Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Связь нарушений углеводного обмена с отклонениями в системах кислотно-основного состояния, гемостаза и свободно-радикального окисления в динамике лечения инсулинзависимого сахарного диабета



На правах рукописи

МАРКОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

СВЯЗЬ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА С ОТКЛОНЕНИЯМИ В СИСТЕМАХ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ, ГЕМОСТАЗА И СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНСУЛИНЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

^ 14.00.03- эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань -1996

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Чувашского государственного университета им. И.Н.Ульянова

Научный руководитель-

л

Научный консультант-Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Н.Саперов кандидат медицинских наук, доцент И.В.Мадянов доктор медицинских наук, профессор В.В.Трусов кандидат медицинских наук, доцент Э.Н.Хасанов

Ведущее учреждение - Эндокринологический научный центр РАМН (Москва).

Защита состоится « »_1996 г. в_часов на заседании Диссертационного совета К 074.12.04 Казанской государственной медицинской академии (420012, г.Казань, ул.Комлева, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМА по адресу: 420012, г.Казань, ул.Комлева, 11.

Автореферат диссертации разослан « »_1996 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Т.И.Келина

ВВ ЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Сахарный диабет (СД) - остается одной из наиболее сложных и драматичных проблем современной медицины. Самая ранняя из всех заболеваний инвалидизация, высокая смертность (третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований) поставили решение многих вопросов, связанных с проблемой СД на первостепенный уровень. Количество больных диабетом в мире превысило 100 млн. чел. Ежегодно их число увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается. (Балаболкин М.И., 1994, Дедов И.И., 1995, Аметов A.C., 1995).

Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане является диабет 1 типа - инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД). Лабильное течение, трудность достижения компенсации, быстрое формирование в этих условиях сосудистых осложнений существенно лимитируют продолжительность жизни больных.

СД рассматривается как заболевание, связанное с целым комплексом метаболических сдвигов (Ефимов A.C., 1977, 1990, Балабол-кин М.И., 1994, Соколов Е.И., 1996 и др.), к их числу относятся нарушения кислотно-основного состояния (КОС), гемостаза, высокая активность свободно-радикального окисления (СРО). Известна склонность больных ИЗСД к развитию метаболического ацидоза (Галенок В.А., Диккер В.Е., 1985, Осташевская М.И. ссоавт., 1996, Yasar-SA et. al., 1994), сдвигам в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции (Спесивцева В.Г., 1982, Балаболкин М.И., 1994, Соколов Е.И., 1996, Al-Gohary М. et al.,1987) и к активации СРО (Ефимов A.C., Науменко В.Г., 1985, Старосельцева Л.К. с соавт., 1986, Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993, OberlyL., 1988 и другие).

Связь гипергликемии с отклонениями* в данных системах исследователями рассматривается неоднозначно. Существует мнение о наличии сопряженности между декомпенсацией диабета и метаболическим ацидозом (Галенок В.А., Диккер В.Е., 1985), нарушениями в

системе гемостаза (.Цапотников В.А., Моисеев С.И., 1988, Ceriello А., Quatraro А., 1988) и активацией СРО (Старосельцева J1.K. с соавт., 1986, Maxwell S. et al., 1992). Однако, есть работы, в которых данные связи не установлены (Зубкова Т.С., Деревянко Л.П., Евтушенко A.M., 1988, Мамедгасанов P.M., 1989, Мехтиева З.С., 1989, Туркина Т.И. с соавт., 1991). В доступной литературе мы встретили лишь единичные исследования, освещающие выраженность эндотоксикоза при СД (Тишковский В.Т., Рожко А.В.,1989).

Указанным продиктована необходимость комплексного анализа связи между показателями углеводного обмена, гемостаза, кислотно-основного равновесия, СРО и маркерами эндотоксикоза. Представляло интерес оценить влияние инсулинотерапии на комплекс этих метаболических нарушений.

Настоящая исследовательская работа проводилась в рамках выполнения федеральной программы «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении» по направлению 0.4 - «Сахарный диабет».

Цель исследования. Изучить связь нарушений углеводного обмена с отклонениями в системах КОС, гемостаза и СРО в процессе лечения ИЗСД.

Задачи исследования

1. Изучить связь показателей углеводного обмена, КОС, гемостаза, СРО и эндогенной интоксикации у больных ИЗСД.

2. На основании многомерного факторного анализа разработать математическую модель, отражающую вклад отдельных метаболических сдвигов в общую гамму расстройств обмена при неослож-ненном и осложненном почечной недостаточностью ИЗСД.

3. Оценить влияние различных режимов инсулинотерапии на динамику показателей углеводного обмена, КОС, гемостаза и СРО.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного анализа изучены состояние углеводного обмена, кислотно-основного равновесия, гемостаза, СРО и выраженность эндогенной интоксикации у больных ИЗСД. Выявлена тесная взаимосвязь и взаимообусловленность этих нарушений.

