Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Персистирующие трофобластические опухоли

На правах рукописи

ТИХОНОВСКАЯ МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ (ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАЙ 2015

005568888

Москва - 2015

005568888

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический центр имени Н.Н.Блохина»

Директор:

Давыдов Михаил Иванович вд^ рАН> д ^ профессор

Научный руководитель:

Мещерякова Люлгмипа Аяекг.ннршща доюгор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Ашрафян Левой Анпр^ич, доктор медицинских наук, профессор, член-корр

РАН, заведующий лабораторией комбинированных методов лечения

гинекологических заболеваний хирургического отдела ФГБУ «Российский

научный Центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Возный Эдуард Кузьмич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ «Городская клиническая больница №57» Департамента здравоохранения г. Москвы

Ведущая организация: Медицинский радиологический научный цента им А.Ф.Цыба- филиал ФП5У «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П. А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится <<^¿^¿^^2015 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д001.017.01 при ФГБНУ «РОНЦ им

Н.Н.Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им

Н.Н.Блохина» по адресу 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте www.ronc.ni

Автореферат разослан «

^£^^2015 Г.

Ученый секретарь /Л /

диссертационного совета ДОО1.017 01 /Ц; .

Д.М.Н., профессор ^^Гшкин Юрий Владимирович

Актуальность темы исследования

Персистирующая трофобластическая опухоль (ПТО), или персистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ), - наиболее частая клиническая форма злокачественных трофобластических опухолей, которая развивается после пузырного заноса (ПЗ). Развитие ПТО можно ожидать у 20% пациенток после эвакуации полного ПЗ и у 5% больных после удаления частичного ПЗ. Их отличает высокая злокачественность, быстрое отдаленное метастазирование и, при этом, высокая частота излечения посредством химиотерапии даже при наличии отдаленных метастазов. По данным мировой литературы, все больные, перенесшие ПЗ, наблюдаются в трофобластическом центре; диагноз ПТО у них устанавливается в кратчайшие сроки и абсолютное большинство пациенток излечивается с помощью стандартной монохимиотерапии. Общая выживаемость больных, по данным различных авторов, составляет 96,5-100%. Несмотря на высокую эффективность монохимиотерапии, в 10-30% наблюдений стандартный режим метотрексат/лейковорин (Мх/БА) оказывается неэффективным. Вопрос о причинах резистентности, факторах прогноза и тактике лечения резистентной опухоли до сих пор остается дискуссионным среди клиницистов. Выявление причин резистентности и возможности прогнозирования ее развития, поиск новых подходов к лечению резистентных опухолей является актуальным. Кроме того, в мировой клинической практике до конца не решен вопрос о необходимости проведения повторного выскабливания матки больным с ПТО с лечебной целью или с целью сокращения количества курсов лечебной химиотерапии. Также остается открытым вопрос о целесообразности профилактической химиотерапии после удаления ПЗ с целью снижения заболеваемости ПТО.

В России диагноз ПТО у 30% пациенток устанавливается при наличии развернутой клинической картины, сопровождающейся маточным кровотечением, многократными выскабливаниями матки, диагностическими и тактическими ошибками и диссеминацией опухоли. Редкость заболевания, отсутствие клинического опыта приводят к назначению больным неадекватной

химиотерапии, способствующей развитию резистентности опухоли и ухудшению прогноза заболевания. До сих пор распространенным методом лечения ПТО в России является гистерэктомия у молодых женщин, лишающая их возможности репродукции. С 1996 года диагностика и лечение злокачественных трофобластических опухолей в России стандартизирована, однако, группа больных ПТО отдельно не изучалась. Данная проблема крайне актуальна, так как болезнь развивается преимущественно у молодых женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции. Анализ уникального клинического материала, накопленного в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», позволил выявить важные аспекты клинического течения и лечения больных ПТО, оценить факторы резистентности ПТО к химиотерапии и разработать пути ее преодоления.

Ранее в России научные исследования по изучению ПТО не проводились. В связи с этим, изучение и обобщение данных по факторам риска, клинике, диагностике, лечению и прогнозу ПТО является важным и актуальным.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является оптимизация диагностики и повышение эффективности лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями. Для выполнения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения персистирующих трофобластических опухолей;

2. Оценить значимость различных диагностических методов (клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических) в комплексном обследовании больных персистирующими трофобластическими опухолями;

3. Определить оптимальную лечебную тактику при персистирующих трофобластических опухолях;

4. Разработать научно-обоснованные рекомендации по диагностике и лечению больных персистирующими трофобластическими опухолями.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ большого клинического материала по редким трофобластическим опухолям женской репродуктивной системы — персистирующим трофобластическим опухолям. На большом клиническом материале впервые доказано, что мониторинг сывороточного уровня р-ХГЧ после удаления ПЗ является основой ранней диагностики ПТО, а своевременное назначение высокоэффективной химиотерапии способствует выздоровлению абсолютного большинства молодых женщин с сохранением у них репродуктивной функции.

Впервые детально изучены особенности клинического течения ПТО, в результате выявлены достоверные факторы резистентности опухоли. Впервые доказано, что отсутствие мониторинга уровня Р-ХГЧ после эвакуации ПЗ, проведение профилактической химиотерапии и нестандартной лечебной химиотерапия являются факторами неблагоприятного течения болезни. Также показано, что повторные выскабливания матки после удаления ПЗ и гистерэктомия у больных ПТО, выполненная до начала стандартного лечения, ухудшает течение болезни. В процессе исследования сформирована и проанализирована «идеальная» группа больных ПТО, из которой исключены факторы неблагоприятного течения болезни. Созданная модель демонстрирует современные высокие возможности излечения абсолютного большинства больных ПТО. Впервые проведен математический анализ динамического снижения уровня Р-ХГЧ в процессе лечения, как фактора прогноза резистентности опухоли. Впервые произведена оценка эффективности режима М1х/РА при низком риске резистентности ПТО.

