4,9 18,54±3,7 18,79±5,5 18,91±4,7 19,22±2,3 * ** 17,81±6,5

HOMA-IR 2,91±0,12 3,31±0,39* 3,41±1,12* 3,49±1,06 * 3,71±1,34 * ** 2,43±0,41

II триместр (24-28 недель) ГТТ с 50 г глюкозы.

Гликемия, ммоль/л 4,2±0,4 4,6±0,2* 4,8±0,1 * ** 4,8±0,2 * ** 4,9±0,1 4,0±0,1

Гликемия через 60 мин. 5,8±0,9 5,8±0,2 6,1±0,3 6,5±0,2 * ** 6,9±0,4 * ** 5,7±0,5

Инсулин, мкЕд/мл 19,12±2,3 20,18±3,3 22,34±7,1 * 23,21±4,1 * ** 26,42±1,7 * ** 19,11±1,9

НОМА-Ш. 3,55±0,63 4,11±0,19 * 4,63±0,22 4,88±0,61 5,41 ±0,87 ♦ ** 3,21±0,24

Инсулин через 60 мин. 40,53±12,9 66,41±11,3 * 76,93±14,7 * ** 89,65±14,2 * ** 99,43±13,1 * Це* 40,12±9,7

ГТТ со 100 г глюкозы Бер. с изб. весом п=39 Бер. с ОЖ І ст. 11=71 Бер. с ОЖ 2 ст. п=36 Бер. с ОЖ 3 ст. п=28 Бер. с MC п=41 Контроль п=12

Гликемия 1 6,9±1,1 7,2±1,5 * 8,1±0,7 * Не* 8,8±1,2 * ** 9,4±0,8 6,8±1,5

Гликемия 2 7,5±1,2 7,5±1,3 7,7±1,1 8,4±0,4 * ** 8,9±0,8 Це ЦеЦе 7,9±1,2

Гликемия 3 6,8±1,6 6,9±0,2 7,2±1,1 7,6±0,6 * ** 7,9±0,1 6,8±1,1

Инсулин, мкЕд/мл 19,21±3,2 20,63±2,1 21,84±5,3 ** 28,14±7,4 * ** 31,25±3,3 Це ЦеЦе 18,23±2,5

Инсулин через 120 мин. 69,12±3,9 79,61±6,4 89,52±2,6 * ** 101,82±8,6 * Це* 107,51±14,3 * ** 67,74±4,4

III триместр (30-34 недели)

Гликемия, ммоль/л 4,2±0,2 4,7±0,2 4,7±0,1 * ** 4,8±0,1 4,9±0,2 * ** 4,0±0,1

Инсулин, мкЕд/мл 21,61±5,8 24,33±5,0 * 27,18±6,8 * ** 31,44±7,5 * ** 30,7±4,7 Це ** 19,82±5,5

HOMA-IR 3,99±0,31 4,71±0,21 * 5,27±0,33 * ** » 6,33±0,67 6,61±0,31 *,*8 3,51±0,12

Через 6 месяцев после родов

Гликемия, ммоль/л 4,3±0,3 4,5±0,1 * ** 4,5±0,4 * ** 4,9±0, * ** 5,9±0,4 Це Це Це 3,9±0,3

Инсулин, мкЕд/мл 19,81±6,4 19,97±3,7 21,4±3,1 20,35±1,9 Це ** 22,3±5,3 * ** 18,78±4,6

HOMA-IR 3,36±0,41 3,89±0,12 * 4,12±0,22 * ** 4,41±0,13 5,84±0,41 * ** 2,93±0,51

Примечание: *р <0,05 разность сравниваемых показателей достоверна при сравнении с контрольной группой, ** при сравнении между группами.

Уровень гликированного гемоглобина у пациенток с ожирением и МС по мере прогрессирования беременности сохраняется в пределах нормы, даже при развитии ГСД, и не имеет прогностической значимости, поэтому проводить оценку его концентрации целесообразно только в I триместре беременности для исключения предсуществующей гипергликемии.

Инсулинорезистентность рассматривается как самостоятельный патогенетический фактор развития хронической болезни почек, которая на этапе субклинического течения проявляется микроальбуминурией и изменением скорости клубочковой фильтрации. Для беременных с ожирением и МС уже с I триместра характерно увеличение СКФ без МАУ и нарушения азото-выделительной функции. Во II триместре МАУ выявлялась уже у 17% беременных с ожирением 2 ст., у 47% с ожирением 3 ст. и у 67% женщин с МС, а в сроки 3034 недели достигала 92,75% у пациенток с МС (диаграмма 3).

Диаграмма 3. Динамика микроальбуминурии и изменения СКФ

I тоиместо I 11-111 триместр І б мес. после РОДОВ

600 500 400 300 200 100 о

Была установлена и доказана прямая зависимость между уровнем МАУ и выраженностью ИР и частотой развития гестоза (г8=0,75) и обратная зависимость между уровнем МАУ и массой новорожденных (г8=-0,41). Таким образом, оценка степени выраженности МАУ во П и Ш триместрах информативна как для оценки функциональной сохранности почек, так и для прогнозирования развития акушерских осложнений.

Анализ оценки функции почек, проведенный через 6 месяцев после родов, выявил сохраняющуюся гиперфильтрацию (СКФ=151,45 ±16,31) и снижение МВ1Ш до 85,93±11,62 в группе женщин с ожирением 3 ст. и с МС. У 62%

пациенток с МС, у 42% с ожирением 3 ст. и у 19% с ожирением 2 ст. сохраняющаяся МАУ позволяет предположить неиммунный механизм прогрессирования ХБП до ее 2 стадии и определяет целесообразность наблюдения пациентки нефрологом.

При увеличении в организме объема жировой ткани значительно возрастает ее влияние на обменные процессы и показатели гомеостаза. В адипоцитах вырабатывается большое количество биологически активных веществ и молекул, оказывающих пара- и аутокринное воздействие. Среди наиболее значимых, в настоящее время выделены компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, РА1-1 и лептин. Интерес к РААС связан с большой распространенностью гипертензивных расстройств у пациентов с ожирением, однако исследований, посвященных изучению ее функционирования у беременных недостаточно. В нашей работе было показано, что при физиологическом течении беременности у пациенток с нормальной массой тела и избыточным весом отмечается постепенное увеличение концентрации альдостерона, ангиотензина 1 и ренина с максимальными их значениями в III триместре. У пациенток с ожирением 2-3 ст. и с МС. по мере развития беременности продукция альдостерона снижена в 1,5 раза, уровень ренина в плазме к 34 неделям снижается в 1,9 раз, а плазменная концентрация ангиотензина 1 по мере увеличения срока беременности в 3 раза превышает показатели физиологического (диаграмма 4, таблица 4).

