Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические особенности углеводного и липидного обменов и состояние новорожденных у беременных с избыточной массой тела и ожирением

На правах рукописи

ЕРЧЕНКО ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ И СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ У БЕРЕМЕННЫХ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

Работа выполнена на кафедрах общей патологии и акушерства и гинекологии медицинского института ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры».

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Коваленко Людмила Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор Белоцерковцсва Лариса Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Порядин Геннадий Васильевич доктор медицинских наук,

профессор Федорова Татьяна Анатольевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Защита состоится « 2009 г. в часов на за-

седании диссертационного совета Д.001.003.01 при ГУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН» (125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Скуратовская Лариса Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Частота распространенности ожирения среди беременных составляет, по данным разных авторов, 15-38% женщин от общего числа (Ку-рышева К.А., 1994; Голикова Т.П., 1999; Подзолкова Н.М. и др., 2004). В основе ожирения лежат глубокие расстройства всех важнейших видов обмена веществ - углеводного, жирового, белкового, водно-солевого.

Оказывая негативное влияние на состояние основных систем и органов, ожирение значительно повышает риск патологического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и перинатальной заболеваемости и смертности у новорожденных (Чернуха Е.А., 1992; Голикова Т.П., 1999; КанН.И., Каримова Д.Ф., 2001; Попов А.Д., 2003; Шехтман М.М., 2003; Кадамалиева М.Д., Абдурахманова Ф.М., 2006; Мальцева H.A., Полина M.JI., 2006, Комиссарова JI.M. и др., 2007; Бериханова P.P., Хрипунова Г.И., 2008; Erez-Weiss I. et al., 2005; Jensen D.M. et al., 2005). У больных ожирением беременность редко протекает без осложнений. Исследованиями Т.П. Голиковой и соавт. (1999) показано, что осложненное течение беременности при I степени ожирения имели 80%, при II степени - 76%, а при III степени - 100% родивших. По данным М.М. Шехтмана (2003), самым частым осложнением у беременных с ожирением является гестоз (25-63%), частота раннего токсикоза составляет 10-17%, угрожающего аборта - 8%. Перинатальная летальность при ожирении составляет 10—20°/оо (Шехтман М.М., 2003).

У беременных с ожирением нередко удается выявить нарушение толерантности к глюкозе. Инсулинорезистентность (ИР), свойственная ожирению, усиливается за счет гормональных и метаболических изменений во время беременности (Buchanan Т.A., XiangA.H., 2005). До настоящего времени окончательно не решена проблема ранней диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД), особенно в постоянно увеличивающейся когорте женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Чем больше вес женщины, тем больше вероятность родить крупного плода. По данным многих исследователей, около 35% женщин, родивших крупновесных детей, страдали ожирением той или иной степени (Углева Т.Н., 2004; Гульченко О.В., 2006; Магомедова И.А., Омаров С.-М.А., 2006; Полонская O.A. и др., 2007). Большая масса плода является одной из причин неблагоприятного течения беременности и создает трудности при родоразрешении, что ведет к росту материнского и родового травматизма, перинатальной заболеваемости и смертности (Гульченко О.В., 2006).

Таким образом, беременные с ожирением и избыточной массой тела изначально формируют группу риска по невынашиванию, гестозу, развитию гестационного сахарного диабета, аномалиям родовой деятельности и репродуктивным потерям. За последние годы опубликовано значительное число работ, посвященных влиянию ожирения на течение беременности и родов. Нам удалось встретить лишь единичные исследования, в которых изучались некоторые метаболические показатели. Имеющиеся в литературе сведения указывают на изменения ли-пидного обмена у беременных с ожирением, однако данные по этому вопросу разноречивы и ограничиваются исследованиями одной или двух фракций липидов. Вместе с тем, изучение полного спектра липи-дов крови и выраженности инсулинорезистентности у этой группы больных имеет большое значение в решении вопросов рациональной тактики ведения беременности и родоразрешения, а также профилактики развития метаболического синдрома после родов.

Цель исследования: изучить патофизиологические особенности углеводного и жирового обменов во время беременности у женщин с избыточной массой тела и ожирением, оценить влияние метаболических нарушений на состояние плода и новорожденного.

В соответствии с поставленной целью были выдвинуты следующие задачи:

1. Определить влияние массы тела на выраженность инсулинорезистентности во время беременности.

2. Выявить характер и тип дислипидемических расстройств у беременных с различным весом.

3. Изучить гормональный профиль фетонлацентарной системы в течение беременности у женщин с ожирением и избыточной массой тела.

4. Оценить влияние метаболических расстройств, свойственных разным классам массы тела, на антропометрические показатели и параметры гомеостаза новорожденных.

5. Разработать и обосновать методы патогенетической коррекции выявленных метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.

Научная новизна исследования

Впервые на основании комплексного анализа показаны сроки формирования инсулинорезистентности, определены критерии дислипидемических нарушений во время беременности у женщин с различным весом, проведена оценка гормонального профиля фетоплацентар-ной системы при ожирении матери. Новизна исследования заключается в выявлении частоты развития нарушений углеводного и липидного обменов и их влияния на течение беременности и родов у женщин с

избыточной массой тела и ожирением. Выдвинута гипотеза о влиянии дискоординации метаболизма и гормональных нарушений в фетопла-центарной системе на состояние плода и исход родов у тучных пациенток. Показано, что чем выше масса тела, тем более выражена инсулино-резистентность и дислипидемические нарушения, которые прогрессируют с течением беременности и могут способствовать нарушению течения беременности и состояния плода. Получены данные, свидетельствующие о снижении уровня прогестерона во втором триместре беременности у женщин с ожирением. Выявлена связь между гликемией, уровнем инсулина, дислипидемией и выраженностью макросомии новорожденного.

Теоретическая и практическая значимость

В работе обоснована целесообразность исследования показателей липидного профиля и коррекции выявленных нарушений во время беременности. Доказана необходимость обследования с использованием нагрузочных тестов для своевременной диагностики гестационного сахарного диабета у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Выявлены наиболее значимые факторы, оказывающие влияние на формирование крупного плода. Разработаны и патогенетически обоснованы методы коррекции метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Сургутского клинического перинатального центра, в процессе преподавания на кафедрах общей патологии и акушерства и гинекологии, факультете последипломного образования Сургутского государственного университета, а также изданы методические рекомендации регионального уровня.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие ожирения и избыточной массы тела увеличивает риск перехода физиологической инсулинорезистентности в патологическую, повышает частоту выявления дислипидемических изменений и нарушений углеводного обмена во время беременности.

2. Для беременных с ожирением характерен дефицит прогестерона во втором триместре беременности.

3. Дискоординация метаболизма при ожирении оказывает значимое влияние на формирование крупного плода.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на Международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2006); III Всероссийской научно-практической конфе-

ренции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); VI, VII, VIII и IX Окружных конференциях молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2005, 2006, 2007, 2008); Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (Москва, 2006); VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007); XIV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009); 62-й межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 статья в рецензируемом издании, 6 статей и 7 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального, всероссийского и международного уровня, 2 статьи в периодических изданиях регионального уровня.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 48 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 279 источников, из которых 202 отечественных и 77 зарубежных авторов.

ОРГАНИЗАЦИЯ, ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ретроспективное исследование проведено по архивным материалам, который включал данные случайной выборки 233 историй родов женщин, статистических журналов и отчетов родильного дома Муниципального учреждения здравоохранения «Клинический перинатальный центр» г. Сургута за период с января по август 2005 г.

Группу проспективного исследования составили 165 беременных женщин в возрасте от 15 до 43 лет. Обследование и наблюдение проводилось с сентября 2005 по сентябрь 2007 гг. Дизайн исследования представлен ниже (рис. 1).

ИМТ = вес (кгУрост (м)г

т

Исследование углеводного обмена

Исследование жирового обмена

Определение уровня гормонов фетоплацентарного комплекса

Беременные с Беременные с

ожирением 11 ожирением Ш

степени степени (ИМТ

(ИМТ « 35- > 40 кг/м2),

39,9 кг/м2), п- 15

п = 20

Скрининг и диагностика ГСД

Метаболическая терапия при дислипидемии

Диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности

Оценка состояния новорожденных

Изучение механизмов развития фетоплацентарной недостаточности при ожирении у беременных

Анализ полученных результатов статистическими методами

V

Коррекция алгоритма диагностики и патогенетического лечения беременных с ожирением и избыточной массой тела

J

Рис. 1. Дизайн исследования

Разделение на группы проводили в зависимости от значения индекса массы тела (ИМТ), рассчитанного без учета общей прибавки веса во время беременности: контрольная группа (ИМТ в пределах нормы, 30 пациенток) и основная группа (ИМТ более 24,9 кг/м , 135 беремен-

ных). Между группами не было различий по возрасту, паритету, большинству соматических и гинекологических заболеваний. При изучении соматического анамнеза обращает на себя внимание достоверно более высокая частота сопутствующей артериальной гипертензии в основной группе: от 6 до 40%, в зависимости от степени избытка массы тела. Общая прибавка веса (ОПВ) во время беременности была наименьшей у беременных с ожирением III степени, составив 6,4±1,0 кг (р<0,05, при сравнении с группой контроля). У пациенток с избыточной массой тела ОПВ была 12,5±0,6 кг, 11,3±0,9 кг - при ожирении I степени, 9,3±1,3 кг - у беременных с ожирением II степени, 13,5±0,9 кг - в контрольной группе.

Течение беременности у 129 (95%) женщин основной группы осложнилось гестозом (при ожирении III степени - у 100%), классический вариант гестоза диагностирован у 46 (35,6%) из них (причем при ожирении II степени - у каждой второй, а при ожирении III степени - у 73,3%), среди них средней степени тяжести - у 5 (10,9%). В контрольной группе гестоз отмечался у 24 (80%) женщин, у 4 (16,7%) из них -классический вариант легкой степени. Гемодинамические нарушения (ГДН 1А/Б) в системе мать-плацента-плод выявлены у 25 (18,5%) пациенток основной группы, при ожирении III степени изменения кровотока отмечались у 53,3%. В контрольной группе ГДН 1А диагностированы у 4 (13,3%) пациенток.

Среди женщин основной группы 34 (25,2%) получали лечение по поводу угрозы прерывания беременности, 32 (23,7%) - по поводу анемии; 13 (9,6%) - гестационного пиелонефрита, в контрольной группе -7 (23,3%); 10 (33,3%) и 4 (13,3%) соответственно. Многоводие диагностировано у 26 (19,3%) беременных основной группы, в контрольной группе было два (6,7%) случая многоводия. Маловодие отмечалось у 12 (8,9%) женщин основной группы и у 5 (16,7%) - группы контроля. Гиперплазия плаценты имела место у 15 (11,1%) пациенток основной группы и у 4 (13,3%) - в контрольной группе. У 14 (10,4%) пациенток основной группы диагностирован гестационный сахарный диабет, потребовавший инсулинотераггаи в 4 случаях (28,6%). В контрольной группе ГСД диагностирован у одной беременной (3,3%).

Запоздалыми были роды у 5 (3,7%) пациенток основной группы, в контрольной группе - у 3 (10%). Преждевременные роды имели место в 2% случаев лишь в основной группе: у 1 пациентки с избыточной массой тела и у двух - с ожирением II степени. Путем кесарева сечения родоразрешены 50 (37%) пациенток основной группы и 9 (30%) пациенток - в группе контроля.

Комплекс диагностических и лечебных мероприятий составил: клиническое исследование; лабораторные методы диагностики; коррек-

ция дислипидемии и лечение ГСД, анте- и интранатальная диагностика состояния плода; оценка состояния новорожденного. Отбор беременных осуществлялся в ранние сроки (до 12 недель). Из исследования были исключены женщины с гипоталамическим и эндокринным генезом ожирения, многоплодной беременностью и прегестационным сахарным диабетом I и II типа, с никотиновой и другими видами зависимости.

Исследование уровня глюкозы венозной плазмы натощак в каждом триместре беременности проводили на аппарате «Vitalab Flexor» (США) гексокиназным методом с использованием реактивов фирмы «BioCon» (Германия). Скрининговый тест с нагрузкой 50 г глюкозы проводили в первом триместре или в 24-28 недель (при отсутствии других факторов риска) пациенткам всех групп. Вторым этапом, в случае положительного скрининг-теста, выполняли пероральный тест с нагрузкой 75 г глюкозы. В ряде случаев проводилось ретестирование в 32-34 недели. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в капиллярной крови и микроальбумина (МА) мочи определяли на цветном автоматическом рефлектометре «NycoCard READER И» с использованием тест-систем. Определяли уровень инсулина натощак и через час после нагрузки глюкозой на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирмы «Diagnostic System Laboratories» (США). Оценку степени инсулинорезистентности (ИР) и общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании индексов Саго и HOMA-IR.

Содержание липидов крови определяли на аппарате «Vitalab Flexor» (США) с использованием реактивов фирмы «La Roche»: в сроке 20-24 недели и в 30-34 недели. Помимо сравнения полученных данных с показателями небеременных женщин, мы учитывали тип дилипиде-мических изменений на основании классификации гиперлипопротеиде-мий (ГЛП), принятой ВОЗ.

Начиная с 12 недель беременности, в каждом триместре оценивали уровень гормонов фетоплацентарного комплекса, исследование проводили иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирм: «Bioserv Diagnostics" (Германия) (для плацентарного лактогена), «Diagnostic System Laboratories» (США) (для эстриола), «Diagnostics Biochem Canada Inc.» (Канада) (прогестерон, кортизол), «ВСМ Diagnostics» (США), «Monobind Inc.» (США) (а-фетопротеин). При трактовке данных, полученных при определении уровня плацентарных и фетальных гормонов, использовали перцентильный метод. За норматив принимали «коридор» в пределах с 25-го по 75-й перцентиль (Краснопольский В.И. и др., 1999).

Оценка детей при рождении проводилась по шкале В. Апгар (1953). Для оценки роста, массы тела у новорожденных были использованы центильные таблицы К. Полячека и Г.М. Дементьевой (1981), которые сопоставимы с соответствующими таблицами Л.Ю. Любченко и соавт. (1967); Н.К.Р. Робертона (1998). Всем новорожденным постна-тально проводилось определение газового состава, кислотно-щелочного состояния, уровня глюкозы оксигенированной пуповинной крови, исследование проводили спектрофотометрическим методом, используя газоанализатор «Radiometer ABL 700» (Дания).

Всем беременным с избыточной массой тела рекомендовали рациональный режим питания и оптимальный уровень физической нагрузки. Для коррекции гиперлипопротеидемии дополнительно назначали хофитол, эссенциале и метионин по 2-2,5 недели в каждом последующем триместре беременности.

Результаты исследования обработаны с применением программ статистического анализа Microsoft Excel 2003 и пакета программ Statis-tica 6,0 (Stat-Soft, 2001). Сравнение проводили на основании выборочных средних значений (М), медиан (Me), стандартной ошибки среднего (ш) и стандартного отклонения (о). Для оценки интервальных рядов распределения использовали метод построения гистограмм и определения эксцесса. Использовался показатель Уилкоксона (W) для сравнения связанных выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (г). В случае нормального или близкого к нормальному распределению использовали методы параметрической статистики: критерий Стьюдента для сравнения двух групп, коэффициент корреляции Пирсона (г). При сравнении более двух зависимых выборок использовался ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель F). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В результате проведенного нами ретроспективного исследования выявлено, что наиболее частым осложнением беременности у женщин с избыточной массой тела и ожирением является гестоз, развитие которого отмечено у 95-100% беременных. У каждой третьей пациентки с ожирением III степени был диагностирован гестационный сахарный диабет. У женщин с избыточной массой тела и ожирением в два раза чаще, чем при нормальном весе, рождаются дети с весом более 4000 г.

Результаты исследования углеводного обмена

Медиана и средние значения гликемии натощак были несколько выше у пациенток с ожирением, по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Повышение уровня глюкозы венозной плазмы выше нормы (через час после нагрузки - более 7,8 ммоль/л) при проведении скри-

нинг-теста с 50 г глюкозы отмечалось у 14 (17,5%) беременных с ожирением, у 10 (22%) - с избыточной массой тела и у 4 (12,5%) - в контрольной группе.

Таблица 1

Параметры углеводного обмена у беременных, М ± т

Группа Концентрация глюкозы венозной плазмы, ммоль/л

Натощак Через 1 час после нагрузки глюкозой

Триместр Срок беременности, недель

I II III 24-28 32-34

Контрольная группа (п = 30) 3,9±0,2 3,3-5,3 3,8±0,1 3,1—4,2 4,0±0,2 2,3-5,2 4,8±0,3 3,0-7,0 5,7±0,4 2,6-10,3

1 группа (п = 50) 4,3±0,1 3,5-5,1 4,2±0,1 2,8-6,0 4,0±0,3 2,9-5,9 6,1±0,3* 2,8-11,4 5,8±0,3 4,4-7,9

2 группа (п = 50) 4,6±0,2 3,0-7,6 4,2±0,2 3,0-5,1 4,8±0,2 3,9-5,6 6,Ш,3 2,9-12,1 7,8±0,8* 3,7-11,5

3 группа (п = 20) 4,2±0,3 3,0-5.7 4,2±0,2 3,1-5,2 4,8±0,3 3,4-5,9 6,1±0,4* 3,3-8,4 6,4±0,5 3,2-10,6

4 группа (п= 15) 5,0±0,4* 4,0-6,5 4,6±0,3* 3,9-5,7 4,0±0,1 3,9-4,1 5,1 ±0,3 3,3-6,2 5,0±0,4 3,3-7,8

Примечание. * - Различия между контрольной и сравниваемыми группами статистически значимы (р<0,05).

У 14 (10,4%) пациенток основной группы диагностирован геста-ционный сахарный диабет (ГСД), потребовавший инсулинотерапии в 4 случаях (28,6%): для компенсации углеводного обмена назначали инсулин короткой продолжительности действия (Актрапид) перед основными приемами пищи. Частота выявления ГСД среди женщин с ожирением составила 12,9% (11 женщин), при избыточной массе тела - 6% (3 пациентки). В контрольной группе ГСД диагностирован у одной беременной (3,3%) 22 лет с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа, достичь компенсации заболевания у пациентки удалось диетой, без инсулинотерапии. ГСД был диагностирован у 2 пациенток (13,3%) в конце первого триместра, у 8 (53,3%) - в 24-28 недель беременности и у 5 (33,3%) - в 32-34 недели.

При анализе концентрации иммунореактивного инсулина натощак в I триместре достоверных различий между группами не выявлено. Во II триместре наибольший уровень инсулина был отмечен у пациенток с ожирением II степени, который в ряде случаев превышал 40мкЕд/мл. В III триместре у беременных основной группы средний уровень инсулина натощак был выше, чем в контрольной. Так, у пациенток с избы-

точной массой тела он составил 31,0±8,6 мкЕд/мл, при ожирении I степени - 24,5±3,9 мкЕд/мл, 20,4±2,0 мкЕд/мл - при ожирении II степени, при ожирении III степени - 37,8±15,3 мкЕд/мл, в контрольной группе -18,2±2,5 мкЕд/мл (рис. 2).

Срок беременности

Рис. 2. Средние значения базального уровня иммунореактивного

инсулина

Уровень инсулина через 1 час после нагрузки глюкозой был наиболее высоким у беременных с ожирением (91,2±15,2 мкЕд/мл - при ожирении 1 степени, 100,6±14,1 мкЕд/мл - при ожирении II степени), а в контрольной группе составил в среднем 40,2±8,2 мкЕд/мл, при избыточной массе тела - 64,8±16,4 мкЕд/мл. Интересно, что при морбидном ожирении мы не обнаружили значительной гиперинсулинемии в ходе проведения скрининг-теста с глюкозой (рис. 3).

|60

Q

В Контрольная группа ■ Избыточная масса тела я Ожирение I ст. а Ожирение !| ст. □ Ожирение III ст.

Рис. 3. Средний уровень иммунореактивного инсулина через 1 час после нагрузки глюкозой (*— р<0,05 при сравнении с группой контроля)

По индексу Саго (<0,33) инсулинорезистентность характерна для всех беременных в III триместре, наиболее выраженная при ожирении III степени, хотя достоверных различий между группами мы не выявили. По индексу HOMA-IR (>2,86) наличие ИР отмечено у беременных с избыточной массой тела и ожирением со второго триместра, а в третьем триместре ИР наблюдалась во всех группах. Наибольший средний уровень индекса HOMA-IR в 29-39 недель гестации отмечался у пациенток с морбидным ожирением: в 2,5 раза выше средних показателей контрольной группы Значения индекса HOMA-IR через час после нагрузки глюкозой достигали 23,5-123,05 у ряда пациенток в основной группе (рис. 4).

45

40

35

¡г

<30 г

°25 120

10

5

О

Рис. 4. Значения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR после нагрузки глюкозой (*- р<0,05 при сравнении с группой контроля)

Достоверных различий в показателях гликозилированного гемоглобина во всех группах выявлено не было. Необходимо отметить, что даже у пациенток с диагностированным гестационным сахарным диабетом уровень Hb А 1с во II триместре в большинстве случаев не превышал нормальных значений. Таким образом, гликозилированный гемоглобин, возможно, недостаточно информативен как маркер начальных изменений углеводного метаболизма у беременных, что согласуется с данными литературы (Аметов A.C. и др., 1995).

Значимых различий в концентрации микроальбумина мочи в исследуемых группах мы не обнаружили. Повышение уровня МА более 20 мг/л отмечалось у 2 пациенток (1,5%) основной группы: у одной беременной с избыточной массой тела и у одной - с ожирением III степени; а также в одном случае (3%) - в контрольной группе.

24-28

32-36

Срок беременности

ш Контрольная группа ■ Избьпочная масса тела ■ Ожирение) ст. о Ожирение II ст. □ Ожирение III ст.

Характеристика состояния липидного обмена

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о ги-перлипопротеидемии (ГЛП) у беременных с ожирением. Хотя мы отмечали у всех обследованных характерную «перестройку» липидного обмена, но у беременных с ожирением выявлены достоверно более высокие уровни липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триг-лидеридов (ТГ) в венозной плазме. Показатели содержания ЛПОНП во II триместре составили в среднем у беременных с ожирением I степени 0,99±0,10 ммоль/л, при ожирении II степени - 0,71±0,10 ммоль/л, у пациенток с ожирением III степени - 1,08±0,22 ммоль/л, в контрольной группе - 0,66±0,07 ммоль/л. При прогрессировании беременности дис-липидемические изменения усиливались, в том числе и в контрольной группе: в III триместре уровень ТГ у беременных с ожирением 1 степени составил в среднем 2,30±0,20 ммоль/л, при ожирении II степени — 2,51±0,31 ммоль/л, при морбидном ожирении - 3,12±0,50 ммоль/л, в группе контроля - 2,34±0,15 ммоль/л. Показатели липидограммы у пациенток с избыточной массой тела достоверно не отличались от значений в контрольной группе. Обращает на себя внимание снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при ожирении в 1П триместре, особенно в 4 группе: в среднем до 1,0±0,2 ммоль/л, что достоверно отличалось от показателей у пациенток с нормальным весом (р<0,05).

Наиболее часто во втором триместре наблюдалась дислипидемия 11а типа (избыток липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)) у пациенток как в контрольной группе, так и при избыточной массе тела и ожирении I степени. При ожирении II и III степени преобладала ГЛП IV типа, что свидетельствует об избыточном синтезе свободных жирных кислот (рис. 5).

0 Дислигаадемия На Ш Диспипвдемия 116 ■ Дислипвдемия IV □ Норма

Рис. 5. Частота дислипидемии во II триместре беременности

Крупный плод

4 группа 3 группа 2 группа

1 группа Контрольная

В третьем триместре чаще встречалась дислипидемия 116 типа (повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП): в контрольной группе и у женщин с избыточной массой тела и ожирением I степени. Дислипидемия IV типа с третьего триместра отмечена во всех группах, наиболее часто при ожирении II и III степени. Интересно, что при диагностированном гестационном сахарном диабете (15 беременных) во II триместре преобладал IV тип дислипидемии, а в третьем триместре у 60% пациенток -Нб тип, то есть избыток как ТГ и ЛПОНП, так и ЛПНП. У женщин, родивших ребенка с весом более 4000 г (47 пациенток) во втором триместре преобладал IIa тип дислипидемии, в третьем триместре - Иб и IV типы (рис. 6; см. рис. 5).

0 Дислипидемия Па

■ Дислипидемия 1!б

■ Дислипидемия IV □ Норма

100%

Рис. 6. Частота дислипидемии в III триместре беременности

Дислипидемия может рассматриваться в качестве фактора, оказывающего значимое влияние на выраженность инсулино-резистентнос-ти: при ожирении I, II и III степени выявлена прямая сильная корреляционная зависимость между значением индекса НОМА-1К и уровнем ТГ плазмы в третьем триместре (г=0,76-0,9; р<0,05).

Влияние метаболической терапии на липидный профиль

У 30 пациенток из разных групп сравнивали результаты исследования липидного спектра крови до и после метаболической терапии (хофитол по 2 таблетки 2 раза в день до еды, эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день во время еды, метионин по 1 таблетке 3 раза в день до приема пищи). Данные статистически обработаны с использованием критерия Уилкоксона. Как видно из таблицы 2, на фоне лечения сохранялась тенденция «перестройки» липидного обмена в течение беременности, но в большинстве наблюдений изменения были не сильно выраженными.

Таблица 2

Параметры липидограммы до и после метаболической терапии, Ме ± а

Параметры липидограммы До лечения После лечения Критерий Уилкоксона Статистическая значимость (р)

ОХС, ммоль/л 5,9±0,7 6,5±1,0 -62,0 р>0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,5±0,7 3,6±0,8 -9,0 р>0,05

ЛПОНП, ммоль/л 0,99±0,28 1,40±0,40 -79,0 р<0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,4±0,4 1,6±0,4 -56,0 р>0,05

ТГ, ммоль/л 2,21 ±0,64 3,10±0,87 -77,0 р<0,05

КА 3,5±1,5 3,3±0,7 12,0 р>0,05

У 22 (73,3%) пациенток тип дислипидемии не изменился, у 3 (10%) мы наблюдали «переход» ГЛПIV и На тип во Бб тип, но во всех случаях это сопровождалось увеличением уровня протективных ЛПВП. У 5 (16,7%) женщин в течение беременности на фоне проведенного лечения произошло изменение обмена липидов в благоприятную сторону: мы наблюдали смену Иб типа ГЛП во IIa, то есть оптимизировался обмен ЛПОНП и ТГ. Необходимо отметить, что у всех пациенток с ожирением II и III степени на фоне применения хофитола, эссенциале и метионина оптимизировался обмен ЛПОНП и ТГ: во всех случаях либо не происходило изменение типа ГЛП IV- и На типов (у 8 из них (80%), либо наблюдалась трансформация дислипидемии из IV и Нб типов во IIa тип (у 20%). На фоне метаболической терапии уровень ЛПВП повышался у 25 (83,3%) пациенток, что также свидетельствует о благоприятном влиянии хофитола, эссенциале и метионина на липидный обмен.

Гормональный статус фетоплацентарной системы

При исследовании гормонов фетоплацентарной системы по уровню плацентарного лактогена достоверных различий между группами не выявлено. В нашем исследовании отсутствовала достоверная корреляция между уровнем плацентарного лактогена и весом новорожденных.

У пациенток с гестаиионным диабетом средний уровень плацентарного лактогена составил 1,0±0,2 мг/л в первом триместре и 1,9±0,4 мг/л -во втором. У 11 (73,3%) беременных с диагностированным диабетом во втором триместре уровень плацентарного лактогена не превышал 5 пер-центилей. В третьем триместре у 3 (20%) пациенток в этой группе концентрация плацентарного лактогена превышала 95 перцентильный уровень, а у 4 (26,7%) была ниже 5 перцентилей, составив в среднем 6,2±0,8 мг/л.

У пациенток с избыточной массой тела и ожирением I, II и III степени в первом триместре беременности нормальные перцентильные значения эстриола (25-75 перцентиль) отмечены у 46,7%, 50%, 73,3% и 50% соответственно, что существенно не отличалось от показателей

контрольной группы. Со второго триместра у 46,1% беременных с избыточной массой тела, у 70% - с ожирением 1 степени и у 60% пациенток с ожирением II и III степени уровень эстриола не превышал 25 пер-центилей. Хотя и в контрольной группе у 85% пациенток мы отмечали снижение концентрации гормона в этот период беременности.

В третьем триместре средние значения уровня эстриола у беременных с избыточной массой тела составили 28,43±5,53 нмоль/л, при ожирении I степени - 37,67±7,08 нмоль/л, при ожирении II степени -20,87-2,11 нмоль/л, при морбидном ожирении - 19,94±5,39 нмоль/л; в контрольной группе - 28,38±5,47 нмоль/л. Таким образом, существенных отличий между группами по концентрации эстриола во время беременности мы не выявили.

Медиана перцентильного уровня прогестерона в первом триместре у большинства пациенток всех групп находилась в пределах нормальных значений, хотя средние значения концентрации гормона в 3 и 4 группах были достоверно ниже, чем в контрольной. Так, при ожирении II степени уровень прогестерона составил в среднем 88,03± 17,73 нмоль/л, а в группе женщин с нормальным весом - 175,81±8,24 нмоль/л. Во втором триместре отмечено небольшое снижение уровня гормона до 20 перцентилей у 2 (10%) беременных в контрольной группе и у 7 (23,3%) - с избыточной массой тела. У 13 (65%) пациенток с ожирением I степени, у 7 (46,7%) - с ожирением II степени и у 9 (60%) женщин с ожирением III степени уровень прогестерона был ниже 25 перцентилей, в ряде случаев отмечался выраженный дефицит гормона -менее 5 перцентилей (табл. 3, рис. 7).

Таблица 3

Уровень прогестерона в течение беременности, М±т, Ме±с

Группа Концентрация прогестерона, нмоль/л

с эок беременности, недель

10-19 20-28 29-38

Контрольная (п = 20) 175,81±8,24 155,82±30,84 203,17±4,36 196,52±20,44 232,65±9,15 232,30±40,93

1 группа (п = 30) 153,28±5,99 159,00±32,84 203,09±5,58 207,65±30,84 225,92±8,16 237,23±46,14

2 группа (п = 20) 154,04±13,65 149,46±61,06 149,04±8,40* 160,27±41,17 218,13±7,42 209,56±37,84

3 группа (п=15) 88,03± 17,73* 63,60±58,80 189,56±5,01 193,03±20,06 202,79± 11,56 186,51±43,24

4 группа (п=10) 92,01±15,62* 74,80±36,50 172,48±10,51* 175,22±42,04 209,01±14,78 224,19±41,79

Примечание. * - Различия между контрольной и сравниваемыми группами статистически значимы (р<0,05).

В третьем триместре в основной группе дефицит прогестерона усиливался: у женщин в 90,7% случаев уровень гормона не превышал 25 перцентилей, но различия с контрольной группой оказались статистически не достоверны. Средний уровень прогестерона в третьем триместре в группе контроля составил 232,65±9,15 нмоль/л, при морбид-ном ожирении -209,01±14,78 нмоль/л (см. табл. 3, рис. 7).

беременности

Рис. 7. Медианы перцентильных значений концентрации прогестерона в течение беременности

Перцентильный уровень а-фетопротеина значительно вариабелен во всех группах. Во втором триместре у 45% беременных с ожирением I степени и у 30% - с ожирением II степени имело место снижение уровня гормона менее 25 перцентилей. В третьем триместре низкие значения а-фетопротеина отмечались у 60% пациенток с избыточной массой тела, у 50% - с ожирением I степени и у 40% - с ожирением II и 111 степени. Хотя достоверных различий с контрольной группой мы не выявили.

У всех пациенток с понижением концентрации а-фетопротеина во II и III триместрах беременность осложнилась развитием гестоза, клинические признаки фетоплацентарной недостаточности (гемодина-мические нарушения в системе мать-плацента-плод, маловодие, много-водие, гиперплазия плаценты, гипотрофия плода, выход мекония в околоплодную жидкость) имели место в 56,8% случаев, анемия - в 16,2%, лечение по поводу угрозы прерывания беременности получали 21,6% пациенток этой группы.

Высокие значения а-фетопротеина (более 95 перцентилей) отмечались примерно с одинаковой частотой во всех группах: у 4 (20%) пациенток с нормальным весом, у 8 (26,7%) - при избыточной массе тела,

в 25% случаев при ожирении I степени, у 4 (16%) - при ожирении II и III степени. В этой группе женщин гестоз, клинические признаки фето-плацентарной недостаточности, угроза самопроизвольного выкидыша регистрировались в 90,5%, 52,4% и 14,3% случаев соответственно. Повышение а-фетопротеина сочеталось со снижением уровня эстриола в 47,6% случаев, прогестерона - в 33,3% и кортизола - в 85,7%. Причем повышение гормона мы отмечали преимущественно в первой половине беременности у этих женщин, в третьем триместре ни в какой группе мы не регистрировали подобных изменений. Таким образом, абсолютные значения а-фетопротеина не могут рассматриваться в качестве адекватного критерия фетоплацентарной недостаточности, необходимо использовать перцентильные, популяционные данные в сочетании с оценкой уровня других гормонов.

Во втором триместре у 50% беременных с избыточной массой тела, у 55% с ожирением I степени, у 33,3% - с ожирением II степени и у 80% - при морбидном ожирении уровень кортизола был ниже 25 пер-центильного уровня. Хотя сходная тенденция отмечена и в контрольной группе. Как видно из таблицы 4, в третьем триместре абсолютные значения кортизола составили 738,41±36,53 нмоль/л у пациенток с избыточной массой тела, 673,36±48,16 нмоль/л - при ожирении I степени, 627,55±44,72 - при ожирении II степени, в группе контроля -797,63±84,69 нмоль/л. При морбидном ожирении мы отмечали снижение кортизола в среднем до 584,83±83,30 нмоль/л.

Таблица 4

Уровень кортизола в течение беременности, М ± m, Ме ± о

Группа Концентрация кортизола, нмоль/л

Срок беременности, недель

10-19 20-28 29-38

Контрольная (п = 20) 263,07±19,45 284,28±84,78 476,90±46,85 380,88±209,49 797,63±84,69 800,0±388,12

1 группа (п = 30) 322,74±38,27 289,80±209,61 539,11±50,83 411,24±291,99 738,41±36,53 768,15±206,66

2 группа (п = 20) 305,66±21,09 303,60±111,62 565,52±62,53 383,64±318,86 673,36±48,16 671,50±254,84

3 группа (п= 15) 378,66±47,83 348,81±165,68 430,85±41,32 336,72±165,29 627,55±44,72 698,0±173,19

4 группа (п= 10) 323,38±25,62 310,31±115,66 513,99±75,86 476,70±239,90 584,83±83,30 575,46±235,62

Примечание. Статистически значимых различий между группами не выявлено.

Понижение концентрации всех четырех гормонов (а-фето-протеина, прогестерона, эстриола и кортизола) ниже 20 перцентильного уровня отмечалось во втором и третьем триместре у 4 (16%) пациенток с нормальным весом, у 3 (10%) - с избыточной массой тела, у 4 (16%) -с ожирением I степени и у 3 (12%) - с ожирением II-III степени. В этой группе беременность осложнилась развитием гестоза у всех женщин, более чем у половины (в 64,3% случаев) наблюдались клинические признаки фетоплацентарной недостаточности, явления угрозы прерывания беременности регистрировались у каждой третьей (28,6%), анемия - у каждой второй. Средний вес новорожденных в этой группе составил 3434,3± 165,5 г, доля крупных плодов (более 4000 г) - 28,6%; 42,9% новорожденных родились с весом 2560-2980 г.

Оценка состояния новорожденных

В состоянии асфиксии средней степени родились 3 (2,2%) ребенка у пациенток основной группы, в контрольной группе случаев асфиксии не было. Роды осложнились выходом мекония в амниотическую жидкость у 12 (8,9%) пациенток с избыточной массой тела и ожирением и у одной (3,3%) - из контрольной группы.

Показатели уровня глюкозы в пуповинной крови новорожденных в основной группе превышали значения в контрольной группе, различия оказались статистически значимыми (р<0,05). Наиболее высокий уровень глюкозы в пуповинной крови отмечался у новорожденных от матерей с ожирением и при ГСД. У 44 (32,6%) новорожденных от пациенток с избыточной массой тела и ожирением уровень глюкозы пуповинной крови превышал 6,6 ммоль/л, достигая в одном случае 16,8 ммоль/л; в контрольной группе - у 5 (16,7%), но не более 8,5 ммоль/л. При гестационном диабете средний уровень глюкозы пуповины составил 7,7±1,1 ммоль/л.

При оценке средних, средневзвешенных показателей массы и роста новорожденных, а также с использованием центильных таблиц оказалось, что чем больше вес матери, тем выше вероятность развития макросомии плода: у 53,3-65% женщин с ожирением вес детей при рождении превышал средние величины для гестационного срока. Так, если в контрольной группе частота рождения детей, соответствующих сроку беременности по массе (25-75-й перцентиль) составила 53,2%, то в группе с ожирением и избыточной массой тела - почти в два раза меньше: 25-33,3%. У 70% женщин с избыточной массой тела вес новорожденного превышал 75 перцентилей, но в большинстве случаев - не более 90-95 перцентилей (рис. 8).

Гипотрофия плода имела место у 5 (5,9%) пациенток с ожирением, в одном случае у пациентки с ожирением II степени произошли преждевременные роды в 32 недели. В контрольной группе и у женщин с избыточной массой тела случаев гипотрофии не было.

гсд

Ожирение III ст

Ожирение II ст.

Ожирение I ст.

Избыточная масса тела Контрольная группа

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Q менее 5-10 перц. 010-25 перц. D 25-75 перц. 175-90 перц. Q 90-95 перц. ■ >95 перц.

Рис. 8. Перцентильные значения веса новорожденных

Мы проводили дисперсионный анализ для выявления факторов, оказывающих влияние на вес новорожденного. Наиболее значимыми оказались уровень инсулина после нагрузки глюкозой (доля влияния фактора 24,3%), повышенная концентрация ТГ и ЛПОНП в третьем триместре (12,3%), уровень глюкозы плазмы натощак в третьем триместре (9,0%). В целом значение ИМТ женщины оказывает значимое влияние на формирование крупного плода (р<0,05). Инсулинемия натощак в течение беременности, согласно анализу, оказывает небольшое, статистически не значимое влияние на вес новорожденного: в первом триместре доля влияния фактора - 8,2%, во втором - 3,0%, в третьем - 5,3%.

ВЫВОДЫ

1. С повышением индекса массы тела увеличивается риск перехода физиологической инсулинорезистентности, свойственной беременности, в патологическую, что приводит как к развитию осложнений беременности, так и к различным метаболическим нарушениям. В третьем триместре индекс инсулинорезистентности HOMA-IR при избыточной массе тела, ожирении I и III степени достоверно превышал показатели контрольной группы на 50,8%, 41,5% и 61,4% соответственно (р<0,05). Частота выявления гестационного сахарного диабета среди женщин с ожирением составила 12,9%, при избыточной массе тела - 6%, при нормальном весе - 3,3%.

2. Для беременных с ожирением характерна гиперлипопротеидемия с преобладанием атерогенных липопротеидов и нарушением обмена свободных жирных кислот. У беременных с ожирением выявлены достоверно более высокие уровни ЛПОНП и ТГ в венозной плазме (р<0,05). Для пациенток с морбидным ожирением характерен дефицит ЛПВП в III триместре. При нормальном весе, избыточной массе тела и ожирении I степени наиболее часто во втором триместре наблюдалась дислипидемия IIa типа: 63,3%, 40% и 36% соответственно. В третьем триместре чаще встречалась дислипидемия Пб типа: у пациенток с нормальным весом - в 40% случаев, при избыточной массе тела - у 34%, при ожирении I степени - у 28%. У беременных с ожирением II-III степени во втором триместре преобладал IV тип дислипидемии в 31,5% случаев, в III триместре - у 42,5%. Дислипидемия может рассматриваться в качестве фактора, оказывающего значимое влияние на выраженность инсулинорезистентности: при ожирении I, II и III степени выявлена прямая сильная корреляционная зависимость между уровнем ТГ плазмы и значением индекса HOMA-IR в третьем триместре (г=0,76-0,9; р<0,05).

3. У беременных с ожирением II-III степени выявлено достоверное снижение уровня прогестерона во втором триместре в 2 раза по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,05).

4. Избыточная масса тела и ожирение повышают риск макросомии плода на 43% (р<0,05). На формирование крупного плода значимое влияние оказывает постпрандиальная гиперинсулинемия (доля влияния фактора 24,3%). У новорожденных от матерей с повышенным значением индекса массы тела и при гестационном сахарном диабете уровень глюкозы оксигенированной крови пуповины достоверно превышал контрольные показатели на 20% и 40% соответственно (р<0,05).

5. Метаболическая терапия с использованием хофитола, эссенциале и метионина у всех беременных с ожирением II-III степени и у 66,7% с ожирением I степени способствовала оптимизации обмена ЛПОНП и ТГ, а также повышению уровня протективных ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к ведению женщин с избыточной массой тела и ожирением, начиная с преконцепционного периода и ранних сроков беременности. Наиболее частым осложнением течения беременности у женщин с повышенным индексом массы тела является гестоз, развитие которого

наблюдалось в 95-100% случаев. При ожирении II степени классический вариант гестоза диагностировали у 50%, а при ожирении III степени - у 73% пациенток. У беременных с морбидным ожирением гемоди-намические нарушения в системе мать-плацента-плод отмечались в 4 раза чаще, чем при нормальном индексе массы тела (р<0,05).

С целью своевременного выявления нарушений углеводного обмена и дислипидемических нарушений, а также снижения влияния метаболических нарушений на состояние плода следует учитывать следующие положения.

1. Необходимо внедрение алгоритма диагностики гестационного сахарного диабета в группе женщин с избыточной массой тела и ожирением. Проведение скрининг-теста с нагрузкой 50 г глюкозы рекомендовано всем беременным в 24-28 недель, а женщинам с ожирением - уже в первом триместре. В случае положительного результата теста обязательно проведение полного теста толерантности к глюкозе.

2. Определение иммунореактивного инсулина натощак и после нагрузки глюкозой у беременных женщин с ожирением и избыточной массой тела может быть использовано для оценки инсулинорезис-тентности.

3. Для коррекции дислипидемии и профилактики метаболических нарушений целесообразно назначение хофитола, эссенциале и метио-нина в терапевтических дозах в течение 2-2,5 недель в каждом триместре беременности. У беременных с ожирением II и III степени предложенная метаболическая терапия способствует оптимизации липидного обмена.

4. Определение уровш прогестерона в крови беременных с ожирением может быть использовано для прогнозирования течения и определения степени тяжести фетоплацентарной недостаточности.

5. Необходимо учитывать высокий риск макросомии плода у беременных с ожирением, следовательно, проведение профилактических и лечебных мероприятий (диета, лечебная физкультура, метаболическая терапия, адекватное лечение гестационного сахарного диабета) способствует улучшению исходов беременности в этой группе пациенток.

Алгоритм обследования беременных в зависимости от индекса массы тела с целью выявления гестационного диабета

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Анализ течения и исходов беременностей у пациенток с избытком массы тела и ожирением // Наука и инновации XXI века: материалы VI открытой Окружной конференции молодых ученых. - Сургут, 2005. - С. 156-157.

2. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Влияние ожирения и избытка массы тела на течение и исход беременностей // Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность: сборник материалов II Международной научно-практической конференции. - Пенза, 2006. - С. 45-48.

3. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Дислипидемия и нарушения углеводного обмена у беременных с ожирением // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: материалы III Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2006. - С. 28.

4. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Дисметаболи-ческий синдром и гормональный статус фетоплацентарной системы у беременных с ожирением // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VII Международной научно-практической конференции. - М., 2006. - С. 66-67.

5. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Гормональные аспекты фетоплацентарной недостаточности у беременных с ожирением // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 23-24.

6. Ерченко E.H. Динамика обмена липидов и углеводов и состояние фе-топлацентарного комплекса у беременных с избыточной массой тела и ожирением // Наука и инновации XXI века: материалы VII Окружной конференции молодых ученых. - Сургут, 2007. - Т. 1. - С. 139-141.

7. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Инсулинорези-стентность у беременных с ожирением и избыточной массой тела // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2007. - С. 91.

8. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Метаболические нарушения у беременных с ожирением и избытком массы тела // Клиницист (тезисы Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» ~ Москва, 2006, ч. 4). - 2007. - № 5. - С. 68-69.

9. Ерченко E.H. Особенности гормонального профиля фетоплацентарной системы и перинатальные исходы у беременных с ожирением и избыточной массой тела // Материалы 62-й межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2007. - С. 6-8.

10. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Особенности обмена липидов и углеводов в первой половине беременности у пациенток с избыточной массой тела и ожирением // Сборник научных трудов. Вып. 27. Естественные науки. - Сургут, 2007. - С. 63-69.

11. Ерченко E.H. Формирование инсулинорезистентности при беременности у женщин с ожирением // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: Сборник материалов. - Тула, 2007. - С. 104-105.

12. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Ерченко E.H. Гормональный статус фетоплацентарной системы и перинатальные исходы у беременных с ожирением и избыточной массой тела // Вестник Сур-ГУ. Медицина. - 2008. - № 1. - С. 76-81.

13. Ерченко E.H. Некоторые аспекты перинатальной патологии у тучных беременных // Наука и инновации XXI века: материалы VIII Окружной конференции молодых ученых, Сургут, 2008. - Т. 1.-С. 130-131.

14. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Васечко Т.М., Ерченко E.H. Состояние углеводного и жирового обмена и риск перинатальной патологии у беременных с ожирением // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - № 2. - С. 55-60.

15. Ерченко E.H. Дислипидемия и беременность: норма или патология? // Наука и инновации XXI века: материалы IX Окружной конференции молодых ученых, Сургут, 2009. - Т. 1. - С. 157-159.

16. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Васечко Т.М., Ерченко E.H. Метаболическая терапия при дислипидемиях у беременных // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2009. - С. 377.

Список сокращений

ГДН - гемодинамические нарушения

ГЛП - гиперлипопротеидемия

ГСД - гестационный сахарный диабет

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МА - микроальбумин

ОПВ - общая прибавка веса

ОХС - общий холестерин

ТГ - триглицериды

HbAlc - гликозшшрованный гемоглобин

Pathophysiological peculiarities of carbohydrate and fat metabolism and newborns' condition of pregnant women who have overweight and obesity

Summary

Pregnancy seldom proceeds without complications for corpulent women. The pregnant women with corpulence and excessive weight inherently form a risk group of multiple complications such as gestosis, gestational diabetes and fetus macrosomia. This in turn leads to disorders of baby adaptation and increased baby disease incidence.

This research is devoted to the problem of metabolic disorders of pregnant women who are overweight and corpulent. The interrelations between mother's excess weight and fetoplacental disorders have been revealed. Insulin resistance peculiar to obese women increases due to hormonal and metabolic changes during pregnancy. The features of lipid metabolism of corpulent pregnant women have been studied. It is common to have hyperlipoproteinemia with increased LDL-lipids levels and free fatty acids disorders for the corpulent pregnant. It has been determined that the degree of metabolic disorders depends directly on the degree of corpulence.

The ways of correction of the revealed disorders of carbohydrate and fat metabolism depending on the body mass index are developed. The results of our research have practical importance and benefit for the best perinatal and maternity outcomes for pregnant women with obesity.

Подписано в печать 17.08.2009 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,57. Уч.-изд. л. 1,35. Печать трафаретная. Тираж 100. Заказ Лз П-76.

Отпечатано в издательском центре СурГУ. г. Сургут, ул. Лермонтова, 5. Тел. (3462) 32-33-06

Актуальность проблемы. Ожирение — серьезная медико-социальная и экономическая проблема современного общества. Актуальность ее определяется в первую очередь высокой распространенностью, так как четверть населения экономически развитых стран мира имеет массу тела, на 15% превышающую норму. По прогнозам экспертов ВОЗ при сохранении существующих темпов роста заболеваемости ожирением его уровень к 2010 г возрастет в среднем еще на 8%, а к 2025 г в мире будет насчитываться более 300 млн. человек с диагнозом «ожирение» (Bray G.A., 1998). В России в среднем 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение и 25% - избыточную массу тела (Бутрова С.А., 2001; Мельниченко Г.А., 2001; Бубнова М., 2005).

В настоящее время в большинстве стран Западной Европы ожирением страдают от 10 до 25% населения, в США - от 20 до 25%. В Российской Федерации она достигает до 30% женщин в общей популяции, а в условиях азиатских государств колеблется от 25 до 27% женщин (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Беляков Н.А. и др., 2005; Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В., 2005; Кадамалиева М.Д., Абдурахманова Ф.М., 2006).

Ряд исследований посвящены изучению распространенности метаболического синдрома в различных регионах, в частности, в Сибири. По данным Л.П. Лобановой, А.И. Попова и Е.В. Агбаляна (2006), сочетание абдоминального ожирения, дислипопротеидемии и артериальной гипертензии встречается среди пришлого населения Крайнего Севера у каждого десятого (11,9%). В клинико-эпидемиологическом исследовании Н.В. Пушкаревой и Э.Г. Волковой (2006) показана частота взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и абдоминальным типом ожирения в популяции в возрасте 18-64 года: распространенность нарушенной толерантности к углеводам и сахарного диабета составляет 19,7% и 22,2% соответственно, нормального метаболизма углеводов -58,1%. Между нарушениями углеводного обмена и абдоминальным типом ожирения установлена тесная взаимосвязь, при этом наиболее тесно коррелируют между собой сахарный диабет и абдоминальное ожирение. Н.И. Кан (2004) установила, что частота ожирения среди женщин репродуктивного возраста составляет 31,02%, из них нейроэндокринная форма — 60,4%, алиментарно-конституциональная - 39,6%.

Демографическая ситуация в Российской Федерации в последние десятилетия характеризуется депопуляционными процессами и ухудшением репродуктивного здоровья. Популяция жителей, сформировавшаяся на территории Ханты-Мансийского автономного округа, обладает высокой фертильностью, относится к категории демографической молодости, средний возраст которой составляет около 32 лет. В то же время около 80% жителей автономного округа являются мигрантами в 1-3 поколениях, поэтому на реализацию репродуктивного потенциала существенное влияние оказывают процессы адаптации к субарктическим условиям высоких широт. Статистические показатели состояния здоровья жителей автономного округа свидетельствуют о распространенности патологических состояний, отнесенных к «болезням адаптации», в число которых входит и сахарный диабет (Догадин С.А., 1994; Попов А.Д., 2004). Необходимо учитывать, что заболевания в высоких широтах развиваются не столько под воздействием низких температур, сколько в условиях хронического влияния на организм высокоэнергетических колебаний геомагнитных полей, космических излучений, необычного фотопериодизма. Как показали исследования Г.А. Скосыревой (2002), дизадаптивные расстройства, включающие окислительный стресс, повышение уровня кортизола и дисбаланс тиреоидных гормонов, снижение показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной защиты, изменения метаболизма, свойственные Крайнему Северу и приравненным к нему районам, являются ведущими патогенетическими факторами риска развития нарушений репродуктивной функции женщин (воспалительные заболевания половой сферы, нарушения менструально-овариального цикла, гесто-зы, преждевременные роды и др.).

Частота распространенности ожирения среди беременных составляет, по данным разных авторов, 15-38% женщин от общего числа (Курышева К.А., 1994; Голикова Т.П., 1999; Подзолкова Н.М. и др., 2004). Среди тучных беременных преобладают женщины в возрасте 21—25 лет (30-32% случаев) и 26-30 лет (26-28% случаев), однако число беременных с ожирением в старших возрастных группах также достаточно велико и может достигать 37-40%). Первородящие женщины составляют 34,1-36% случаев, повторнородящие - 52-64% случаев. Большее число тучных первобеременных страдает ожирением с детского возраста (Расуль-Заде Ю.Г., 1997; Шехтман М.М. и др., 2001, 2003), наиболее часто (до 83-90% случаев) у беременных встречается алиментарно-конституциональная форма заболевания, другие формы наблюдаются сравнительно редко (Прохоров В.Н., 2000).

Более чем у половины повторнородящих женщин в 54,2% случаев отмечена связь возникновения или прогрессирования ожирения с предыдущими беременностями (Шахова М.А., 1990). Различные виды экстрагенитальной патологии при беременности наблюдаются у 43-50% женщин с ожирением, что в 2 раза превышает соответствующие показатели у беременных с нормальной массой тела (Омаров С.-М.А., 1990; Платонова Н.М., 1996; Архипов В.В. и др., 1999; Подзолкова Н.М. и др., 2003).

В основе ожирения лежат глубокие расстройства всех важнейших видов обмена веществ - углеводного, жирового, белкового, водно-солевого. Синдром ожирения независимо от его формы сопровождается выраженными нарушениями нейроэндокринной системы и таких органов как гипофиз, яичники, надпочечники, поджелудочная и щитовидная железа. Одновременно с нарушением липидного обмена происходят нарушения углеводного и водно-электролитного обмена, повышение активности перекисного окисления липидов и системные изменения клеточных мембран. Изменения гормонального фона во время беременности инициируют разные адаптационные механизмы, в том числе «переключают» энергетический обмен с углеводного на липидный. Выраженные гормональные сдвиги, наблюдаемые во время беременности, в свою очередь, зависят от уровня холестерина, который является предшественником всех стероидных гормонов, играющих основополагающую роль во время беременности. Значительно трансформируется холестериновый гомеостаз, возникает физиологическая гиперлипидемия, представляющая собой основу для реализации метаболических нарушений (Кантемирова З.Г., Петухов В.А., 2005; Макаренко Л.В. и др., 2005).

У беременных с ожирением нередко удается выявить нарушение толерантности к глюкозе. В большом числе независимых исследований было показано, что при ожирении закономерно снижается инсулинзависимый транспорт глюкозы и развивается гиперинсулинизм (Campbell М., Mathys М., 2001; ZanellaM. et al., 2001). Установлено, что степень выраженности метаболических нарушений прямо зависит от массы жировой ткани (Гинзбург М.М. и др., 1997, 2002; Ziegler О. et. al., 2001). Инсулинорезистентность, свойственная ожирению, усиливается за счет гормональных и метаболических изменений во время беременности. Достоверно более высокие показатели уровня глюкозы в крови в первом триместре, транзиторная глюкозурия и наследственная отяго-щенность по сахарному диабету отражают особенности метаболизма углеводов у беременных с ожирением (Попов А.Д., 2003).

Оказывая негативное влияние на состояние основных систем и органов, ожирение значительно повышает риск патологического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и перинатальной заболеваемости и смертности у новорожденных (Чернуха Г.Е., 1988; Трофимова Н.И., Куяро-ваГ.Н., Шкурацкая Н.С. и др., 1991; Чернуха Е.А., 1992; Голикова Т.П., 1999; Кадамалиева М.Д., Абдурахманова Ф.М., 2006; Мальцева Н.А., Полина М.Л., 2006, Комиссарова Л.М. и др., 2007; Бериханова P.P., Хрипуно-ва Г.И., 2008; Erez-Weiss I. et al., 2005; Jensen D.M. et al., 2005). У больных ожирением беременность редко протекает без осложнений. Исследованиями Т.П. Голиковой и соавт. (1999) показано, что осложненное течение беременности при I степени ожирения имели 80%, при II степени - 76%, а при III степени - 100% родивших. По данным М.М. Шехтмана (2003), частота раннего токсикоза составляет 10-17%, угрожающего аборта - 8%, самым частым осложнением у беременных с ожирением является гестоз (25-63%). Р.Н. Степанова, Л.П. Тарасова (2008) установили, что избыточная масса тела повышает риск осложнения гестации эклампсией в 2,3 раза. Перинатальная летальность при ожирении составляет 10-20°/00 (Шехтман М.М., 2003). Наиболее частым осложнением родов является слабость родовой деятельности, обращает на себя внимание относительно высокая частота кровотечений у этого контингента женщин (Комиссарова Л.М. и др., 2007).

Чем больше вес женщины, тем больше вероятность родить крупного плода. По данным многих исследователей, около 35% женщин, родивших крупно-весных детей, страдали ожирением той или иной степени (Углева Т.Н., 2004; Гульченко О.В., 2006; Магомедова И.А., Омаров С.-М.А., 2006; Полонская О.А. и др., 2007). Большая масса плода является одной из причин неблагоприятного течения беременности и создает трудности при родоразрешении, что ведет к росту материнского и родового травматизма, росту перинатальной заболеваемости и смертности (Гульченко О.В., 2006).

Таким образом, беременные с ожирением и избыточной массой тела изначально формируют группу риска по невынашиванию, гестозу, развитию гес-тационного сахарного диабета, аномалиям родовой деятельности и репродуктивным потерям. Проведение лечебных мероприятий по коррекции акушерских осложнений у тучных беременных является весьма сложной задачей. За последние годы опубликовано значительное число работ, посвященных влиянию ожирения на течение беременности и родов. Нам удалось встретить лишь единичные исследования, в которых изучались некоторые метаболические показатели. Имеющиеся в литературе сведения указывают на изменения липидного обмена у беременных с ожирением, однако данные по этому вопросу разноречивы и ограничиваются исследованиями одной или двух фракций липидов.

Вместе с тем, изучение полного спектра липидов крови и выраженности инсу-линорезистентности у этой группы больных имеет большое значение в решении вопросов рациональной тактики ведения беременности и родоразрешения, а таюке профилактики развития метаболического синдрома после родов.

Нам представляется интересным изучить особенности углеводного и ли-пидного обмена, состояние фетоплацентарного комплекса у данной группы беременных и разработать методы своевременной коррекции выявленных нарушений в комплексе лечебной программы ведения беременности у женщин с избыточной массой тела и ожирением.

Цель работы: изучить патофизиологические особенности углеводного и жирового обменов во время беременности у женщин с избыточной массой тела и ожирением, оценить влияние метаболических нарушений на состояние плода и новорожденного.

Задачи исследования:

1. Определить влияние индекса массы тела на выраженность инсулинорези-стентности во время беременности.

2. Выявить характер и тип дислипидемических расстройств у беременных с различным весом.

3. Изучить гормональный профиль фетоплацентарной системы в течение беременности у женщин с ожирением и избыточной массой тела.

4. Оценить влияние метаболических расстройств, свойственных разным классам массы тела, на антропометрические показатели и параметры гомеоста-за новорожденных.

5. Разработать и обосновать методы патогенетической коррекции выявленных метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.

Научная новизна. Впервые на основании комплексного анализа показаны сроки формирования инсулинорезистентности, определены критерии дислипидемических нарушений во время беременности у женщин с различным веи сом, проведена оценка гормонального профиля фетоплацентарной системы при ожирении матери. Новизна исследования заключается в выявлении частоты развития нарушений углеводного и липидного обменов и их влияния на течение беременности и родов у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Выдвинута гипотеза о влиянии дискоординации метаболизма и гормональных нарушений в фетоплацентарной системе на состояние плода и исход родов у тучных пациенток. Показано, что чем выше масса тела, тем более выражена ин-сулинорезистентность и дислипидемические нарушения, которые прогрессируют с течением беременности и могут способствовать нарушению течения беременности и состояния плода. Получены данные, свидетельствующие о снижении уровня прогестерона со второго триместра беременности у женщин с ожирением. Выявлена связь между гликемией, уровнем инсулина, дислипиде-мией и выраженностью макросомии новорожденного.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе обоснована целесообразность исследования показателей липидного профиля и коррекции выявленных нарушений во время беременности. Доказана необходимость обследования с использованием нагрузочных тестов для своевременной диагностики гестационного сахарного диабета у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Выявлены наиболее значимые факторы, оказывающие влияние на формирование крупного плода. Разработаны и патогенетически обоснованы методы коррекции метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Сургутского клинического перинатального центра, в процессе преподавания на кафедрах общей патологии, акушерства и гинекологии, на факультете последипломного образования Сургутского государственного университета, а также изданы методические рекомендации регионального уровня.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Наличие ожирения и избыточной массы тела увеличивает риск перехода физиологической инсулинорезистентности в патологическую, повышает частоту выявления дислипидемических изменений и нарушений углеводного обмена во время беременности.

2. Для беременных с ожирением характерен дефицит прогестерона во втором триместре беременности. 3. Дискоординация метаболизма при ожирении оказывает значимое влияние на формирование крупного плода.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на Международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2006); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); VI, VII, VIII и IX Окружных конференциях молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2005, 2006, 2007, 2008); Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (Москва, 2006); VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007); XIV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009); 62-й межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 статья в рецензируемом издании, 6 статей и 7 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального, всероссийского и международного уровня, 2 статьи в периодических изданиях регионального уровня.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 48 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 279 источников, из которых 202 отечественных и 77 зарубежных авторов.

Результаты работы свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к ведению женщин с избыточной массой тела и ожирением, начиная с преконцепционного периода и ранних сроков беременности. Наиболее частым осложнением течения беременности у женщин с повышенным индексом массы тела является гестоз, развитие которого наблюдалось в 95-100% случаев. При ожирении II степени классический вариант гестоза диагностировали у 50%, а при ожирении III степени - у 73% пациенток. У беременных с морбидным ожирением гемодинамические нарушения в системе мать-плацента-плод отмечались в 4 раза чаще, чем при нормальном индексе массы тела (р<0,05).

С целью своевременного выявления нарушений углеводного обмена и дислипидемических нарушений, а также снижения влияния метаболических нарушений на состояние плода следует учитывать следующие положения.

1. Необходимо внедрение алгоритма диагностики гестационного сахарного диабета в группе женщин с избыточной массой тела и ожирением. Проведение скрининг-теста с нагрузкой 50 г глюкозы рекомендовано всем беременным в 24— 28 недель, а женщинам с ожирением - уже в первом триместре. В случае положительного результата теста обязательно проведение полного теста толерантности к глюкозе (рис. 17).

2. Определение иммунореактивного инсулина натощак и после нагрузки глюкозой у беременных женщин с ожирением и избыточной массой тела может быть использовано для оценки инсулинорезистентности.

3. Для коррекции дислипидемии и профилактики метаболических нарушений целесообразно назначение хофитола, эссенциале и метионина в терапевтических дозах в течение 2-2,5 недель в каждом триместре беременности. У беременных с ожирением II и Ш степени предложенная метаболическая терапия способствует оптимизации липидного обмена.

4. Определение уровня прогестерона в крови беременных с ожирением может быть использовано для прогнозирования течения и определения степени тяжести фетоплацентарной недостаточности.

5. Необходимо учитывать высокий риск макросомии плода у беременных с ожирением, следовательно, проведение профилактических и лечебных мероприятий (диета, лечебная физкультура, метаболическая терапия, адекватное лечение гестационного сахарного диабета) способствует улучшению исходов беременности в этой группе пациенток.

Рис. 17. Алгоритм обследования беременных в зависимости от индекса массы тела с целью выявления гестационного диабета

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