В работе проведен анализ уникального клинического материала - группы больных ПТО «высокого риска», продемонстрированы клинические особенности и причины формирования множественной лекарственной резистентности.

Впервые разработаны и внедрены в практику единые критерии ранней диагностики и лечения больных ПТО.

Научно-практическая значимость исследования

На основании всестороннего изучения особенностей клинического течения ПТО и роли различных диагностических методов разработаны критерии ранней диагностики болезни. Проведен анализ ошибок диагностики лечения ПТО; показано, что они являются наиболее значимыми факторами, ухудшающими течение болезни. В результате тщательного анализа различных прогностических факторов определена оптимальная тактика лечения больных ПТО. Полученные данные позволили разработать и внедрить в практику рекомендации по современной диагностике и оптимальному лечению ПТО.

Материалы и методы исследования

Материалом для проведенного исследования послужили клинико-морфологические характеристики 141 пациентки с диагнозом персистирующая трофобластическая опухоль, которым проведено стандартное обследование и лечение и/или наблюдение в научно-консультативном отделении амбулаторно и/или стационарно в гинекологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 1996 по 2012 гг. Проведен ретроспективный анализ данных историй болезни и амбулаторных карт пациенток. Диагноз ПЗ морфологически подтвержден у всех пациенток. Все гистологические препараты пересмотрены в патологоанатомическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина». Диагноз персистирующей трофобластической опухоли устанавливался на основании стандартных критериев:

1. Плато или повышение уровня (3-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех последовательных исследованиях (1,8,15 дни);

2. Гистологическая верификация злокачественной ТО после эвакуации ПЗ;

3. Повышение уровня р-ХГЧ свыше 6 месяцев после эвакуации ПЗ.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, FIGO диагноз трофобластической болезни не требует обязательной морфологической верификации.

Обследование больных, обратившихся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с патологией трофобласта соответствовало рекомендациям, разработанным в гинекологическом отделении с 1996 по 2006 гг. Исходный сывороточный уровень ß-ХГЧ определялся при первичном обследовании больной, затем накануне начала первого курса химиотерапии. Стадия заболевания определялась в соответствии с классификацией FIGO и TNM. Риск резистентности опухоли к химиотерапии определялся в соответствии со шкалой для оценки риска резистентности ЗТО к противоопухолевым препаратам (FIGO, ВОЗ, 2000 г.). Все пациентки нашей клиники получали стандартное лечение в соответствии с принципами планирования лечения больных ЗТО, которые разработаны и внедрены в практику в гинекологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» в 1996 году и соответствуют стандартам лечения ЗТО, принятым в ведущих трофобластических центрах мира. Для лечения пациенток применялись следующие режимы химиотерапии: Mtx/Fa, Dact, EMA-CO, MA-CO, EMA-EP, TP-TE. Токсичность лекарственной терапии оценивалась в соответствии со шкалой токсичности по критериям CTC-NCI (Clinical Trial Centre, National Cancer Institute, Canada).

При оценке эффективности лекарственной терапии уровень маркера определялся раз в две недели накануне каждого последующего курса лечения для больных с низким риском развития резистентности. У пациенток с высоким риском развития резистентности опухоли уровень опухолевого маркера определялся еженедельно: накануне первого и восьмого дня химиотерапии (7,14 дни). Плато ß-ХГЧ расценивалось как стабилизация или снижение его уровня менее чем на 10% за 1 курс лечения. Нормальным уровнем ß-ХГЧ принято значение 5 мМЕ/мл.

В первую очередь проанализированы истории болезни всех пациенток, которым проведено лечение по поводу ПТО. Затем больные были разделены на две группы: с низким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии и

высоким риском резистентности. Изучены клинические особенности групп «низкого риска» и «высокого риска». Особое внимание уделялось выявлению факторов риска развития резистентности опухоли к химиотерапии. Дополнительно проанализированы факторы, определяющие высокий риск резистентности у больных с ПТО, сделаны выводы о причинах высокой частоты встречаемости таких пациенток в нашем исследовании.

В настоящем исследовании изучена интенсивность снижения уровня опухолевого маркера в процессе лечения у пациенток с низким риском развитая резистентности опухоли, как фактора прогноза. Интенсивность снижения уровня ß-ХГЧ оценивалась после двух курсов лечения и рассчитывалась по формуле:

¿рхгч = 100% - . 100%,

рХГЧнсх. '

где: Aß-ХГЧ - показывает, на сколько процентов от исходного уровня снизился ß-

ХГЧ; ß-ХГЧисх. - исходный уровень ß-ХГЧ перед началом лечения; ß-XT42 -

уровень ß-ХГЧ после второго курса (измеряется накануне первого дня третьего курса).

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием компьютерной программы Statistica 5.0. Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью доверительного коэффициента t (критерий Стьюдента). Различия считались достоверными при t>/=2, т.е. с уровнем значимости р<0,05: вероятность ошибки менее 5% или точность исследования 95%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Впервые в России проведен анализ клинического течения персистирующих трофобластических опухолей.

2. Произведена оценка значимости различных диагностических методов в комплексном обследовании больных ПТО: показано, что в основе ранней диагностики ПТО лежит мониторинг сывороточного уровня ß-ХГЧ после

эвакуации ПЗ. Отсутствие мониторинга опухолевого маркера приводит к отсрочке постановки диагноза, увеличению частоты распространенных форм и гистерэктомий, а также повышению риска резистентности.

3. Стандартная химиотерапия - основа лечения персистирующих трофобластических опухолей. В исследовании доказано, что гистерэктомия до начала стандартного лечения и повторные выскабливания матки после удаления ПЗ достоверно ухудшают течение ПТО.

4. Доказано, что уровень р-ХГЧ выше 40000 мМЕ/мл, размеры опухоли более 3 см, отсутствие мониторинга уровня Р-ХГЧ после удаления пузырного заноса, выполнение повторных выскабливаний полости матки, проведение профилактической и нестандартной лечебной химиотерапии являются достоверными факторами резистентности ПТО.