Диаграмма 4. Продукция альдостерона в III триместре

Таблица 4. Показатели активности РААС у пациенток, М±т

Показатель Бер. с изб. весом п=261 Бер. с ОЖ 1 ст. 11=284 Бер. с ОЖ 2 ст. п=132 Бер. с ОЖ 3 ст. п=76 Бер. с МС п=92 Контрольная группа п=100

I триместр беременности

Ренин нг/мл/час 1,71±0,32 1,82±0,61 1,77±0,54 1,79±0,94 1,81±0,27 1,64±0,27

Ангиотен-зин 1 нг/мл 2,94±0,12 2,91±0,23 3,04±0,14 3,21±0,31 * 3,11±0,25 2,98±0,22

Альдостерон пг/мл 282,31 ±34,6 279,14±29,8 284,42±35,4 302,14±22,5 298,78±61,4 297,54±51,3

II триместр беременности

Ренин нг/мл/час 2,29±0,16 2,64±0,21 2,52±0,71 2,12±0,31 2,03±0,22 2,33±0,18

Ангиотен-зин 1 нг/мл 3,12±0,16 3,19±0,31 3,14±0,11 4,05±0,18 * ** 3,98±0,15 * ** 3,08±0,41

Альдостерон пг/мл 512,31±26,8 ** 508,68±76,4 ** 423,13±22,8 * ** 399,16±74,2 * ** 403,1±28,6 * ** 492,64±35,6

III триместр беременности

Ренин Нг/мл/час 2,98±1,5 3,01±0,76 1,89±1,27 * ** 1,61±2,19 * ** 1,72±2,09 * ** 3,21±1,1

Ангиотен-знн 1 нг/мл 3,31±1,11 4,39±2,15 * 5,03±2,71 * 9,12±2,68 * ** , 10,34±2,56 * ** 3,20±1,21

Альдостерон нг/мл 989,94±61,2 945,41±38,5 767,45±41,2 * ** 538,44±29,3 * ** 502,16±33,9 * ** , 971,13±64,6

Примечание: *р <0,05 разность сравниваемых показателей достоверна при сравнении с контрольной группой, ** - при сравнении между другими группами При анализе особенностей функционирования РААС у беременных с

ожирением и развившимся в последующем гестозом было выявлено, что уже в 2024 недели отмечаются достоверное и значимое снижение продукции ренина и альдостерона на фоне повышения концентрации ангиотензина 1.ВШ триместре на фоне гестоза продукция ренина и альдостерона у беременных с ожирением 3 ст. и с МС снижается почти в 2 раза, а концентрация ангиотензина 1 возрастает в 4 раза. Таким образом, в 20-24 недели беременности в качестве прогностического фактора развития гестоза может быть использована оценка продукции ангиотензина 1.

На фоне беременности у всех пациенток происходит увеличение

концентрации РА1-1 в крови. Минимально выражены эти изменения в группе с

нормальным и избыточным весом, где увеличение составляет от 29 нг/мл до 58

нг/мл. Наиболее значимые изменения продукции РА1-1 отмечены у беременных с ожирением 3 ст., характеризующиеся увеличением его концентрации с 92 нг/мл в I триместре до 143 нг/мл в III триместре (диаграмма 5). Выявлено, что для пациенток с ожирением 2-3 ст. и с МС уже с I триместра характерно достоверное угнетение фибринолиза, с активацией внутреннего звена гемостаза и появлением маркеров хронического ДВС-синдрома без изменений в тромбоцитарном звене. Изменения гемостазиограмм во П и III триместре у беременных с ожирением 2-3 ст. и женщин с МС характеризуются повышением индекса тромбогенности за счет активации внутреннего звена гемостаза, развитием гиперфибриногенемии, повышением уровня тромбинемии, сочетающимся с угнетением фибринолиза, что может свидетельствовать о повышении общего коагуляционного потенциала.

Диаграмма 5, Продукция РА1-1 у пациенток сформированных групп

Значимым адипоцитокином, продукция которого многократно возрастает на фоне ожирения является лептин. Нами было подтверждено, что в I триместре беременности у пациенток с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом концентрация лептина в крови в 1,6 раз превышает показатели контрольной группы и прогрессивно возрастает по мере увеличения срока беременности с 44,31±12,1 нг/мл в 20-24 недели, до 55,31±4,2нг/мл в 30-34 недели (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Продукция лептина на фоне ожирения

Через 6 месяцев после родов у пациенток с ожирением продукция лептина возрастает почти в 1,5 раза у всех обследованных вне зависимости от исходной массы тела и массы тела после родов.

Фетоплацентарный комплекс является основополагающим звеном, во многом определяющим течение беременности и состояние плода. Частота развития ПН при ожирении по данным ряда авторов колеблется от 26 до 83%. В работе Голиковой Т.П. (1999г.) у 200 беременных с алиментарно-конституциональным ожирением, ПН была диагностирована 38% случаях. Макаренко Л.В. (2007г.) в своем исследовании выявила, что у беременных с ожирением компенсированная форма ПН развивается в 48% случаях, а субкомпенсированная форма в 36% случаях. В нашем исследовании частота выявляемой плацентарной недостаточности составила от 28,87% в группе беременных с ожирением 1 степени до 86,66%) в группе с ожирением 3 ст. У пациенток с избыточным весом и нормальной массой тела, частота ПН составила 18,77% и 11% соответственно. Такая высокая частота осложнений безусловно связана с морфологическими изменениями структуры и функции плаценты, выявить которые возможно только после родов. Однако существует ряд маркеров, оценка которых возможна во время беременности. К ним относится плацентарный лактоген и сосудисто-эндотелиальные факторы роста, продуцируемые трофобластом. Было выявлено, что концентрация плацентарного лактогена в плазме у пациенток с нормальной массой тела и с ожирением в I триместре беременности не имеет отличий (диаграмма 7).

Диаграмма 7. Продукция плацентарного лактогена

Контроль -МС ОЖ 3 ст. ОЖ 2 ст. - ОЖ 1 ст.

По мере прогрессирования беременности на фоне ожирения 2-3 ст. и МС отмечается снижение продукции плацентарного лактогена в 2 и в 3 раза соответственно. Корреляционный анализ выявил обратную зависимость концентрация плацентарного лактогена и степени выраженности ожирения: чем больше степень выраженности ожирения, тем ниже продукция ПЛ (г3=-0,48) и частоты развития ПН: чем ниже продукция ПЛ, тем выше частота развития ПН (г8=-0,67). Таким образом уже в 20 недель беременности можно предполагать развитие ПН на основании изучения продукции ПЛ у пациенток с ожирением. У беременных с нормальной массой тела и избыточным весом отмечается постепенное увеличение продукции УЕСР-А с 181 нг/мл в I триместре до 277 нг/мл в III триместре и РЮБ с 275 нг/мл до 561 нг/мл. Уровень растворимого рецептора к сосудисто-эндотелиапьному фактору роста на протяжении всей беременности остается стабильным, характеризуясь недостоверными колебаниями от 1455 нг/мл в ранние сроки беременности до 1489 нг/мл в 34 недели (диаграмма 8).

