Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сурфактантная система легких при рецидивирующем бронхите у детей

РГ6 од

Ни прав л к рукописи

ЛАРЮШКИНА Раиса Матвеевна

СУРФАКТАНТНАЯ СИСТЕМА ЛЕГКИХ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ БРОНХИТЕ У ДЕТЕЙ

(патогенетические механизмы, диагностика, прогнозирование и коррекция ее отклонений)

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иваново 1907

Работа выполнена в Ивановской государственной медлцш

екой академии.

Научный консультант —

доктор медицинских наук, профессор А. И. Рыбкин.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е. В. Середа, доктор медицинских наук, профессор А. Ф. Виноградов, доктор медицинских наук, профессор В. А. Кузнецова.

Ведущая организация —.

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

в ... час. на заседании специализированного советг Д 084.33.01 в Ивановской государственной медицинской ака демии (153000, Иваново, проспект Ф. Энгельса, 8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ива иовской государственной медицинской академии.

Защита состоится

1997 г

Автореферат разослан « "/..•» 7? 1997

г

Ученый секретарь специализированного совета засл. деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор

М. С. ФИЛОСОФОВА

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Среди приоритетных направлений педиатрической науки особое место отводится совершенствованию основ медицинского наблюдения за детьми, страдающими рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями, созданию технологий непрерывного контроля за их здоровьем (Ю Е Вельтищев. С Ю Каганов, 1982; Ю.Е.Вельтищев, 1994; Б А Кобринский, 1994; С.В.Рачинс<ий и соавт., 1995; В.К.Таточенко и соавт., 1996).

Актуальность научных исследований по данной проблеме определяется не только стабильно высоким уровнем распространенности рецидивирующего бронхита, составляющего треть всех пульмонологических больных, страдающих рецидивирующими и хроническими заболеваниями брон-холегочной системы (Р.Г.Артамонов, 1988; С.М.Гавалов и соавт., 1984, 1995; E.Szekely et at, 1981), но и значительным числом случаев неблагоприятного его исхода с трансформацией в хронический бронхит (А.В.Богданова, 1984, 1985, 1996; Г.И.Киршин, 1982; L.Hlouskova, Y.Holisten, 1993) и бронхиальную астму (Р.Г.Артамонов, 1988; С.М.Гавалов и соавт., 1995; W.W.Busse, 1988).

Все это диктует необходимость прогнозирования риска возникновения рецидивирующего бронхита у детей, разработки критериев его ранней диагностики, дальнейшего изучения патогенетических механизмов формирования и рецидивирования патологического процесса с целью обоснования лечебно-реабилитационных мероприятий и организационно-методических подходов к профилактике данного заболевания.

Многочисленными исследованиями последних лет установлены группы факторов, ответственных за развитие рецидивирующего бронхита (генетические, пренатальные, анатомо-возрастные, внешней среды), ведущие патофизиологические проявления, оказывающие влияние на клиническую картину заболевания, уточнены многие патогенетические механизмы данного состояния, определяющие фазовую характеристику его развития, сформулирована концепция стадийности, позволяющая оптимизировать диагностику и терапию (С.В.Рачинский и соавт., 1978, 1995; В.К.Таточенко к соавт., 1981, 1996; К.Ф.Ширяева, 1984, 1985; Р.Г.Артамонов, 1984, 1988; С.М.Гавалов и соавт., 1984, 1996; В.В.Дурягин, 1994; И.В.Слобожанкин и соавт., 1986; А.В.Богданова и соавт., 1987, 1996; В.П.Сорогин, 1987; НАОнучин, 1987; P.N.Lee, 1987).

В научной литературе также убедительно доказано, что одним из возможных механизмов, способствующих возникновению и рецидивированиго воспалительного процесса в бронхолегочной системе могут быть нарушения структуры и функции легочного сурфактанта, являющиеся обязатель-

ным компонентом почти всех пульмонологических заболеваний (ААБиркун и соавт., 1986; В.А.Березовский и соавт., 1989; И.В.Богадельников и соавт., 1994; С.В.Бестужева, 1991, 1995; МЛ-АвМоп е1 а\, 1992).

Однако, при наличии работ, касающихся различных сторон этой проблемы, на наш взгляд отсутствует комплексное и многоуровневое изучение количественных изменений поверхностно-активных фосфолипидов легочного сурфактанта. Акцент большинства исследователей смещен в сторону изучения одного из уровней липидного метаболизма поверхностно-активной выстилки легких. В то же время остаются неясными механизмы последовательного включения р патологический процесс при рецидивирующем бронхите клеточного (эритроцит), органного (конденсат выдыхаемого воздуха) и организменцого (сыворотка крови) уровней функционирования фосфолипидных параметров сурфактантной системы легких.

Остается практически неизученной роль антенатального (первичного) дефицита поверхностно-актиных фосфолипидов и постнатального (вторичного) повреждения поверхностно-активной выстилки легких в формировании рецидивирующего бронхита у детей. Не раскрыты с патогенетических позиций изменения липосинтетических и липолитических параметров легочного сурфактанта для обеспечения липидного гомеостаза в ходе развития патологического процесса, характер межсистемного взаимодействия и особенности кооперативной ответной реакции липидных компонентов сурфактантной И антисурфактантной системы легких на вирусно-бакгериальную агрессию.

Отсутствуют четкие функционально-лабораторные и хронобиологиче-ские' критерии диагностики нарушений респираторной и метаболической функции легких & различные периоды заболевания не определены информативная значимость и диагностический вес этих параметров в ходе динамично изменяющегося воспалительного процесса.

Можно полагать, что предпринятое комплексное решение поставленных вопросов позволит не только раскрыть один из возможных патогенетических вариантов рецидивирующих форм, бронхитов, но и научно обосновать подходы к терапевтической коррекции выяленных.отклонений, что несомненно способствовало бы снижению заболеваемости рецидивирующим бронхитом и улучшению его прогноза.

цель НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Раскрыть патогенетические механизмы изменений липидных парамет- ■ ров сурфактантной системы легких с тем, чтобы обосновать и разработать технологию диагностики, прогнозирования и направленной терапевтической коррекции у детей с рецидивирующим бронхитом.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Установить характер липидных изменений легочного сурфактанта, оценить диагностическую и прогностическую значимость его отдельных параметров в динамике рецидивирующего бронхита в зависимости от особенностей его течения и формирования. Уточнить факторы риска первичного и вторичного повреждения поверхностно-активных свойств легких и их роль в возникновении рецидивирующего бронхита на разных этапах его формирования.

2 Выявить отклонения основных показателей, характеризующих состояние антисурфактантной системы легких, установить их роль в механизмах пролонгирования воспалительного процесса при рецидивирующем бронхите.

З.Дать клиническую оценку нарушений циркадианной организации отдельных параметров респираторной, метаболической, сурфактаной системы легких и разработать'хронобиологический алгоритм диагностики периодов рецидивирующего бронхита.

-».Определить функциональные взаимосвязи между липосинтетически-ми и липолитическими показателями на клеточном, органном и организ-менном уровнях для уточнения патогенетических механизмов повреждения поверхностно-активных свойств легочного сурфактанта на различных этапах развития заболевания.

5.Дать функционально-биохимическую характеристику выявленных изменений респираторной функции легких и состояния липидного метаболизма в сурфактантной системе легких, оценить порядок включения отдельных его компонентов в динамике рецидивирующего бронхита. Выделить компенсаторно-приспособительные и дизадаптационные сдвиги при этом заболевании, систематизировать их диагностические критерии.

6.Выявить влияние и оценить информативную значимость интегральных факторов риска континуума формирования рецидивирующего бронхита, разработать и систематизировать на этой основе организационно-методические подходы к первичной профилактике данного заболевания и Повторных его рецидивов начиная с антенатального периода.

7.Обосновать применение препаратов, модулирующих функциональную активность липидов легочного сурфактанта для поэтапной коррекции выявленных нарушений и оценить эффективность предложенных еурфак-тантпротективных комплексов при рецидивирующем бронхите у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В настоящей работе впервые в педиатрии:

— Раскрыты общие закономерности изменений липидных и фосфоли-пидных компонентов сурфактантной системы легких, их взаимосвязь с кли-

нико-функциональными проявлениями, периодом, особенностями течения и формирования рецидивирующего бронхита, что свидетельствует о патогенетической значимости при данном заболевании отмеченных структурно-биохимических преобразований поверхностно-активной выстилки легких.

— Показана активация процессов катаболизма сурфактантных фосфо-липидов (инициация свободнорадикального окисления липидов, снижение антиокислительной активности, усиление фосфолипазного гидролиза, дисбаланс внутриклеточного метаболизма двухвалентных катионов) во взаимосвязи с периодом патологического процесса и влиянием внешних повреждающих факторов.

— Установлены межсистемные взаимодействия, указывающие на кооперативный ответ параметров сурфактантной и антисурфактантной системы легких на клеточном, органном и организменном уровне для поддержания определенного соотношения липосинтетических и липолитических процессов при рецидивирующем броихите.

— Концептуально обоснована сущность первичного и вторичного повреждения поверхностно-активных фосфолипидов сурфактантной системы легких в постнатальном онтогенезе, что определяет среди детей, перенесших идиопатический СДР группу повышенного риска континуума формирования рецидивирующего бронхита и необходимость превентивных мероприятий с антенатального периода.