5. Показано, что эффективность режима М&с/Ра у больных ПТО «низкого риска» составляет 85,8% при невысокой токсичности.

6. Проанализированы результаты лечения уникальной группы больных ПТО «высокого риска». Эффективность режима ЕМА-СО в этой группе больных составила 80%. Показано, что наиболее неблагоприятными факторами, влияющими на течение болезни, являются отсутствие мониторинга уровня р-ХГЧ после удаления ПЗ и нестандартная химиотерапия с применением двух и более Цитостатиков.

7. В результате проведенного исследования разработаны научно-обоснованные практические рекомендации по диагностике и лечению больных персистирующими трофобластическими опухолями.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования применяются на практике в научно-консультативном и гинекологическом отделениях ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина».

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, проведен сбор данных на основе первичной медицинской документации и их регистрация в кодификаторе, проведена статистическая обработка и интерпретация полученных результатов. Автором сформулированы выводы, оформлена диссертационная работа, разработаны практические рекомендации. Самостоятельно излечено 25 больных ГГГО.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.12 - онкология, конкретно пункту 3.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены 23 мая 2014 года на совместной научной конференции гинекологического отделения, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, а также научно-консультативного отделения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, при участии кафедры онкологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных научных работ, из них 4 статьи опубликованы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структуры работы

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, а также списка литературы, включающего 14 отечественных и 143 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 49 таблицами.

Результаты исследования

Персистирующие трофобластические опухоли - болезнь пациенток репродуктивного возраста. В настоящем исследовании средний возраст пациенток составил 32 года. ОТО одинаково часто встречается в возрастных группах до 20 лет и старше 50 лет (5,7% пациенток), 40-44 и 45-49 лет (по 8,5%), а также 20-24 и 30-34 лет (16,3% и 17% соответственно). Самой многочисленной оказалась возрастная группа 25-29 лет, на ее долю приходится 27,7% больных. .

Анализ гинекологического анамнеза показал, что ранее ни у одной больной не зафиксировано ПЗ или ЗТО. Интересно, что у 41,8% пациенток в анамнезе имели место самопроизвольные аборты, что более чем в два раза превышает частоту выкидышей в популяции (5-20%).

У 5 пациенток болезнь развилась в перименопаузе. Одна пациентка при выявлении у нее ОТО находилась в менопаузе. За 13 лет до этого по поводу пузырного Заноса ей произведена экстирпация матки с придатками с последующей профилактической химиотерапией.

Среди клинических проявлений ОТО преобладали ациклические кровянистые выделения из половых путей - у 73 (44,7%) больных. Пациентки также жаловались на боли внизу живота (9,2%), сукровичные выделения из половых путей (9,9%), дисменорею (2,1%), слабость и головокружение (1,4%). На момент постановки диагноза 35 (24,8%) пациенток жалобы не предъявляли.

Более чем в 2/3 наблюдений у пациенток с ОТО диагностирована I стадия заболевания - 106 (75,2%) пациенток. Реже - III стадия - 26 (18,4%), II и IV стадии заболевания встречались крайне редко - 6 (4,3%) и 3 (2,1%) соответственно. Количество баллов по шкале ФИГО варьировало от 0 до 16, составляя в среднем 2,8 балла.

Анализ гистологических вариантов ПЗ показал, что частичный ПЗ определялся у 42 (29,8%); полный ПЗ - у 95 (67,4%) пациенток. У 4 (2,8%) больных при гистологическом исследовании удаленной матки поставлен диагноз

инвазивный ПЗ. Исходный уровень 0-ХГЧ у пациенток с ПТО перед началом лечения варьировал от 3,1 мМЕ/мл до 755000 мМЕ/мл, составляя в среднем 27554,3 мМЕ/мл.

До обращения в Онкологический центр 17 (12,1%) пациенткам выполнены различные хирургические вмешательства, 23 (16,3%) - проведена химиотерапия (таблица 1).

Таблица 1

Лечение больных ПТО до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина

Лечение пациенток до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина Количество пациенток, абс. (%)

Хирургическое, п=17 (12,1%) 1 истерэктомия 13 (9,2%)

Диагностическая лапароскопия 2 (1,4%)

Удаление метастатической опухоли влагалища 1 (0,7%)

Гистеротомия, эвакуация ПЗ 1 (0,7)

Химиотерапия, п=23 (16,3%) Профилактическая 7 (5 %)

Лечебная 16(11,3%)

Стандартные режимы 3 (2,1%)

Нестандартные режимы 13 (9,2%)

Морфологическая верификация ПТО перед началом лечения в РОНЦ имела место в 5 (3,5%) наблюдениях: у четырех больных - после гистерэктомии, у одной после иссечения метастаза из влагалища. У трех пациенток диагностирован инвазивный ПЗ, у двух - хориокарцинома.

Анализ данных УЗКТ показал, что у 57 (40,4%) пациенток размеры матки не превышали нормальные. У 90 (63,8%) пациенток выявлен один опухолевый узел в полости матки, у 6 (4,3%) - две опухоли, у 3 (2,1%) - три опухолевых узла. У 62 (44,0%) пациенток максимальный размер опухоли матки не превышал 3 см, у 20 (14,2%) пациенток размеры опухоли варьировали от 3 до 5 см в максимальном измерении, у 17 (12,1%) больных опухоль матки превышала в диаметре 5 см. Ультразвуковые признаки инвазии опухоли в миометрий выявлены у 12 (8,5%) пациенток, у двух из них выявлены также признаки распространения опухоли за

пределы матки (инвазия опухоли в серозную оболочку матки). Тека-лютеиновые кисты по данным УЗКТ выявлены у 56 (39,7%) пациенток. Из них у 25 (44,6%) максимальный размер кисты превышал 6 см. У 24 пациенток тека-лютеиновые кисты были односторонние, у 32 - двусторонние. Анализ показал, что при наличии тека-лютеиновых кист их размер зависел от уровня Р-ХГЧ. Так, средний уровень Р-ХГЧ у пациенток с кистами до 6 см составил 8822,9 мМЕ/мл, при размерах кист яичников более 6 см средний уровень Р-ХГЧ был в 2,8 раз больше

(р<о,об).

