Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Свободнорадикальные процессы и факторы риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2-го типа

На правах рукописи

Будникова Наталья Валерьевна

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И ФАКТОРЫ РИСКА АНГИОПАТИИ ПРИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2004

Работа выполнена на кафедрах обшей врачебной практики и факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации"

Полятыкина Тамара Семёновна

Романенко Ирина Александровна

Мясоедова Светлана Евгеньевна Талаев Алексей Михайлович

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «¿0 » ои/и^си 2004 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО "Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" по адресу: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России"

Автореферат раюслан «/У» 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л.А.

lüDS-Ц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Сахарный диабет 2 типа является распространенной патологией с высокой частотой инвалидизации и смертности (Аметов А.С., 2000; Панов А.В., 2002). В первой четверти XXI века популяция больных сахарным диабетом 2 типа в мире достигнет 200-300 млн. человек (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., 2003). Сахарный диабет 2 типа является одним из независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ИБС (Александров А.А., 2003). Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к сердечно-сосудистым заболеваниям (Hansson L., 1998).

Основными патогенетическими механизмами развития сахарного диабета 2 типа являются гиперинсулйнизм и инсулинорезистентность, которые лежат в основе нарушений не только углеводного обмена, но и целого ряда тесно существующих патологий, объединяемых термином «метаболический синдром» (Дедов И.И., 2000; Казека Г.Р., 2002; Оганов Р.Г., 1998).

Метаболический синдром - комплекс взаимосвязанных клинико-биохимических нарушений (различные нарушения углеводного обмена, артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение), представляющий важную клиническую и социальную проблему современной медицины, так как каждая из его составляющих является причиной смертности и инвалидизации населения (Белоусов Ю.Б., 2003; Steinmetz А., 2001; WHO Report., 1998).

Процессы дисбаланса взаимодействия свободнорадикальных процессов и системы антиоксидантной защиты при нарушениях углеводного обмена играют значительную роль (Бондарь И.А., 2000; Добрынина И.Ю., 2003). Оксидативный стресс принимает участие в формировании сосудистых осложнений, которые являются основной причиной смерти больных сахарным диабетом 2 типа. В ряде исследований уже на ранних стадиях нарушения углеводного обмена обнаружены микроангиопатии - ретинопатии и нефропатии, удельный вес которых составил от 1% до 6-8% (Дедов И.И., 2003). Имеются факты, свидетельствующие о том, что у лиц с доклиническими нарушениями углеводного обмена создаются условия, способствующие повреждению сосудистой стенки, еще до развития сахарного диабета 2 типа (Ефимов А.С., 1989). В настоящее время наряду с сообщениями об окислительном повреждении эндотелия (Тихазе А.К., 1997) появились данные о взаимосвязи процессов перекисного окисления липидов и продукции оксида азота с нарушением функции эндотелия (Сорокин Е.В., 2001). Имеют ли значение эти механизмы в повреждении сосудистой стенки у больных с метаболическим синдромом на доклинических стадиях нарушения углеводного обмена? В доступной нам литературе мы не нашли ответа на этот вопрос. Свободнорадикальные процессы, антиоксидантная система, патология сосудов

и их взаимосвязь

иучены Ш8:

Результаты исследований носят теоретический, узконаправленный и нередко разноречивый характер, что требует дальнейшего изучения.

Цель научного исследования

Выявить особенности перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, показателей продукции оксида азота и содержания десквамированных эндотелиоцитов, оценить основные факторы риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена, установить их взаимосвязь между собой в сравнении с таковыми при сахарном диабете 2 типа различной продолжительности для выделения дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

Задачи научного исследования:

1. Получить сравнительную характеристику параметров свободнорадикальных процессов (перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, показателей продукции оксида азота), содержания десквамированных эндотелиоцитов при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности.

2. Определить взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов между собой при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности.

3. Оценить основные факторы и степень риска развития сосудистых осложнений при доклинических нарушениях углеводного обмена и сопоставить их с сахарным диабетом 2 типа различной продолжительности.

4. Установить наличие взаимосвязи между параметрами свободнорадикальных процессов и содержанием десквамированных эндотелиоцитов с ведущими факторами риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности для выделения дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

Научная новизна исследования:

Впервые показано, что направленность изменений показателей свободнорадикальных процессов (перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота), содержания десквамированных эндотелиоцитов у пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена аналогична отклонениям этих параметров при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, хотя степень их выраженности несколько меньше, что существенно дополняет характеристику тяжести метаболических расстройств у данной категории пациентов.

При доклинических нарушениях углеводного обмена выявлена высокая частота встречаемости умеренного и высокого риска сосудистых осложнений по основным факторам - уровню артериального давления, концентрации глюкозы натощак и после еды, холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, что позволяет прогнозировать ангиопатии, свойственные больным сахарным диабетом 2 типа.

Установлены тесные корреляционные взаимосвязи между параметрами свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и основными факторами риска развития ангиопатии как при сахарном диабете 2 типа, так и при доклинических нарушениях углеводного обмена, что дает возможность учитывать изученные показатели при оценке риска сосудистых осложнений и их профилактики.

Практическая значимость исследования:

1. Предложены дополнительные параметры для определения риска сосудистых осложнений при нарушениях углеводного обмена: показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов.

2. Доказано, что наиболее частым фактором риска ангиопатии при доклинических нарушениях углеводного обмена является повышение уровня артериального давления и обоснована необходимость тщательного контроля и коррекции артериальной гипертонии у данной категории пациентов.

3. Показано, что наиболее информативным при изучении состояния углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертонией является определение постпрандиальной, а не тощаковой гипергликемии.