Диаграмма 8. Продукция сосудисто-эндотелиальных факторов роста

ш \ytGF-A Я \/Е<ЗР-Я1 РЬЙР

В группах беременных с ожирением 2-3 ст. и с МС продукция УЕвР-А достоверно снижена в I триместре (до 141 нг/мл) и характеризовалась незначительным увеличением во П триместре (до 199 нг/мл) с еще более выраженным снижением в Ш триместре (до 119 нг/мл). Продукция плацентарного фактора роста в I триместре снижена в 1,5 раза, во II триместре - почти в 2 раза, а в III триместре почти в 2,5 раза ниже нормы. Продукция растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста прогрессивно возрастает с 1794 нг/мл в начале беременности до 4904 нг/мл в 34 недели.

В сформированной выборочной совокупности АГ была зарегистрирована у 2,29% пациенток с избыточным весом, у 2,81% с ожирением 1 ст., у 10,06% с ожирением 2 ст. и у 23,68 и 9,78% в группах с ожирением 3 ст. и с МС. В контрольной группе не было выявлено ни одного случая развития АГ. Всем пациенткам было проведено суточное мониторирование артериального давления, в результате которого не было выявлено достоверных отличий в ЧСС, однако было отмечено, что в группе беременных с ожирением 2-3 ст. и с МС среднее систолическое АД достоверно превышает показатели в группе пациенток с избыточным весом, ожирением 1 ст. и с нормальной массой. Снижение показателей перепада АД день-ночь у пациенток с АГ сопровождалось одновременным увеличением вариабельности АД (таблица 5).

Таблица 5. Показатели мониторинга АД у пациенток во II триместре (М±т)

Параметры Изб. вес Ожирение 1 ст. Ожирение 2 ст. Ожирение 3 ст. МС Контроль

Ср. САД мм рт.ст. 107±12,2 ** 109±18,3 127±17,8 * ** 128±12,2 * ** 130±19,4 * ** 106±14,6

Ср. ДАД мм рт.ст. 68±3,4** 69,5±3,1 69,9±4,1 72±5,6*, ** 75±4,2 » 68±5,1

МАХ САД мм рт.ст. 127,8,** 135,9*, ** 142,3*, ** 151,3*, ** 158,7 * ** 128,5

МАХ ДАД мм рт.ст. 85,3** 89 89,4 *** ^2* ** 86

СНС САД мм рт.ст. 11,4±2,8 9,3±2,5 9,4±1,8 7,5±2,3** 8,7±3,1 ## 11,1±3,4

СНС ДАД мм рт.ст. 14,9±2,4 13,3±4,1 12,4±1,7 ** 11,8±2,2** 12,1±2,8 ** 15,1±2,1

Ср.ЧСС уд/ мин 80±3 81±3 80±4 82±6 81±3 80±2

Примечание: *р<0,05 разность показателей достоверна при сравнении с контрольной группой, ** - при сравнении между группами.

Среднее диастолическое АД было достоверно выше у пациенток с ожирением 3 ст. и с МС. Максимально высокие цифры систолического АД достигали 158,7 мм рт.ст. в группе женщин с МС, а максимальные цифры диастолического АД были выявлены у женщин с ожирением 3 ст. (93 мм рт.ст.). Степень ночного снижения диастолического АД у пациенток с ожирением 3 степени и с МС была меньше, чем в группах женщин с избыточной и нормальной массой тела. Аналогичные тенденции были выявлены и для степени ночного снижения систолического АД, которое было наименее выражено в группах женщин с ожирением 3 ст. и с МС. Было выявлено, что для пациенток с ожирением 3 ст. и с МС характерно изменение типов циркадного ритма АД со снижением систолического и диастолического АД в ночное время менее 10% (non-dipper) и более выраженный его подъем в дневное время по сравнению с группами сравнения.

Морфологическое исследование поставило под сомнение возможность проведения профилактики ПН и гестоза на фоне беременности у женщин с ожирением. При микроскопическом изучении плацент, полученных от женщин, с ожирением, не зависимо от степени его выраженности, отмечается широкое межворсинчатое пространство и выраженный в различной степени отек ворсин (рис. 1).

Рис. 1. Расширение межворсинчатого пространства и большое

количество промежуточных ворсин в плацентах пациенток с ожирением. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100

В отличие от контрольной группы в 64,3% плацентах при ожирении

отмечалось отставание созревания ворсинчатого дерева от гестационного срока на

2-4 недели. В структуре плаценты выявлялись стволовые, промежуточные и

терминальные ворсины, однако основную массу ворсинчатого дерева при этом

представляли зрелые промежуточные ворсины - ворсины крупного диаметра с

небольшим числом капилляров (рис.2). Необходимо указать, что большая часть ворсин попадала в срез в продольном сечении. Синцитио-капиллярные мембраны были утолщены (рис. 3), синцитиальные узелки - малочисленные. Было выявлено, что у беременных с ожирением происходит формирование плацент с преобладанием процессов ангиогиогенеза без ветвления сосудов со снижением васкуляризации ворсин, а степень выраженности этих нарушений увеличивается по мере нарастания степени ожирения (рис.4,5).

Рис. 2. Снижение экспрессии УЕОБ в синцитиотрофобласте ворсин в плаценте женщин с ожирением. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

Рис. 3. Выраженная экспрессия \TiGF в цитоплазме клеток вневорсинчатого трофобласта в плаценте женщин с ожирением. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

Рис. 4. Умеренно выраженная экспрессия УЕОБ в эндотелиоцитах сосудов стволовой ворсины в плаценте у женщины с ожирением 2 степени. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

Рис. 5. Низкая экспрессия УЕСШ-1 в синцитиотрофобласте и эндотелиоцитах капилляров ворсин в плаценте женщин с ожирением 3 степени. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

При этом отмечается более выраженная экспрессия УЕСР в эндотелии

капилляров ворсин и вневорсинчатом трофобласте и его рецептора УЕСЖ2 во всех изученных структурах по сравнению с нормальными плацентами (рис.6,7). Подобные изменения обусловлены влиянием высоких концентраций липидов и глюкозы крови, препятствующих связыванию УЕОБ с его рецептором и соответственно ингибирующих процессы ангиогенеза с ветвлением, характерные для гипоксии. Выявленные нами особенности иммуногистохимического распределения экспрессии УЕОБ и его рецепторов в ткани плаценты женщин, страдающих ожирением, в определенной мере отражают процессы компенсации и нарушения функционирования системы мать-плацента-плод в условиях гиперлипидемии и гипоксии.

Рис. 7. Выраженная экспрессия УБОРЫ-1 в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов стволовых ворсин в плаценте женщин с ожирением 1 степени. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

Рис. 6. Выраженная экспрессия УЕОГК ^ в синцитиотрофобласте ворсин в плаценте женщин с ожирением 3 степени. Иммунопероксидазный метод, ув. 400.