Доказана приоритетность углеводных сдвигов по отношению к метаболическим отклонениям в других изучаемых системах. По мере прогрессирования диабетических нефропатий СДНФ) на первый план выходит «почечный фактор», оказывающий самостоятельное значение в поддержании эндотоксикоза, нарушений в системе гемостаза, ацидоза и высокой активности СРО.

Впервые разработан коэффициент эффективности инсулинотера-пии (КЭИТ), позволяющий врачу-эндокринологу судить об адекватности подбора режима инсулинотерапии при ИЗСД.

При декомпенсации диабета обоснована роль многократных инъекций инсулина короткого действия, которые положительно влияют не только на углеводный обмен, но и на системы КОС, гемостаза и СРО.

Практическая значимость

Результаты обследования демонстрируют актуальность исследования у больных ИЗСД параметров кислотно-основного равновесия, гемостаза, интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и показателей, отражающих развитие эндотоксикоза.

Для объективного суждения об эффективности инсулинотерапии при ИЗСД разработан КЭИТ, который прост в расчете и может применяться в клинической практике.

При декомпенсации диабета дробное введение инсулина короткого действия является оптимальным режимом инсулинотерапии. Он способствует уменьшению не только гипергликемии, но и других отклонений, развивающихся в системах КОС, гемостаза и СРО.

Внедрение результатов работы

Обоснованный с точки зрения позитивного влияния на метаболические нарушения метод многократных инъекций инсулина короткого действия введен в лечебную практику Республиканского эндокринологического диспансера и Регионального диабетологического центра, где при оценке эффективности инсулинотерапии используется КЭИТ.

Результаты изучения взаимосвязи между показателями углеводного обмена, КОС, гемостаза, СРО и эндотоксикоза, а также влияния различных режимов инсулинотерапии на отклонения в этих системах у больных ИЗСД включены в учебный процесс на курсе эндокринологии кафедры внутренних болезней Чув.ГУ и в лекционный материал для врачей курсов повышения квалификации.

Положения, выносимые на защиту

1. Декомпенсация ИЗСД сопровождается развитием метаболического ацидоза, сдвигами гемостаза в сторону гиперкоагуляции, активацией СРО и развитием синдрома эндогенной интоксикации. Эти нарушения носят взаимосвязанный и, во многом, взаимообусловленный характер.

2. Комплекс метаболических сдвигов до развития почечной недостаточности в определяющей степени обусловлен нарушениями в углеводном обмене. По мере прогрессирования ДНФ «почечный фактор» начинает приобретать самостоятельное значение в поддержании эндотоксикоза, нарушений в системе гемостаза, ацидоза и высокой активности СРО.

3. Многократное введение инсулина короткого действия при декомпенсации диабета приводит к улучшению показателей не только углеводного обмена, но и КОС, гемостаза и СРО. КЭИТ является критерием адекватности подбора режима инсулинотерапии; достижение его прироста служит признаком оптимизации инсулинотерапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены: на X Всероссийском пленуме правления федерации анестезиологов и реаниматологов (1995 г., Нижний-Новгород), заседании Научного общества эндокринологов Чувашии (1995 г.), I Международном конгрессе по реабилитации в медицине (1995 г., Дагомыс), III Всероссийском съезде эндокринологов (1996 г., Москва), 2-й Международной Конференции «Гипоксия в медицине» (1996 г., Москва), научно-практической конференции, по-

священной 40-летию клинико-лабораторной службы Чувашии (1996 г.).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 - в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 143 отечественных и 122 иностранных источников. Работа включает 6 таблиц и 9 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования и объем работы

Обследовано 211 человек, из них 73 - больные манифестной формой ИЗСД, 138 - лица случайной выборки популяции (СВП). Для анализа обследованные были распределены на 3 группы.

1-я группа - СВП в целом, сформирована по общепринятым эпидемиологическим подходам из практически здоровых лиц в возрасте от 19 до 62 лет (средний возраст 40,0±0,7 лет). Результаты метаболического тестирования СВП позволили, используя центильный метод (Гублер Е.В., 1978), выработать критерии нормального содержания в крови показателей СРО (ацилгидроперекисей - АГП, малонового диальдегида - МДА, суммарных SH групп, активности ксанти-ноксидазы - КО) и параметров, отражающих выраженность эндогенной интоксикации - средних молекул (СМ). Необходимость установления норм этих показателей продиктована высокой вариабельностью их значений, приводимыми разными авторами, и большой зависимостью результатов от используемых методов определения (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972, Николайчик В.В. с соавт., 1989, Жданов Г.Г., Нодель М.Л., 1995).

2-я группа - контрольная (КГ), составлена из представителей СВП с нормальным весом и артериальным давлением, без отклонений в углеводном обмене (51 чел.).

3-я группа (73 чел.) - больные манифестной формой ИЗСД, среди которых 44 мужчин и 29 женщин. Представители данной группы яв-

лялись пациентами стационара Регионального диабелологического центра, их средний ¡возраст составил 31,8+1,4 года, длительность заболевания - 9,6±0,9 года.