— Раскрыты компенсаторно-приспособительные и дизадаптационные реакции сурфактантной системы легких, установлена последовательность • включения различных уровней функционирования липосинтетических и пи-политических процессов в динамике развития рецидивирующкго бронхита. Систематизирована патогенетическая схема метаболических изменений фс фолипидов поверхностно-активной выстилки легких при данном заболевании.

— Определены интегральные взаимосвязи между параметрами респираторной, метаболической активности легких, показателями липидного го-меостаза сурфактантной и антисурфактантной системы, что позволило установить функциональные и биохимические маркеры доклинического распознавания риска формирования синдрома бронхиальной обструкции при рецидивирующем бронхите.

— Систематизированы индивидуальные биоритмологические профили бронхиальной проходимости, респираторного влаговыделения, поверхностно-активных фосфолипидов легочного сурфактанта, двухвалентных катионов в динамике заболевания. Установлена информативная ценность циркадианных характеристик респираторной и метаболической функции легких для обоснования индивидуальной хронобиологической коррекции.

— Разработана технология дифференцированного наблюдения и оз-

доровления детей с рецидивирующим бронхитом, включающая алгоритмы прогноза возникновения, диагностику клинико-функциональных возможностей респираторной и сурфактантной системы легких, комплексные критерии риска неблагоприятного исхода и патогенетически обоснованные превентивные и коррегирующие мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

— Выделены группы высокого риска возникновения рецидивирующего бронхита, предложены перинатальный прогностический алгоритм и формализованные таблицы с определением информативной ценности каждого из элементов для их верификации, а также для прогноза особенностей течения патологического процесса.

— Предложен комплекс клинико-функциональных и циркадианных характеристик для мониторинга нарушений респираторной и метаболической активности легких в различные периоды рецидивирующего бронхита.

— Даны хронобиологические характеристики бронхиальной проходимости, респираторного влаговыделения, поверхностно-активных свойств легочного сурфактанта для обоснования коррекции выяленных циркадианных нарушений с учетом индивидуальных биологических ритмов у больных детей.

— Определены функционально-лабораторные и хронобиологические критерии для оценки риска неблагоприятного исхода заболевания.

— Показано положительное влияние предложенных методов сурфак-тантпротективной коррекции выявленных нарушений поверхностно-активных фосфолипидов на показатели резистентности (уменьшение длительности обострений, удлинение клинической ремиссии) больных с рецидивирующим бронхитом.

— Предложена, обоснована и апробирована система первичной профилактики рецидивирующего бронхита и систематизированы организационно-методические принципы ее проведений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Результаты работы доложены на итоговых научных конференциях "Научные чтения" Ивановской государственной медицинской академии (1982-1997),. Всесоюзной конференции "Современные методы диагностики и лечения перинатальной патологии" (Москва-Ереван, 1981), XI Всзсоюз-ном съезде детских врачей (Москва, 19В2), VII Всероссийском съезде педиатров и акушеров-гинекологов (Казань, 1S88), I Научно-практической конференции Тартусского университета (Тарту, 1989), II Всесоюзной конференции (Минск, 1989), Научно-практической конференции "Научно-технический прогресс и здоровье населения" (Красноярск, 1990), Научно-

практической конференции, посвященной 130-летию Ивановской областной клинической больницы (Иваново, 1991), 111 Научно-практической конференции " Сурфактантная и антисурфактантная система легких" (Ялта, 1991), II Всероссийском конгрессе по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991), II, IV, V, VI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992, Москва, 1994, Москва, 1995, Новосибирск, 1996), Пленума Всероссийского научного общества детских врачей (Москва-Петрозаводск, 1992), Международном симпозиуме "Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологичесшх воздействий на внутренюю среду организма (Чолпон-Ата, 1993), Научно-практической конференции "Опыт и проблемы экологического образования школьников" (Пенза, 1993), I Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы теории и практики физической медицины" (Иваново, 1993), II Международной конференции "Циклические процессы в природе и обществе" (Москва, 1994), I Национальном конгрессе по профилактической медицине (Санкт-Петербург, 1994),. заседании проблемной комиссии Ивановской государственной медицинской академии "Возрастные особенности детского организма в норме и патологии" (Иваново, 1995) и областного отделения Российского общества детских врачей (Иваново, 1990-1995), I Конгрессе педиатров России (Москва, 1995), Международной конференции "Улучшение качества жизни при астме и аллергии" (Санкт-Петербург, 1995), Межобластной научно-практической конференции врачей педиатров "Актуальные проблемы пульмонологии детского возраста" (Владимир, 1995), Научно-практической конференции, посвященной 10-летию факультета последипломного образования врачей ИГМА (Иваново, 1995), Международном симпозиуме "Экология • и здоровье" (Тверь, 1996), Межобластном симпозиуме "Хронические обструктианые заболевания легких1 (Владимир, 1996), VII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1697).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в учебный процесс и практическую работу кафедры педиатрии ФПОВ, лечебного и педиатрического факультетов Ивановской государственной медицинской академии. Выпущена монография "Сурфактант легких и синдром дыхательных расстройств у новоржденных детёй" (Москва, 1987, 142 с), изданы методические разработки "Неспецифические заболевания органов дыхания у детей (диагностика, реабилитация, профилактика), (Иваново, 1989,48с), "Часто болеющие дети, часть I (факторы риска, диагностика, прогнозирование)", (Иваново, 1992, 25с), "Часто болеющие дети, часть II (реабилитация, профилактика, диспансеризация" (Иваново, 1992, 40С).

В практику работы детских отделений Ивановской областной клинической больницы, отделенческой больницы ст. Иваново, областного пульмонологического санатория "Малышок", детских поликлиник 3,6,11 г. Иваново внедрены поэтапно методы прогнозирования, функционально-лабораторного контроля и коррекции нарушений метаболизма липидов сурфакгантной системы легких у детей с рецидивирующим бронхитом.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 402 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 55 таблицами, 65 рисунками, 2 схемами. Библиография включает - 305 отечественных и 218 зарубежных публикаций,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Организация, объем и методы исследования.

Организация научно-исследовательской работы основывалась на методологическом подходе, определенном с позиций современного представления о единой системе функционирования параметров сурфакгантной и энтисурфактантной системы легких (Е.Я.Панков, 1991; О.С.Коцарев, 1991), о закономерностях взаимоотношений структурных и функциональных изменений респираторной и метаболической функции легких (Н.В.Сыромятникова, 1987) в ответ на различные интегральные факторы риска на этапах формирования и пролонгирования патологического процесса при бронхолёгочной патологии, в том числе и при рецидивирующем бронхите у детей. *

Основу настоящей работы составил анализ клинико-анамнестических наблюдений и лабораторно-инструментальных исследований 497 детей в возрасте от 3 до 14 лет. Из них основные группы наблюдения составили 409 детей с рецидивирующим бронхитом, группой сравнения явились 52 ребёнка с острым бронхитом, а контрольную составили 36 здоровых детей. При этом, возрастной состав основных и контрольных групп детей был идентичен. У 77 детей, перенёсших идиопатический СДР, с верифицированным дефицитом сурфактантных фосфолипидоз, осуществлён проспективный мониторинг за состоянием здоровья до 12-17-летнего возраста.

Работа проводилась в пульмонологическом отделении Областной клинической больницы, детском пульмонологическом отделении больницы станции Иваново, санатории "Малышок", профилактории Камвольного комбината, детских поликлиниках Э, 6,11.

На первом этапе отбор детей для обследования проводился э соответствии с критериями рецидивирующего бронхита, предложенными К.Ф.Ширяевой (1984), А.В.Богдановой (1985), Р.Г.Артамоновым (1987), Московским симпозиумом по совершенствованию классификации неспецифических заболеваний легких у детей (1995).

План работы предусматривал тщательное изучение данных анамнезов, оценку состояния больных, динамику клинических симптомов заболевания, функциональных показателей (клинический анализ крови, мочи, кала, протеинограмма, аллерго- и иммунотесты, КОС, электролиты пота, данные функции внешнего дыхания, пикфлоуметрии, электрокардиографии, рентгенографии).

Система мукоцилиарного клиренса бронхиального дерева у детей изучалась по методу Власовой А.С. (1991). Влаговыделительная функция легких оценивалась по методу О.Я. Яковлевой и соавт. (1987), измеренное количество конденсата выдыхаемого воздуха! выражалось числовым значением в единицу времени и называлось минутным объемом влаговыделе-ния (мл/мин).

Методологической основой изучения параметров липидного гомеоста-за сурфактантной и антисурфактантной системы легких в различных биологических средах организма явилась концепция Д.С. Саркисова (1987) о структурных основах и механизмах надежности биологических -систем на всех уровнях организации: молекулярном, органоидном, клеточном, тканевом и органном.

Для решения клинических задач определен объем и алгоритмы комплексного обследования, включающего: исследование показателей, характеризующих состояние лилосинтетических и липолитических процессов на клеточном, органном и организменном уровнях.

Функциональное состояние сурфактантной системы легких оценивалось по изменению липидного и фосфолипидного состава) конденсата выдыхаемого воздуха, сыворотки крови и мембран эритроцитов. Сбор К0В проводился по методу Г.И Сидоренко и соавт. (1981).