Положения выносимые на защиту:

1. Изменение параметров свободнорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов по степени выраженности и характеру взаимосвязей отражает их адаптационную направленность при доклинических нарушениях углеводного обмена в отличие от сахарного диабета 2 типа, при котором выявленные изменения указывают на истощение компенсаторных возможностей.

2. Корреляционные связи между показателями свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и выраженными основными факторами риска ангиопатии как при доклинических нарушениях углеводного обмена, так и при сахарном диабете 2 типа позволяют предложить их использование для оптимизации прогнозирования и профилактики сосудистых осложнений.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002); VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию профессора Е.С. Мясоедова "Актуальные вопросы клиники внутренних болезней" (Иваново, 2003); Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология — достижения и перспективы", посвященной 80-летию профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 2003); Научно-практической конференции "Артериальная гипертония: возрастные аспекты" (Иваново, 2003); Итоговой конференции научного общества студентов и молодых ученых "Неделя науки - 2002", " Неделя науки - 2003", " Неделя науки - 2004" (ИвГМА, Иваново); Монотематической конференции студентов и молодых ученых "Проблемы эндокринологии" (ИвГМА, Иваново 2004).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения Областной клинической больницы г. Иваново и в учебный процесс на кафедрах общей врачебной практики; факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО ИвГМЛ Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописи в традиционном стиле. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением объёма материалов и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 23 таблицы и 6 рисунков. Библиографический список включает 280 источников, из них 185 отечественных и 95 иностранных.

Работа выполнена в рамках отраслевой программы Минздрава Российской Федерации № 018-057-001 «Разработка научных основ укрепления здоровья и профилактики основных нсинфекциоиных заболеваний, а также методов предупреждения вредных воздействий на здоровье антропогенных факторов окружающей среды», утвержденной на 2001 - 2005 гг. и по основному плану

НИР ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, РК № 010.10, государственный регистрационный № 01.2.00 311883.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 178 пациентов в возрасте от 25 до 75 лет с клиническими и/или лабораторными признаками нарушения углеводного обмена, поступивших на обследование и лечение в эндокринологическое отделение Областной клинической больницы или проходивших амбулаторное обследование в Областной консультативной поликлинике г. Иваново в 2000 -2003 гг. Имеющиеся нарушения углеводного обмена у обследованных являлись составляющей метаболического синдрома согласно критериям ВОЗ от 1999 г. (Казека Г.Р., 2002; WHO Report., 1999). Диагностика сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999). Большинство обследованных с нарушениями углеводного обмена составляли женщины (78,1%). Пациенты с нарушениями углеводного обмена были разделены на группы наблюдения. I группа -сахарный диабет 2 типа со стажем заболевания 6,7 ± 1,1 года (34 человека, средний возраст составил 55,9 ± 1,7 года), II группа - впервые диагностированный сахарный диабет 2 типа (92 человека, средний возраст -53,3 ± 0,9 года), III группа - доклинические нарушения углеводного обмена, включающие нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе (52 человека, средний возраст - 48,1 ± 1,6 года). Контрольная (IV группа) была представлена 41 практически здоровым донором крови (средний возраст - 43,2 ± 1,6 года).

Проведённое всем больным общее клиническое обследование включало: сбор анамнеза с акцентированием на ведущих факторах метаболического синдрома (уровень гликемии натощак и после еды, артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение, отягощенная наследственность по сахарному диабету 2 типа, ожирению, артериальной гипертонии); осмотр и физикальное обследование; измерение артериального давления; определение антропометрических показателей: роста, веса, объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ), расчет индекса массы тела, соотношения ОТ/ОБ. Диагноз артериальной гипертонии устанавливался согласно классификации ВОЗ (1999). Для характеристики веса использовали индекс массы тела, рассчитанный по отношению массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат (ВОЗ, 1998). Абдоминальный тип ожирения устанавливался при соотношении ОТ/ОБ больше 0,85 для женщин и больше 0,9 для мужчин (ВОЗ, 1998).

Из исследования исключались пациенты с онкологическими заболеваниями, явной соматической патологией в стадии обострения, с первичной артериальной гипертонией III стадии, вторичной артериальной

гипертонией любого генеза, перенесшие инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.

Для диагностики сахарного диабета 2 типа и его осложнений пациентам проводили инструментальные исследования - ЭКГ, реовазографию нижних конечностей, ультразвуковое исследование поджелудочной железы; оценивали состояние глазного дна. Все они проконсультированы окулистом и невропатологом.

Проведенные лабораторные исследования включали: общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (уровень общего холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка, креатинина, мочевины, К+, Са+, Na+); уровень глюкозы натощак и после еды в цельной капиллярной крови; концентрацию гликозилированного гемоглобина.

У обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом 2 типа, у лиц контрольной группы исследовали состояние свободнорадикальных процессов (перекисного окисления липидов, показателей продукции оксида азота, антиоксидантой защиты), содержание десквамиро ванных эндотелиоцитов.

Перекисное окисление липидов оценивали по показателям диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах и плазме крови.

Определение диеновых конъюгатов плазмы и эритроцитов проводилось спектрофотометрическим методом Placer (1968), основанном на том, что в ходе перекисного окисления на стадии образования свободных радикалов в молекулах полиненасыщенных жирных кислот возникают сопряженные двойные связи. Это сопровождается повышением оптической плотности выделенного липидного экстракта по методу Forch (1966) в метанольно-гептановой смеси в ультрафиолетовой области спектра при длине волны ~ 233 нм. Наличие малонового диальдегида в плазме и эритроцитах, одного из конечных продуктов перекисного окисления, определяли по его реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу R. Yagi (1968), Н. Omhawa, N. Chishi (1979) (максимум поглощения 532 нм) (Yagi R., 1979).