Метастатическое поражение выявлено у 35 (24,8%) пациенток. Преимущественно метастазы локализовались в легких, реже во влагалище, печени, лимфатических узлах (таблица 2). У больных ПТО преобладали единичные метастазы в легких размерами до 1 см. Ни у одной пациентки не выявлены метастазы в головном мозге.

Таблица 2

Характеристика метастатического пораженияу больных ПТО (п-141)

Признак Количество пациенток

Локализация метастазов

• легкие 28 (19,8%)

• влагалище 7 (5,0%)

• печень 1 (0,7%)

• брюшина малого таза 1 (0,7%)

• забрюшинные лимфатические узлы 1 (0,7%)

Число метастазов

• единичные 16(11,3%)

• 2-4 7 (5,0%)

• 5-8 5 (3,5%)

• более 8 7(11,3%)

Размер метастазов

- до 1 см 18 (12,8%) (все в легких)

- 1-3 см 10 (7,1%)

- 3-5 см 3 (2,1%)

- более 5 см 4 (2,8%)

Диагноз ПТО устанавливался в среднем через 8,3 недели после эвакуации ПЗ. Минимальный интервал времени до постановки диагноза составил 1 неделю, максимальный -13 лет.

У 31 (22%) пациенток не проводился регулярный мониторинг сывороточного уровня р-ХГЧ после эвакуации ПЗ. В результате проведенного нами анализа показано, что в этой группе больных у больных не подвергшихся регулярному мониторингу уровня Р-ХГЧ, интервал времени до постановки диагноза увеличился в среднем на 2,5 месяца (р<0,01). У этих больных в 3 раза чаще выполнялись повторные выскабливания матки в связи с маточным кровотечением (р<0,05), в 2,5 раза чаще выявлялись отдаленные метастазы (р<0,05), в 7 раз чаще возникала необходимость в комбинированной химиотерапии (р<0,05). Гистерэктомия в этой группе больных выполнялась в 5 раз чаще (таблица 3).

Таблица 3

Характеристика больных ПТО в зависимости от мониторинга сывороточного уровня р-ХГЧ после удаления ПЗ

Регулярный мониторинг (п=110) Мониторинг не проводился (п=31) Достоверность, р

Исходный уровень р-ХГЧ, мМЕ/мл 20875,8 26913,8

Стадия заболевания I П ш IV Распространенные формы 89 (80,9%) 4 (3,6%) 17 (15,5%) 17(15,5%) 17 (54,8%) 2 (6,5%) 8 (25,8%) 4 (12,9%) 12 (38,7%) <0,05 <0,05 <0,05

Количество баллов 2,1 (0-11) 5,2 (0-16) <0,001

Время до постановки диагноза, нед. 6,1 (1-17) 16,5 (1-70) <0,01

Риск резистентности - низкий - высокий 106 (96,5%) 4 (3,5%) 22 (71,0%) 9 (29,0%) <0,05 <0,05

2 и более выскабливания полости матки 21 (19,1%) 19 (61,3%) <0,05

Гистерэктомия до обращения в РОНЦ 5 (4,5%) 8(25,8%) <0,05

Хирургическому лечению (не считая РДВ) до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина подверглись 17 (12,1%) пациенток. 13 (9,2%) больным выполнена гистерэктомия. Согласно данным анамнеза у 9 (6,4%) пациенток гистерэктомия выполнена по экстренным показаниям в связи с профузным маточным кровотечением, четырем пациенткам операция произведена в плановом порядке.

У пациенток с гистерэктомией в анамнезе в 3 раза чаще встречаются распространенные стадии болезни, в 5 раз чаще этим больным требуется комбинированная химиотерапия, в два раза больше интервал времени до начала стандартной химиотерапии (таблица 4).

Таблица 4

Роль гистерэктомии, предшествующей стандартному лечению, у больных ПТО

Гистерэктомия в анамнезе Да Нет Достоверность, Р

Общее количество пациенток 13 128

Риск резистентности Низкий высокий 9 (69,2%) 4 (30,8%) 120 (93,8%) 8 (6,2%) <0,05

Стадии заболевания I П Ш IV Распространенная ПТО 6 (46,2%) 4 (30,8%) 3 (23,1%) 7 (53,9%) 100 (78,1%) 6 (4,7%) 22 (17,2%) 22 (17,2%) <0,05

Интервал до начала стандартной ХТ.нед 25,1 13,2 <0,05

Резистентность к химиотерапии 2(15,4%) 20 (15,6%) -

В связи с повторным маточным кровотечением 40 (28,4%) пациенткам после эвакуации ПЗ выполнено одно и более выскабливаний матки. У этих больных исходный уровень р-ХГЧ оказался в 2 раза выше такового у больных с однократной эвакуацией ПЗ. Кроме этого, в группе больных с повторными выскабливаниями при первичном обследовании в РОЩ в 2,3 раза чаще выявлялась опухоль матки >3 см в диаметре, в 2,4 раза чаще развивалась резистентность к стандартной химиотерапии I линии Т^Их/БА. В этой группе

больных отмечается увеличение интервала времени до постановки диагноза и начала стандартной химиотерапии в 2 раза (таблица 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика групп пациенток

в зависимости от количества выскабливаний матки

Однократная эвакуация ПЗ Повторные выскабливания матки Достоверность, р

Общее кол-во пациенток 141 (данные о 6 (4,3%) пациентках отсутствуют) 95 (67,3%) 40 (28,4%)

Средний уровень Р-ХГЧ на момент постановки диагноза, мМЕ/мл 15519,2 35175 <0,2

Опухоль матки более 3 см 18(18,9%) 17 (42,5%) <0,01

Кол-во пациенток с II,III,IV стадиями заболевания 23 (24,2%) 8 (20%) -

Интервал до постановки диагноза ПТО, нед. 6,7 (1-50) 12,7 (1-70) <0,004

Средний интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед. 9,4 (1-156) 18,8(2-138) <0,03