Липидный экстракт КВВ получали из проб объемом 1,5 мл по Методу Фолча (1957). Для экстракции липидов сыворотки крови был выбран метод, предложенный А.С.Бурковой и И.А. Щабановой (1972), одним из достоинств которого является необходимость для анализа малых порций сыворотки (0,2мл). ,

Липиды из мембран эритроцитов выделяли методом гипотонического гемолиза (В.И.Крылов, 1980) и экстрагировали по Фолчу.

Установлено, что основным компонентом легочного сурфактанта являются не общие, а поверхностно-активные фосфолипиды, поэтому при изучении фосфолипидного спектра сыворотки крови применили метод оса-

ждения холодным ацетоном (L.Gluck et at. 1967), который позволяет выделять поверхностно-активную фракцию из общих фосфолипидов.

Разделение липидов на фракции осуществляли методом тонкослойной хроматографии на стандартных пластинах "АРМСОРБ" ТСХ-КСКГ -4Ф-254 в системе растворителей гексан: диэтиловый эфир: метанол: ледяная уксусная кислота (90:20:3:2) для нейтральных липидов и хлороформ: метанол: 25% аммиак (13:5:1) для фосфолипидов (Е.А. Покровский, A.B. Каргаполов, 1971).

При идентификации нейтральных липидов использовались свидетели: триолеин, пальмитиновая кислота, холестерин. Идентификация фосфоли-пидных фракций осуществлялась методом специфической окраски функциональных групп <М. Кейтс, 1975). Были идентифицированы следующие фракции нейтральных липидов: фосфолилиды, холестерин, свободные жирные кислоты, триглицериды, эфиры холестерина и фракции фосфолипидов: лизофосфатидилхолин, фэсфатидилсерин, сфингомиелин, фосфа-тидилхолин, фосфатидилзтаноламин и фосфатидные кислоты.

После разделения фракций, для проявления пластины обрабатывались 10 процентным раствором фосфорномолибденовой кислоты в этиловом спирте. Количественный состав липидов рассчитывали в относительных значениях по денситограммам, полученным на денситометре "БИАН -170".

О поверхностно-активных свойствах легочного сурфактанта в КВВ су-дилй по величинам поверхностного натяжения - минимального и максимального, которые определяли на весах типа "Вильгельми-Ленгмюра". По величинам ПНмин и ПНмакс рассчитывали индекс стабильности (Кпементса).Величину индекса Клемзнтса выражали о условных единицах.

Параметры, отражающие катаболизм липидоз и фосфолипидов легочного сурфактанта оценивались нами по показателям свободно-радикального окисления пипидоа, антиоксидантной защиты, активности эндогенных фосфолипаз, ионизированного кальция и магния в исследуемых биологических средах.

■ Для оценки интенсивности процессов ПОЛ определяли содержаний малонового диальдегида в сыворотке крови и мембранах эритроцитов по методу К. öagi (1668) и в КВВ по модифицированному методу Э.Н.Коробэйнмковой (1989). Полученные, результаты выражали в нмоль/ мл.

Антиоксидантные параметры сыворотки кроем и КВВ изучались по г„*э-тоду М.Ш.Лромыслова, М.Д. Демчук (1990).

Активность эндогенных фосфолипаз в биологических средах опредз-ляли по методу F. Haberman с соавт.(1973).

Концентраций магния и кальция в сыворотке крови, эритроцитах Ii

КВВ,определяли методом атомно-адсорбционной спектрофотометрии на аппарате в пламени ацетилен-воздух по методу Меньшикова В В. (1987). Расчет выражали в ммоль/л.

Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови, эритроцитах и КВВ измеряли на ионоселектианом микроанализаторе фирмы Radelkis. Забор и обработка материала проводились строго в анаэробных условиях. Результат выражали ммоль/л.

Исходя из методологии исследования отличительной особенностью настоящей работы явился единый методический подход к изучению отдельных параметров респираторной и сурфактантной системы легких с позиции биологических ритмов.

Все дети были синхронизированы в режиме дня в соответствии с требованиями, предъявляемыми к хронобиологическим исследованиям. Показатели регистрировались не менее 4-6 раз в сутки с интервалом 3-6 часов.

Хронобиологический мониторинг включал следующие показатели респираторной и метаболической функции легких: бронхиальную проходимость, респираторное влаговыделение, поверхностно-активные фосфоли,-пиды КВВ, индекс Клементса КВВ, холестерин, кальций и магний КВВ и секрета полости рта.

Для обработки хронобиологической информации функциональных и биохимических показателей применяли Косинор-анализ, предложенный F.Halberg (1969).

Аппроксимация индивидуальных суточных кривых изучаемых показателей явилась первым этапом построения модели биоритмов методом "Косинор". В результате определялись среднесуточный уровень, амплитуда и акрофаза.

На втором этапе усреднялись индивидуальные показатели и рассчитывались среднегрупповые доверительные интервалы среднесуточного уровня, амплитуды и акрофазы колебаний функциональных и биохимических параметров, одновременное определение общегрупповых и индивидуальных закономерностей циркадианных ритмов у детей в различные периоду РБ, что позволило нам установить индивидуально-типологические особенности становления биологических ритмов отдельных показателей респираторной и метаболической функции легких у данного контингента больных.

Диагностика десинхроноза строилась с учетом классификации биоритмов, предложенной И.Е. Оранским (1986).

Статистическая обработка полученных данных проведена на ЭВМ 486.Д 2166, IBM PC/AT 286, 386 с использованием пакетов прикладных программ "Evreka" (приближение функции по методу наименьших квадратов -Косинор-анализ), "Microsoft works 2,0" (электронные таблицы), и "Statgrafics

3,0" (иллюстративная графика).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. КПйнико-функМиональная характеристика больных.

Нами отмечено, что более половины обследованных больных имели возраст от 3 до 6 лет, детей 7-11 лет было 33,74%, старше 11 лет - 5,87%. Полученные нами данные совпадают с результатами обследования по распространенности РБ в различных возрастных группах (Р.Г.Артамонов, 1987; А.В.Богданова, 1987; Е.Бгеке1уе1 а1.1991).

При изучении клинических проявлений РБ выявлено, что давность заболевания у 13.41% больных РБ не превышала двух лет, у 56.1% составляла от двух до пяти лет, у 30.49% детей от начала заболевания прошло больше 5 лет. В 60.98% случаев появлению рецидивирующего бронхита предшествовал период, характеризующийся частыми респираторно-вирусными инфекциями. У 20.73% развитие рецидивирующего бронхита было связано с перенесенным острым бронхитом, причем у 82.35% из них, бронхитом осложнилось первое же острое респираторное заболевание. В 18.29% случаев основой для формирования рецидивирующего бронхита послужила острая пневмония, у 53.33% детей она была первым перенесенным заболеванием. Рецидивирующий бронхит у половины обследованных нами детей протекал с обострениями чаще 3 раза в год , у 68.54% отмечалась склонность к затяжному течению обострений, длительность которых превышала три недели.

Характер течения патологического процесса у детей с РБ детерминирован возрастом и в значительной мере зависит от особенностей респираторного анамнеза. Наибольшее влияние на формирование рецидивирующего бронхита, протекающего с частыми обострениями, имеющими склонность к затяжному течению, оказывают повторные эпизоды респираторно-вирусных инфекций и бронхитов на первом "году жизни, а из социально-гигиенических факторов наличие рядом с домом промышленных предприятий.

Ранняя вирусно-бактериальная инфицированность, её рецидивирова-ние и вовлечение в патологический процесс перифирических дыхательных путей у детей данной группы могут быть связаны с задержкой в становлении гилофизарно-надпочечникозой системы, механизмов специфической и неслецифической резистентности организма, дифференцировки бронхиального дерева и легочной ткани вследствие Неблагоприятного течения ан-те-, интра- и неонатального периода (К.А.Сотникова и соавт., 1984), т.к. у 48,57% матерей обследованных нами детей с РБ, беременность протекала с гестозом, у 25, 71% имели место профессиональные вредности, связан-

ные с воздействием химических веществ и запылённостью до и во время беременности, у 39,29% отмечалось патологическое течение родов, у 37,14 % детей диагностирована пре- и лостнатальная гипоксия, период новорождённое™ у 7,86% больных осложнился гнойно-септическими заболеваниями, у 8,57% - реслираторно-вирусными инфекциями и пневмонией, а у 11,45% - идиопатическим СДР.

У детей с РБ, которые в периоде новорожденное™ перенесли СДР, обусловленный дефицитом лёгочного сурфактанта, верифицированный нами результатами антенатального и прижизненного изучения ПАФЛ в ам-ниотической жидкости и фарингеальных аспиратах, обратила на себя внимание более высокая частота встречаемости неблагоприятных факторов риска как медико-биологического, так и респираторного анамнезов по сравнению с вариантом этого заболевания у детей без СДР в анамнезе.

Так, осложненное течение беременности и патология интранатального периода выявпялись в 2 раза, а указания на перенесённые матерью во время беременности вирусно-бактериальные инфекции обнаруживались в 4 раза чаще в этой группе больных.

Большинство из них (60,27%) впервые заболели в возрасте до 3 месяцев. Рецидивы вирусно-бактериальных инфекций на первом году жизни регистрировались в 1,5 раза чаще; первым перенесённым заболеванием были бронхит и пневмония, причём повторные эпизоды этих нозологических форм диагностировались в 2 раза чаще уже на первом году жизни, в сравнении с детьми без СДР в анамнезе.