Диагноз и верификацию типа диабета осуществляли в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Доклад Научной группы ВОЗ по диабету, 1985), а также с учетом методических подходов, наработанных отечественными эндокринологами (Мазовецкий А.Г., Беликов В.Г., 1987, Балаболкин М.И., 1994, Дедов И.И., 1995).

У всех обследуемых измерялось систолическое и диастолическое артериальное давление, рассчитывался росто-весовой показатель' -индекс Кегля, избыток и дефицит веса в процентах от идеального. О нарушениях углеводного обмена в СВП судили по результатам стандартного теста толерантности к глюкозе.

У больных ИЗСД исследовали гликемический профиль. По 4 замерам гликемии (в 8, 12, 16, 20 часов) вычисляли среднесуточную гликемию - Гс, амплитуду гликемии - Га и гликемический показатель -Гп (Шамбах X., Кнаппе Г., Карола В., 1988); учитывали содержание сахара в утренней порции мочи и суточную глюкозуршо (ГЛ с/и).

В сомнительных случаях для верификации типа диабета иммуно-ферментным методом, используя анализатор «Ceres UV» и набор «С-peptid Elisa», определяли уровень С-пептида в сыворотке крови.

КОС исследовали в венозной крови методом Асгрупа (Агапов Ю.Я., 1968, Siggaard В. et. al, 1960). Оценивали показатели истинного pH; с помощью нормограмм Сиггаарда-Андерсена рассчитывали напряжение углекислого газа - рСОг, концентрацию бикарбоната крови - AB, сумму буферных оснований - ВВ, стандартный бикарбонат - СВ и сдвиг буферных оснований - BE. Кетоз диагностировали по наличию ацетонурии. ?

Оценка коагуляционного гемостаза проводилась по аутокоагуля-ционному тесту на 6, 8, !0 минутах - АКТ (Bercarda В et al., 1965), про-тромбиновому индексу - ПТИ (Qwick А., 1966), концентрации в плазме фибриногена - ФА (Рутберг P.A., 1961) и фибриногена В - ФВ, протаминовой пробе, тромбиновому времени - ТВ (Иванов Е.П.,

1983) и толерантности плазмы к гепарину - ТГ (Gomesen J., 1959). Фибринолитическая активность исследовалась унифицированным методом определения фибринолитической активности крови - ФАК (Kowalski Е. et al., 1959). Проводился подсчет концентрации Тг в 1 мл крови.

Об интенсивности ПОЛ судили по уровню в плазме АГП (Гаврилов В.М., Мишкорудная М.Н., 1983), МДА (Tappel A.L., Lalkin Н., 1959), SH групп (Рубин Х.М., Романчук Л.А., 1961) и активности КО (Day R.O. et al., 1988). Спектрофотометрическим методом определяли концентрацию СМ на длине волны 254 нм - СМ254 (Габриэлян Н.И. с соавт.,1985) и 280 нм - СМ280 (Holloway С. et al, 1980), результат выражали в единицах экстинции (ЕЭ).

Общепринятыми способами исследовали концентрации общего холестерина (ХС), ß-липопротеидов (Колб В.Г., Камышников B.C., 1982), креатинина сыворотки (Кр сыв), креатинина в суточной моче (Кр с/м), рассчитывали клиренс креатинина (Ккр). ДНФ диагностировали в соответствии с рекомендациями и классификацией А.С.Ефимова (Ефимов A.C., 1989).

Параметры углеводного обмена, КОС, гемостаза, СРО и показатели, отражающие степень эндотоксикоза исследовали в динамике • в среднем через 13,7±0,9 дней после поступления в стационар. Для более адекватного суждения о степени изменения изучаемых показателей в процессе лечения использовали интегральный показатель их динамики - ИПД (Мадянов И.В. с соавт., 1995).

Инсулинотерапию проводили двумя способами: сочетание базисной и болюсной и только болюсной (инсулин короткого действия вводился от 4 до 9 раз в сутки) терапией. Учитывали суточную дозу инсулина (СДИ), отношение СДИ к массе тела (СДИ/m) и кратность введения инсулина. В период наблюдения обследуемые не получали антиагреганты, антикоагулянты, антиоксНданты и средства, непосредственно корригирующие КОС.

При статистической обработке результатов использовали методы вариационной статистики, корреляционный и факторный анализ

(метод главных компонент). О достоверности различий судили по критериям £ - Стьюдента (р). Для оценки связи между показателями вычисляли коэффициент линейной (г ) и ранговой (гс) корреляции, с расчетом их достоверности. При проведении факторного анализа учитывали статистически значимые факторные нагрузки (гф). Анализ данных проведен на РС ШМ с использованием статистических пакетов программ.