Кол-во пациенток с опухолью, резистентной к режиму ГуИх/Та 9 (9,5%) 9 (22,5%) <0,05

Гистерэктомия в анамнезе 6 (6,3%) 2 (5%) _

Не наблюдались по поводу ПЗ 10 (10,5%) 18(45%) <0,001

Анализ показал, что повторным выскабливаниям матки в 4,5 раза чаще подвергались пациентки, которым не проводился мониторинг уровня (3-ХГЧ после удаления ПЗ. После эвакуации ПЗ 7 (5%) пациенткам проведена профилактическая химиотерапия. Анализ показал, что у этих пациенток диагноз ПТО установлен в 3,6 раз позднее, в 2,2 раза чаще у них встречались диссеминированные формы опухоли, в 4 раза чаще развивалась резистентность опухоли к ХТ I линии, в 3,8 раз чаще возникала необходимость в комбинированной химиотерапии (таблица 6). Лечебная химиотерапия до обращения в РОНЦ проведена 16 (11,3%) пациенткам, из них только трем больным - метотрексатом в стандартном режиме. Анализ показал, что у больных, подвергшихся нестандартной химиотерапии до обращения в РОНЦ, в 7 раз увеличивался интервал времени до начала стандартного лечения, в 30 раз чаще им

требовалось проведение комбинированной химиотерапии в РОНЦ, в 2,5 раза чаще у них наблюдалось развитие резистентности по сравнению с первичными больными (таблица 7).

Таблица 6

Роль профилактической химиотерапии у больных ПТО (п=141)

Профилактическая химиотерапия в анамнезе Да Нет Достоверность (Р)

Количество пациенток абс. (%) 7 (5%) 134 (95%)

Интервал времени до постановки диагноза ПТО 27 (6-70) 7,5 (1-32) <0,05

Стадия I II 1П IV Распространенная ПТО 4(57,1%) 2 (28,6%) 1 (14,3%) 3(42,9%) 102 (76,1%) 6 (4,5%) 23 (17,2%) 3 (2,2%) 26 (19,4%) <0,05

Риск резистентности низкий высокий 5 (71,4%) 2 (28,6%) 124 (92,5%) 10 (7,5%) <0.25

Резистентность к ХТ 1 линии 4 (57,1%) 19 (14,2%) <0,05

Средний балл по шкале FIGO 6,4 (3-12) 2,6(0-16) <0,005

Таблица 7

Влияние нестандартных режимов лечебной химиотерапии на течение ПТО (п=141)

Нестандартная лечебная ХТ в анамнезе Стандартное лечение ПТО Достоверность (р)

Количество пациенток абс. (%) 13 (9,2%) 128 (91,8%) _

Интервал времени до начала стандартной химиотерапии (нед.) 67,4(12-312) 9,1 (1-50) <0,05

Нестандартная ХТ с применением двух и более цитостатиков 9 (69,2%) - -

Риск резистентности -низкий - высокий 4(30,8%) ' 9 (69,2%) 125 (97,7%) 3 (2,3%) <0,001 <0,01

Резистентность к ХТ 1 линии 4 (30,8%) 16 (13%) <0,05

Средний балл по шкале FIGO - общая группа - два и более цигостатика 9Д (3-16) 11,6(9-16) 2,2 (0-12) <0,001 <0,001

Таблица 8

Результаты лечения больных ПТО в зависимости от наличия факторов неблагоприятного течения (п=141)

Факторы неблагоприятного течения болезни Да Нет Достоверность, р

Количество пациенток, абс. (%) 40 (28,4%) 101 (71,6%) -

ХТI линии МЬс/ТА ЕМА-СО ЕМА-ЕР 27 (67,5%) 10 (25%) 1 (2,5%) 101 (100%) 0 0 <0,01

Излечены ХТ первой линии 27 (67,5%) 91 (90,1%) <0,05

Резистентность к ХТ I линии 11 (27,5%) 9 (8,9%) <0.04

Излечены ХТ 1, П линий 34 (85%) 100 (99%)** <0,02

Рецидив заболевания 3 (7,5%) 2 (2%) -

Количество пациенток, получавших комбинированную химиотерапию 14 (35%) 2 (2%) <0,001

Развитие множественной лекарственной резистентности 5 (12,5%) 0 -

Дополнительное лечение в условиях РОНЦ в связи с резистентностью опухоли 4(10%)-операция* 2 (5%)-лучевая терапия 1(1%)-операция***

Общая выживаемость 39 (97,5%) 101 (100%) -

Анализ также показал, что нестандартная химиотерапия с применением двух и более цитостатиков создает необходимость проведения комбинированной химиотерапии у 100% больных ПТО.

Таким образом, отсутствие мониторинга Р-ХГЧ после эвакуации ПЗ, проведение профилактической химиотерапии, нестандартной лечебной химиотерапии, выполнение гистерэктомии до начала стандартного лечения и повторных выскабливаний матки являются неблагоприятными факторами течения

ПТБ. Первые три фактора фактически являются ятрогенными и могут быть полностью предотвращены. При анализе группы пациенток, у которых эти неблагоприятные факторы отсутствовали, оказалось, что у всех больных «идеальной» группы определялся низкий риск резистентности и 91% из них излечены только с помощью ХТ I линии метотрексатом. При наличии хотя бы одного негативного фактора треть больных нуждались в проведении комбинированной ХТ, а частота резистентности опухоли к химиотерапии I линии была в 3 раза выше (р<0,04) (таблица 8). Кроме того, в связи с развитием множественной лекарственной резистентности четырем (10%) пациенткам потребовалось выполнение дополнительного хирургического лечения, двум (5%) больным - лучевой терапии. Одна пациентка из этой группы умерла от прогрессирования заболевания.