Можно предположить, что выявленные патологические отклонения э анте-, интра- и раннем неонатальном периоде, факторы риска способствуют не только биохимической незрелости лёгких плода и новорожденного с развитием СДР, .обусловленного дефицитом сурфактантных фосфолили-дов, но и играют патогенетическую роль в постнатальном становлении функциональных возможностей бронхолёгочной системы у детей (Г.М.Дементьева и соавт., 1994, 1896; К.А. Сотникова и соавт., 1384; V. \/аисЬег е! а1, 1988; Р.Агйэвопе е! 1984).

Это суждение подтверждается данными о том, что более чем у половины (63,64%) детей, имеющих идиопатический'СДР, при проспективном наблюдении нами отмечено формирование рецидивирующей бронхолёгочной патологии. Причем, выявляется четкая зависимость частоты возникновения бронхолёгочной патологии в постнатальном онтогенезе от степени тяжести дыхательных нарушений, наличия и количества анте- и интрана-тальных факторов риска. В структуре бронхолегочных заболеваний у них на первом месте регистрируется РБ (33,77%), на втором - аллергические поражения дыхательной системы (респираторный аллергоз - 15,58%, бронхиальная астма - 3,83%) и на третьем - повторные и затяжные пневмонии

(14,28%).

По всей вероятности, на фоне первичного дефицита поверхностно-активных ФЛ в антенатальном периоде, в постнатальном онтогенезе у детей присоединяется вторичное повреждение альвеолярного сурфактантно-го комплекса как в результате воздействия микробно-вирусных ассоциаций, так и других неблагоприятных факторов риска внешней среды (Р.Ardissone et at, 1984; D.Bader etat, 19Э7; E.Kraybill et at, 1989, V.Vaucheret at, 1988).

Изучение функциональной активности цилиарного аппарата выявило различные изменения МЦК в зависимости от характера и периода патологического процесса в бронхиальном дереве.

Наиболее выраженное замедление мукоцилиарного дренажа зарегистрировано в периоде обострения РБ (23,82+0,85 мин.) и в острую фазу простого бронхита (19,25+0,9 мин.). Степень нарушения функциональной активности мерцательного эпителия по мере выздоровления от острого и РБ уменьшилась. Однако, темпы восстановления циЛиарной активности ресничек у детей сравниваемых групп были различными. Так, в периоде выздоровления от острого бронхита МЦК выравнивался, а при РБ нормализация скорости выведения бронхиального секрета отмечена только спустя 2-3 месяца после обострения.

Результаты работы Л.И.Дворецкого и соавт, (1991), Б.И.Гельцера, С.А Гуляева (1994), В.И.Кобылянского и соавт. (1995), также показали, что при бронхолегочных заболеваниях восстановление фазовых характеристик движения ресничек мерцательного эпителия происходит значительно позднее установления клинических И рентгенологических критериев выздоровления.

Наиболее часто встречающимся нарушением ФВД у детей с РБ являются отклонения в объемных и скоростных показателях, признаки которых у значительного числа больных сохраняются и в период нестойкой клинической ремиссии. Результаты наших исследований совпадают с полученными в ходе изучения ФВД у детей с этим заболеванием другими ¿¿торами (Р.Г.Артамонов, 1987, К.Ф.Ширяева, 1984, А.В.Богданова и соавт., 1987).

Поскольку бронхоспазм как ведущая причина обструкции у обследованных нами детей была исключена, можно предположить, что нарушение бронхиальной проходимости у них определялось, в основном, гиперсекрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов, а также нарушением дренажной функции легких.

Сопоставление показателей респираторной влагопотери у здоровых и больных, страдающих острым и РБ, позволило установить, что при развитии патологического процесса Минутная и удельная респираторная влаго-потеря существенно изменяются. Максимальный дефицит объёма легочного влаговыделения выявляется в острую фазу бронхитического процесса. В

динамике заболевания отмечается постепенное увеличение количественных характеристик этой метаболической функции, однако, и в периоде полной клинической ремиссии РБ выравнивания влаговыделения легкими не происходит. Более глубокое подавление объема респираторного влаговыделения регистрируется при РБ, протекающем с частыми и длительными обострениями патологического процесса, а также с наличием зон риска бронхиальной обструкции, определяемых по параметрам пикфлоуметрии. Следовательно, выявленные изменения легочной влагопотери, МЦК, ФВД могут входить, вероятно, в число патогенетических факторов, способствующих не только возникновению, но и пролонгированию воспалительного процесса в бронхиальном дереве.

2. Системный анализ изменений фосфолипидов легочного сур-фактанта и маркеров их катаболизма у больных рецидивирующим бронхитом.

2.1. Количественная оценка динамики фосфолипидного метаболизма сурфактантной системы легких.

В ходе проведенного у детей с рецидивирующим бррнхитом исследования липидного и фосфолипидного спектра сыворотки крови, мембран эритроцитов, КВВ, косвенно отражающих биохимический состав поверхностно-активной выстилки легких (Н.И. Сидоренко с соавт., 1981; В А. Березовский, В Ю. Горчаков, 1989; И Л■ Бабий, 1996), выявлена его зависимость от фазы патологического процесса.

Для периода обострения характерным было уменьшение во всех изучаемых средах уровня фосфатидилхолина - основного структурного компонента легочного сурфактанта. Его снижение в этот период связано, по-видимому, с непосредственным воздействием на альвеолярный сурфак-тантный комплекс вирусно-микробных агентов и других неблагоприятных факторов внешней среды, повышенным расходом ПАФЛ сурфактанта з связи с активацией некоторых его функций и недостаточным синтезом, одной из основных причин которого является, по всей вероятности, нарушение энергетических процессов. Подтверждением этому служит отмеченное нами в период обострения РБ увеличение удельного веса НЭЖК, высокий уровеьь которых рассматривается как компенсаторно-приспособительная реакция организма в ответ на возрастание потребности в энергии при недостаточном синтезе макроэргов (А.И.Рывкин, 1984; Tohashi et at, 1994).

Основным путем синтеза фосфатидилхолина в легких является цити-диндифосфатхолиновый (I.Relier, 1978), начинающийся с фосфорилирова-ния холина АТФ, снижение запасов которого, как мы полагаем, сопровождается активизацией синтеза фосфатидилхолина путем трехступенчатого

метилирования фосфатидилэтаноламина, играющего важную роль на ранних этапах онтогенеза. При этом, наряду с ФХ синтезируются и другие фосфолипиды, в частности, ФС и ФЭА, изменение концентрации которых отмечено у обследованных нами детей во все периоды рецидивирующего бронхита. Об активизации в легких в период обострения РБ альтернативного пути синтеза фосфатидилхолина свидетельствуют и корреляционные зависимости между содержанием ФХ и ФЭ, ФЭ и ФС, ФЭ и ФК.

Кроме того, падение уровня фосфатидилхолина сопровождается повышением метаболической активности обладающего поверхностно-активными свойствами (V.Kirkland et at, 1974) сфингомиелина, на что указывает увеличение его концентрации в КВВ, сыворотки крови и эритроци-тарных мембранах и ее зависимость от уровня ФХ, ФС и ФК.

По мере клинического улучшения содержание фосфатидилхолина в биологических средах повышалось, удельный вес фосфатидилэтаноламина и сфингомиелина, напротив, снижался, одновременно отмечалось уменьшение числа связей между уровнем отдельных ФЛ компонентов, что, по нашему мнению, отражало переход на синтез ФХ преимущественно по основному пути в связи с восстановлением процессов фосфорилирования, о чем свидетельствовала нормализация в период клинической ремиссии уровня НЭЖК. Однако, следует отметить, что концентрация фосфатидилхолина в КВВ, сыворотке крови и мембранах эритроцитов в период стойкой клинической ремиссии, по сравнению со здоровыми детьми, оставалась сниженной, сохранялась и отрицательная связь между уровнем ФХ и ФЭ.

Основным источником материалов для синтеза сурфактанта служат вещества, депонируемые легкими из крови (В.А. Березовский, В. Ю. Горчаков, 1982, S. Condorelli е а, 1972, D. Gail е а, 1978, R. Zachman, F. Tsao, 1980), в то же время, часть продуктов распада поверхностно-активных веществ легкого путем трансэпителиального транспорта выносится в кровеносные сосуды (В.А. Березовский, В.Ю. Горчаков, 1982). Следовательно, фосфолипидный спектр альвеолярной выстилки й липидный состав сыворотки крови, мембран эритроцитов взаимосвязаны. Учитывая, что для поддержания поверхностноактивных свойств альвеолярной выстилки необходимы ФЛ, содержащие насыщенные жирные кислоты, можно предположить, что а условиях повышенного расходования сурфактанта, депонироваться из крови они будут в первую очередь.

Сопоставление фосфолипидного и липидного спектра КВВ, сыворотки крови и эритроцитарных мембран у детей с рецидивирующим и острым бронхитом показало одинаковую направленность изменений. Но при этом число внутрисистемных связей между отдельными фосфолипидными ком-. понентами у детей с острым бронхитом было ограниченным, что, как мы полагаем, свидетельствует о меньшей значимости при этом заболевании

перехода синтеза ФХ на путь метилирования ФЭ вследствие существования других компенсаторных механизмов. Это и подтверждают данные об изменении липидного спектра сыворотки крови и анализа корреляционных зависимостей между уровнем отдельных фосфолипидных компонентов в изучаемых средах.

Различный характер корреляционных зависимостей, отмеченный нами у детей с острым и рецидивирующим бронхитом, отражает, как мы полагаем, глубину повреждения ССЛ и порядок включения компенсаторных механизмов при изучаемых заболеваниях. Так, воспалительный процесс при остром бронхите сопровождается выраженной метаболической активностью ПАФЛ сыворотки крови и мембран эритроцитов, отдельные фракции которых интенсивно поглощаются легкими и, в большинстве случаев, р готовом виде используются для обновления легочного сурфактанта. У детей с РБ в период обострения потребность в ФЛ компонентах превышает возможность их получения из ПА фракции сыворотки, при этом начинают потребляться и фосфолипиды, не обладающие поверхностно-активными свойствами, а также включается альтернативный путь синтеза ФХ в легочной ткани.

В период неполной клинической ремиссии синтез ФХ в легких путем метилирования ФЭ, по-видимому, постепенно утрачивает свою значимость, при этом большее значение приобретает поглощение из сыворотки крови готовых фосфолипидных компонентов.

Наличие внутрисистемных связей в поверхностно-активной фракции фосфолипидов в период ремиссии свидетельствует, по нашему мнению, о сохранении необходимости поддержания фосфолипидного гомеостаза в ССЛ и о недостаточности механизмов, участвующих в этом, поскольку нормализации уровня фосфатидилхолина во всех биологических жидкостях, кас отмечалось выше, в период стойкой ремиссии не происходит.

Однако, отмеченные изменения ФЛ и липидного спектра КВВ, сыворотки крови, мембран эритроцитов и в фазу реконвалесценции, вероятно, свидетельствует не только о сохраняющихся' метаболических нарушениях, но и об отсутствии полного восстановления фосфолипидных структур альвеолярной выстилки легких.

Эти суждения подкрепляются результатамй экспериментальных и клинических исследований, убедительно доказавших значительную уязвимость фосфолипидов системы легочного сурфактанта при бронхолегочных заболеваниях и трудность ее выравнивания в периоде выздоровления (А.М.Ярош, Г.Н.Паневская, 1991, Б.И.Гельцер, 1991, И.Н.Усов, Г.Н.Войтович, 1991, Е.И.Прахйна, 1992).

■ Характер изменений липидного и фосфолипидного спектра КВВ, сыворотки крови и мембран эритроцитов у детей с РБ, помимо фазы патологи-

ческого процесса, детерминирован особенностями его течения.

Результаты проведенного сравнительного исследования позволили установить, что РБ, протекающий с частыми обострениями, сопровождается более значительными повреждениями липидных и фосфолипидных структур легочного сурфактанта. Об этом свидетельствует более существенное снижение фосфатидилхолина на фоне увеличения ФЭА, СМ, НЭЖК в острый период заболевания. В фазу неполной клинической ремиссии на фоне сохраняющихся изменений присоединяется снижение ЛФХ, ФЭА и ТГ.

Причиной снижения уровней ЛФХ и ФЭА у детей с частыми обострениями может быть включение альтернативных способов синтеза ФХ путем ацилирования ЛФХ и метилирования ФЭА в связи с истощением других компенсаторно-приспособительных механизмов, способствующих поддержанию нормального уровня ФХ (Т.Akino etat, 1978; G.Skovronski etat, 1983).

Увеличение срока болезни сопровождалось достоверным снижением в периоде обострения РБ ФХ, ФЭА, ФК и существенным увеличением продукта деградации - ЛФХ во всех исследуемых биологических жидкостях. Псьаление ФК а легочном сурфактанте КВВ связано, по-видимому, с активизацией альтернативного пути синтеза ФХ, уменьшение их концентрации по мере увеличения длительности заболевания может быть вызвано истощением данного приспособительного механизма.

Интенсификация распада ПАФЛ сохранялась у больных, страдающих РБ более 5 лет, и в периоде неполной, полной клинической ремиссии, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ЛФХ в сывороточном и мембранном спектре фосфолипидов.

Отклонения фракционного состава фосфолипидов сыворотки крови и КВВ у больных РБ в различные периоды заболевания были сопряжены с состоянием суточного ритма бронхиальной проходимости. Это выражалось, в том, что более глубокие изменения в спектре фосфолипидов исследуемых биологических жидкостей (снижение ФХ с одновременным увеличением мембранолитической фракции ЛФХ, а также СМ, ФС) выявлено у детей с наличием зоны риска бронхиальной обструкции по параметрам циркадианного мониторинга МОСвыд.

На основании результатов этих исследований можно предположить, что биохимическими маркерами риска формирования зоны бронхиальной обструкции у детей с РБ являются следующие отклонения в сурфактгнтных фосфолипидах: снижение ФХ и увеличение ЛФХ, СМ и ФС. Проведенное сопоставление корреляционных связей между фосфолипидными компонентами легочного сурфактанта и параметрами циркадианного ритма тонуса бронхов подтвердило эту зависимость.

Зависимость изменений ССЛ от фазы патологического процесса и особенностей его течения, состояния циркадианного тонуса бронхов свиде-

тельствует об их патогенетической значимости у больных рецидивирующим бронхитом.

. Определенный интерес представляет вопрос о происхождении этих изменений. Высокий процент в анамнезе детей с РБ факторов, нарушающих становление ССЛ, указывает на возможность ее первичной несостоятельности.

Более значительная перестройка обмена ФЛ в легочном сурфактанте нами отмечено у больных с наличием СДР в анамнезе, что, по-видимому, связано не только с первичным дефицитом ПАФЛ в анте- и интранаталь-ном периодах, но и с вторичным неблагоприятным воздействием вирусно-микробных агентов и других факторов риска на альвеолярный сурфактант-ный комплекс в постнатальном развитии ребенка.

Резюмируя данные о липидном и ФЛ составе КВВ, сыворотки крови и мембран эритроцитов можно отметить несколько положений:

во-первых - выявленная перестройка пластических функций липидного метаболизма легочного сурфактанта соответствует течению патологического процесса в бронхиальном дереве, отражая тем самым фазность развития данного заболевания;

во-вторых - выраженность и динамика нарушений липидных и ФЛ компонентов поверхностно-активной выстилки легких находится в зависимости от особенностей течения РБ: кратности и длительности обострений, давности заболевания;

в-третьих - отмеченное выраженое угнетение функциональной активности фосфолипидов легочного сурфактанта у больных с нарушениями циркадианной организации тонуса бронхов косвенно указывает подобным образом на биохимические маркеры формирования, зоны риска бронхиальной обструкции у детей с РБ;

в-четвертых - более значительная перестройка обмена ПАФЛ в легочном сурфактанте у больных РБ с наличием идиопатического СДР в анамнезе подтверждает, что первичная биохимическая незрелость сурфактантной системы легких плода и новорожденного составляет один из существенных патогенетических механизмов возникновения и рецидивирования воспалительного процесса в бронхиальном дереве.

2,2. Характер и динамика изменений параметров катаболизма фосфолипидов сурфактантной системы легких. При систематизации индивидуальных изменений изучаемых параметров окислительного метаболизма липидов легочного сурфактанта у каждого больного нами обнаружено; что при остром и обострении РБ отмечается избыточная пероксидация липидов на клеточном, органном, организменном уровнях на фоне нормальных или увеличенных величин суммарной антиок-

сидантной активности в сыворотке крови и сниженных в КВВ. По мере развития бронхитического процесса, в фазу неполной клинической ремиссии при со раняюицейся активации ПОЛ определяются статистически значимые низкие уровни АОА в сыворотке крови и КВВ. Фаза клинического выздоровления характеризовалась сравнительно невысоким уровнем липидной пе-роксидации и повышением активности антиоксидантной защиты в исследуемых биологических жидкостях.

Следовательно, выявленное в острую фазу бронхитического процесса параллельно с нарастанием в сыворотке крови, мембранах эритроцитов и КВВ конечного продукта свободнорадикального окисления липидов, увеличение суммарной антиоксидантной активности, по-видимому, должно расцениваться как компенсаторная реакция организма на усиление процессов пероксидации.

Напротив, зарегистрированные изменения системы ПОЛ-АОС в периоде неполной клинической ремиссии, характеризующиеся сохраняющейся интенсификацией свободнорадикального окисления липидов на клеточном, органном и организменном уровнях в сочетании с достоверно значимым ослаблением антиокидантной защиты в сыворотке крови и КВВ, по всей вероятности, отражает' срыв адаптационно-приспособительных реакций в системе окислительного метаболизма фосфолипидов легочного сурфак-тантау больных детей.

В фазу выздоровления от рецидивирующего бронхита отмечается только тенденция к восстановлению параметров липидной пероксидации по уровню МДА сыворотки крови, эритроцитарных мембран и КВВ на фоне активации суммарной антиоксидантной активности в сыворотке крови и КВВ, что, вероятно, косвенно свидетельствует о сохраняющемся напряжении гомеостатических функций в системе ПОЛ-АОС (Т.В.Беднаржевская, 1990; Е.Б.Меньшикова, И.К.Зенков, 1996).

Нами выявлено также, что длительность заболевания РБ стимулирует процессы липопероксидации на клеточном, органном и организменном уровне и оказывает негативное влияние на антиоксидантную систему, в частности, на суммарную антиоксидантную активность сыворотки крови и КВВ.

Высокий уровень ПОЛ, сочетающийся с истощением антиоксидантной системы, является, по-видимому, одним из важных факторов прогре-хиро-вания и пролонгирования воспалительного процесса в бронхолегочной системе, так как доказано токсическое действие продуктов ПОЛ на слизистую бронхиального дерева (В.П.Сорогин, 1987; В.Г.Новоженов, 1994; Ю.И.Журавлев и соавт., 1995).

Анализ соотношений отдельных липидных и фосфолипидных фракций в различных биологических средах с позиции косвенной оценки по этим па-

раметрам интенсивности липоперекисных процессов в сурфактантной системе легких выявил патологические отклонения изучаемых коэффициентов во все периоды острого и РБ, более выраженные в разгаре заболевания.

Отмеченные отклонения в соотношениях изучаемых ФЛ фракций отражают, вероятно, не только активацию липолитических процессов, но и снижение липогенеза у больных детей (Т.Б.Бершова и соавт., 1993, Т.В.Манчук и соавт., 1995). Это предположение подтверждает выявленное нами снижение коэффициента ФХ/СФ, характеризующего, по мнению ряда авторов (L.GIucki 1989, M.Kulovich, 1993) несостоятельность липосинтети-ческих процессов в сурфактантной системе легких.

Обострение рецидивирующего бронхита и активная фаза простого бронхита характеризовалось ускоренным гидролизом ФЛ компонентов легочного сурфактанта, о чем косвенно свидетельствовал достоверно самый высокий уровень фосфолипазной активности сыворотки крови, в сравнении с другими периодами заболевания. Причем, активация фосфолипидного катаболизма у больных детей обусловлена одновременным увеличением гидролизирующих свойств фосфолипазы А и С, в первую очередь, на ФХ и ФЭА, являющихся основными субстратами для эндогенных фосфолипаз.

Дезинтеграция упорядоченных фосфолипидных компонентов поверхностно-активной выстилки легких выявлялась и в фазу неполной и полной клинической ремиссии РБ.

Активность эндогенных фосфолипаз во все периоды этого заболевания была более высокой у детей с затяжным течением обострений и увеличении давности заболевания более 2-5 лет.

Нарастание фосфолипазной активности у обследованных больных связано, по-видимому, с непосредственным стимулирующим воздействием вирусно-микробных агентов и других неблагоприятных факторов внешней среды на фосфолипазный гидролиз (В.П.Сорогин, 1087; Э.А.Юрьева и соавт , 1087; S.Narrbyetae, 1991).

Мембранолитическое действие эндогенных фосфолипаз является, по всей вероятности, одним.из патогенетических механизмов нарушения ультраструктурной организации альвеолярного сурфактанта, что, в свою очередь, обуславливает пролонгирование и рецидивирование патологического процесса в бронхолегочной системе при РБ у детей (В.П.Сорогин, 1987; R.Belletae, 1985; R.Dawson etat, 1985).

Нами установлено повреждающее действие дисбаланса двухвалентных катионов (увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция и дефицит магния) на фосфолипидный состав эритроцитарных мембран, сыворотки крови и КВВ, что определялось обнаруженной у детей с РБ корреляционной связью между этими параметрами. При этом мем-брэнодестабилизирующие проявления были существенно выраженными во

все периоды патологического процесса. Результаты корреляционного анализа показали также, что избыточное накопление кальциевого пула внутри клетки в сочетании с дефицитом магния сопровождалось у больных детей активацией катаболических процессов фосфолипидных структур, в частности, интенсификацией ПОЛ, фосфолипазного гидролиза на фоне истощения антиоксидантной защиты в исследуемых биологических средах.

На основании этих данных можно предположить, что и дисбаланс двухвалентных катионов опосредованно влияет на катаболизм сурфак-тантных фосфолипидов.

Подводя итог вышесказанному, можно предположить, что различные, в том числе вирусно-бактериальные, воздействия при РБ у детей влекут за собой ускорение процессов метилирования мембранных фосфолипидов и распада полифосфоинозитидов, с накоплением вторичных липидных мес-сенджеров. Это, в свою очередь, сопровождается нарушением микровязкости липидов мембран и ускорением трансмембранного перехода ионов кальция (1.Ахе1госЗ, Р.Н1гэ1а, 1980; Е.вшаа!, 1986;Т.\/огю, 1990).

В свою очередь, избыточное накопление ионизированного и общего кальциевого пула внутри клеток сочетается с дефицитом его антагониста-магии я, так как при воздействии повреждающих факторов изменения концентрации этих двухвалентных катионов, в основном; отмечается синхронно (Г.Б.Федосеев и соавт., 1994).

По всей вероятности, дисбаланс двухвалентных катионов, опосредованно, инициирует процессы свободнорадикального окисления липидов, фосфолипазного гидролиза, в результате которых образуются цитотокси-ческйе лизоформы фосфолипидоз, углубляющие дестабилизацию упорядоченных фосфолипидных образований при воспалительных процессах в бронхолегочной системе.

Не исключено, что выявленная у детей с острым и РБ взаимосвязь изменений ФЛ и липидного состава мембран, выраженности основных процессов катаболизма сурфактантных фосфолипидов (ПОЛ, фосфолипазный гидролиз, нарушения внутрите:очного метаболизма кальция и магния) Может привести к образованию порочного круга метаболических нарушений.

Таким образом, исследование основных параметров липидного, фос-фолипидного метаболизма, включая и фосфолипазный гидролиз по степени активации эндогенных фосфолипаз, показателей оксидант-антиоксидантной системы и корреляционных взаимосвязей между ними, а также с функциональными возможностями респираторной системы, позволяют говорить, что существующие многочисленные функциональные взаимосвязи между ними отражают единство гомеостаза сурфактантной и анти-сурфактантной системы.

Каждый из указанных компонентов, с одной стороны, вносит вклад в гомеостатическое и адаптационное состояние этой системы, но и, в то же время, может быть источником нарушений ее, что способствует формированию стабильных патологических состояний (Е.Я.Панков, 1991). Эти суждения подтверждают и заключение О.С.Коцарева (1991) о том, что сурфак-тантная и антисурфактантная системы представляют собой частный случай одной специализированной структурно-функциональной системы организма.

3. Хронобиологический мониторинг отдельных параметров респираторной и сурфактантной системы легких.

Результаты проведенных хронобиологических исследований позволили с доверительной достоверной вероятностью установить наличие циркд-дианных ритмов параметров респираторной и метаболической функции легких у здоровых и больных РБ детей.

Так, у детей в периоде обострения РБ отмечены патологические отклонения хронохарактеристик циркадианного ритма максимальной объемной скорости выдоха, о чем свидетельствовали высокая суточная лабильность бронхов и низкий стандартизированный мезор. Появлялась зона риска бронхиальной обструкции и смещение времени максимального снижения проходимости бронхов с преобладанием ночного и вечернего хронотипов.

Упорядочение хроноструктуры ЦР проходимости бронхов в периоде клинической ремиссии идет постепенно. Высокая СЛБ, низкий Мст и наличие зоны риска нарушенной бронхиальной проходимости сохранялись по крайней мере в течении всего периода неполной клинической ремиссии РБ.

Это является неблагоприятным прогностическим признаком, так как именно высокоамплитудные и низкофункциональные циркадианные ритмы МОСвыд являются ранним свидетельством риска формирования обструк-тивного синдрома у больных (Н.И.Моисеева, Э.Я.Дегтярева, 1683; МАМеншутина, 1986; Р.Вагпез, 1988).

У детей с РБ была нарушена циркадианная организация ритма легочного влаговыделения. Это выразилось в том, что мезор и амплитуда колебательного процесса респираторной влагопотери были существенно ниже у больных в сравнении со здоровыми. Сохраняющееся снижение суточной амплитуды, Мезора и трансформация акрофазы влаговыделительной функции легких в сравнении со здоровыми свидетельствует, вероятно, о наличии десинхронизации в циркадианном ритме этого показателя метаболической функции легких и в периоде ремиссии. Максимальный уровень минутного объема влаговыделения легкими в ночные часы отмечался более чем у половины больных в ремиссию, что значительно превышало частоту ночного биоритма у детей контрольной группы.

Биоритмологические исследования поверхностно-активных свойств легких позволили выявить у детей в периоде обострения РБ патологические отклонения всех показателей суточного ритма. Это выразилось в смещении акрофазы, снижении среднесуточного уровня и амплитуды колебательного процесса. Анализ индивидуальных акрофаз ритма выявил преобладание у них дневного и вечернего хронотипа, который характеризовался преобладанием максимальных значений поверхностной активности сур-фактанта легких в периоде активного бодрствования.

Характер индивидуальных хронограмм, отражающих все возможные варианты моделей суточного ритма ПАФЛ легочного сурфактанта позволил выделить у этой группы больных преобладание третьего варианта с инвертированной акрофазой.

Все вышесказанное, вероятно, свидетельствует о существенном нарушении временного согласования и снижении функциональных возможностей поверхностно-активной выстилки легких'у детей в остром периоде заболевания.

В периоде ремиссии РБ продолжает сохраняться внутренняя и внешняя десинхронизация ПАФЛ, что проявляется в смещении акрофаз экскреции ФХ и ЛФХ. Необходимо подчеркнуть, что эти две фракции фосфолипи-дов легочного сурфактанта отличались наибольшим смещением акрофаз во все периоды заболевания.

Кроме того, сопоставление индивидуальных кривых суточной вариабельности поверхностно-активных свойств легочного сурфактанта у каждого больного позволило обнаружить изменения, указывающие на десинхро-низацию в суточном ритме, на перенапряжение и ограничение возможностей активного поиска зоны оптимума фосфолипидных параметров у трети больных в эту фазу заболевания.

По-видимому, установленная нами патологическая синхронизация суточных ритмов фосфолипидов КВВ является фактором риска пролонгирования воспалительного процесса при РБ.

Анализ биоритмологических характеристик двухвалентных катионов КВВ и секрета ротовой полости позволил с доверительной вероятностью установить также наличие патологических биоритмологических признаков у больных детей: перестройку амплитуды ритма, трансформацию акрофазы и изменение мезора. Эти признаки проявлялись в одинаковой мере в течении всего заболевания, однако частота и глубина четко зависела от периода патологического процесса, а также наличия или отсутствия зоны риска бронхиальной обструкции.

Необходимо подчеркнуть, что у детей с наличием зоны риска бронхиальной обструкции по параметрам МОСвыд отмечались более глубокие отклонения хронобиологических характеристик циркадианного ритма кальция,

магния и фосфолипидов КВВ.

• Приведённые данные указывают на важность исследования суточного ритма ПАФЛ и двухвалентных катионов у больных РБ детей, не только для уточнения периода заболевания, но и для диагностики нарушений бронхиальной проходимости.

Биохимическими и хронобиологическими маркерами риска формирования зоны бронхиальной обструкции и доклинического распознавания этого состояния у детей с РБ, по нашему мнению, являются: увеличение суточной лабильности бронхов, снижение мезора фосфатидилхолина, увеличение суточной амплитуды лизофосфатидилхолина, смещение акрофаз индекса Клементса и двухвалентных катионов конденсата выдыхаемого воздуха за пределы хронодесмов.

Необходимо заметить, что синхронная работа брохолегочной системы у здоровых достигается путем внутренней согласованности суточных ритмов некоторых показателей респираторной и метаболической функции легких. В связи с этим, определенный интерес представляет исследование согласования во времени акрофаз циркадианных ритмов отдельных показателей газообменной и метаболической функции легких между собой и, в первую очередь, бронхиальной проходимости и липидных параметров сур-фактантной системы легких.

Так, нами выяснено, что у здоровых временный сдвиг между акрофа-зами количественных характеристик циркадианного ритма бронхиальной проходимости, влаговыделительной функции легких, поверхностной активности альвеолярной выстилки (по уровню фосфатидилхолина, индекса Клементса, холестерина) колебался от 0 до 4 часов.

Акрофазы вышеназванных показателей нереспираторной функции легких находилась в пределах доверительных интервалов нормы (хронодесмов), а, следовательно, были синхронизированы и с внешними датчиками времени. По своей структуре патерны индивидуальных акрофаз биоритмов у этой группы принадлежали преимущественно к первому варианту, что указывает на сохранность временной организации физиологических процессов.

Напротив, при биоритмологическом анализе у больных РБ детей установлены значительно выраженные изменения суточного ритма параметров респираторной и метаболической активности легких.

В различные фазы патологического процесса отмечались, разнонаправленные сдвиги суточной динамики тонуса бронхов, респираторного влаговыделения, ПАФЛ легочного сурфактанта и двухвалентных катионов в КВВ в сравнении со здоровыми детьми. Это проявлялось устойчивым инвертированным положением акрофазы, существенным снижением мезора амплитуды колебательного процесса и преобладанием ночного биоритма

респираторной и метаболической функции легких наряду с патологическими вариантами индивидуальных косинор-диаграмм изучаемых параметров, что указывало на ограничение возможностей активного поиска оптимального режима функционирования систем и на наличие временного рассогласования (десинхроноз) изучаемых функций.

Следовательно, в определенные временные промежутки организм больного ребенка оказывается наиболее уязвимым к неблагоприятным воздействиям, что,вероятно, лежит в основе периодичности развития заболеваний.

В связи с чем, можно полагать, что указанные выше различия, отмеченные при определении среднесуточных значений, амплитуды и акрофазы ритмов, некоторых показателей респираторной и метаболической функции легких (минутная влагопотеря, бронхиальная проходимость, липидные и фосфолипидные компоненты легочного сурфактанта в КВВ, двухвалентные катионы) могут быть использованы не только для определения периода, прогнозирования исхода РБ с позиции формирования синдрома бронхиальной обструкции, а также служить предпосылкой к обоснованию превентивной индивидуальной хронофармакологической коррекции выявленных отклонений.

4. Патогенетические механизмы изменений липидного метаболизма легочного сурфактанта при рецидивирующем бронхите.

Как было показано выше, развитие РБ сопровождается выраженными изменениями концентрации большинства исследуемых показателей липидного и фосфолипидного метаболизма сурфактантной системы легких. В соответствии с периодом и особенностями течения патологического процесса изменялись характер и. направленность функциональных взаимосвязей между ними, отражающих патогенетически обусловленные сдвиги внутренней среды организма.

Представляется необходимым обратить внимание, что влияние компонентов катаболизма, оксидант-антиоксидантной системы на липидные компоненты легочного сурфактанта проявляются в одних случаях потенции-рующим, а в других - экранирующим эффектом.

Следует подчеркнуть, что сенситивность липидных и фосфолипидных показателей легочного сурфактанта по отношению к изменениям различных лилолитических параметров тем выше, чем длительнее персистирует воспалительный процесс в бронхиальном дереве,

При выяснении межсистемных функциональных взаимосвязей между состоянием синтетических процессов и интенсивностью процессов катаболизма ФЛ компонентов при остром и РБ мы отметили, что в динамике наблюдения происходит быстрое образование одних взаимосвязей и дест-

рукция других, что подчеркивает динамизм патологического состояния.

Для верификации возможной патогенетической значимости в нарушении респираторной функции легких отмеченных изменений липидного го-меостаза сурфактантной и антисурфактантной системы мы изучили взаимосвязь этих параметров с показателями легочной вентиляции и проходимости бронхов.

Результаты проведенного анализа выявили наличие многообразных функциональных взаимосвязей между изменениями липидного обмена и нарушениями ФВД у детей с рецидивирующим бронхитом, количество, выраженность и направленность которых зависит от фазы патологического процесса. Так, в периоде обострения РБ обращали на себя внимание большое количество положительных взаимосвязей между основными структурными компонентами легочного сурфактанта (ПАФХ, ФЭА, ОФЛ), с различными характеристиками ФВД, как вентиляционными, так и скоростными.

Нарушения объемных скоростей потока в самом начале экспираторной кривой - ПСВ, ФЖЕЛ, ОФВ-1, МОС -25, указывающие на нарушение бронхиальной проходимости преимущественно в центральных дыхательных путях и крупных бронхах сопровождались не только снижением ПАФЛ в этот период заболевания,но и увеличением альтернативных изменений липидного гомеостаза (накоплением лизоформ ФЛ, активацией эндогенных фос-фолипаз, увеличением концентрации МДА, общей и ионизированной фракции кальция внутри клеток), о чем свидетельствовали отрицательной направленности взаимосвязи между названными параметрами ФВД и катаболизма сурфактантных фосфолипидов.

, В периоде неполной и полной клинической ремиссии патологического процесса количество и направленность взаимосвязей сохранялись, однако менялась их сила.

Результаты корреляционного анализа позволили уточнить, что биохимическими маркерами формирования патологических отклонений проходимости бронхов у детей с РБ являются: - снижение концентрации ПАФХ, ОФЛ, увеличение ЛФХ, ФЭА, холестерина, его эфиров в КВВ.мембранах эритроцитов и сыворотке крови; - увеличение активности эндогенных сывороточных фосфолипаз А и С; - снижение общей антиоксидантной активности и концентрации магния во всех изучаемых биологических жидкостях; -увеличение общей и ионизированной фракции кальция в клетке.

Итак, во все периоды РБ нарушения объемных скоростей потока как в самом начале экспираторной кривой - ПСВ, ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС-25, указывающие на вентиляционную недостаточность и отклонения проходимости преимущественно в центральных дыхательных путях, так и снижение скорости патока на уровне МОС-50, МОС-75, отражающие нарушения бронхи-

альной проходимости на уровне средних и мелких бронхов, сопровождались прямыми корреляционными связями с гомеостатическими функциональными показателями липидного метаболизма сурфактантной системы легких и обратными - с маркерами катаболизма поверхностно-активных фосфолипидов на клеточном, органном, организменном уровнях их функционирования.

Следовательно, наличие тесных взаимосвязей между параметрами, характеризующими состояние ФВД и показателями липидного гомеостаза легочного сурфактанта в различные фазы РБ, свидетельствуют не только о взаимообусловленности их нарушений, но и о межсистемных взаимодействиях функциональных структур органа (Е.Я.Панков, 1991; О.С.Коцарев, 1991).