Результаты исследования и их обсуждение

При сравнении больных ИЗСД с лицами КГ выявлено, что у первых значительно выше уровень Го (14,8+0,7 мМ/л против 4,3±0,1 мМ/л, р<0,001), МДА (0,053+0,0045 ЕЭ против 0,042±0,003 ЕЭ, р<0,05), АГП (1,19+0,08 ЕЭ против 0,63±0,02 ЕЭ, р<0,001), СМ254 (0,27±0,01 ЕЭ против 0,21+0,006 ЕЭ, р<0,001) и СМ280 (0,33±0,02 ЕЭ против 0,25±0,01 ЕЭ, р<0,01).

На момент поступления в стационар практически каждый второй (52,4±6,3%) больной ИЗСД имел рН венозной крови ниже 7,32, дефицит буферных оснований зафиксирован у 57,1±6,2% пациентов. Из них в состоянии кетоацидоза находилось 51,5±8,7% больных.

При комплексной оценке системы гемостаза 78,1% пациентов имели повышенные концентрации в крови ФВ, более 30% - удлинение теста АКТ на 10 минуте, причем ни у одного из больных укорочение показателя АКТ не зафиксировано; у 53,6% была угнетена ФАК, 60% лиц имели повышенную ТГ, практически у всех (98,3%) пациентов выявлено удлинение ТВ. У 55% больных объем осадка при проведении протаминовой пробы превышал границы нормы.

Таким образом, при ИЗСД наряду с нарушениями углеводного обмена, имеют место высокая активность ПОЛ, отклонения КОС в сторону метаболического ацидоза, развитие эндогенной интоксикации и разнонаправленные сдвиги вторичного гемостаза (как в сторону гиперкоагуляции - повышение уровня ФВ, повышение ТГ, угнетение ФАК, так и в сторону гипокоагуляции - удлинение теста АКТ, ТВ). Наличие феномена паракоагуляции (положительная протамино-вая проба) и вышеприведенные отклонения в системе гемостаза по со-

временным представлениям могут рассматриваться как проявление хронического ДВС-синдрома (Иванов Е.П., 1983, Баркаган З.С., 1988, Лычев В.Г., 1993).

Методом множественного корреляционного анализа установлено наличие достоверных сопряженностей углеводных показателей (Го, Гс, Гп) с промежуточным - АГП (соответственно гс=+0,29, р<0,01, г=+0,27, р<0,05, г=н-0,3, р<0,05) и с конечным - МДА (соответственно гс=+0,37, р<0,01, гс=+0,35, р<0,01, гс=+0,23, р<0,05) продуктами ПОЛ. Известно, что гипергликемия способствует снижению активности ан-тиоксидантных ферментов и может являться причиной интенсификации СРО (Старосельцева Л.К., 1986, Литвиненко Л.А., 1991, Maxwell S., 1992). В свою очередь, продукты ПОЛ обладают выраженными деструктивными свойствами в отношении клеточных мембран (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972, Slater Т, 1984), в том числе и ß-клеток поджелудочной железы, привода к инсулиновой недостаточности и усугублению углеводных сдвигов (Иванов В.В., Лусга И.В., Сатрихина Т.Н., "Удинцев H.A., 1990, Ситожевский с соавт., 1994). Следовательно, гипергликемия и активация СРО могут взаимо-усугублять друг друга.

Гс положительно коррелировала с концентрацией Тг крови (г=+0,39, р<0,05), Го, Гс, Гп - с показателем ФАК (соответственно г=+0,46, г=+0,39, г=+0,38, р<0,001 во всех случаях) и Го с ПТИ (г=+0,25, р<0,05). Учитывая, что концентрация Тг в плазме положительно связана с ФАК (r=+0,54, р<0,01), а также с одним из параметров ПОЛ - АГП (г=+0,37, р<0,05), можно заключить, что сдвиги в углеводном обмене отражаются как на первичном, так и на вторичном гемостазе. Не исключено, что влияние нарушений углеводного обмена на систему гемостаза отчасти опосредуемо через активацию СРО.

Амплитуда гликемии была отрицательно сопряжена с pH крови (г=-0,29, р<0,05). У больных с ацидозом в сравнении с пациентами с нормальным КОС наблюдались достоверно более высокие значения Гл (9,9±0,8 против 7,6+0,7, р<0,05). Отрицательная связь выявлена

между рН и уровнем МДА (г=-0,27, р<0,05 ). Дефицит буферных оснований был отрицательно сопряжен с ФВ (г=-0,27, р<0,05). Таким образом, при ИЗСД отмечена связь параметров КОС с показателями углеводного обмена, СРО и гемостаза.