Интенсивность реакции УЕОЕЕ1-1 в синцитиотрофобласте превышает контрольные значения при ожирении 2 ст., УЕОН1-2 - при ожирении 3 ст. и УЕСП1-3 - у всех беременных, страдающих ожирением. Своеобразные изменения экспрессии рецепторов УЕвР зарегистрированы нами в гладкомышечных клетках сосудов и мезенхимальных элементах различных типов ворсин. Интенсивность реакции УЕОИ1-2 в гладкомышечных клетках стенок сосудов стволовых ворсин выше, а УЕОБП-З - ниже контрольных цифр во всех наблюдениях с ожирением. Экспрессия же рецептора УЕОЕЕ1-1 выше контроля на 90% и 25% соответственно при ожирении 1 и 2 ст. и отсутствует в гладкомышечных клетках сосудов стволовых ворсин при ожирении 3 ст.

При помощи иммуногистохимического метода нами установлены особенности пролиферации эндотелиальных клеток капилляров и синцитиотрофобласта терминальных ворсин плацент женщин с нормальной массой тела и ожирением различной степени выраженности. Индекс пролиферации, установленный по положительной экспрессии К1-67, эндотелиоцитов капилляров ворсин в контрольной группе составил 11,8%, а клеток синцитиотрофобласта 4,7%. Максимальные значения индекса пролиферации эндотелиальных клеток, превышающие контрольные показатели в 2,66 раза (р<0,05), отмечаются у женщин, страдающих ожирением 1 ст. При ожирении 2 ст. он превышает нормальный уровень на 42,4% (р<0,05), а при 3 ст. ожирения индекс пролиферации ниже контроля на 44,1% (р<0,05). В свою очередь у всех беременных, страдающих ожирением, наблюдаются повышенные по сравнению с контрольным уровнем значения индекса пролиферации синциотрофобласта: на 85,1% и 83,0% при ожирении 1 и 2 ст. (р<0,05) и на 6,6% при ожирении 3 ст. (р>0,05). Полученные результаты морфологического исследования подтверждают факт о непредотвратимости таких осложнений беременности как гестоз и ПН в группе беременных с ожирением и МС, так как патологические процессы начинают закладываться на самых ранних этапах развития плаценты и эмбриона. Нам представляется целесообразным и оправданным проводить лечебные и профилактические мероприятия в программе прегравидарной подготовки, основой которых является снижение массы тела как

минимум до 1 степени ожирения. Это доказано проведенным исследованием, показавшим, что прогноз для беременных с ожирением 1 степени более благоприятный, чем для женщин с ожирением 2-3 ст. и с метаболическим синдромом.

Развитие ожирения ассоциируется с формированием дисфункции эндотелия. На фоне ожирения постепенно формируется и закрепляется инсулинорезистентность и, связанная с ней, компенсаторная гиперинсулинемия. Высокие титры инсулина оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, стимулируя пролиферацию гладко-мышечных клеток и блокируя выработку вазорелаксантов. Присутствующая атерогенная дислипидемия способствует избыточному отложению холестерина в эндотелии сосудов и закрепляет выраженность эндотелиоза. Спазм периферии и нарушение микроциркуляции стимулирует активацию ренин-ангиотензиновой системы и приводит к повышению артериального давления. Кроме того, на фоне ожирения значительно возрастает продукция ангиотензина 1 в адипоцитах, что способствует формированию артериальной гипертензии.

На фоне развившейся и длительно существующей дисфункции эндотелия, гиперинсулинемии и гиперлептинемии происходит нарушение процессов инвазии цитотрофобласта и формирования плацентарной ткани. Суммарно влияние ожирения на формирование структуры плаценты можно охарактеризовать как антиангиогенное, характеризующееся нарушением формирования сосудов с преобладанием ангиогенеза без ветвления. Данные изменения закладываются на самых ранних этапах плацентации и лежат в основе развития гестоза и плацентарной недостаточности. Таким образом, проведенные исследования подтверждают предположения о выраженных метаболических нарушениях у женщин с ожирением и метаболическим синдромом, которые прогрессируют на фоне беременности и не возвращаются к норме через 6 месяцев после родов.

На основании проведенных исследований нами был разработаны алгоритмы обследования и ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом, представленные в приложении 1.

выводы

1. Ожирение повышают относительный риск развития гестоза в 3,5 раза, задержки роста плода в 19 раз, плацентарной недостаточности в 6,5 раз, преждевременных родов в 3,9 раз, кесарева сечения в 2,3 раза, рождения крупного и гигантского плода в 4 раза, развития гестационного сахарного диабета в 2 раза, первичной и вторичной слабости родовой деятельности в 7,5 и 8,3 раз соответственно и дистоции плечиков в 2 раза. Избыточная масса тела не повышает риск развития гестоза, плацентарной недостаточности, гестационного сахарного диабета, первичной слабости родовой деятельности, дистоции плечиков и рождения гигантского плода.

2. В отличие от пациенток с избыточным весом и ожирением 1 степени, течение беременности на фоне ожирения 2-3 степени и метаболического синдрома характеризуется развитием средне-тяжелых форм раннего токсикоза у каждой 3-й пациентки, угрозы прерывания у каждой 2-й женщины, развитием гестоза в виде отечно-гипертензивной формы в 50% случаев, плацентарной недостаточности в 86%, а угрозы преждевременных родов в 20% случаев. Гестационный сахарный диабет развивается у 4,54% и 7,89% беременных с ожирением 2-3 степени и у 14,13% пациенток с метаболическим синдромом. Кесарево сечение проводится у каждой 3-й беременной с ожирением 3 степени и у каждой 2-й с метаболическим синдромом. У женщин с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом вероятность рождения крупного и гигантского плода коррелирует с массой тела женщины (г,=0,47).

3. Для беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом характерно развитие выраженной атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, прогрессирующих на фоне беременности и не нормализующихся через 6 месяцев после родов. Уровень гликированного гемоглобина на фоне ожирения не изменяется по мере прогрессирования беременности и при развитии гестационного сахарного диабета.

4. У пациенток с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом выявлено снижение синтеза прогестерона в 2 раза, плацентарного лактогена в 3

раза и увеличение продукции лептина в 1,6 раз. Отмечено повышение индекса тромбогенности за счет активации внутреннего звена гемостаза, гиперфибриногенемии, повышения уровня тромбинемии, угнетения фибринолиза и гиперпродукции PAI-1.

5. У пациенток с нормальной массой тела, избыточным весом и ожирением 1 степени по мере прогрессирования беременности отмечается 3-х кратное увеличение концентрации альдостерона в плазме. Продукция ангиотензина 1 повышается во II триместре и далее остается стабильной. Концентрация ренина увеличивается в 2 раза к 34 неделям. У беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом продукция альдостерона снижена в 1,5 раза, ренина в 1,9 раз, а концентрация ангиотензина 1 превышает норму в 3 раза.