Продукцию оксида азота оценивали по уровню конечных стабильных метаболитов - нитратам плазмы и эритроцитов, L-аргинину плазмы.

Для определения содержания нитрат-ионов в эритроцитах и плазме, после предварительного осаждения белков сульфатом цинка, применяли потенциометрический (кондуктометрический) метод (Снуг Д., 1979). В качестве электрода сравнения использовался хлорсерсбряный электрод, индикаторный электрод - ионоселективный (НИИ химии СПГУ, С-Петербург). Концентрацию нитрат-ионов определяли по величине электродвижущей силы

(прямопропорциональная зависимость) с использованием калибровочной кривой.

Определение концентрации L-аргинина в плазме проводилось методом тонкослойной ионообменной хроматографии (Дэвени Т., 1976; Яровая Г.А., 1982). Принцип метода основан на разделении аминокислот путём нанесения образца после центрифугирования в виде тонкого слоя на пластинку из инертного материала и пропускания через слой цитратного буфера рН 5,28. Аминокислоты локализуются в виде пятен по всей длине пластинки, начиная с L-аргинина по возрастающей подвижности. Полученные хроматограммы денситометрировали на приборе "БИАН". Количественная характеристика L-аргинина представлялась графически, а концентрацию его рассчитывали по формуле.

Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов проводилось по методу J. Hladovec (1978). Венозная кровь, полученная путём венепункции утром натощак, в объёме 5 мл отбиралась в пробирку и стабилизировалась 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путём центрифугирования со скоростью 1000 об/мин в течение 10 мин. Тромбоциты отделяли путём добавления раствора АДФ из расчёта 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 мин. и последующего центрифугирования (1000 об/мин., 15 минут). Бестромбоцитарная плазма осторожно отделялась от осажденных тромбоцитов и центрифугировалась со скоростью 1000 об/ мин. в течение 20 минут. Надосадочная жидкость сливалась, к осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия и осадок осторожно отделяли стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчёт числа клеток эндотелия проводили под микроскопом в двух сетках камеры Горяева.

Активность системы антиоксидантной защиты оценивали по показателям: каталазы (каталазное число) капиллярной крови по методу А. Баха, Н. Зубковой (Збарский Б.И., 1962); восстановленного глутатиона цельной крови кадмиевым методом Л.И. Кульберга и Ж.Е. Пресмана (1953) (Балаховский С.Д., 1953).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований (Гланц С, 1998; Сергиенко В.И., 2001) на IBM PC AT Pentium III. Результаты обработаны при помощи пакета программ Microsoft Excel v.7.0 для Windows 98. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (М±т). Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием двустороннего t-критерия Стыодента. Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми параметрами использовался коэффициент парной корреляции Пирсона (г). Для всех видов анализа статистически достоверными считали значения р < 0,05.

Автор выражает глубокую благодарность за помощь в проведении исследований Заслуженному врачу России, кандидату медицинских наук, доценту, заведующей кафедрой факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России А.И.Аркиной, коллективу врачей эндокринологического отделения (заведующая отделением О.Ю.Корсун) Областной клинической больницы г. Иваново, сотрудникам НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нарушения углеводного обмена сочетались у большинства пациентов с первичной артериальной гипертонией I - II стадии (87,1%), избыточной массой тела, включающей предожирение, ожирение I - III степени (93,8%), дислипидемией (57,9%).

Артериальная гипертония чаще диагностировалась у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с длительным стажем заболевания (94,1%). У пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом 2 типа, выявленном впервые, гипертония встречалась примерно с одинаковой частотой и составила около 85%. У больных с длительно протекающим сахарным диабетом 2 типа избыточная масса тела имела место в 94,1% случаев, при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа - 91,3%, при доклинических нарушениях углеводного обмена - 98,1%. У преимущественного большинства (более 80%) обследованных пациентов было абдоминальное ожирение. Дислипидемия в виде повышения концентрации триглицеридов в плазме и/или понижения концентрации холестерина ЛПВП отмечалась в 51,7% случаев обследованных в III группе, в 57,1% - во II группе. Максимальное количество больных с дислипидемией выявлено в I группе -66,7%.

У всех пациентов группы с доклиническими нарушениями углеводного обмена отсутствовали клинические проявления гипергликемии. Больше половины обследованных с сахарным диабетом 2 типа, выявленном впервые, также имели только лабораторные данные, подтверждающие диагноз, при отсутствии клиники декомпенсации углеводного обмена.

Все средние показатели липидного и углеводного обмена в группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа превышали нормальные, между собой достоверно различался в I и II группах лишь уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии (р<0,05). У обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена выявлено повышение средних показателей общего холестерина, гликемии натощак и после еды. Имелись достоверные различия между группами с сахарным диабетом 2 типа различной продолжительности и группой с доклиническими нарушениями углеводного обмена по всем показателям липидного и углеводного обмена (р<0,05), кроме общего холестерина.

У обследованных выявлена наследственная отягощенность по сахарному диабету 2 типа (I группа - 67,7%; II группа - 44,6%; III группа - 50%); артериальной гипертонии (I группа - 67,7%; II группа - 54,3%; III группа -69,2%), ожирению (I группа - 52,9%; II группа - 68,5%; III группа - 76,9%). Сочетание наследственной патологии в различных вариантах было примерно у 90% обследованных во всех трех группах.