Вероятно, ацидоз может рассматриваться как одна из составляющих эндотоксикоза. Так, отрицательные корреляции зафиксированы в следующих парах показателей: СМ254 - ВЕ, СМ280 - рН, СМ254 - ВВ (соответственно г=-0,30, г=-0,29, г=-0,28, р<0,05 во всех случаях). Обнаружена статистически значимая связь между параметрами, отражающими выраженность эндотоксикоза (СМ254) и состояние вторичного гемостаза - ФА (г=+0,45, р<0,01). Концентрации СМ254 и СМ280 положительно коррелировали с уровнем ХС (соответственно г=+0,45, р<0,01, г=+0,47, р<0,001) и р-липопротеидов (соответственно г=+0,33, р<0,01, г=+0,42, р<0,001). Интенсивность СРО бьша также сопряжена с показателями липидного обмена, что подтверждается положительной корреляцией активности КО с содержанием р-липопротеидов в сыворотке крови (г=+0,4, р<0,05).

Таким образом, на основании корреляционного анализа можно предположить, что изучаемые метаболические изменения носят н^ только взаимосвязанный, но и во многом взаимообусловленный характер.

С целью выявления ведущих факторов, определяющих весь комплекс метаболических сдвигов, проведен факторный анализ. В факторную модель были включены параметры, отражающие нарушения углеводного обмена, КОС, гемостаза, интенсивность СРО и выраженность эндотоксикоза. Дисперсия главного фактора составила 2,69 (57,4% от общей дисперсии). Поскольку этот фактор (согласно дисперсионным нагрузкам) напрямую обусловливал повышение Гп и Го, т.е. повышение показателей, характеризующих компенсацию диабета, то он был условно назван "фактором диабета".

Как видно из рис.1, "фактор диабета" наряду с тем, что полностью определяет повышение Го и Гп, также обусловливает снижение фибринолитической активности, рН крови, рост дефицита буферных

оснований, повышение активности ПОЛ и накопление СМ. Учитывая, что фактору гипергликемии присущ "больший вес", чем всем остальным элементам факторной модели, можно заключить, что комплекс метаболических сдвигов, включая метаболический ацидоз, отклонения в системе гемостаза, высокую интенсивность ПОЛ и эндогенную интоксикацию, в определяющей степени обусловлен гипергликемией.

Общая дисперсия - 2,69

0,79 Гп 0,76 Го 0,64 ФАК -0,52 рН

-0,51 ВЕ

0,41 Тг 0,39 АГП

0,34 СМ254

0,24 МДА 0,13

Протаминовая проба --0,03 КО

Рис. 1. Вклад факторных нагрузок изучаемых показателей в общую дисперсию "фактора диабета".

Представляло интерес изучить динамику показателей углеводного обмена, КОС, гемостаза и СРО в процессе лечения. Основным методом лечения СД 1 типа остается инсулинотерапия. Подбор и коррекция дозового режима инсулинотерапии - одна из важнейших задач стационарного этапа лечения больных ИЗСД.

Эффективность инсулинотерапии, на наш взгляд, складывается из двух составляющих: 1) важен результат действия инсулина - снижение гликемии; 2) имеет значение какой "ценой", за счет каких ресурсов достигнут этот результат, т.е. важна доза инсулина. Произведение этих параметров легло в основу вычисления предлагаемого коэффициента эффективности инсулинотерапии. В коэффициент мы включили Гп. Он наиболее интегративно отражает выраженность углеводных нарушений, т.к. включает меру лабильности диабета (Га) и среднесуточную гликемию. Дозу инсулина рассчитывали на кг массы тела (СДИ/т). С целью сглаживания произведения этих вариабельных величин применили полулогарифмическую шкалу.

Общий вид формулы выглядел следующим образом: КЭИТ = 3 - 1п (СДИ/т х Гп)

Руководствуясь тем, что в норме Гп не должен превышать 7,5 мМ/л (Шамбах X., Кнаппе Г., Карола В., 1988), а приемлемое отношение СДИ/т у больных ИЗСД соответствует 0,5 Ед/кг, был вычислен оптимальный КЭИТ, который оказался равным 1,67 условных единиц (у.е.). Если учесть, что хорошей компенсации диабета соответствует Гп в пределах от 7,5 до 11,0 мМ/л, а потребность в инсулине не должна превышать 0,7 Ед/кг, то за нижнюю границу приемлемого КЭИТ можно принять 0,96 у.е. Таким образом, инсулинотера-пию считали малоэффективной при значении КЭИТ < 0,96 у.е. Эти нормативы использовались при оценке эффективности инсулинотерапии.

В ходе корреляционного анализа было выявлено, что КЭИТ, отражая сдвиги в углеводном обмене, связан с показателями гемостаза и параметрами, характеризующими функциональное состояние почек. Так, наряду с тем, что КЭИТ отрицательно коррелировал с углевод-

ными показателями (Гл- г=-0,37, Го - г=-0,64, Гс - г=-0,57, Гп - г=-0,61 р<0,001 во всех случаях и ГЛ с/и - г=-0,29, р<0,05), он был связан и с временем лизиза эуглобулиновых сгустков (г=-0,4, р<0,001), концентрацией Кр сыв (г=-0,34, р<0,01) и Ккр (г=+0,31,.р<0,05). Информативность КЭИТ подтверждается и тем, что его ИПД в процессе лечения достоверно коррелирует с соответствующим значением параметров гликемии: с ИПД Гл (г=-0,5, р<0,001), ИПД Го (г=-0,5, р<0,001), ИПД Гс (г=-0,69, р<0,001) и ИПД Гп (г=-0,78, р<0,001).