6. На фоне ожирения 2-3 степени и метаболического синдрома формируется гиперфильтрация почек без нарушения азото-выделительной функции, но с развитием микроальбуминурии у 50% пациенток. Микроальбуминурия является ранним маркером эндотелиальной дисфункции и прогностическим критерием раннего развития гестоза. После родов у женщин с ожирением 3 степени и с метаболическим синдромом сохраняется клубочковая гиперфильтрация. У 62% пациенток с метаболическим синдромом, у 42% с ожирением 3 степени и у 19% с ожирением 2 степени сохраняется микроальбуминурия, что свидетельствует о неиммунном механизме прогрессирования хронической болезни почек до 2 стадии.

7. Для беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом характерны более высокие цифры среднего систолического и диастолического АД с изменением типов циркадного ритма, характеризующимся снижением АД в ночное время менее 10% (non-dipper) и более выраженным его подъемом в дневное время.

8. У беременных с ожирением 2-3 степени и с метаболическим синдромом дисфункция эндотелия проявляется снижением продукции VEGF-A в I триместре до 141 нг/мл, незначительным его увеличением во II триместре (до 199 нг/мл) и снижением до 119 нг/мл в III триместре. Продукция плацентарного фактора роста в I триместре снижена в 1,5 раза, во II триместре

в 2 раза, а в III триместре в 2,5 раза по сравнению с нормой. Продукция растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста прогрессивно возрастает с 1794 нг/мл в начале беременности до 4904 нг/мл в 34 недели, отражая степень выраженности эндотелиальной дисфункции.

9. Формирование плацент на фоне ожирения происходит с нарушением процессов ангиогиогенеза, проявляющимся уменьшением ветвления сосудов и снижением васкуляризации ворсин. Степень выраженности этих изменений коррелирует со степенью ожирения и частотой развития акушерских осложнений (гестоз, плацентарная недостаточность, преждевременные роды).

10. Разработанный комплексный дифференцированный подход к ведению беременных с ожирением и метаболическим синдромом с учетом риска развития акушерских осложнений, позволяет прогнозировать их развитие, проводить своевременную коррекцию и снижать частоту перинатальных осложнений в группе риска до минимума.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение пациенток с ожирением и метаболическим синдромом на этапе прегравидарной подготовки заключается в снижении массы тела, минимум до 1 степени ожирения, в нормализации показателей липидного и углеводного обмена и в исключении субклинически протекающего истинного сахарного диабета, гипотиреоза и хронической болезни почек.

2. При угрозе прерывания беременности в I триместре пациенткам с ожирением и метаболическим синдромом необходимо назначать терапию гестагенными препаратами без определения уровня прогестерона в крови.

3. В I триместре беременности всем пациенткам с ожирением необходимо проводить оценку критериев метаболического синдрома, так как его наличие прогностически неблагоприятно и свидетельствует о высоком риске развития в дальнейшем гестоза, плацентарной недостаточности и дисфункции родовой деятельности.

4. Для подбора адекватной антигипертензивной терапии, пациенткам с ожирением целесообразно проводить суточное мониторирование АД с учетом

преобладания у них патологических типов артериального давления с ночным снижением менее 10 мм рт. ст.

5. Выявление микроальбуминурии в I триместре беременности свидетельствует о наличии хронической болезни почек. Положительный тест на МАУ во II триместре беременности является ранним маркером дисфункции эндотелия и предиктором развития гестоза.

6. В 24-28 недель беременности всем пациенткам показано проведение ГТТ для исключения гестационного сахарного диабета. Оценка уровня гликированного гемоглобина у беременных с эугликемией целесообразна только в ранние сроки беременности для исключения предсуществующего СД 1 и 2 типа.

7. Снижение продукции плацентарного лактогена в 20-24 недели беременности является прогностическим фактором развития плацентарной недостаточности, а увеличение продукции ангиотензина 1 — развития гестоза.

8. У беременных с ожирением и МС патогенетически обосновано определение показателей гемостазиограммы с оценкой уровня Д-димера и концентрации PAI-1 для проведения своевременной коррекции тромбофилических состояний и снижения риска развития гестоза и ПН.

9. При ведении родов у пациенток с ожирением и МС необходимо проводить первичную профилактику слабости родовой деятельности, расширять показания для кесарева сечения в группе женщин с ожирением 3 степени и с метаболическим синдромом, проводить профилактику разрыва промежности путем эпизиотомии и профилактику послеродового эндометрита.

10. После родов пациентка с ожирением и МС должна быть обследована для исключения прогрессирования атерогенной дислипидемии (липидный спектр крови), метаболического синдрома, тромбофилии, хронической болезни почек (оценка СКФ) и сахарного диабета (ГТТ с 75 г глюкозы).

11. Ведение беременных с ожирением и метаболическим синдромом целесообразно осуществлять в соответствии с представленными ниже алгоритмами.

Алгоритм 1. Ведение І триместра у пациенток с ожирением и МС

т р

и м Е с

т р

ИМТ, ОТ/ОБ

Избыточный вес

пт нома-щ

Ожирение 1-3 степени

Ри ск развития акушерских осложнении не повышен

"ї" Гликирован-_иый Нв_

Инсулина р«5ис-тентностъ

Высоким риск развития гестоз*, ФПН,

преждевременных

родо«, ГСД

Липидный спектр кроен

Консультация эндокри но ло га

Агерогенная дислипидемия

ФУЕОР-А,РКЗГ, лепти И

ФРАРР-А

Дисфункция эндотелия

СКФ по Кокрофту-Голту и Консультация нефролога

1ЧЮ!Ш, МАУ

Алгоритм 2. Ведение II триместра у пациенток с ожирением и МС

т р

и м

Е с

т р

ГТТ 50 г глюкозы

27,0 натощак и 27,8 ммолъ/л нернбОмин

>| Гестзционный СД

ГТТ 100 г глюкозы

15,5 ямшм/* >ш«цм 1!0ммол«/я «гррдбО.мип ¿8,7 мщлолл/я мсрн 120 шн 27,8 яяяяолл/я черг* 180 мін»

Атерсгенная

ди ели гтдемии

ФУЕОР-А. РІ6Р.