Анализ результатов лечения 127 пациенток с низким риском развития резистентности ПТО показал, что эффективность режима К^х/Та в этой группе больных составила 86% при невысокой токсичности (таблица 9), что соответствует данным мировой литературы.

Таблица 9

Токсичность режима МЬс/ГА

Проявления токсичности Кол-во пациенток (п=127) Степень токсичности

Тошнота, рвота 2 (1,6%) легкая

Стоматит 10 (7,9%) легкая

Конъюнктивит 5 (3,9%) легкая

Нарушение функции печени 6 (4,7%) 1,3 (у одной больной)

Гастрит, дуоденит, энтероколит 5 (3,9%) легкая, тяжелая (у одной больной)

Гематологическая токсичность Анемия Лейкопения Нейтропения тромбоцитопения 7 (5,5%) 2(1,6%) 4(3,1%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) 1 1,2 2 1,3

В исследовании выявлены факторы резистентности ПТО «низкого риска» к режиму МЪоТа. Так, при исходном уровне 0-ХГЧ более 40000 мМЕ/мл частота резистентности достоверно увеличивается в 4 раза (р<0,01), нестандартная химиотерапия, профилактическая химиотерапия в анамнезе и размер первичной опухоли более 3 см увеличивают частоту резистентности в 3,8; 3,1 и 2,4 раза соответственно (р<0,02). Кроме того, резистентность достоверно чаще развивалась у больных, которым не проводился мониторинг уровня Р-ХГЧ и имеющих в анамнезе повторные выскабливания матки после удаления ПЗ.

Основным критерием эффективности ХТ при ЗТО является динамическое снижение уровня Р-ХГЧ. Мы изучили особенности снижения уровня маркера у больных на фоне ХТ. Оказалось, что в группе больных, снижение уровня Р-ХГЧ у которых за 2 курса составило менее 80% от исходного уровня, частота резистентности была в 14 раз выше чем в группе больных, у которых уровень Р-ХГЧ снизился более, чем на 90% (р<0,01). Таким образом, этот показатель можно считать ранним фактором, прогнозирующим развитие резистентности опухоли к режиму Mtx/FA.

У большинства больных ПТО, резистентной к режиму М1х\РА, режим Басг оказался эффективным в 86,7% (13 из 15 пациенток). Режим ЕМА-СО проводился у 5 пациенток, эффективность составила 100%.

Больным с множественной лекарственной резистентностью ПТО проводится органосохраняющее лечение. Первая органосохраняющая операция на матке у больной с резистентной ПТО выполнена в условиях гинекологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина Козаченко В.П. и Мещеряковой Л.А. в ,1997 году. До этого всем пациенткам с резистентной опухолью в матке выполнялась гистерэктомия. Пациентка реализовала свою репродуктивную функцию дважды: она самостоятельно родила двоих детей (через 3 и 6 лет после завершения лечения).

Анализ отдаленных результатов лечения ПТО «низкого риска» показал, что после завершения эффективной химиотерапии первой линии остаточные проявления болезни наблюдались у 52,3% пациенток к моменту нормализации сывороточного уровня Р-ХГЧ в виде редуцированной опухоли в матке или культе влагалища, остаточных изменений в местах локализации метастатических очагов, сохранения тека-лютеиновых кист. У всех прослеженных пациенток в течение года после завершения лечения остаточные изменения перестали определяться. Проведенное исследование продемонстрировало, что наличие остаточной ПТО после достижения маркерной ремиссии и трех курсов профилактической терапии не является показанием для продолжения химиотерапии или хирургического лечения.

Менструальная функция до завершения лекарственной терапии восстановилась у 94 (74%) пациенток, причем у 44 (34,6%) - во время профилактического лечения. У 14 (11%) пациенток менструации восстановились после завершения лечения, в среднем через 3,3 недели (1-12 недель). После завершения лечения беременность наступила у 30 (23,6%) пациенток, о родах достоверно известно у 18 (14,2%) пациенток. Данные о репродуктивном статусе 78 (61,4%) пациенток отсутствуют.

Повторных ПЗ не было ни у одной больной. У одной пациентки в дальнейшем развилась послеродовая эпителиоидная опухоль, больная излечена. Ни у одной пациентки не выявлена вторая злокачественная опухоль.

Ни одна пациентка, получавшая стандартное лечение по поводу ПТО «низкого риска» в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина, не умерла от прогрессирования заболевания. Общая выживаемость составила 100% при среднем сроке наблюдения 7,9 лет (2-17 лет).

Отдельный интерес для исследования представляла группа из 12 больных с высоким риском развития резистентности. Анализ показал, что у 2/3 пациенток не проводился мониторинг ХГЧ после удаления ПЗ, 75% больных ранее получали

нестандартные режимы лечебной ХТ, что привело к отсрочке стандартного лечения более чем на год. Кроме того, у больных с высоким риском в 5 раз чаще встречались диссеминированные формы болезни. Частота гистерэктомии в анамнезе в 5 раз превышает таковую у больных с низким риском (таблица 10).

Таблица 10

Сравнительная характеристика больных ПТО с низким и высоким риском развития резистентности опухоли

Признак ПТО «низкого риска» (п=127) ПТО «высокого риска» (п=12) Достоверность, р

Отсутствие мониторинга ß-Xl Ч 20 (15,7%) 8 (66,7%) <0,001

Стадия FIGO I П 1П IV Распространенные ПТО 103 (81,1%) 5 (3,9%) 19(15%) 0 19 (15%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 7 (58,4%) 3 (25%) 10 (83,3%) <0,001 <0,01 <0,05 <0,01

Среднее количество баллов по шкале ВОЗ 2,1 (1-6) 11 (7-16) -

Исходный уровень ß-ХГЧ, мМЕ/мл 29105 (30-755000) 9619,2 (199,5-41758) <0,05

Время до постановки диагноза, нед. 8,1 9,4 _

Время до начала стандартного лечения, нед. 9,4 74,3 <0,05

Профилактическая химиотерапия 5 (3,9%) 2 (16,7%) _

Нестандартная лечебная ХТ. 4 (3%) 9 (75%) <0,001

Гистерэктомия до обращения в РОНЦ 8 (6,3%) 4 (33,3%) <0,05

Дополнительное лечение в РОНЦ 1 (0,8%) 4 (33,3%)

Общая выживаемость 127 (100%) 11 (91,7%) -

Результаты лечения больных ПТО больных высокого риска показали, что множественная лекарственная резистентность развилась у каждой третьей больной, что потребовало выполнения хирургических вмешательств и лучевой терапии. Общая выживаемость составила 91,7% при среднем периоде наблюдения 9 лет.