Ретроспективный анализ КЭИТ позволил выделить две группы пациентов: 1-я - условно названная "оптимизированная по инсулино-терапии", 2-я - "неоптимизированная по инсулинотерапии". Последняя группа составлена из пациентов без увеличения КЭИТ.

В группе с оптимизированной инсулинотерапией произошло достоверное увеличение КЭИТ с 0,54+0,09 у.е. до 0,9±0,1 у.е. (р<0,01) и существенное снижение Гп (с 19,6±1,4 мМ/л до 15,5+1 Д мМ/л, р<0,05) и Га (с 10,5±1,0 мМ/л до 6,7±0,7, р<0,01). Эта оптимизация достигнута благодаря изменению режима инсулинотерапии в сторону увеличения кратности введения инсулина короткого действия (с 2,3+0,3 раз в сутки до 4,0±0,4 раз в сутки, р<0,01) . В группе без прироста КЭИТ достоверного снижения углеводных показателей и изменения кратности введения инсулина не произошло. Примечательно, что при этом суммарная суточная доза инсулина и отношение СДИ/m достоверно не изменились ни в одной из групп. Известно, что лишь многократное введение инсулина максимально имитирует ритм физиологической секреции гормона и способствует такой инсулинемии в течение суток, когда максимальная концентрация инсулина приурочена пикам посталиментарной гипергликемии (Перелыгина A.A., Старостина Е.Г., 1989, Касаткина Э.П. с соавт. 1990, Торицина Л.1С.. Волкова Т.Н., 1991).

В группе с увеличением кратности введения инсулина за период наблюдения параллельно с улучшением показателей углеводного обмена наблюдалась нормализация параметров КОС: pH венозной крови достоверно вырос с 7,26+0,01 до 7,33+0,0! (р<0,001), достоверно

увеличились сумма буферных оснований, концентрация бикарбоната плазмы, уровень стандартного бикарбоната и уменьшился дефицит буферных оснований с -5,9±1,3 мМ/л до -1,8±1,2 мМ/л (р<0,05).

Оптимизация инсулинотерапии положительно влияет и на систему гемостаза. Так, достоверно снизилось количество больных, имевших при поступлении высокую концентрацию ФВ (39,1±10,2% против 11,^7,4, р<0,05) и низкую фибринолитическую активность крови (52,2±10,4% против 10,5±7,0%, р<0,01). Заметим, что выявлена положительная сопряженность динамики параметров гликемии (Гп, Го) с показателем ФАК, высчитанных с помощью ИПД (соответственно г=+0,33, г=+0,46, р<0,01 в обоих случаях). Это может указывать на то, что нарастание или снижение фибринолитического потенциала связано, соответственно, с увеличением или снижением углеводных показателей.

Многократное введение инсулина снижает интенсивность ПОЛ. Так, в группе с приростом КЭИТ за период наблюдения уменьшилось количество больных с изначально высокими значениями МДА (с 35±10,7% до 5,5±5,0%, р<0,05), достоверно снизилась активность КО (с 1,06±0,1 отн. ед. до 0,75±0,1 отн. ед., р<0,05).

Примечательно, что в «неоптимизированной по инсулинотерапии» группе (без прироста КЭИТ) изучаемые показатели не претерпели достоверных изменений.

Таким образом, принимая во внимание сопряженность позитивных сдвигов в углеводном обмене, КОС, СРО и гемостазе в группе с оптимизированной инсулинотерапией можно заключить, что адекватная инсулинотерапия снижает не только гипергликемию, но и другие метаболическиеj отклонения, присущие ИЗСД. Эта закономерность является еще одним свидетельством приоритетности углеводных сдвигов над другими обменными нарушениями.

Учитывая роль метаболического ацидоза, хронического ДВС-синдрома и активации СРО в генезе сосудистых осложнений мы провели сравнительную оценку изучаемых показателей в зависимости от степени нефроангиопатии. Были сформированы две группы пациен-

тов с ХПН (соответствует 3, 4 стадии ДНФ по А.С.Ефимову, 1989) и без ХПН(1,2 стадии ДНФ).

Достоверных различий по показателям гликемии в этих группах не получено, что, вероятно, объясняется наличием.при поздних стадиях ДНФ т.н. феномена Зумброта. Тем не менее, связь гипергликемии с нарушением функции почек подтверждается положительной корреляцией Го, Гп, Гс с концентрацией Кр сыв (соответственно г=+0,41, г=+0,33, г=+0,32, р<0,01 во всех случаях) и Гп со степенью ДНФ (г=+0,9, р<0,01).