Больные с сахарным диабетом 2 типа получали терапию согласно современным рекомендациям по лечению нарушений углеводного обмена: диета и/или пероральные сахароснижающие препараты (производные сульфонилмочевины и/или бигуаниды). Для лечения артериальной гипертонии чаще всего применялись ингибиторы АПФ.

Анализ параметров перекисного окисления липидов показал, что концентрация малонового диальдегида плазмы и эритроцитов достоверно (р<0,05) возрастала с выраженностью и продолжительностью нарушений углеводного обмена (рис. 1). Показатели диеновых конъюгатов плазмы и эритроцитов изменялись аналогичным образом.

СД 2 со ст. СД 2 в.в. ДНУО Контроль

■ МДА плазмы (нмоль/л) § МДА эритроцитов (пмоль/л)

□ ДК эри гроцитов (ед/мг) ■ ДК плазмы (ед/м1)

Примечание: МДА - малоновый диальдегид, ДК - диеновые конъюгаты. * - различия достоверны относительно контрольной группы (р<0,05) ** - различия достоверны между СД 2 со стажем и СД 2 в.в. (р<0,05) *** - различия достоверны между СД 2 со стажем и ДНУО (р<0,05) **** - различия достоверны между СД 2 в.в. и ДНУО (р<0,05)

Рис. 1. Показатели перекисного окисления липидов у обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена, сахарным диабетом 2 типа и у лиц контрольной группы.

Таким образом, процессы перекисного окисления липидов активируются у пациентов с нарушениями углеводного обмена уже на доклиническом этапе, достоверно превышая их интенсивность у здоровых лиц (р<0,05). Концентрация продуктов перекисного окисления липидов достигает максимальных значений у пациентов при длительно текущем сахарном диабете 2 типа. Литературные данные свидетельствуют о том, что заболевания

внутренних органов сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления (Закирова А.Н., 1998; Праскурничий Е.А., 2001), сахарный диабет не является исключением (Балаболкин М.И., 2000; Бондарь И.А., 2000).

При оценке показателей нитратов плазмы и эритроцитов, отражающих продукцию оксида азота, выявлено, что у пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена их уровень достоверно превышал таковой у здоровых лиц (р<0,05) (рис 2.). Максимальная концентрация нитратов отмечалась при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, достоверно отличаясь от контроля (р<0,05). При длительно протекающем сахарном диабете 2 показатели нитратов плазмы и эритроцитов значительно снижались относительно других обследованных лиц (р<0,05). Содержание циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов достоверно (р<0,05) увеличивалось по мере выраженности и продолжительности нарушений углеводного обмена. При исследовании уровня L-аргинина плазмы выявлено, что самые высокие показатели были при доклинических нарушениях углеводного обмена, они достоверно отличались как от показателей контрольной группы, так и от группы пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа (р<0,05). Концентрация L-аргинина плазмы при сахарном диабете 2 типа, выявленном впервые, была минимальной (р<0,05).

5 1 4,51*

СД 2 со ст. СД 2 в.в. ДНУО Контроль

Я Ь-аргинин (мкмоль/л) ИДЭ (100 тыс. кл/л) Ш!ЧОз пл. (ммоль/л) НN01 эр. (ммо.1ь/л)

Примечание ДЭ - десквамированные эндотелиоциты, ЫОз эр - нитраты в эритроцитах, N0) лл - нитраты в плазме

* - различия достоверны относительно контроля (р<0,05) ** - различия достоверны между СД 2 со стажем и СД 2 в в (р<0,05) *** - различия достоверны между СД 2 со стажем и ДНУО (р<0,05) **♦» _ различия достоверны между СД 2 в в и ДНУО (р<0,05)

Рис. 2. Показатели продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов у обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена, сахарным диабетом 2 типа и у здоровых лиц.

Таким образом, у пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена отмечено повышение продуктов перекисного окисления липидов, повышение уровня нитратов, L-аргинина, количества десквамированных эндотелиоцитов, что отражает повреждающее действие окислительного стресса на эндотелий сосудов, активирующегося до развития сахарного диабета 2 типа. Увеличение нитратов при доклинических нарушениях углеводного обмена, скорей всего, связано с адаптационной направленностью системы N0-эндотелий. Подобные изменения метаболизма оксида азота выявлены в ряде исследований (Бувальцев В.И., 2002; Лямина Н.П., 2001; Манухина Е.Б., 2002). Повышение уровня L-аргинина, вероятно, можно считать адаптационной реакцией организма к окислительному стрессу. В стрессовых ситуациях данная аминокислота считается «условно-незаменимой» (Тутельян В.А., 2002).

У обследованных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа концентрация малонового диальдегида и диеновых конъюгатов нарастала относительно доклинических нарушений углеводного обмена и контрольной группы. Подобные изменения претерпевали показатели нитратов, десквамированных эндотелиоцитов. Концентрация L-аргинина снижалась. Перечисленные процессы отражают пик обменных нарушений у данной категории пациентов. Вероятно, при манифестации сахарного диабета 2 типа усиление перекисного окисления липидов и выраженная гиперпродукция оксида азота играют роль повреждающих факторов. Избыток оксида азота может приводить к накоплению в клетках токсичного пероксинитрита, инициирующего перекисное окисление липидов, окисление биологических тиолов (Волин М.С., 1998; Маеда X., 1998). Пероксинитрит запускает процесс апатоза клеток (Бойчук СВ., 2000; Мохорт Т.В., 2000). Все перечисленные процессы усугубляют повреждение интимы сосудов, чем, вероятно, можно и объяснить полученные нами данные о повышении уровня десквамированных эндотелиоцитов.