Для достижения ремиссии комбинированное лечение потребовалось 5 пациенткам. Одной больной из группы низкого риска выполнена гистероскопия, удалена резистентная опухоль матки. Двум больным произведена торакоскопическая резекция легкого. Одной больной проведено стереотаксическое облучение резистентного очага в корне легкого. Все больные излечены. У одной больной хирургическое лечение и лучевая терапия оказались неэффективными, больная погибла от прогрессировала диссеминированной эпителиоидной трофобластической опухоли.

В нашем исследовании описаны три наблюдения формирования сосудистых мальформаций: в матке, в параметральной клетчатке и в ткани легкого. Сосудистые мальформации являются доброкачественным проявлением остаточных изменений в местах локализации трофобластических опухолей, излеченных с помощью химиотерапии, и, при отсутствии клинических проявлений, не требуют дополнительного лечения.

Заключение

Проведенное исследование подтверждает данные мировой литературы о клиническом течении и эффективности лечения ПТБ, дополняя их новыми, ранее не изученными факторами прогноза резистентности ПТО. Проведенное исследование является первым в России и позволило разработать клинические рекомендации по диагностике и лечению ПТО.

Анализ данных анамнеза больных, особенностей клинического течения болезни и результатов лечения ПТО, подтверждает необходимость соблюдения основных принципов лечения ЗТО. Прежде всего, лечение должно быть своевременным: отсутствие наблюдения, незнание критериев диагностики ПТО, ненужные хирургические вмешательства откладывают срок начала стандартной химиотерапии, что способствует распространению болезни. Обязательно лечение должно быть профессиональным и проводиться в специализированном центре или под контролем специалиста по лечению ТБ: профилактическая химиотерапия,

незнание стандартных режимов химиотерапии приводит к формированию множественной лекарственной резистентности и сомнительному прогнозу для жизни больной. И, наконец, лечение должно быть активным: соблюдение интенсивности режимов химиотерапии, активная хирургическая тактика в отношении резистентных очагов дают возможность излечить даже ПТО с множественной лекарственной резистентностью.

Соблюдение стандартов диагностики и лечения ПТО является залогом 100% выздоровления женщин с данной патологией и сохранением у абсолютного большинства женщин репродуктивной функции.

Таким образом, изучив особенности клинического течения ПТО с оценкой роли различных диагностических методов и факторов прогноза, определена оптимальная тактика лечения больных и разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике и лечения ПТО.

Выводы

1. Мониторинг сывороточного уровня Р-ХГЧ после эвакуации пузырного заноса - основа ранней диагностики персистирующей трофобластической опухоли и своевременного назначения химиотерапии.

2. Отсутствие мониторинга уровня р-ХГЧ у пациенток после эвакуации пузырного заноса приводит к отсрочке постановки диагноза в среднем на 2,5 месяца (р<0,01), при этом в 2,5 раза чаще выявляются распространенные стадии болезни (р<0,05), в 5 раз чаще больным выполняется гистерэктомия, а количество пациенток, нуждающихся в комбинированной химиотерапии, увеличивается в 7,4 раза (р<0,05).

3. Проведение профилактической химиотерапии после удаления пузырного заноса приводит к увеличению времени до постановки диагноза в среднем на 4,5 месяца (р<0,05), при этом в проведении комбинированной химиотерапии нуждаются в 3,8 раз больше больных (р<0,25), а резистентность к химиотерапии развивается в 4 раза чаще (р<0,05).

4. Применение нестандартных режимов химиотерапии увеличивает время до начала стандартного лечения в среднем на 13 месяцев (р<0,05). Нестандартная химиотерапия с применением двух и более цитостатиков создает необходимость проведения комбинированной химиотерапии у 100% больных, а частота резистентности персистирующей трофобластической опухоли увеличивается в 2,4 раза по сравнению с первичными больными.

5. У больных персистирующей трофобластической болезнью с низким риском резистентности, ранее получавших нестандартные режимы химиотерапии, резистентность к режиму Г^хуТА развивается в 3,8 раз чаще (р<0,2).

6. Достоверными факторами резистентности персистирующих трофобластических опухолей «низкого риска» являются: уровень Р-ХГЧ выше 40000 мМЕ/мл, размеры опухоли более 3 см, отсутствие мониторинга уровня р-ХГЧ после удаления пузырного заноса, выполнение повторных выскабливаний полости матки, проведение профилактической и нестандартной лечебной химиотерапии.

7. Гистерэктомия до начала стандартной химиотерапии у больных с персистирующей трофобластической опухолью в 3,2 раза увеличивает число распространенных стадий болезни (р<0,01), в 5 раз увеличивает необходимость проведения комбинированной химиотерапии (р<0,05) и удлиняет интервал до начала стандартной химиотерапии в 2 раза (р<0,05).

8. При снижении уровня Р-ХГЧ после двух курсов лечения в режиме М1х/ТА у больных с персистирующей трофобластической опухолью более чем на 90% от исходного уровня, риск развития резистентности опухоли составляет 5,3%, при снижении менее чем на 80%, риск развития резистентности опухоли составляет 71,4%.

9. Эффективность режима М1х/РА при низком риске резистентности персистирующей трофобластической опухоли составляет 85,8%; общая выживаемость больных составляет 100% за средний период наблюдения 7,9 лет.