Каисудииум

Рте*с ямкросоммм плед*

Усугублен* е д и сфункци и эндотелия

Ф уровня плацентарного лахтоген»

МАУ

М анифествци* гестоза * ПН

Ф ре н и н а, ал ьдостеронз и аигиотензина 1

Алгоритм 3. Ведение III триместра у пациенток с ожирением и МС

т р

Е с

т р

Атерогеннал дислипидемия

І^іг

ф уровня плацентарного лахтогенз

МАУ

УЬугубление дисфункции эндотелия

Усугубление тяжести гестоза и ПК

4< ренина, альдосте(К>нэ и і4 ангиотензина 1

Неблагоприятные перинатальные исходы и осложнения в родах

Алгоритм 4. Послеродовое наблюдение пациенток с ожирением и МС

ИМТ, ОТ/ОБ

ГТТ 75 г глюкозы, ^НОМА-Ш

Липидный спектр крови

^СКФ по Кокрофту-Голту и МРІЮ, МАУ

Избыточный вес Ч

Ожирение 1-3 степени

Инсулинорезистент-ность

Атерогенная дислипидемия

Консультация нефролога

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сидорова И.С., Макаров И.О., Солоницын А.Н., Боровкова Е.И. Характер изменений маркеров ангиогенеза при гестозе//Акушерство и гинекология.-М.-2009.-№3 .-С.З 8-41

2. Боровкова Е.И. Ведение беременности у пациенток с избыточным весом и ожирением//Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2010.-С.23-28

3. Боровкова Е.И., Макаров И.О., Шешукова H.A., Куликов И.А. Инфекции мочевыводящих путей во время беременности//Российский вестник акушера-гинеколога.-М.-2010.-Т.10.-№3.-С.60-63

4. Овсянникова Т.В., Боровкова Е.И., Шешукова H.A. Современный взгляд на проблему избыточной массы тела и ожирения//Российский вестник акушера-гинеколога.-М.-2010.-Т.10.-№2.-С.72-76

5. Боровкова Е.И., Макаров И.О., Байрамова М.А. Вероятность развития осложнений беременности у женщин с избыточным весом и ожирением//Вестник Российского университета дружбы народов.-М.-2011.-№5.-С. 151-157

6. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Байрамова М.А. Риск развития осложнений беременности у пациенток с избыточным весом и ожирением//Врач-аспирант.-Воронеж.-2011.-1 (44).-С.87-96

7. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И., Кирпикова Е.И. Прогнозирование неблагоприятных исходов беременности по результатам биохимического скрининга I триместра// Вестник Российского университета дружбы народов.-М.-2011.-№5.-С.52-59

8. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Байрамова М.А. Перинатальные исходы у пациенток с ожирением и неблагоприятным биохимическим скринингом//Врач-аспирант.-Воронеж.-2011.-4.1(47).-С.235-242

9. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Шеманаева Т.В. Факторы риска раннего прерывания беременности у пациенток с ожирением//Врач-аспирант,-Воронеж.-2011.-2(45).-С.49-56

Ю.Дубова Е.А., Павлов К.А., Боровкова Е.И. и соавт. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в плаценте беременных с ожирением//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-М.-2011.-№2.-С.218-223

11.Боровкова Е.И., Макаров И.О., Байрамова М.А. Перинатальные исходы у пациенток с ожирением и неблагоприятным биохимическим скринингом// Вестник Российского университета дружбы народов.-М.-2011.-№6,-С.116-121

12.Макаров И.О., Боровкова Е.И., Байрамова М.А. Факторы раннего прерывания беременности у пациенток с ожирением//Гинекология.-М,-2011.-Т.13.-№5.-С.56-59

13.Макаров И.О., Шилов Е.М., Боровкова Е.И. Влияние беременности на прогрессирование компонентов метаболического синдрома//Акушерство, гинекология, репродукция.-М.-2011.-Т.5.-№4.-С.20-26

М.Щеголев А.И., Дубова Е.А., Павлов К.А., Боровкова Е.И. и соавт. Васкуляризация ворсин плаценты при ожирении//Материалы VIII

Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология». -Ярославль.-2011.-С.61

15.Макаров И.О., Боровкова Е.И., Байрамова М.А. и соавт. Особенности течения III триместра беременности и родов у пациенток с ожирением//Акушерство и гинекология.-М.-2011.-№8.-С.48-53

16.Макаров И.О., Шилов Е.М., Петунина Н.А., Боровкова Е.И. и соавт. Метаболический синдром: влияние на течение беременности и развитие акушерских осложнений//Врач-аспирант.-Воронеж.-2011 ,-6(49).-С.85-93

17.Макаров И.О., Боровкова Е.И. Питание женщин во время беременности//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-М,-2011 .-Т. 10.-№4.-С.90-94

18.Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. и соавт. Биохимический скрининг для прогнозирования неблагоприятных исходов беременности//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-М,-2011.-Т.10.-№2.-С.62-66

19.Макаров И.О., Боровкова Е.И., Рыкунова О.В. и соавт. Роль избыточной массы тела и ожирения в развитии осложнений беременности родов//Российский вестник акушера-гинеколога.-М.-2011 .-Т. 11 .-№.3,-С.21-26

20.Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. и соавт. Прогнозирование неблагоприятных исходов беременности на основании биохимического скрининга I триместраУ/Акушеретво, гинекология, репродукция.-М,-2011 .-Т.5.-№ 1 .-С. 19-22

21.Макаров И.О., Боровкова Е.И., Байрамова М.А. Течение беременности и родов у пациенток с ожирением//Акушерство, гинекология, репроду кция.-М.-2011 ,-Т.5.-№1 .-С.23-30

22.Макаров И.О., Шилов Е.М., Боровкова Е.И. Pregnancy as influencing factor on metabolic syndrome// XX FIGO ROME Congress. Poster presentation-2012.-S531.

23.Макаров И.О., Шилов E.M., Боровкова Е.И. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдром ом//Роееийский вестник акушера-гинеколога.-М.-2012.-Т.12,-№3.-С.36-42

24.Макаров И.О., Боровкова Е.И. Сравнительная эффективность местной терапии бактериального вагиноза у беременных с ожирением//Акушеретво, гинекология, репродукция.-М.-2012.-Т.6.-№3.-С. 14-17

25. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Шеманаева Т.В. Современное представление о неалкогольной жировой болезни печени, как о проявлении метаболического синдрома//Врач-аспирант.-Воронеж.-2012.-1.5(50).-С.685-692

26. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Шеманаева Т.В. Эффективность терапии неосложненного гестационного пиелонефрита у беременных с ожирением// Вестник Российского университета дружбы н а р о д о в. - М.-2012.-№5.-С.59-63

27.Макаров И.О., Боровкова Е.И., Казаков Р.Д. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением// Акушерство, гинекология, репродукция.-М.-2012.-;4.-С. 17-21

Список сокращений

АП - артерия пуповины

ГСД-гесгационный сахарный диабет 111 -глюказоталерангаый тест

ДАД-диаслшическое артериальное давление ЗРП - задержка роста плода ИМТ - индекс массы тела КС- кесарево сечение КА - коэффициент атсрогснносш

МС - метаболический синдром МКБ - мочекаменная болезнь МАУ - микроальбуми 1урия НЦД-нейроциркуляторная листания ОЖ-ожирение

ПН - плацентарная недостаточность

ПЛ - плацентарный лактоген

РААС - ренин-ангиагшзин-алвдосгероновая

система

СПКЯ - сшщром поликисгозньк яичников СМА-средняя мозговая артерия СКФ-скоростьклубочкоюй фильтрации

СД-сахарный диабет

САД - систолическое артериальное давление

СНС-среднее ночное снижение 111 - тирсотропный гормон ТГ - ТрИГЛИЦфИДЫ ХБП- хроническая болезнь почек ЦНС-цешральная нфвная система

Подписано в печать:

15.04.2013

Заказ № 8459 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Боровкова, Екатерина Игоревна

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

05201351338

Боровкова Екатерина Игоревна

Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим

синдромом

14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

Диссертация

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант

Доктор медицинских наук, профессор Макаров И.О.