У больных с сахарным диабетом 2 типа, протекающим длительное время, было отмечено самое выраженное повышение перекисного окисления липидов, что подтверждает значительность нарушений липидного и углеводного обменов, приводящих к развитию и прогрессированию сосудистых осложнений у этой категории пациентов. Интенсивность окислительного стресса зависит не только от степени метаболических нарушений, но и от длительности диабета (Zozulinska D.A., 1996). Наблюдалось снижение уровня нитратов относительно других обследованных групп и самые высокие показатели содержания циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов. Выявленные изменения, вероятно, свидетельствуют о декомпенсации системы NO-эндотелий (Cosentino F., 1998; Drexler 1991) и механизмах эндотелиальной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (^^Шт F., 1998).

Антиоксидантная активность каталазы возрастала при доклинических нарушениях углеводного обмена, а к манифестации сахарного диабета 2 типа

она значительно истощалась, продолжая снижаться по мере выраженности и продолжительности нарушений углеводного обмена (рис. 3).

Уровень восстановленного глутатиона начинал нарастать при ранних нарушениях углеводного обмена, достигая максимума при сахарном диабете 2 типа, а затем снижался при длительно текущем сахарном диабете 2 типа. Подобные изменения свидетельствуют о ранней активации антиоксидантной системы, уже при доклинических нарушениях углеводного обмена. Данные отклонения отражают то, что избыток свободных радикалов и перекисей приводит как к перенапряжению и сбою в работе отдельных звеньев системы антиоксидантной защиты, так и к ослаблению её в целом (Кузнецова В.А., 1997; Чистяков Д.А., 2000;вищ1кпо D., 1996).

П'55* 10,86*** 10,92****

1НИМ1 9,23 9,07 7,78***** м--

я Ю й

^——I——'—^—I— ——I

СД 2 со стажем СД2в.в. ДНУО Контроль

■ Содержание восстановленного глутатиона (мг%) □ Активность каталаш (ед.)

Примечание: * - различия достоверны относительно контроля (р<0,05). ** - различия достоверны между СД 2 со стажем и СД 2 в.в (р<0,05). *** - различия достоверны между СД 2 со стажем и ДНУО (р<0,05). **** - различия достоверны между СД 2 в.в. и ДНУО (р<0,05).

Рис. 3. Показатели антиоксидантной защиты у обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена, сахарным диабетом 2 типа и у лиц контрольной группы.

При оценке взаимосвязей между показателями состояния свободнорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов у лиц с доклиническими нарушениями углеводного обмена были установлены положительные корреляционные связи различной силы, что свидетельствует о компенсаторном характере изменений. У больных с сахарным диабетом 2 типа, диагностированном впервые, не выявлено достоверных корреляционных связей между изучаемыми показателями. В доступной нам литературе мы не смогли найти объяснений по этому факту. Возможно, такие особенности говорят о пике биохимических нарушений в форме несбалансированных, дезадаптационных процессов, происходящих при данной патологии на биохимическом уровне. При сахарном диабете 2 типа, протекающем несколько лет, выявлены в своем большинстве достоверные отрицательные корреляционные связи, что отражает декомпенсацию.

В соответствии с Федеральной целевой программой «Сахарный диабет» от 2003 года мы оценили средние показатели факторов риска развития сосудистых осложнений (гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и после еды, общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов, уровня артериального давления) по группам в зависимости от степени нарушений углеводного обмена. Выявлено, что у пациентов с длительно протекающим сахарным диабетом 2 типа все перечисленные средние показатели, кроме гликозилированного гемоглобина, относились к высокому риску развития ангиопатий. У больных с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа отмечено, что уровень гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, холестерина ЛПНП, триглицеридов, артериального давления свидетельствовали о высоком риске развития сосудистых осложнений, остальные средние показатели соответствовали умеренному риску ангиоиатий. У обследованных с доклиническими нарушениями углеводного обмена большинство средних показателей определяли высокий и средний риск возникновения сосудистых осложнений (уровень артериального давления, гликемия натощак и после еды, общий холестерин, холестерин ЛПНП и ЛПВП).

Был проведен анализ частоты риска появления ангиопатий при нарушениях углеводного обмена. Главными факторами высокого риска развития сосудистых осложнений у обследованных с длительно протекающим сахарным диабетом 2 типа явились гликемия натощак (94,2%) и после еды (73,5%), уровень артериального давления (76,5%). Пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа также чаще имели показатели, соответствующие высокому риску развития ангиопатий по уровню гликемии, артериального давления. Обследованные с доклиническими нарушениями углеводного обмена часто имели высокий и средний риск возникновения сосудистых осложнений, особенно по уровню артериального давления (67,3%). При сахарном диабете 2 типа высокому риску ангиопатий чаще соответствовал уровень гликемии натощак, а при доклинических нарушениях углеводного обмена - гликемии после еды. Во всех трех группах обследованных пациентов нередко имел место высокий риск сосудистых осложнений по уровню артериального давления (от 67,3% до 76,5%).

При проведении корреляционного анализа между показателями факторов риска ангиопатий было выявлено наличие взаимосвязи в нарушениях углеводного, липидного обмена и уровня артериального давления не только мри сахарном диабете 2 типа, но и при доклинических нарушениях углеводного обмена.

Поскольку свободнорадикальные процессы влияют на состояние сосудов, мы изучили взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, продукции оксида азота, антиоксидантной защиты, количеством десквамированных эндотелиоцитов и факторами риска сосудистых осложнений

по группам. Выявлены множественные корреляционные связи во всех группах обследованных с нарушениями углеводного обмена.

При доклинических нарушениях углеводного обмена сильная корреляционная связь установлена между холестерином ЛПНП и диеновыми конъюгатами плазмы (г=+0,79; р<0,05). Тесная зависимость была выявлена между гликозилированным гемоглобином и Ь-аргинином плазмы (г=+0,61; р<0,05), нитратами эритроцитов (г=+0,56; р<0,05), свидетельствующая, вероятно, о связи долгосрочных изменений углеводного обмена и продукции оксида азота. При впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа самой значимой корреляцией была взаимосвязь между холестерином ЛПНП и нитратами в плазме (г=+0,57; р<0,05) и эритроцитах (г=+0,57; р<0,05). У больных с длительно протекающим сахарным диабетом 2 типа выявлены множественные положительные корреляции между факторами риска ангиопатий и показателями перекисного окисления липидов, количеством десквамированных эндотелиоцитов. Отмечены отрицательные корреляции между показателями продукции оксида азота, антиоксидантной защиты и факторами риска ангиопатий. Данные факты отражают негативное влияние окислительного стресса на состояние эндотелия сосудов. Выявлены сильные корреляционные связи между гликозилированным гемоглобином и циркулирующими десквамированными эндотелиоцитами (г=+0,84; р<0,01), нитратами плазмы (г=-0,79; р<0,01). Значимой являлась обратная корреляционная связь между восстановленным глутатионом и гликозилированным гемоглобином (г=-О,73; р<0,001), которая отражает параллельность декомпенсации углеводного обмена и снижение активности антиоксидантной системы.

Таким образом, проведенные нами исследования указывают на изменение состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, показателей продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов не только при сахарном диабете 2 типа, но при доклинических нарушениях углеводного обмена. Основные факторы, определяющие развитие ангиопатий, соответствуют высокому и умеренному риску возникновения сосудистых осложнений уже на доклиническом этапе нарушений углеводного обмена. Выявленные множественные взаимосвязи между показателями свободиорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов и основными факторами риска ангиопатий диктуют необходимость оценки изученных показателей при определении риска сосудистых осложнений и их профилактики.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение свободнорадикальных процессов, содержания

десквамированных эндотелиоцитов выявлено не только у больных с

сахарным диабетом 2 типа различной продолжительности, но и у лиц с

доклиническими нарушениями углеводного обмена. Выраженность перекисного окисления липидов, проявляющаяся повышением показателей малонового диальдегида, диеновых конъюгатов плазмы и эритроцитов, соответствует прогрессированию нарушений углеводного обмена, а система антиоксидантной защиты характеризуется значительной активностью показателей восстановленного глутатиона и каталазы уже на доклиническом этапе нарушений углеводного обмена.

2. Изменение концентрации нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, отражающее продукцию оксида азота, количества десквамированных эндотелиоцитов начинается при доклинических нарушениях углеводного обмена, нарастая по мере прогрессирования сахарного диабета 2 типа, что свидетельствует о повреждении стенки сосудов при разной степени выраженности нарушениях углеводного обмена.

3. Прямые корреляционные связи между показателями перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота и количеством десквамированных эндотелиоцитов при доклинических нарушениях углеводного обмена отражают однонаправленность происходящих процессов, свидетельствующих о компенсаторном характере изменений. У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа подобные достоверные корреляционные связи отсутствуют, что, может быть, связано с нестабильностью биохимического гомеостаза и • указывает на дезадаптационность процессов. При длительно текущем сахарном диабете 2 типа множество отрицательных корреляций между показателями свободнорадикальных процессов (перекисным окислением липидов, системы антиоксидантной защиты, продукции оксида азота) и содержанием десквамированных эндотелиоцитов свидетельствуют о нарастании декомпенсации у данной категории больных.

4. У пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена выявлен средний и высокий риск развития сосудистых осложнений по уровню артериального давления, показателям холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, концентрации глюкозы натощак и после еды. Вероятность возникновения ангиопатий нарастает по мере прогрессирования сахарного диабета 2 типа.

5. Тесные корреляции между показателями свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и основными факторами риска ангиопатий (гликозилированным гемоглобином, холестерином липопротеинов высокой и низкой плотности) не только при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, но и при доклинических нарушениях углеводного обмена свидетельствуют об их патогенетической связи до манифестации сахарного диабета 2 типа и возможности использования параметров свободнорадикальных процессов, содержания

десквамированных эндотелиоцитов в качестве дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с артериальной гипертонией в связи с высоким риском ангиопатий целесообразно для выявления нарушений углеводного обмена использовать исследование гликемии после еды как более информативного по сравнению с традиционным исследованием гликемии натощак.

2. Лицам с нарушениями углеводного обмена (включая доклинические формы) в сочетании с артериальной гипертонией, ожирением, дислипидемией необходимо использовать комплексную оценку вероятности развития ангиопатий, включающую не только признанные факторы риска, но и уровень свободнорадикальных процессов, десквамированных эндотелиоцитов, что позволит осуществить ранний прогноз сосудистых осложнений и их профилактику.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коррекция процессов свободнорадикального окисления у больных с метаболическим синдромом. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 8-12 апреля 2002. - М.,

2002. - С. 379. (Соавт. И.И.Романенко, Е.А.Новожилов, В.Б.Гринштейн).

2. Оксидативный стресс и антиоксидантная защита у больных с метаболическим синдромом. // VI Международная конференция «Биоантиоксидант»: Тез. докл., Москва, 16-19 апреля 2002 г. - М., 2002. -С. 491-492. (Соавт. И.А.Романеико, И.К.Томилова).

3. Характеристика метаболических изменений женщин с нарушениями углеводного обмена и гипертонической болезнью. // Всероссийская научно-практическая конференция «Клиническая эндокринология -достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д.Я.Шурыгина: Тез. конф. - СПб., 2003. - С. 83-84. (Соавт. В.С.Полтырев, И.А.Романенко, Т.С.Полятыкина, А.Д.Аль-Свейрки).

4. Предпосылки сосудистых осложнений у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. // Всероссийская научная конференция с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний»: Матер, докл., Москва, 18-19 ноября

2003. - М., 2003. - С. 206. (Соавт. И.А.Романенко, Е.А.Шамолина, В.Б Гринштейн, Л.А.Падун).

5. Система эндотелий-оксид азота при нарушениях углеводного обмена в сочетании с артериальной гипертонией. // Научно-практическая конференция «Артериальная гипертония: возрастные аспекты», Иваново, 4-5 декабря 2003 г. - Иваново, 2003. - С. 61-62. (Соавт. И.А.Романенко).

6. Диагностика в амбулаторных условиях нарушений липидного и углеводного обмена у женщин с гипертонической болезнью. // Терапевт, арх. - 2004. - Т. 76, №1. - С. 22-25. (Соавт. Т.С.Полятыкина, А.Д.Аль-свейрки, В.С.Полтырев, И.А.Романенко, И.Е.Мишина, Г.В.Иванова).

Будникова Наталья Валерьевна

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И ФАКТОРЫ РИСКА АНГИОПАТИЙ ПРИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.09.04. Формат 60x84 1/16 Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России», 153012, г. Иваново, пр.Ф.Энгельса,8

4«

17561

РНБ Русский фонд

2005-4 15670

АКТУЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Сахарный диабет 2 типа, являющийся наиболее распространенной формой из всех нарушений углеводного обмена (сахарный диабет 1 и 2 типов, нарушенная толерантность к глюкозе, нарушение гликемии натощак, гиперинсулинизм), стойко удерживает первое место по частоте осложнений и числу смертей [10, 136]. Прогнозируется, что в первой четверти XXI века популяция больных сахарным диабетом 2 типа в мире возрастет более чем в 2 раза и достигнет 200-300 млн. человек [10, 11, 21, 36, 66, 181]. Сахарный диабет 2 типа является одним из независимых факторов риска сердечнососудистых заболеваний, особенно ИБС [4, 5]. Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить его к сердечно-сосудистым заболеваниям [219].

Основными патогенетическими механизмами развития сахарного диабета являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, которые лежат в основе нарушений не только углеводного обмена, но и целого ряда тесно существующих патологий, объединяемых термином «метаболический синдром» [51, 63, 90]. Поэтому сахарный диабет, как правило, сочетается с несколькими признаками метаболического синдрома [1, 31, 64, 87, 112, 131].

Метаболический синдром - комплекс взаимосвязанных клинико-биохимических нарушений (инсулинорезистентность, гиперинсулинизм, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение) представляет наиболее важную клиническую и социальную проблему современной медицины, так как каждая из его составляющих в большинстве стран мира является причиной смертности и инвалидизации населения [25, 50, 51, 130, 160, 198, 262, 271].

Процессы дисбаланса взаимодействия свободнорадикальных процессов и системы антиоксидантной защиты при нарушениях углеводного обмена играют значительную роль. Оксидативный стресс принимает участие в формировании сосудистых осложнений, которые являются основной причиной смерти больных сахарным диабетом 2 типа. В ряде исследований уже на ранних стадиях нарушения углеводного обмена обнаружены микроангиопатии — ретинопатии и нефропатии, удельный вес которых составил от 1% до 6-8% [66]. Эти факты свидетельствуют о том, что у больных с доклиническими нарушениями углеводного обмена создаются условия, способствующие повреждению сосудистой стенки, еще до развития сахарного диабета 2 типа. Активизация процессов перекисного окисления липидов играет важную роль в повреждении эндотелия сосудов при сахарном диабете [75]. В настоящее время наряду с сообщениями об окислительном повреждении эндотелия [169] появились данные о взаимосвязи процессов перекисного окисления липидов и продукции оксида азота с нарушением функции эндотелия [157]. Имеют ли значение эти механизмы в повреждения сосудистой стенки у больных с метаболическим синдромом на доклинических стадиях нарушения углеводного обмена? В доступной нам литературе мы не нашли ответа на этот вопрос. Свободнорадикальные процессы, антиоксидантная система, патология сосудов и их взаимосвязь при ранних нарушениях углеводного обмена изучены мало. Результаты исследований носят теоретический, узконаправленный и зачастую разноречивый характер, что требует дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Выявить особенности перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, показателей продукции оксида азота и содержания десквамированных эндотелиоцитов, оценить основные факторы риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена, установить их взаимосвязь между собой в сравнении с таковыми при сахарном диабете 2 типа различной продолжительности для выделения дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Получить сравнительную характеристику параметров свободнорадикальных процессов (перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, показателей продукции оксида азота), содержания десквамированных эндотелиоцитов при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности.

2. Определить взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов между собой при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности.

3. Оценить основные факторы и степень риска развития сосудистых осложнений при доклинических нарушениях углеводного обмена и сопоставить их с сахарным диабетом 2 типа . различной продолжительности.

4. Установить наличие взаимосвязи между параметрами свободнорадикальных процессов и содержанием десквамированных эндотелиоцитов с ведущими факторами риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2 типа различной продолжительности для выделения дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые показано, что направленность изменений показателей свободнорадикальных процессов (перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота), содержания десквамированных эндотелиоцитов у пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена аналогична отклонениям этих параметров при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, хотя степень их выраженности несколько меньше, что существенно дополняет характеристику тяжести метаболических расстройств у данной категории пациентов.

При доклинических нарушениях углеводного обмена выявлена высокая частота встречаемости умеренного и высокого риска сосудистых осложнений по основным факторам - уровню артериального давления, концентрации глюкозы натощак и после еды, холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, что позволяет прогнозировать ангиопатии, свойственные больным сахарным диабетом 2 типа.

Установлены тесные корреляционные взаимосвязи между параметрами свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и основными факторами риска развития ангиопатий как при сахарном диабете 2 типа, так и при доклинических нарушениях углеводного обмена, что дает возможность учитывать изученные показатели при оценке риска сосудистых осложнений и их профилактики.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Предложены дополнительные параметры для определения риска сосудистых осложнений при нарушениях углеводного обмена: показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота, содержания десквамированных эндотелиоцитов.

2. Доказано, что наиболее частым фактором риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена является повышение уровня артериального давления и обоснована необходимость тщательного контроля и коррекции артериальной гипертонии у данной категории пациентов.

3. Показано, что наиболее информативным при изучении состояния углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертонией является определение постпрандиальной, а не тощаковой гипергликемии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменение параметров свободнорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов по степени выраженности и характеру взаимосвязей отражает их адаптационную направленность при доклинических нарушениях углеводного обмена в отличие от сахарного диабета 2 типа, при котором выявленные изменения указывают на истощение компенсаторных возможностей.

2. Корреляционные связи между показателями свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и выраженными основными факторами риска ангиопатий как при доклинических нарушениях углеводного обмена, так и при сахарном диабете 2 типа позволяют предложить их использование для оптимизации прогнозирования и профилактики сосудистых осложнений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации представлены на IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002); VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию профессора Е.С. Мясоедова "Актуальные вопросы клиники внутренних болезней" (Иваново, 2003); Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология — достижения и перспективы", посвященной 80-летию профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 2003); Научно-практической конференции "Артериальная гипертония: возрастные аспекты" (Иваново, 2003); Итоговой конференции научного общества студентов и молодых ученых "Неделя науки - 2002", "Неделя науки - 2003", "Неделя науки - 2004" (ИвГМА, Иваново); Монотематической конференции студентов и молодых ученых "Проблемы эндокринологии" (ИвГМА, Иваново 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения Областной клинической больницы г. Иваново и в учебный процесс на кафедрах общей врачебной практики; факультетской терапии, эндокринологии и профессиональных болезней ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 145 страницах машинописи в традиционном стиле. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением объёма материалов и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 23 таблицы и 6 рисунков. Библиографический список включает 280 источников, из них 185 отечественных и 95 иностранных.

112 ВЫВОДЫ

1. Нарушение свободнорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов выявлено не только у больных с сахарным диабетом 2 типа различной продолжительности, но и у лиц с доклиническими нарушениями углеводного обмена. Выраженность перекисного окисления липидов, проявляющаяся повышением показателей малонового диальдегида, диеновых конъюгатов плазмы и эритроцитов, соответствует прогрессированию нарушений углеводного обмена, а система антиоксидантной защиты характеризуется значительной активностью показателей восстановленного глутатиона и каталазы уже на доклиническом этапе нарушений углеводного обмена.

2. Изменение концентрации нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, отражающее продукцию оксида азота, количества десквамированных эндотелиоцитов начинается при доклинических нарушениях углеводного обмена, нарастая по мере прогрессирования сахарного диабета 2 типа, что свидетельствует о повреждении стенки сосудов при разной степени выраженности нарушениях углеводного обмена.

3. Прямые корреляционные связи между показателями перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, продукции оксида азота и количеством десквамированных эндотелиоцитов при доклинических нарушениях углеводного обмена отражают однонаправленность происходящих процессов, свидетельствующих о компенсаторном характере изменений. У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа подобные достоверные корреляционные связи отсутствуют, что, может быть, связано с нестабильностью биохимического гомеостаза и указывает на дезадаптационность процессов. При длительно текущем сахарном диабете 2 типа множество отрицательных корреляций между показателями свободнорадикальных процессов (перекисным окислением липидов, системы антиоксидантной защиты, продукции оксида азота) и содержанием десквамированных эндотелиоцитов свидетельствуют о нарастании декомпенсации у данной категории больных.

4. У пациентов с доклиническими нарушениями углеводного обмена выявлен средний и высокий риск развития сосудистых осложнений по уровню артериального давления, показателям холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности, концентрации глюкозы натощак и после еды. Вероятность возникновения ангиопатий нарастает по мере прогрессирования сахарного диабета 2 типа.

5. Тесные корреляции между показателями свободнорадикальных процессов, содержанием десквамированных эндотелиоцитов и основными факторами риска ангиопатий (гликозилированным гемоглобином, холестерином липопротеинов высокой и низкой плотности) не только при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа, но и при доклинических нарушениях углеводного обмена свидетельствуют об их патогенетической связи до манифестации сахарного диабета 2 типа и возможности использования параметров свободнорадикальных процессов, содержания десквамированных эндотелиоцитов в качестве дополнительных показателей прогнозирования развития сосудистых осложнений и их профилактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с артериальной гипертонией в связи с высоким риском ангиопатий целесообразно для выявления нарушений углеводного обмена использовать исследование гликемии после еды как более информативного по сравнению с традиционным исследованием гликемии натощак.

2. Лицам с нарушениями углеводного обмена (включая доклинические формы) в сочетании с артериальной гипертонией, ожирением, дислипидемией необходимо использовать комплексную оценку вероятности развития ангиопатий, включающую не только признанные факторы риска, но и уровень свободнорадикальных процессов, десквамированных эндотелиоцитов, что позволит осуществить ранний прогноз сосудистых осложнений и их профилактику.

115