При более поздних стадиях ДНФ (нефротической и терминальной) pH крови достоверно был ниже, чем при ДНФ латентной и пре-нефротической (7,28±0,01 против 7,32±0,01, р<0,01). О связи метаболического ацидоза с нарушением функции почек можно судить по отрицательным корреляционным отношениям Кр сыв с pH и сдвигом буферных оснований (соответственно г=-0,29, р<0,05, г=-0,36, р<0,01), а также степени ДНФ с AB (г=-0,27, р<0,05). Концентрация ФА на момент поступления в группе с ХПН была достоверно выше таковой, чем при 1-й и 2-й стадии ДНФ (3,2±0,2 против 2,4±0,1 г/л, р<0,01). Время -лизиса эуглобулиновых сгустков у лиц с нефротической и терминальной стадиями значительно превышает (256,3±20,3 мин. против 195,6+9,2 мин., р<0,01) данный показатель группы с более легкими нарушениями функции почек. Связь между отклонениями в системе гемостаза и ДНФ подтверждается данными корреляционного анализа: уровень Кр сыв положительно сопряжен с концентрацией ФА (г=+0,29, р<0,05), ФВ (г=+0,34, р<0,01), показателем ФАК (г=+0,69, р<0,001). Практически такой же направленности выявлена связь степени ДНФ с параметрами гемостаза: ФА (г=+0,35, р<0,01), показателем ФАК (г=+0,46, р<0,001) и значением протаминовой пробы (г=+0,32, р<0,01).

Помимо усиления сдвигов КОС и гемостаза у больных с ХПН на момент поступления в стационар был достоверно выше уровень МДА в сравнении с пациентами с ранними стадиями ДНФ (0,062±0,01 ЕЭ против 0,042±0,002 ЕЭ, р<0,05).

У лиц с 3-й и 4-й стадиями ДНФ концентрация СМ254 и СМ28( значительно превышает таковую у пациентов с ДНФ 1-й и 2-й ста днями (соответственно 0,332±0,03 ЕЭ против 0,234±0,01 ЕЭ, р<0,01 ^ 0,4±0,02 Ю против 0,278±0,01 ЕЭ, р<0,001), причем данная законо мерность подтверждается положительной корреляционной связьк СМ254, СМ280 с концентрацией Кр сыв (соответственно г=+0,57 г=+0,42, р<0,001 в обоих случаях). Известно, что СМ и Кр сыв удаля ются из организма путем клубочковой фильтрации (Гудим В.И. Г'абриэлян Н.И., 1985) и, соответственно, их накопление у больных ( ХПН может объяснятся этим. Подтверждением вышесказанному яв ляется связь концентрации СМ254 и СМ280 со стадией ДНС (соответственно г=+0,42, р<0,001, г=+0,38, р<0,01).

Учитывая, что в группах с различной степенью ДНФ достовер ных отличий по углеводным показателям не получено, а также то, чтс с прогрессированием нефроангиопатий происходит усугубление сдви гов КОС, гемостаза, СРО и эндотоксикоза, нами проведен факторны! анализ с включением в факторную модель параметров, отражающи; функциональное состояние почек.

Поскольку в дисперсию главного фактора, равную 3,54, суще ственный вклад вносили Кр сыв, СМ254 и степень ДНФ (62% от об щей дисперсии), то этот фактор был нами идентифицирован кш "почечный".

Как видно из рис. 2, при ИЗСД, осложненном ХПН, влияши "почечного фактора" в первую очередь определяет накопление СМ т.е. развитие эндотоксикоза, затем угнетение ФАК, ацидоз и, как ока залось, только потом углеводные сдвиги и активацию СРО.

Итак, учитывая данные сравнительного анализа изучаемых пока зателей у больных С различной степенью ДНФ, а также результать факторного анализа, есть основания считать, что по мере прогресси рования ДНФ "почечный фактор" начинает приобретать самостоя тельное значение в поддержании эндотоксикоза, ацидоза, отклоненш в системе гемостаза и высокой интенсивности СРО.

Общая дисперсия - 3,55

' — 0,88 Кр сыв

-0,67 СМ254

-0,65 стадия

—г1 ДНФ -0,64 ФАК

¡1-'-0,62 ВЕ

[- -0,55 рН

_0,54

Протаминовая проба -0,49 ФВ

_0,33 Гп

-0,26 Тг

_0,23

Длительность заболевания --0,13 КО

-0,05 АГП

--0,01 МДА

Рис. 2. Вклад факторных нагрузок изучаемых показателей в общую дисперсию "почечного фактора".