Москва 2013 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений 4

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. Ожирение и метаболический синдром - как медико- 16 социальная проблема (обзор литературы)

1.1. Распространенность ожирения и метаболического синдрома 16

1.2. Определение понятия и классификация ожирения и 17 метаболического синдрома

1.3. Жировая ткань - как орган эндокринной и паракринной 21 системы

1.4. Инсулинорезистентность — как типовой патологический 24 процесс и основа осложнений у пациенток с ожирением и

метаболическим синдромом

1.5. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция 27

1.6. Инсулинорезистентность и репродукция 31

1.7. Инсулинорезистентность и артериальная гипертензия 34

1.8. Инсулинорезистентность и гестационный сахарный диабет 37

1.9. Роль ожирения в формировании акушерских и перинатальных 40 осложнений

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика групп и методы 53 исследования.

2.1. Клиническая характеристика пациенток ретроспективного 53 обсервационного исследования

2.2. Клиническая характеристика пациенток проспективного 70

когортного исследования.

2.3. Методы обследования 82

2.3.1. Методы общеклинического обследования 82

2.3.2. Методы лабораторного обследования 86

- исследование показателей липидного спектра крови 86

- исследование параметров углеводного обмена и ИР 87

- исследование уровня гликированного гемоглобина 90

- исследование показателей гормонального фона 91

- исследование показателей системы гемостаза 92

- исследова}ше функции почек 92

- исследование показателей эндотелиалъной дисфункции 94

2.3.3. Специальные методы исследования 95 -ультразвуковое, допплерометрическое и КТГисследование 95

- суточное мониторирование артериального давления 101

2.3.4. Морфологическое исследование и иммуноферментный анализ 102

2.3.5. Статистические методы 104 ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 107

3.1. Результаты ретроспективного обсервационного исследования. 107 Определение риска развития осложнений беременности и родов у пациенток с избыточным весом и ожирением

3.2. Результаты проспективного когортного исследования 128

3.2.1. Результаты исследования течения беременности и родов у 128 пациенток сформированных групп

3.2.2. Результаты лабораторного и инструментального исследования 180

- результаты исследования липидного обмена 180

- результаты исследования углеводного обмена 185

- результаты биохимического скрининга 195

- результаты исследования функции почек 199

- результаты исследования показателей гормонального фона 204

- результаты исследования показателей ренын-ангиотензин- 210 альдостероновой системы

- результаты изучения показателей свертывающей системы крови 213

- результаты оценки выралсенности эндотелиальной дисфункции 217

- результаты суточного мониторирования артериального давления 220

3.2.3. Результаты морфологического исследования 223 ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов исследования 253 ВЫВОДЫ 284 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 287 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 289

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АТ-ТРО - антитела к тироксинпероксидазе

АТ - антитело

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГИ - гиперинсулинемия

ГСД - гестационный сахарный диабет

ГТТ - глюкозо-толерантный тест

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭА - дегидроэпиандростерон

ДЭАС - дегидроэпиандростерон сульфат

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста

ИМТ - индекс массы тела

ИМИ - инфекции мочевыводящих путей

ИР - инсулинорезистентность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 — интерлейкин 6

КОЕ/мл - колоний образующих единиц в мл

КТГ - кардиотокография

КСК - кривые скоростей кровотока

ЛПВП - липополисахариды высокой плотности

ЛПНП - липополисахариды низкой плотности

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ИМИ и ПК - нарушение маточно-плацентарного и плодового кровотока НМПК - нарушение маточно-плацентарного кровотока ОТ - окружность талии ОБ - окружность бедер

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ПЛ - плацентарный лактоген ПН - плацентарная недостаточность ПВ - протромбиновое время

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СПВ - самопроизвольный выкидыш

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухоли

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ATP-III- Adult treatment panel

AACE - Американская ассоциация клинических эндокринологов EGIR - европейская группа по изучению инсулинорезистентности НОМА - homeostasis model assessment НВ Ale - гликированный гемоглобин NO - оксид азота

NCEP - национальная образовательная программа США по холестерину

P1GF - плацентарный фактор роста

PAI-1 - тканевой ингибитор активатора плазминогена 1

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

VEGF-R(sFlt-l) - растворимый рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Коренное улучшение демографической ситуации в долгосрочной перспективе является стратегической целыо обеспечения национальной безопасности в области повышения качества жизни российских граждан (Стратегия национальной безопасности Российской Федерации до 2020 года). Указом Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 года №606 «О мерах по реализации демографической политики Российской Федерации» Правительству России поручено обеспечить к 2018 году повышение суммарного коэффициента рождаемости до 1,753 и увеличение ожидаемой продолжительности жизни в Российской Федерации до 74 лет.

Осуществление концепции демографической политики Российской Федерации до 2025 года должно привести к снижению числа умерших ежегодно не менее чем на 2%, материнской смертности не менее чем в 2 раза, укрепление репродуктивного здоровья населения и повышение рождаемости ежегодно не менее чем на 2 % (Указ Президента РФ от 9 октября 2007 г. № 1351). Таким образом, государство ориентирует научно-исследовательское сообщество на поиск и разработку наиболее продуктивных средств решения существующих демографических проблем, в том числе, в сфере охраны материнства и детства (Сельцовский А.П. 2008 г.).

Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения, а также

повышение квалификации врачей акушеров-гинекологов, частота развития

акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов не

имеет тенденции к снижению и превышает таковые показатели в развитых

странах (Стрижаков А.Н. 2009г.; Добровольская И.В. 2011г.; Российская

Академия Медицинских наук. Прогноз развития медицинской науки на

период до 2025 года. 2007г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; Buschur E., Kim

С. 2012r.; Smith D.M., Cooke А. 2012г.). По мнению B.H. Серова (2007г.) и

Г.М. Савельевой (2009г.), улучшение акушерских показателей в условиях

низкой рождаемости и высокой заболеваемости беременных возможно

только путем внедрения в практическое акушерство современных научных знаний и эффективных организационных и медицинских технологий, которые позволят оптимизировать персонализированное ведение беременности (Серов В.Н. 2004г.).