10. Эффективность режима ЕМА-СО при высоком риске резистентности персистирующей трофобластической опухоли составляет 80%; общая выживаемость 91,7% за средний период наблюдения 9,2 лет.

Практические рекомендации

1. После удаления ПЗ всем пациенткам в обязательном порядке проводится контроль уровня ß-ХГЧ сыворотки крови еженедельно до его нормализации.

2. Единственными критериями постановки диагноза ПТО являются: плато или повышение уровня ß-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех последовательных исследованиях (1, 8, 15 дни) и гистологическая верификация злокачественной трофобластической опухоли.

3. Обследование больных ПТО должно быть комплексным, оценка риска резистентности проводится только при получении данных о наличии или отсутствии отдаленных метастазов.

4. Основой лечения ПТО является стандартная химиотерапия, режим которой определяется в соответствии с риском резистентности опухоли, определяемом по шкале ВОЗ, FIGO (2000 г.).

5. Режим Mtx/FA является стандартом химиотерапии I линии для больных ПТО «низкого риска», который проводится до нормализации уровня ß-ХГЧ с последующим проведение трех профилактических курсов в аналогичном режиме.

6. Эффективность лечения оценивается по динамическому снижению сывороточного уровня ß-ХГЧ, который измеряется после каждого курса химиотерапии - накануне первого дня следующего курса.

7. Критериями резистентности ПТО являются: плато или снижение уровня ß-ХГЧ менее чем на 10%, зафиксированное в 3-х последующих исследованиях в течение двух недель и увеличение уровня ß-ХГЧ по окончании химиотерапии (до 6 месяцев).

8. Больные ПТО, резистентной к режиму Mtx/FA, с рецидивом ПТО или ПТО «высокого риска» должны направляться на консультацию в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

9. После завершения химиотерапии контроль [3-ХГЧ проводится каждые две недели в течение трех месяцев, затем ежемесячно в течение года для больных ПТО «низкого риска», для больных ПТО «высокого риска» - в течение трех лет. Контрацепция рекомендована в течение всего периода наблюдения.

10. Планирование беременности разрешается через год после завершения химиотерапии для ПТО I-III стадий и через два года для IV стадии болезни.

Список печатных работ, опубликованных' по теме диссертации в журналах,

рекомендованных ВАК РФ

1. Тихоновская, М.Н. Персистирующие трофобластические опухоли / JI.A. Мещерякова, В.В. Кузнецов, Д.А.Быстрицкая // Опух, женск. репр. сист. -

2013. -№ 1-2. - С.52-59;

2. Быстрицкая, Д.А. Трофобластические опухоли: к вопросу о классификации (часть I) / М.Н.Тихоновская, Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов, И.Ю.Давыдова // Рос. онкол. журн. - 2014. - №1. - С. 54-56;

3. Быстрицкая, Д.А. Трофобластические опухоли: к вопросу о классификации (часть II) / М.Н.Тихоновская, Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов, -И.Ю.Давыдова // Рос. онкол. Журн. - 2014. - №2. - С. 32-36;

4. Тихоновская, М.Н. Персистирующие трофобластические опухоли «низкого риска»: результаты лечения / Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов // Совр. онкол. -

2014.-№1.-С.21-25.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации

1. Мещерякова, Л.А. Резистентные трофобластические опухоли: лечение за пределами стандартной химиотерапии / Л.А.Мещерякова, В.П. Козаченко, В.В.Кузнецов, А.А.Мещеряков, М.Н.Тихоновская, Д.А.Быстрицкая И Материалы Глобального онкологического форума EAFO 2012. Москва, 04-06 мая 2012 г.-2012.-С.92;

2. Мещерякова, Л.А.Современные возможности лечения диссеминированных трофобластических опухолей / Л.А.Мещерякова, В.П. Козаченко, В.В.Кузнецов, М.Н.Тихоновская, Д.А.Быстрицкая, Д.Б.Олькин и др. //

Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Астана, 05-07 сентября 2012 г. - 2012. - С. 766;

Мещерякова, Л.А. Хирургические вмешательства у больных злокачественными трофобластическими опухолями до начала стандартной терапии / Л.А.Мещерякова, В.П. Козаченко, В.В.Кузнецов, М.Н.Тихоновская, Д.А.Быстрицкая // Материалы П Конференции Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы, Москва, 29-30 октября 2012 г. - 2012. - С. 46;

Мещерякова, Л.А. Лечение больных злокачественными трофобластическими опухолями с церебральными метастазами / Л.А.Мещерякова, В.П. Козаченко, В.В.Кузнецов, М.Н.Тихоновская, Д.А.Быстрицкая и др. // Материалы П Конференции Общества специалистов онкологов по опухолям органов репродуктивной системы, Москва, 28-29 октября 2013 г. - 2013. - С. 51-52; Тихоновская, М.Н. Персистирующие трофобластические опухоли: диагностика, лечение, прогноз / М.НТихоновская, Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов, В.П. Козаченко, Д.А.Быстрицкая и др. // Евраз. онкол. журн. -2014. -№3,- С. 600;

Мещерякова, Л.А. Частичный пузырный занос и беременность / Л.А.Мещерякова, В.В.Кузнецов, В.П.Козаченко, О.Н.Стрельцова, М.Н.Тихоновская, Д.А.Быстрицкая и др. // Материалы конференции «Актуальные вопросы женского здоровья», Москва, 28-29 октября 2014 г. -2014. - С. 23-24;

Кузнецов, В.В. Интенсивность снижения сывороточного уровня 0-ХГЧ в процессе химиотерапии I линии как фактор раннего прогноза резистентности персистирующей трофобластической опухоли / В.В.Кузнецов, Л.А.Мещерякова, В.М.Шелепова, М.Н.Тихоновская // Материалы конференции «Актуальные вопросы женского здоровья», Москва, 28-29 октября 2014 г. -2014.-С. 51.

Подписано в печать 05.02.15 Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 140 Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24