И

Таким образом/ обобщая результаты наших исследований, можно заключить, что метаболические сдвиги, такие как гипергликемия, ацидоз, хронический ДВС-синдром, активация СРО и эндогенная интоксикация взаимоусугубляют друг друга. В определяющей степени обусловливает этот комплекс метаболических нарушений отклонения в углеводном обмене. По мере прогрессирования ДНФ "почечный фактор" начинает приобретать самостоятельное значение в поддержании эндотоксикоза, ацидоза, отклонений в системе гемостаза и высокой интенсивности СРО. Наиболее оптимальным режимом инсулй-нотерапии при декомпенсации ИЗСД является режим многократного введения инсулина короткого действия, т.к. перевод больных на данный режим способствует не только снижению гипергликемии, но и уменьшению других метаболических расстройств, присущих ИЗСД. Предложенный нами коэффициент эффективности инсулинотерапии является надежным критерием для суждения об адекватности режима инсулинотерапии, его прирост служит признаком оптимизации инсулинотерапии.

ВЫВОДЫ

1. При декомпенсации ИЗСД нарушение углеводного обмена сопряжено с отклонениями кислотно-основного состояния в сторону ацидоза, активацией процессов свободно-радикального окисления, развитием хронического ДВС-синдрома и синдрома эндогенной интоксикации.

2. Гипергликемия, высокая активность перекисного окисления

5

липидов, ацидоз, эндогенная интоксикация, нарушения гемостаза взаимоусугубляют друг друга. Факторный анализ указывает, что этот комплекс метаболических сдвигов в определяющей степени обусловлен нарушениями в углеводном обмене.

3. По мере прогрессирования диабетических нефроангиопатий "почечный фактор" начинает приобретать самостоятельное значение

в.поддержании эндотоксикоза, ацидоза, хронического ДВС-синдрома и высокой активности ПОЛ.

4. Оптимизация инсулинотерапии путем увеличения кратности введения инсулина короткого действия при декомпенсации диабета позитивно влияет не только на отклонения в углеводном обмене, но и на сдвиги в системах кислотно-основного состояния, гемостаза и свободно-радикального окисления.

5. Предлагаемый коэффициент эффективности инсулинотерапии является надежным критерием адекватности подбора режима инсулинотерапии. Достижение прироста данного коэффициента в процессе лечения служит признаком ее оптимизации. КЭИТ прост в расчете и может применяться в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования больных ИЗСД необходимо включать комплекс исследований, позволяющих оценивать кислотно-основное состояние, гемостаз, активность свободно-радикального окисления и выраженность синдрома эндогенной интоксикации.

2. Перевод-больных ИЗСД на режим многократных инъекций инсулина позволяет достичь не только снижение гипергликемии, но и положительную динамику других метаболических сдвигов (нормализацию КОС, уменьшение отклонений в системе гемостаза и снижение интенсивности ПОЛ).

3. Коэффициент эффективности инсулинотерапии может применяться в качестве критерия адекватности подбора дозы инсулина и режима инсулинотерапии при ИЗСД. Достижение его прироста в процессе лечения служит признаком оптимизации инсулинотерапии. Коэффициент прост в расчете и может исгЛшьзоваться в клинической практике.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Связь эндотоксемии, показателей кислотно-основного состояния, гемостаза, свободно-радикального окисления, пуринового и углеводного метаболизма при декомпенсации сахарного диабета // Тез докл. X Всероссийского пленума правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов: Анестезия и интенсивная терапш при травме. Гипоксия, эндотоксемия и методы их коррекции,- Ниж ний Новгород, 1995. - С. 146 (в соавторстве с Д.С.Марковым И.В.Мадяновым, А.А.Григорьевым, В.Л.Григорьевым).

2. Связь лимфоцитарно-миелоцитарного индекса (ЛМИ), глике мии, уровня средних молекул и иммуноглобулинов у больных сахар ным диабетом // Интернациональный журнал по иммунореабилита ции. -1995. - №1. - С. 108 (в соавторстве с Д.С.Марковым И.В.Мадяновым, В.Н.Саперовым, Т.М.Сунгоркиной).

3. Связь кислотно-основного состояния, гемостаза, углеводного i липоперекисного обменов при инсулинзависимом сахарном диабете / Мед. журнал Чувашии. - 1996. - №1-2 - С.55-58 (в соавторстве < Д.С.Марковым, И.В.Мадяновым, А.А.Григорьевым).

4. Актуальные исследования пуринового спектра сыворотки кро ви. Методические рекомендации // Мед. журнал Чувашии. - 1996. №1-2. - С.112-115 (в соавторстве с А.А.Григорьевым, И.В.Мадяновым Д.С.Марковым).

5. Зависимость активности ксантиноксидазы от кислотно основного состояния у реанимационных больных // Hypoxia medical. 1996. - №2. - С.43 (в соавторстве с И.В.Мадяновым, А.А.Гри горьевым Д.С.Мар^овым, В.Н.Саперовым, В.Л.Григорьевым).

6. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза npi сахарном диабете // Тез.докл. III Всероссийского съезда эндокриноло гов: Актуальные проблемы эндокринологии. - Москва, 1996. - С.71. (i соавторстве с Д.С.Марковым, И.В.Мадяновым, В.Л.Григорьевым).