По уровню показателя материнской смертности Российская Федерация занимает место между развитыми и развивающимися странами. Среди причин смерти в нашей стране ведущими остаются экстрагенитальные заболевания и акушерские кровотечения (Макацария А.Д. 2007г.; Стрижаков А.Н. 2004г.). Физиологическое течение беременности и родов, а также показатели перинатальной заболеваемости и смертности напрямую зависят от соматического здоровья женщины, в связи с чем, стратегия преконцепционного обследования и подготовки пациенток приобретает масштаб общемировой (Фонсека В. 2011г.; Bellver J. 2010г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; Smith D.M., Cooke А. 2012г.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r).

Ожирение является важной медико-социальной проблемой и, согласно

докладу ВОЗ, по своей распространенности достигает эпидемических

масштабов (Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.). В 2006 году в мире было

зарегистрировано около 300 млн. больных ожирением. В странах Западной

Европы от 10 до 25% населения страдают ожирением, в США - до 64%

взрослого населения, в России ожирение и избыточная масса тела

наблюдаются у 25-37% трудоспособного населения (Алиева Д.Н. 2011г.;

Добровольская И.В. 2011г.; Хайров Х.С. 2007г.; Bellver J. 2011г., Fedorcsak P.

2000г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.; Committee opinion no. 549: obesity in

pregnancy. 2013г.). Частота ожирения среди беременных в странах западной

Европы и США колеблется в пределах 6-28 %, а в России достигает 25%

(Bellver J. 2011г.; Добровольская И.В. 2011г.). При этом частота выявления

морбидного ожирения во всем мире возросла с 0,8% до 4,7% с 2000 года.

Распространенность метаболического синдрома среди женщин

репродуктивного возраста и у беременных изучена недостаточно и по

различным данным суммарно составляет от 6 до 25% (Бутрова С.А. 2001г.; Дедов И.И. 2004г.; Левитина Е.В. 2001г.; Макацария А.Д. 2007г.; Ройтберг Г.Е. 2007г.; Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy. 2013r.).

Lu G.C. и Rouse D.J. (2001г.) в проспективном исследовании, проведенном с 1980 по 1999 годы, продемонстрировали неуклонное увеличение в числе беременных пациенток с ожирением. За время наблюдения количество женщин с массой тела более 90 кг увеличилось с 7 до 24 % , а с 1999 по 2003 год количество беременных с избыточным весом возросло до 40,4% (Baeten J.M. 2011г.). По данным службы контроля национального здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) в США 28,9 % беременных женщин страдают ожирением 2 степени и 8% морбидным ожирением (Ogden C.L. 1999-2004г; ACOG Committee 2005г.; Khan R. 2012г.; Buschur Е., Kim С. 2012г.). Частота осложнений беременности и родов у женщин с ожирением не имеет тенденции к снижению и колеблется от 32,1 до 83%, в связи с чем, актуальность дальнейшего изучения данной проблемы не утрачивает своей значимости (Головченко О.В. 2010г.; Савельева Г.М. 2010г.; Чернуха Г.Е. 2007г.; Kim S.Y. 2007г.; Soens М.А. 2008г.; Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.). Поэтому, представляется необходимым поиск прогностических критериев риска развития гестационных осложнений у женщин с ожирением и совершенствование алгоритма ведения пациенток от этапа прегравидарной подготовки до родов. Учитывая важность своевременного проведения профилактических мероприятий в группе женщин высокого риска, комплексное и своевременное проведение клинико-лабораторного обследования открывает новые возможности оптимизации не только алгоритмов ведения беременности, но и до- и послеродового наблюдения женщин (Marshall N.E., Spong C.Y.2012r.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r.).

Актуальность изучения проблемы ожирения у женщин

репродуктивного возраста определяется не только риском развития

осложнений беременности, но и многократным повышением риска развития

сердечнососудистых заболеваний, ранней инвалидизации женщин и преждевременной их смертности (Ломова H.A. 2012г.; Стрижаков А.Н. 2004г.; Baeten J.M. 2011г.; Smith D.M. 2012г.; O'Reilly J.R. 2013г.). Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказано, что с избыточным весом связано повышение риска и частоты развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа и хронической болезни почек, а также заболеваний опорно-двигательного аппарата, органов гепатобилиарной системы и опухолей различных локализации ( Chu S.Y. 2007г.; Emonts Р. 2008г.; Khan R. 2012г.; O'Reilly J.R., Reynolds R.M. 2013r.).

В настоящее время проведено множество исследований, посвященных охране репродуктивного здоровья у женщин с ожирением, обеспечивших пополнение объема знаний (Бариханова P.P. 2007г.; Котенко P.M. 2011г.; Малахов М.М.А. 2010г.; Baeten J.M. 2011г.; Glazer N.L. 2009г.). Однако отсутствуют работы, в которых были бы проанализированы и обобщены результаты комплексной оценки как репродуктивного, так и соматического здоровья жеищин, а также особенности, отражающие характер течения беременности и родов, возможности анте- и интранатального мониторинга и характера родовспоможения, как основополагающих факторов формирования перинатальных показателей. Кроме того, крайне недостаточны сведения о влиянии беременности на прогрессирование ожирения и компонентов метаболического синдрома в послеродовом периоде, что убеждают в целесообразности проведения дополнительного изучения данной проблемы.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Установить причинно-следствепную связь между наличием ожирения, избыточной массы тела и акушерскими осложнениями с позиций относительного и абсолютного риска их развития.

8. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции на фоне ожирения и метаболического синдрома на основании продукции сосудисто-эндотелиальных факторов роста.

10.Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом.

Научная новизна. Доказательно представлена определяющая роль ожирения в развитии акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов и разработана модель относительного и абсолютного риска их развития.

Разработана концепция комплексного ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ожирением различной степени выраженности и с метаболическим синдромом, реализация которой позволяет снизить риск развития акушерских и перинатальных осложнений.

Охарактеризована динамика продукции значимых ангиогенных факторов (сосудисто-эндотелиального фактора роста, плацентарного фактора роста, растворимого рецептора эндотелиального фактора роста) по триместрам беременности у пациенток с нормальной массой тела, с ожирением различной степени и с метаболическим синдромом.

Установлена частота развития гестационного сахарного диабета у пациенток в зависимости от выраженности ожирения и при наличии метаболического синдрома.

Разработаны нормативы продукции РА1-1 и компонентов системы ренип-ангиотензин-альдостерон у пациенток с нормальной массой тела, ожирением и с МС.

особенностей формирования ворсинчатого трофобласта и ангио- и васкулогенеза в плаценте у пациенток с ожирением и МС.

Системно-структурное изучение основных факторов,

предопределяющих патогенез развития акушерских осложнений у пациенток с ожирением и МС, позволило разработать и представить комплексную систему обследования беременных с целыо прогнозирования и раннего выявления акушерских осложнений и улучшени�

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

Автореферат диссертации по медицине на тему Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Боровкова, Екатерина Игоревна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций