Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Тактика ведения беременности при сомнительных формах антифосфолипидного синдрома

На правах рукописи

Шелковникова Виктория Валерьевна

Тактика ведения беременности при сомнительных формах антифосфолипидного синдрома

14 00 01 - АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□0316ЭВ32

Москва 2008

003169632

Работа выполнена ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова, МЛПУ родильный дом №2 г. Томска.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович

Ведущая организация

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится 16 июня 2008 года в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д 208 040 03 при Московской Медицинской

Академии им И М Сеченова (119991, г Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разослан 15 мая 2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Антифосфолипидный синдром (АФС) известен как приобретенный аутоиммунный процесс, в основе которого лежит образование в организме в высоком титре аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами

Понимание молекулярных механизмов тромбофилии при АФС позволили установить ее роль в патогенезе большинства акушерских осложнений (ранних и поздних выкидышей, синдрома задержки внутриутробного развития плода и других форм репродуктивных потерь, а также преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гестоза и тромбоэмболических осложнений) В то же время это поставило перед клинической медициной проблемы, связанные с клинико-лабораторной диагностикой, профилактикой и терапией тромбофилических состояний (Серов, В Н с соавт ,1987г, Макацария А Д 2000 г)

Известно, что понятие антифосфолипидный синдром включает клинические проявления тромбофилического состояния в виде тромбозов различной локализации и лабораторные признаки в форме выявленной циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) (Насонов Е Л с соавт , 1998 г)

Антитела к фосфолипидам - это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и (или) фосфолипидсвязывающими сывороточными белками

Лабораторная диагностика АФС основана в первую очередь на определении волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и антикар-диолипиновых антител (АКА) иммуноферментным методом с использованием иммо-билизированного на твердой фазе кардиолипина

Однако наличие АКА и ВА не является абсолютным условием, многие пациенты при отрицательных тестах на ВА и АКА будут иметь антитела к другой подгруппе фосфолипидов (антифосфатидилсерину, антифосфатидилхолину, антифосфатидили-нозитолу, антифосфатидилглицеролу, антифосфатидилэтаноламину, антитела к фос-фатидиловой кислоте) или белкам кофакторам (протеину С и 8, (32-гликопротеину I, протромбину, аннексину V, высоко- и низкомолекулярным кининогенам) (Баркаган 3 С с соавт, 2005 г)

То есть в некоторых случаях пациенты с типичными проявлениями антифосфо-липидного синдрома могут быть серонегативны на наличие антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта или обоих тестов, даже, несмотря на то, что имеют место тромботические осложнения Диагноз АФС в этих случаях сомнителен (Asherson, RA et al, 2002)

В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке клинических и лабораторных критериев АФС, при этом особо актуальным являются попытки международной стандартизации методов исследования и их интерпретации Существующие на сегодняшний день методы выявления антифосфолипидных антител основаны на неполном или неточном понимании специфичности выявляемых антител В то же время открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом и/или акушерскими осложнениями, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-негативного АФС (Rand, JH 1994, Triplett, DA et al, 1995, Faden, D 1997, Arnout, J 2003)

Современный уровень знаний, своевременная качественная диагностика АФА являются основой предотвращения тромботических осложнений Внедрение в клиническую практику новых технологий по выявлению АФА, особенно при АФА-негативном АФС, расширяет возможности более качественной и своевременной диагностики и профилактики тромботических осложнений и тромбозов в акушерской практике, что и определяет актуальность данного исследования

Цель исследования Совершенствование принципов диагностики анти-фосфолипидного синдрома и принципов ведения беременности Задачи исследования

1 Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с синдромом потерей плода

2 Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с гестозами тяжелой степени тяжести

3 Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с тромбозами в анамнезе

4 Разработать оптимальные подходы к алгоритму обследования и ведения пациенток с сомнительными формами антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

5 Обосновать необходимость ранней профилактики акушерских осложнений у пациенток с сомнительными формами антифосфолипидрого синдрома

Научная новизна Впервые изучена частота сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с синдромом потери плода, а также у пациенток с тяжелой степенью гестоза и тромбозами в анамнезе

Определены новые приоритеты в диагностике антифосфолипидного синдрома с учетом выявления антител к кофакторам антифосфолипидных антител (аннексину У, Р2-гликопротеину, протромбину, протеину С) и дано описание сомнительной формы антифосфолипидного синдрома

Разработан алгоритм обследования и ведения пациенток с сомнительными формами антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

Показана эффективность полноценной диагностики антифосфолипидного синдрома основанной на комплексном исследовании системы гемостаза с целью профилактики тяжелых форм гестоза, привычного невынашивания беременности и рецидивов тромбоза во время беременности

Праетическая значимость работы Основываясь на понимании современных взглядов на патогенетические механизмы развития АФС, определены рациональные принципы диагностики, лечения и профилактики акушерских осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител

Разработан алгоритм обследования и ведения женщин с синдромом потери плода, тяжелыми формами гестоза и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии

Разработанные принципы диагностики АФС позволили предотвратить развитие акушерских и тромботических осложнений во 2-3 триместрах беременности, а также сохранить беременность у пациенток с синдромом потери плода

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1 Наличие отягощенного тромботического и/или акушерского анамнеза в условиях отрицательных результатов циркуляции волчаночного антикоагулянта и антикардио-липиновых антител, является основанием для выявления антител к белкам- кофакторам (Р2-гликопротеин, протромбин, аннексинУ, протеин С)

2 Наличие отягощенного семейного тромботического анамнеза у первобеременных пациенток (при отсутствии отягощенного акушерского анамнеза) является основанием для верификации антифосфолипидных антител

3 Сомнительные формы антифосфолипидного синдрома и у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом (синдром потери плода, гестоз тяжелой степени тяжести, тромбоз в анамнезе), и у первобеременных пациенток с циркуляцией антифосфолипидных антител является патогенетическим обоснованием для проведения анти-коагулянтной и антиоксидантной терапии в течении всей беременности

Внедрение полученных результатов Результаты исследования внедрены и используются в практике МЛПУ родильного дома №2 г Томска, ООО «Центр Женского Здоровья» г Северска, Медицинского Женского Центра г Москвы Апробация работы Основные положения диссертации доложены на расширенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И М Сеченова

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из которых 1 статья в центральном периодическом издании

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 10 таблицами Библиографический указатель включает 207 источника, из них 33 отечественных и 164 зарубежных

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашей работе, для осуществления цели исследования, на основании разработанных клинико-лабораторных критериев, за период с 2004 по 2006 год было обследовано 120 женщин в возрасте от 20 до 39 лет (средний возраст 27,7±0,6)

Клиническими критериями диагностики АФС в нашем исследовании явились

1 Патология беременности

-3 и более необъяснимых последовательных прерываний беременности с исключением анатомических, генетических, гормональных причин, или

-1 и более необъяснимые смерти морфологически нормального плода в сроках более

10 недель, или

- 1 и более недоношенный ребенок или морфологически нормальный новорожденный, рожденный до 34 недель гестации, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой плацентарной недостаточностью • Сосудистый тромбоз

2 Один или более случаев артериального, или венозного тромбозов мелких сосудов, в любом органе или ткани, подтвержденный УЗИ, доплеровским исследованием или гистологически Для гистологического подтверждения тромбоза исключались воспалительные изменения в стенке сосуда

Все обследованные пациентки составили 3 группы I группа - 42 пациентки с «сомнительной» формой АФС, тес клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома (синдром потери плода, тяжелый гестоз, тромбозы в анамнезе), но серонегативные на наличие ВА и АФА,

11 группа - 40 беременных, полностью соответствующих клиническим и лабораторным критериям АФС,

III группа - 38 первобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител, но не имеющие клинических проявлений

Дополнительно в качестве группы контроля (КГ) было взято 20 беременных пациенток в возрасте от 23 до 39 лет (средний возраст 28,0±0,7) без циркуляции антифосфолипидных антител и клинических проявлений в анамнезе

У всех пациенток 1 -ой и 2-ой группы был осложнен акушерский и тромботи-ческий анамнез (таблица 1)

Таблица 1

Особенности анамнеза пациенток.

Отягощенный анамнез I группа (п=42) II группа (п=40) III группа (п=38) Всего (п=120)

Гестоз тяжелой степени тяжести 18(42,8%) 14 (35%) 0 32 (26,6%)

Тромбоз 2 (4,8%) 3 (7,5%) 0 5 (4%)

Антенатальная гибель плода 6(14%) 10(25%) 0 16(13%)

Неразвивающаяся беременность в сроке до 12 недель 20 (47,6%) 24 (60%) 0 44 (36,6%)

Ранние выкидыши (до 10 недель) 18(43%) 16(40%) 0 34 (28,3%)

Самопроизвольные выкидыши 10 недель и выше 12(28,6%) 10(25%) 0 22(18,3%)

Преждевременные роды 20 (48%) 16(40%) 0 36 (30%)

Неонатальная смерть 8(19%) 8 (20%) 0 16(13,3%)

ПОНРП 4 (9,5%) 8 (20%) 0 12 (10%)

ВЗРП 8(19%) 6(15%) 0 14(11,7%)

Из таблицы 1 видно, что у пациенток 1-ой группы, тес «сомнительной» формой АФС, также как и во 2-ой группе достаточно большой процент акушерских и тромботиче-ских осложнений При этом случаи тромбоза в I группе - 2 (острый тромбофлебит в послеродовом периоде и илеофеморальный тромбоз в 18 недель беременности), во II -ой - 3 (острый тромбофлебит большой подкожной бедренной вены 2 случая и острый тромбофлебит вен тазового дна в послеродовом периоде)

Во время исследования большое значение отводилось сбору семейного анамнеза - как акушерского, так и тромботического Важно отметить, что всех 3-х группах были пациентки с отягощенным семейным тромботическим или акушерским анамнезом

Всего с отягощенным семейным тромботическим анамнезом было -48 (40%) беременных В I группе - 16 (38%), II группа-14 (35%), III группа - 18 (47%) В КГ - у 2(10%)

С отягощенным семейным акушерским анамнезом было -22 (18,3%) беременных - у родственников в анамнезе имело место антенатальная гибель плода, неона-тальная смерть плода, самопроизвольные выкидыши на разных сроках гестации

В I группе-8 (19%), II группа- 10 (25%), III группа-4 (10,5%), КГ-1 (5%)

При исследовании гинекологического анамнеза беременных характер менструальной функции во всех 3-х группах существенных различий не имел, а также изучалась структура гинекологических заболеваний, представленная в таблице 2

Таблица 2

Анализ гинекологических нарушений пациенток в анамнезе по группам.

Гинекологические нарушения I группа (п=42) II группа (п=40) III группа (п=38)

Эктопия шейки матки 5(12%) 9 (22,5%) 2 (5%)

Хронический сальпингоофорит 8(19%) 14(35%) 3 (8%)

Эндометриоз 5(12%) 3 (7,5%) 2 (5%)

Бесплодие I 1 (2,3%) 0 2 (5%)

Бесплодие II 2 (5%) 4(10%) 0

Поликистоз яичников 1 (2,3%) 4(10%) 1 (2,6%)

Эндометрит 6(14%) 12(30%) 0

Миома матки 0 3 (7,5%) 1 (2,6%)

Гиперандрогения 3 (7%) 6(15%) 2 (5%)

Как следует из таблицы 2, в анамнезе у пациенток всех трех групп были те или иные гинекологические заболевания

Всем беременным обязательно проводилось исследование инфекционного профиля Большинство пациенток в процессе подготовки к настоящей беременности были обследованы и пролечены от хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекции А в случае выявления ее только во время беременности, лечение назначалось после 20 недель (ровамицин Змлн 2 раза в день №7 дней) Обследование на наличие вирусной инфекции проводилось до беременности с определением титра АТ (^О и ^М), ДНК методом ПЦР-диагностики в мазке из цервикального канала В случае обследования пациентки только во время беременности и обнаружении таких инфекций как ВПГ и ЦМВИ, определение титра АТ и ДНК проводилось при обращении и перед родами, а также при патологическом течении беременности или обострении ГГ Структура инфекционного профиля показана в таблице 3

Таблица 3

Инфекционный профиль пациенток в анамнезе

Возбудитель заболевания I группа (n=42) II группа (n=40) III группа (n=38)

Chamidia trachomatis 6 (14%) 7(17,5%) 2 (5%)

Ureaplasma Urealitica 5 (12%) 9 (22,5%) 4(10,5%)

Mycoplasma hominis 6(14%) 4(10%) 2 (5%)

Candida albicans 7(17%) 10(25%) 3 (8%)

Возбудитель заболевания I группа (п=42) II группа (п=40) III группа (п=38)

Cytomegalovirus 7(17%) 9(22,5%) 2 (5%)

Papillomavirus 16,18 2 (5%) 3 (7,5%) 2 (5%)

Rubella IgG 3 (7%) 2 (5%) 1 (2,6%)

Herpes Simplex (тип 1 и 2) 8(19%) 8 (20%) 2 (5%)

Гепатит С в ст ремиссии 0 1 (2,5%) 0

Энтеровирус 5(12%) 4(10%) 0

Из таблицы 3 видно, что во всех группах, были пациентки с теми или иными инфекционными процессами, но больший процент отмечался у пациенток 1-ой и 2-ой группы

Учитывая то, что экстрагенитальные заболевания являются неблагоприятным фактором для течения беременности и родов, в нашем исследовании была изучена структура экстрагенитальной патологии во всех 3-х группах При этом у каждой второй имелось сочетание 2-3 заболеваний Эндокринные заболевания представлены были в основном патологией щитовидной железы (гипотиреоз в 16 случаях, киста щитовидной железы у пациентки 1 группы и 2 случая гиперплазии) и ожирением Данные представлены в таблице 4

Таблица 4

Экстрагенитальные заболевания пациенток в анамнезе.

Заболевание I группа II группа III группа

Пролапс митрального клапана 9(21%) 6(15%) 8(21%)

Варикозная болезнь 6 (14%) 17 (42,5%) 14(37%)

Сетчатое ливедо 2 (4,8%) 1 (2,5%) 3 (8%)

Хр пиелонефрит 4 (9,5%) 3 (7,5%) 0

ВСД по гипертоническому типу 3 (7%) 9 (22,5%) 3 (8%)

Миопия средней и высокой ст тяжести 3 (7%) 3 (7,5%) 2 (5,3%)

Ревматизм в ст ремиссии 2 (4,8%) 0 1 (2,6%)

Ожирение 2 (4,8%) 3 (7,5%) 1 (2,6%)

Заболевания щитовидной железы 8(19%) 5(12,5%) 6(16%)

Илеофеморальный тромбоз 1 (2,4%) 0 0

Острый тромбофлебит в анамнезе 1 (2,4%) 3 (7,5%) 0

Анемия 12(28,5%) 11 (27,5%) 6(16%)

Как видно из таблицы 4, существенных различий в структуре экстрагенитальной патологии не было

В КГ структура гинекологических, экстрагенитальных заболеваний и инфекционный профиль пациенток существенно не отличался от представленных выше

Клинико-лабораторное исследование включало инструментальные методы-УЗИ, цветной доплер, кардиотокография в динамике, ЭКГ, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, исследования системы гемостаза

Определение антифосфолипидных антител Исследовали антитела ИФА (ELISA) к спектру фосфолипидов (кардиолипин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфа-тидилэтаноламин и др ), а также антитела к протеинам- кофакторам ф2-гликопротеин I, протромбин, аннексии V, протеин С) Для повышения точности диагностики и уточнения степени тромбогенности иммунного процесса существенное значение имеет определение титра антител хотя бы к одному из этих белков Определение волчаночного антикоагулянта Проводили в III этапа

а) скрининг-тесты АЧТВ с низким содержанием фосфолипидов, время разведенного яда гадюки с разведенным тромбопластином (STAGO, France)

б) коррекционная проба удлинение фосфолипидзависимых тестов (одного или нескольких) диктовало необходимость проведения коррекционной пробы путем смешивания исследуемой плазмы с нормальной плазмой в соотношении 1 1, 1 4 и 4 1 с целью исключения дефицита факторов

в) подтверждающая проба с фосфолипидами Если при добавлении нормальной плазмы фосфолипидзависимые тесты оставались удлиненными, проводились тесты, подтверждающие направленность циркулирующих ингибиторов против фосфолипидов, для этой цели использовались лизаты тромбоцитов (PNP, STAGO, France) и гексо-нальный фосфолипид (Staclot, STAGO, France) Укорочение АЧТВ до нормы свидетельствовало об антифосфолипидной природе циркулирующих ингибиторов

На IV этапе в ряде случаев проводилось дифференцирование других причин нарушения свертываемости крови - дефициты отдельных факторов и другие специфические антикоагулянты

Также проводилось определение концентрации АФА (Ig A, IgG, IgM) иммунофер-ментным методом (Stago, Asserachrom АРА) Средние титры-20-40 GPIU/ml, высокие - >40 GPIU/ml

Исследование плазменного звена системы гемостаза

• определяли активированное частичного тромбопластиновое временя (АЧТВ) с использованием коммерческих наборов (Stago, France)

• оценивали показатели гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellinger»

( Германия) r+k (хронометрический показатель), та (максимальная амплитуда), ИТП (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции

Определение количества тромбоцитов Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводили на автоматическом счетчике (Trombocounter, Франция) Исследование функциональной активности тромбоцитов Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрометре Payton (США) по методу Born, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрометра Предварительная оценка агрега-тометра проводилась в зависимости от типов кривых «необратимая агрегация», «обратимая агрегация» (дезагрегация) и двухфазная агрегация Количественная оценка параметров агрегации тромбоцитов проводилась после предварительной оценки по типам кривых, с помощью вычисления параметров агрегации Тма,Тда,Тлп Тма (%) - величина максимальной агрегации Тда (%) - величина дезагрегации ТЛП (сек) - латентный период коллаген-агрегации и агрегации под воздействием арахидо-новой кислоты

Оценка функционирования системы протеина С осуществляли коагулометриче-ским методом с использованием коммерческих наборов «Парус-тест» фирмы « Технология стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START 4» (Stago, France) Статистический анализ осуществляли при помощи лицензионного пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, Ink) Нормальность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова При анализе использовались методы непараметрической статистики, поскольку большинство показателей не подчинялись нормальному распределению Для сравнения качественных признаков в группах использовался критерий Хи-квадрат, основанный на сравнении наблюдаемых и ожидаемых абсолютных частот Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 Достоверность различий считали значимой при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всех пациенток мы вели проспективно. С I триместра беременности наблюдали - 45,8% беременных, со II триместра - 33,3%, и с III триместра -20,8%. Соответсвенно по группам:

I группа- с I триместра 24 беременные, II - 11 и с III -7;

II группа-с I триместра 22 беременные,II -10 , III -8;

III группа - с I триместра 9 беременных, II - 19, III - 10.

При этом у всех беременных первой и второй группы имелись те или иные акушерские и/или тромботические осложнения в анамнезе. Третью группу составили первобеременные пациентки с циркуляцией АФА. В КГ были пациентки без циркуляции антифосфолипидных антител и клинических проявлений в анамнезе.

При сборе анамнеза обращало на себя внимание то, во всех 3-х группах были пациентки с отягощенным семейным тромботическим или акушерским анамнезом.

% 50 1

25 -

38

19

35

25

47

I группа II группа

10,5

10

□ Осложненный семейный тромботический анамнез

□ Осложненный семейный акушерский анамнез

I группа Группа контроля

Рисунок 1. Распределение анамнестических данных в группах.

Как видно из рисунка 1, осложненный семейный тромботический анамнез (инсульты, инфаркты, тромбозы различных локализаций) и осложненный семейный акушерский анамнез (антенатальная гибель, выкидыши на различных сроках гестации, преждевременные роды, гестозы, ПОНРП) наблюдали не только во И группе пациенток с АФС, но и в группах с «сомнительной» формой АФС (в I и III группе) в достаточно большом проценте случаев.

Подтверждение диагноза АФС требует и клинических проявлений, и убедительных доказательств наличия АФА либо иммуноферментным методом, либо коагу-ляционными тестами Лабораторные тесты должны быть положительными дважды в течении как минимум 6 недель Диагноз антифосфолипидного синдрома правомочен только при сочетании лабораторных признаков циркуляции АФА и одного или более клинических проявлений

Оценка клинико-лабораторных исследований по группам с настоящей беременностью.

-В I группе исследования (п= 42) с клиническими проявлениями АФС, но без циркуляции ВА и/или АФА) при дальнейшем обследовании выявлены глубокие нарушения в системе свертывания крови

- у 38 (90,5%) беременных отмечалась гиперкоагуляция

-у 29 (69%) - повышены маркеры тромбофилии (Д-димер, ТАТ),

-в 15 (36%) случаях- выявлена тромбоцитопения, со снижением уровня тромбоцитов

до 140 тыс и ниже , а антитромбоцитарных антител не обнаружено,

- у 19 (45%) пациенток- повышение агрегации тромбоцитов,

- в 13 (31%) случаях обнаружена тромбоцитопатия потребления Но при этом ни у одной из пациенток не было выявлено

- антител к кардиолипину (1§0 и /или ^М),

- антител к подгруппе фосфолипидов (^Ои/или 1§М)

Слабоположительная реакция на ВА - «сомнительный» ВА отмечалась в 9 (21%) случаях

Учитывая эти данные пациентки были обследованы на наличие антител к кофакторам, в результате получены следующие данные •антитела к протромбину обнаружены у 17(40,5%) беременных •антитела к р2-гликопротеину I (средние и высокие титры) у 19 (45%) • нарушения в системе протеинаС (снижение Н0<0,7) у 22 (52%), •повышенный уровень антител к аннексину V у 7 (17%) беременных

В то же время у беременных группы контроля нарушений со стороны свертывающей системы крови не было, в конце беременности наблюдалась лишь физиологическая гипергоагуляция Маркеры тромбофилии, количество тромбоцитов и их функциональная активность были в проделах нормы

При этом

• антитела к (32- гликопротеину I (средние и высокие титры) у 2 (10%), что было достоверно ниже чем в группе с клиническими проявлениями

(%2= 6,02 р=0,01)

•антитела к протромбину- 1 (5%) (%2= 6,64 р=0,009), •повышенный уровень к аннексину V 0 - 1 (5%), •нарушения в системе протеина С (снижение Н0<0,7) у 3( 15%) (Х2=6,39 р=0,011)

- Во Н-ой группе исследования (п= 40) пациентки, которые по клиническим и лабораторным данным полностью соответствовали критериям АФС (т к у всех была обнаружена циркуляция волчаночного антикоагулянта и/или АФА иммуноферментным методом + отягощенный тромботический и/или акушерский анамнез) При лабораторном исследовании выявлено

• повышенные антитела к кардиолипину М-у 11 (27,5%) беременных

из них у 7 пациенток была и циркуляция ВА (этот факт указывает на большую специфичность ВА),

•циркуляция волчаночного антикоагулянта-у 29 (72,5%) беременных, •у 27 (67,5%) средний и высокий титр антифосфолипидных антител, а у 22 из них была и циркуляция ВА

Кроме того у 12 (41%) пациенток с ВА при дальнейшем исследовании были обнаружены антитела к белкам -кофакторам антифосфолипидных антител •у 5 (12,5%) - антитела к аннексину V ^в/^М,

• у 4 (10%) -антитела к протромбину Ю^ ^М

• и у 3 (7,5%) - антитела к (32-гликопротеину I ^/^М

• тромбоцитопения - у 15 (37,5%) беременных, при этом количество тромбоцитов было снижено до 104-108,

Все пациентки этой группы имели нарушения в системе гемостаза •у 27 (67,5%)- повышены маркеры тромбофилии (Д-димер, ТАТ), •у 31 (77,5%) - имело место гипер- или гипокоагуляция,

•в 78% случаев наблюдалась гиперагрегация тромбоцитов, у 3 (7,5%) - тромбоцито-патия потребления,

•у 14 (35%) беременных были нарушения в системе протеина С (сниженный коэффициент НО при «парус-тесте»

- В III группе нашего исследования (п=38) первобеременные с циркуляцией антифос-

фолипидных антител При этом

•циркуляция ВА была у 17(44,7%) беременных,

•антитела к подгруппе фосфолипидов у 5(13%),

• и в 25 случаев - антитела к кофакторам антифосфолипидных антител, что достоверно выше, чем в КГ у 7 (х2= 3,85 р=0,049)

Из них

•антитела к Р2-гликопротеину I -у 9 (24%), •антитела к протромбину 4(10,5%), •антитела к аннексину V -3(8%),

•нарушения в системе протеина С (снижение Н0<0,7) - у 11(29%),

• повышенный уровень маркеров тромбофилии - у 18(47%) Данные представлены в таблице 5

Таблица 5

Результаты лабораторных исследований в группах

Данные лабораторного исследования I группа (п=42) (%) II группа (п=40) (%) III группа (п=38) (%) Группа контроля (п=20)

Циркуляция ВА 0 72,5% 44,7% 0

Антитела к кардиолипину 0 27,5% 0 0

Антитела к подгруппе фосфолипидов 0 67,5% 13,2% 0

Антитела к ß2- 45,2%* 7,5% 23,7% 10%

гликопротеину I

Антитела к протромбину 40,5%** 10% 10,5% 5%

Антитела к аннексину V 16,7% 12,5% 7,9% 5%

Нарушения в системе про- 52%* 35% 29% 15%

теина С

Повышенные уровни маркеров тромбофилии Д-ди мер,TAT 69% 67,5% 47% 0

Тромбоцитопения 35,7% 37,5% 7,9% 0

Примечание * -р<0,05, **-р<0,01 Д-димер норма <0,5мкг/мл, нарушения в системе протеина С (норма НО >0,7), антитела к аннексину V - ^М (норма <5 Ед/мл), антитела к |32-гликопротеину I ^М (норма<5 Ед/мл), антитела к протромбину (норма<10 Ед/мл)

Из таблицы 4 следует, что в группе пациентов с «сомнительной» формой АФС достоверно выше выявляли антитела к белкам-кофакторам р2-гликопротеину I, протромбину, нарушение в системе протеина С в сравнении с контрольной группой

С учетом полученных результатов всем беременным, в том числе и с «сомнительной» формой АФС сразу же, после дообследования, назначали противотромботи-ческую терапию (антикоагулянты, антиагреганты, антиоксиданты) под контролем показателей гемостазиограммы, маркеров тромбофилии, общего количества тромбоцитов каждые 2 недели на протяжении всей беременности до родов Возобновляли терапию на второй день после родов под контролем гемостазиограммы, маркеров тромбофилии в течении 1,5-2 мес

Динамика клинических проявлений у пациенток с настоящей беременностью.

Во время данной беременности всем пациенткам, с целью оценки состояния внутриутробного плода проводилось УЗ-исследование, доплерометрия, кардиотоко-графия Результаты динамического наблюдения за течением настоящей беременности представлены в таблице 6

Таблица б

Особенности течения настоящей беременности.

Клинические проявления I группа п =42 (%) II группа, п==40 (%) III группа, п==38 (%) Всего, п=120 (%)

Гестоз легкой и средней 26,2% 45% 26% 32,5%

степени тяжести

Гестоз тяжелой С1епени 0 0 0 0

тяжести

ПОНРП 5% 7,5% 16% 9%

Антенатальная гибель плода 0 0 0 0

Преждевременные роды 5% 0 8% 4%

Гипертонус матки во время беременности 36% 60% 45% 46,6%

Кровотечение в 1 половине, 21% 32,5% 31,5% 28,3%

ретрохориальные гематомы

ВЗРП 4,8% 12,5% 0 5,8%

ФПН 19% 25% 21% 22%

Аномальное прикрепление плаценты (полное, неполное, низкое) 21% 22,5% 10,5% 18,3%

Срочные роды через естественные родовые пути 67% 72,5% 74% 71%

Срочные оперативные роды 28% 27,5% 18% 25%

Ручное отделение плаценты 2,4% 2,5% 2,6%

Кровотечение в раннем послеродовом периоде 4,8% 5% 8% 5,8%

Живые дети 100% 100% 100% 100%

Из таблицы 5 видно, что у 56 (46,6%) беременных при УЗ-исследовании выявлен гипертонус матки, в этих случаях назначали спазмолитическую терапию (но-шпа, свечи с папаверином, MgB6).

В I триместре беременности у 34 (28,3%) пациенток - ретрохориальные гематомы и кровянистые выделения, связанные с отслойкой ворсин хориона (I группа - у 9, II — у 13, Ш - у 12 пациенток). Этим пациенткам также назначали сохраняющюю терапию (утрожестан, фолиевая кислота, MgB6, вобензим). Антикоагулянтную терапию фраксипарином при наличии кровянистых выделений прекращали, и возобновляли вновь после организации участков отслойки. Динамика лечения положительная, у всех пациенток беременность сохранена.

% 01 группа DII группа Dili группа □ Группа контроля

Рисунок 2. Частота угрозы прерывания беременности в I половине беременности, связанная с отслойкой ворсин хориона.

Таким образом, во всех трех группах были пациентки с угрозой прерывания в I половине беременности. При этом ожидаемо, что во II группе с АФС, число пациенток было

достоверно выше чем в КГ (%2= 4,20 р =0,040), но и в Ш-й группе с «сомнительной» формой их количество было достоверно выше (х2= 3,90 р =0,048).

Беременным с угрожающими преждевременными родами во 2-м и 3-м триместре, при отсутствии кровянистых выделений, по показаниям назначали токолигиче-скую терапию (гинипрал). Всего преждевременные роды произошли у 5 беременных. Из них:

в I группе-у 2 (обе пациентки были взяты под наблюдение уже в 3-м триместре). У одной была ПОНРП в 34 недели, а у другой имело место сочетание АФС с генетической формой тромбофилии

в Ш-й - у 3 пациенток в сроке 34-36 недель ПОНРП завершилась преждевременными родами (эти пациентки также были взяты под наблюдение в начале 3-го триместра).

% ю ■

□ преждевременные роды

I группа II группа III группа Группа

контроля

Рисунок 3. Частота преждевременных родов по группам.

Как видно из рисунка 3 преждевременные роды наблюдались в [ и 111 группах, т.е. у пациенток с «сомнительной» формой АФС. Нужно отметить, что эти пациентки, были поздно взяты под наблюдение.

Всего ПОНРП наблюдалась у 11 пациенток:

1 группа - у 2, II группа-у 3 и III - у 6 беременных. У 4 из них в сроке 34-36 недель завершилась преждевременными родами. У остальных при доношенной беременности в виде частичной ПОНРП. Во всех случаях роды закончились рождением живых детей с оценкой по Апгар (двое- 6/7 баллов, один- 7/7баллов, трое-7/8 баллов).

%

18

9 -

16

7,5

□ Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

1 группа II группа III группа

Группа контроля

Рисунок 4. Частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты по группам.

Следовательно, во всех трех группах были пациентки с ПОНРП, при этом наибольший процент мы наблюдали в III группе (первобеременные с циркуляцией АФА). Вероятно это связано с тем. что эти пациентки были взяты под наблюдение в III триместре беременности, с имеющимися уже изменениями в системе гемостаза и маточно-плацентарном кровотоке.

Фетоплацентарная недостаточность была выявлена у 26 пациенток.

В I группе - у 8 беременных, во П-ой группе - у 10 , в III-й группе - у 8. Все они наблюдались со 2-3 триместра беременности. При этом внутриутробная задержка развития плода была в 7 случаях, как следствие тяжелой фетоплацентарной недостаточности.

В I группе - у 2 беременных на фоне нарушение маточно -плацентарного кровотока II А степени - одна из пациенток наблюдалась с конца 2-го триместра, а вторая с 3-го.

Во П-ой - у 5 - три из них поступили под наблюдение в конце 2-го триместра с этим диагнозом, при проведении доплерометрии выявлено нарушение маточно-плацентарного кровотока (у двух- 2А, у одной 1В степени). Две пациентки с ВЗРП взяты под наблюдение уже в 3-м триместре (32нед. и 34 нед), с нарушением маточно-плацентарного кровотока 2А и 2В степени

В Ш-й группе не было выявлено.

Всем беременным с ФПН и ВЗРП проводилось лечение направленное на улучшение маточно-плацентарного кровотока и профилактики внутриутробной гипоксии

плода. Назначена была противотромботическая терапия (антикоагулянты, антиагре-ганты, антиоксиданты) под контролем гемостазиограммы. а также препараты улуч-, шающие МПК (актовегин, эссенциале, инстеноп и др.).

% зо п

15

□ ФПН □ ВЗРП

25

19

4,8

21

12,5

I группа II группа III группа

Группа контроля

Рисунок 5. Частота развития фетоплацентарной недостаточности и внутриутробной задержки развития плода.

Как видно из рисунка 5 частота развития ФПН по всем трем группам существенно не различалась. Однако нужно отметить, что случаев антенатальной гибели плода за время наблюдения, на фоне проводимой адекватной терапии не было, ни в одной группе.

Гестоз легкой и средней степени тяжести наблюдали у 39 пациенток, при этом:

I группе - легкой степени развился у 9 (21%), средней - 2(5%). На фоне лечения явления гестоза компенсированы, отмечалась положительная динамика фетомет-рических показателей и улучшение кровотока, снижение показателей маркеров тром-бофилии. Случаев тяжелого гестоза не было.

II группа - у 17(42,5%) пациенток отмечались явления гестоза легкой степени тяжести, а у 1(2,5%) -гестоз средней степени тяжести. Все они поступили под наблюдение во 2-м и 3-м триместре беременности и начали получать противотромботиче-скую терапию только с этого периода, на фоне проводимого лечения явления гестоза были компенсированы. Случаев тяжелого гестоза не было.

III группа - развитие гестоза легкой степени тяжести наблюдали в 10 (26%) случаев, при этом у 7 (18%) пациенток отмечалось раннее начало. После детального обследования беременным была назначена противотромботическая терапия, на фоне которой явления гестоза компенсированы. Случаев гестоза средней и тяжелой степе-

ни тяжести не было.

В КГ гестоз легкой степени тяжести выявили у 1(5%) пациентки.

□ Гестоз легкой степени 0 Гестоз средней степени

% *

*

26

21

4,8 2,5 5 0 |-, 0

I I

I группа II группа III группа Группа

контроля

Рисунок 6. Частота гестоза легкой и средней степени тяжести в группах.

Как видно, из рисунка 6 у пациенток всех трех групп мы наблюдали в основном гестоз легкой степени тяжести. При этом ожидаемо, что во 11 группе количество пациентов было достоверно выше чем в КГ (х2= 7,23 р =0,007). Однако важно отметить, что и в III группе первобеременных пациенток с циркуляцией АФА, число гестозов также было достоверно выше (р =0,046). Отсутствие гестоза тяжелой степени тяжести, вероятно, связано со своевременным обследованием и лечением пациенток.

Роды во всех группах закончились рождением живых детей, средняя оценка по шкале Апгар 8 баллов

Срочные роды - в I группе 40 (95%), во П-ой 40 (100%), в Ш-й - 35 (92%). В раннем послеродовом периоде кровотечение у 7 (5,8%) беременных. В I группе - 2 (4,8%), во П-ой группе - 2 (5%), в Ш-й - 3 (8%). При этом у 3-х пациенток произведено ручное отделение плаценты и выделение последа: в I группе — 1 (2,4%), во П-ой - 1 (2,5%) и Ш-й - 1 (2,6%).

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с отягощенным акушерским и/или тромботическим анамнезом при отрицательных результатах циркуляции волчаночного антикоагулянта и

антифосфолипидных антител, выявляются антитела к кофакторам антифосфо-липидных антител более чем в 40% случаев

2 При сомнительных формах антифосфолипидного синдрома, в отсутствии ци-руляции волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител достоверно выше выявляли спектр антител к белкам-кофакторам (32-гликопротеину I у 45,2% пациентов, протромбину - 40,5%, нарушение в системе протеина С -52%, в сравнении с группой контроля (КГ)

3 У первобеременных пациенток (в отсутствии акушерского анамнеза), при наличии отягощенного семейного тромботического анамнеза циркуляция антифосфолипидных антител и антител к белкам - кофакторам выявляется более чем в 40% случаев

4 У первобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител достоверно выше выявляли такие акушерские осложнения как угроза прерывания в I половине беременности, связанная с отслойкой ворсин хориона и гестоз легкой степени тяжести, чем в группе контроля (КГ)

5 Как у первобеременных, так и у повторнобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител патогенетически обоснована противотромботическая терапия с ранних сроков беременности

6 Учитывая сложные аутоиммунные механизмы патогенеза антифосфолипидного синдрома, только комплексная и адекватная диагностика обеспечивает возможность проведения всех необходимых профилактических мероприятий, начиная с фертильного периода и назначения патогенетически обоснованной терапии во время беременности и послеродовом периоде Такую тактику следует считать предпочтительной при ведении беременности у пациенток с сомнительной формой АФС

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У всех пациенток с отягощенным акушерским и/или тромботическим анамнезом необходимо проводить обследование ко всему спектру антифосфолипидных антител и белкам-кофакторам антифосфолипидных антител (Р2-гликопротеин I, протромбин, аннексии V, протеин С)

2 После дообследования, на этапе прегравидарной подготовки, должна быть назначена адекватная противотромботическая терапия (антиоксиданты, антиаг-реганты, полиненасыщенные жирные кислоты), а при необходимости низкомолекулярные гепарины под контролем маркеров тромбофилии

3 При исследовании системы гемостаза наиболее ценными методами диагностики тромбофилии являются молекулярные маркеры -Д-димер, ТАТ, а также глобальный тест, оценивающий функционирование важнейшей антикоагулянт-ной системы - протеина С

4 Доза антикоагулянта коррегируется в зависимости от показателей маркеров тромбофилии

5 В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия возобновляется через 6-8 часов, и продолжается с профилактической целью не менее 10 дней

6 Наличие антифосфолипидного синдрома у беременных не получавших в течение беременности противотромботическую терапию, расширяет перинатальные показания к операции кесарево сечение, поскольку классификационные клинические критерии антифосфолипидного синдрома включают мертворождение и необъяснимую смерть морфологически нормального новорожденного в раннем неонатапьном периоде

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 В В Шелковникова Основные подходы к ведению беременных с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома //I Региональный научный форум «Мать и Дитя» Казань 2007 Сборник тезисов С 180-181

2 В В Шелковникова Влияние циркуляции антифосфолипидных антител на течение беременности у первобеременных пациенток //II Международный конгресс по Репродуктивной Медицине Москва 2008 Сборник тезисов С 151-152

3 В В Шелковникова Современные подходы к ведению беременных с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома //Сибирский медицинский журнал - 2008, №1 Том 23 С 89-91

Заказ № 133/05/08 Подписано в печать 13 05 2008 Тираж! 00 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vrnv с/г ги, е-таН т/о@с/г ги

Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС) как основной причины приобретенной тромбофилии, существенно расширило представление о патогенезе множества заболеваний в общеклинической и акушерской практике.

Понимание молекулярных механизмов тромбофилии при АФС позволили установить ее роль в патогенезе большинства акушерских осложнений (ранних и поздних выкидышей, синдрома задержки внутриутробного развития плода и других форм репродуктивных потерь, а также преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гестоза и тромбоэмболических осложнений). В то же время это поставило перед клинической медициной проблемы, связанные с клинико-лабораторной диагностикой, профилактикой и терапией тромбофилических состояний.

Известно, что понятие антифосфолипидный синдром включает клинические проявления тромбофилического состояния в виде тромбозов различной локализации и лабораторные признаки в форме выявленной циркуляции антифосфолипидных антител (АФА).

Антитела к фосфолипидам - это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и (или) фосфолипидсвязывающими сывороточными белками.

Лабораторная диагностика АФС основана в первую очередь на определении волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и антикардиолипиновых антител (АКА) иммуноферментным методом с использованием иммобилизированного на твердой фазе кардиолипина.

Однако наличие АКА и ВА не является абсолютным условием, многие пациенты при отрицательных тестах на ВА и АКА будут иметь антитела к другой подгруппе фосфолипидов (антифосфатидилсерину, 5 антифосфатидилхолину, антифосфатидилинозитолу, антифосфатидилглицеролу, антифосфатидилэтаноламину, антитела к фосфатидиловой кислоте) или белкам кофакторам (протеину С и S, (32-гликопротеину I, протромбину, аннексину V, высоко- и низкомолекулярным кининогенам).

То есть в некоторых случаях пациенты с типичными проявлениями антифосфолипидного синдрома могут быть серонегативны на наличие антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта или обоих тестов, даже, несмотря на то, что имеют место тромботические осложнения. Диагноз АФС в этих случаях сомнителен.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке клинических и лабораторных критериев АФС, при этом особо актуальным являются попытки международной стандартизации методов исследования и их интерпретации. Существующие на сегодняшний день методы выявления антифосфолипидных антител основаны на неполном или неточном понимании специфичности выявляемых антител. В то же время открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом и/или акушерскими осложнениями, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-негативного АФС.

Современный уровень знаний, своевременная качественная диагностика АФА являются основой предотвращения тромботических осложнений. Внедрение в клиническую практику новых технологий по выявлению АФА, особенно при АФА-негативном АФС, расширяет возможности более качественной и своевременной диагностики и профилактики тромботических осложнений и тромбозов в акушерской практике, что и определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования.

Совершенствование принципов диагностики антифосфолипидного синдрома и принципов ведения беременности.

Основные задачи исследования.

1. Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с синдромом потерей плода.

2. Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с гестозами тяжелой степени тяжести.

3. Изучить частоту сомнительных форм антифосфолипидного синдрома у пациенток с тромбозами в анамнезе.

4. Разработать оптимальные подходы к алгоритму обследования и ведения пациенток с сомнительными формами антифосфолипидного синдрома в акушерской практике.

5. Обосновать необходимость ранней профилактики акушерских осложнений у пациенток с сомнительными формами антифосфолипидрого синдрома.

Научная новизна работы.

Впервые изучена частота сомнительных форм АФС у пациенток с синдромом потери плода, а также у пациенток с тяжелой степенью гестоза и тромбозами в анамнезе.

Определены новые приоритеты в диагностике АФС с учетом выявления антител к кофакторам антифосфолипидных антител (аннексину Y, (32-гликопротеину, протромбину, протеину С) и дано описание сомнительной формы антифосфолипидного синдрома.

Разработан алгоритм обследования и ведения пациенток с сомнительными формами АФС в акушерской практике.

Показана эффективность полноценной диагностики АФС основанной на комплексном исследовании системы гемостаза с целью профилактики тяжелых форм гестоза, привычного невынашивания беременности и рецидивов тромбоза во время беременности.

Практическая значимость.

Основываясь на понимании современных взглядов на патогенетические механизмы развития АФС, определены рациональные принципы диагностики, лечения и профилактики акушерских осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител.

Разработан алгоритм обследования и ведения женщин с синдромом потери плода, тяжелыми формами гестоза и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии.

Разработанные принципы диагностики АФС позволили предотвратить развитие как акушерских, так и тромботических осложнений во 2-3 триместрах беременности, а также сохранить беременность у пациенток с синдромом потери плода.

Положения выносимые на защиту.

1. Наличие отягощенного тромботического и/или акушерского анамнеза в условиях отрицательных результатов циркуляции волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител, является основанием для выявления антител к белкам- кофакторам (Р2-гликопротеин, протромбин, аннексинУ, протеин С).

2. Наличие отягощенного семейного тромботического анамнеза у первобеременных пациенток (при отсутствии отягощенного акушерского анамнеза) является основанием для верификации антифосфолипидных антител.

3. Сомнительные формы антифосфолипидного синдрома и у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом (синдром потери плода, гестоз тяжелой степени тяжести, тромбоз в анамнезе), и у первобеременных пациенток с циркуляцией антифосфолипидных антител является патогенетическим обоснованием для проведения антикоагулянтной и антиоксидантной терапии в течении всей беременности.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены и используются в практике МЛПУ родильного дома №2 г. Томска, ООО «Центр Женского Здоровья» г. Северска, Медицинского Женского Центра г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на расширенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М: Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из которых 1 статья в центральном периодическом издании.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 10 таблицами. Библиографический указатель включает 207 источника, из них 33 отечественных и 164 зарубежных.

Выводы.

1. У пациенток с отягощенным акушерским и/или тромботическим анамнезом при отрицательных результатах циркуляции волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител, выявляются антитела к кофакторам антифосфолипидных антител более чем в 40% случаев.

2. При сомнительных формах антифосфолипидного синдрома, в отсутствии цируляции волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител достоверно выше выявляли спектр антител к белкам-кофакторам: р2-гликопротеину I у 45,2% пациентов, протромбину - 40,5%, нарушение в системе протеина С - 52%, в сравнении с группой контроля (КГ).

3. У первобеременных пациенток (в отсутствии акушерского анамнеза), при наличии отягощенного семейного тромботического анамнеза циркуляция антифосфолипидных антител и антител к белкам — кофакторам выявляется более чем в 40% случаев.

4. У первобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител достоверно выше выявляли такие акушерские осложнения как: угроза прерывания в I половине беременности, связанная с отслойкой ворсин хориона и гестоз легкой степени тяжести, чем в группе контроля (КГ).

5. Как у первобеременных, так и у повторнобеременных с циркуляцией антифосфолипидных антител патогенетически обоснована противотромботическая терапия с ранних сроков беременности.

6. Учитывая сложные аутоиммунные механизмы патогенеза антифосфолипидного синдрома, только комплексная и адекватная диагностика обеспечивает возможность проведения всех необходимых профилактических мероприятий, начиная с фертильного периода и назначения патогенетически обоснованной терапии во время беременности и послеродовом периоде. Такую тактику следует считать предпочтительной при ведении беременности у пациенток с сомнительной формой АФС.

Практические рекомендации.

1) У всех пациенток с отягощенным акушерским и/или тромботическим анамнезом необходимо проводить обследование ко всему спектру антифосфолипидных антител и белкам-кофакторам антифосфолипидных антител (|32-гликопротеин I, протромбин, аннексии V, протеин С).

2) После дообследования, на этапе прегравидарной подготовки, должна быть назначена адекватная противотромботическая терапия (антиоксиданты, антиагреганты, полиненасыщенные жирные кислоты), а при необходимости низкомолекулярные гепарины под контролем маркеров тромбофилии.

3) При исследовании системы гемостаза наиболее ценными методами диагностики тромбофилии являются молекулярные маркеры —Д-димер, ТАТ, а также глобальный тест, оценивающий функционирование важнейшей антикоагулянтной системы — протеина С.

4) Доза антикоагулянта коррегируется в зависимости от показателей маркеров тромбофилии.

5) В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия возобновляется через 6-8 часов, и продолжается с профилактической целью не менее 10 дней.

6) Наличие антифосфолипидного синдрома у беременных не получавших в течение беременности противотромботическую терапию, расширяет перинатальные показания к операции кесарево сечение, поскольку классификационные клинические критерии антифосфолипидного синдрома включают мертворождение и необъяснимую смерть морфологически нормального новорожденного в раннем неонатальном периоде.