С одной стороны, изменение биохимической структуры легочного сур-фактанта сопровождается снижением его функциональных возможностей по обеспечиванию перераспределения потоков воздуха между функционирующими и "отдыхающими" альвеолами, предотвращению их ателектаза в момент выдоха, уменьшению образования агрегатов слизи и склеиванию их с ресничками мерцательного эпителия, что приводит к развитию вентиляционной недостаточности, гипоксии, нарушению метаболических процессов, с другой стороны, нарушение бронхиальной проходимости способствует более продолжительному контакту слизистой респираторного тракта с поллютантами вирусно-бактериальной и химической природы (Б.Й.Гельцер и соавт., 1992; Г.Б.Федосеев, 1995; А^вей, 1989; ГСагБОП е1 а1,1990).

Это сопровождается активацией катаболических процессов в сурфак-тантных фосфолипидах (перекисное окисление липидов, фосфолипидный гидролиз, нарушение мембранного ионного транспорта), снижением общей антиоксидантной защиты, повреждением клеток слизистой оболочки бронхов, что способствует рецидивированию воспалительного процесса в брон-холегочной системе:

Процессы катаболизма и интенсификация липолиза в сурфактантных фосфолипидах также сопровождались нарушением циркадианной организации бронхиальной проходимости, о чем свидетельствовало снижение стандартизированного мезора, увеличение суточной лабильности бронхов и формирование риска бронхиальной обструкции у больных в острую фазу РБ.

Снижение интенсивности неполитических процессов в фосфолипидных компонентах поверхностно-активной выстилки легких оказывало благоприятное влияние на хронобиологические характеристики бронхиальной проходимости.

Обратило на себя внимание, что большее влияние на циркадианные ритмы бронхиальной проходимости у детей с РБ оказывали параметры ка-

таболизма поверхностно-активных фосфолипидов легочного сурфактанта в сравнении с липосинтетическими характеристиками. Так, увеличенный фосфолипазный гидролиз учавствует и в формировании патологического высокоамплитудного суточного ритма и низкого среднесуточного уровня функционирования проходимости бронхов у детей с РБ. Выявленная дезорганизация циркадианного ритма бронхиальной проходимости отражает напряженные адаптационные процессы в хронофункционировании одной из респираторной функции бронхолегочной системы.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, в патогенезе нарушений суточной проходимости бронхов и формировании риска бронхиальной обструкции при РБ наряду с другими факторами может иметь значение снижение липосинтетических и активация катаболических показателей сурфактантной системы легких.

Нами выявлены также отчетливые, разной направленности корреляционные взаимосвязи между количественными характеристиками мукоцили-ерного дренажа и отдельными параметрами респираторной и метаболической функции легких, в частности, объемом влаговыделения, параметрами фосфолипидного метаболизма сурфактантной, антисурфактантной системы и ионного транспорта у детей с РБ во все периоды заболевания.

Замедление скорости выведения бронхиального секрета вследствие повреждающего действия на цилиарную активность эндогенных фосфоли-паз и продуктов ПОЛ у больных РБ приводит, по-видимому, к его застою и формированию обтурационного синдрома, усугубляющего нарушение бронхиальной проходимости и других показателей респираторной функции легких (Б.И.Гельцер и соавт., 1992; 1.3Иепа1 е! а!, 1985; 1.Ргапк, 1987).

. Объем легочного влаговыделения во все периоды патологического процесса тесно коррелировал с показателями ПАФЛ легочного сурфактанта, параметрами оксидант-антиоксидантной системы и электролитного го-меостаза на органном, организменном и клеточном уровнях.

Следовательно, к факторам, неблагоприятно влияющим на влаговы-делительную функцию легких при РБ необходимо отнести и липидно-перекисный дисбаланс, сопровождающийся активацией процессов СРО липидов, эндогенных фосфолипаз, других показателей катаболизма сур-фактантных ФЛ на фоне истощения антиоксидантной защиты организма. О подобных взаимоотношениях кондиционирующей функции дыхательного аппарата и липидного гомеостаза лёгочного сурфактанта при бронхолёгоч-ных заболеваниях. сообщается в работах ряда исследователей (О.А.Яковлева и соавт., 1990,1991; Г.Н.Пичкая и соавт., 1991; Л.Е.КрИвенко и соавт., 1995; Е.И.Степанова и соавт., 1995).

Итак, нарушение липосинтетических и липолитических процессов в сурфактантной системе легких являлось значимым патогенетическим ме-

ханизмом, обуславливающим появление или усугубление разнообразной клинико-функциональной симптоматики, проявляющейся не только снижением уровней легочных объемов и емкостей, но и патологическими характеристиками бронхиальной проходимости на всех уровнях экспираторной кривой, циркадианной организации тонуса бронхов, цилиарной активности и влаговыделительной функции легких при РБ у детей.

Разнонаправленные изменения липидного гомеостаза сурфактантной системы легких, установленные путем лабораторного и хронобиологическо-го мониторинга, имеют качественные отличия, так как отражают компенсаторно-приспособительные и дизадаптационные изменения в организме больного ребенка. Мы предприняли попытку выявить и объективизировать характер этих реакций, комбинацию и порядок развертывания их в динамике патологического процесса.

В каждом из периодов заболевания отмечались изменения как компенсаторно-приспособительного, так и дизадаптационного характера, изменялся и коэффициент, характеризующий соотношение реакции обеих типов.

Чрезвычайно характерным является то, что формирование адаптивных реакций изучаемых параметров регистрируется на клеточном, органном и организменном уровнях, что обеспечивает не только надежность функцио-нироания систем, но и порядок их включения в широкий диапазон компенсаторно-приспособительных колебаний интенсивности физиологических функций легочного сурфактанта при РБ у детей. Так, в острую фазу заболевания наибольщая частота количественных изменений, как компенсаторно-приспособительного так и дизадаптационного характера, регистрировалась в мембранах эритроцитов (клеточный), в фазе неполной и полной клинической ремиссии - в ¡СВВ (органный) и в сыворотке крови ( организ-менный уровень).

Эти результаты свидетельствуют о последовательном включении в патологический процесс различных уровней организации и функционирования сурфактантной системы легких. Данное суждение подтверждается исследованиями Д.С.Саркисова (1987) о том, что любой патологический процесс начинается с повреждения одного из звеньев внутриклеточного конвейера, точнее той или иной его мембранной структуры.

Следовательно, развитие РБ сопровождалось выраженными измене-, ниями большинства исследуемых показателей липидного метаболизма в легких, различным характером и направленностью их взаимосвязей, отражающих патогенетически обусловленные сдвиги в сурфактантной системе, среди которых существенное место принадлежит компенсаторно-приспособительным и дизадаптационным реакциям.

Все вышеизложенное позволило нам в систематизированном виде

предложить концептуальную модель развития нарушений липидного гомео-стаза сурфактантной системы легких при рецидивирующем бронхите у детей (Схема 1). -

5. Технология прогнозирования, диагностики и коррекции отклонений липидного метаболизма в сурфактантной системе легких

при рецидивирующем бронхите.

Результаты настоящего исследования показали взаимосвязь частоты структурно-функциональных изменений липидных и фосфолипидных компонентов от особенностей формирования, периода патологического процесса, проходимости бронхиального дерева, длительности и кратности обострений, давности заболевания, что свидетельствует об участии в пато-" генетических механизмах данного заболевания патологии легочного сур-фактанта. На основе полученных данных разработана технология дифференцированного наблюдения и реабилитации больных детей, которая включает:

1) алгоритмы прргноза возникновения рецидивирующего бронхита;

2} диагностические программы по оценке респираторной и сурфактантной системы легких;

3) клинико-функциональные и хронобиологические критерии для оценки риска неблагоприятного исхода периода заболевания;

4) превентивные мероприятия для детей групп риска;

5) диагностический мониторинг дизадаптационных отклонений липидного гомеостаэа сурфактантной системы легких и мероприятия по их коррекции.

На основе оценки социально-биологических, анте-, интра- и неона-тальных, клинико-функциональных и биохимических (поверхностно-активные фосфолипиды амниртической жидкости и фарингеальных аспи-ратов) факторов риска при рождении и проспективном (до 12-17 лет) мониторинге у детей, перенесших идиопатический СДР в неонатальном периоде с верифицированным дефицитом легочного сурфактанта нами разработан перинатальный прогностический алгоритм континуума формирования рецидивирующего бронхита. •

Наиболее информативными прогностическими признаками риска рецидивирующего бронхита у детей являются:' отягощенный акушерский анамнез, сочетание гестозов I и II половины беременности, три и более анте-, интранатальных факторов риска на одного новорожденного, масса тела при рождении 1001-1500 г, низкая оценка по Апгар (1-36), тяжелый СДР и показатели биохимической незрелости легочного сурфактанта у плода и новорожденного (снижение % поверхностно-активного фосфатидилхолина менее 55%, коэффициента ФХ/СФ менее 2,50 в амниотической жидкости и

Схема I

Патогенетические механизмы шмснснии липнлного мстайолтма с> рфик-i:iuiitoii

"|Факторы агрессии

Дисбаланс лило-синтетических процессов легочного сурфактанта

Повышенный расход ФХ в связи с активацией его функций

Активация синтеза ФХ путем метилирования ФЭА

Нарушения циркадианмой организации отдельны* параметров сурфактантных фосфолипидов

Активация липолитических процессов легочного сурфэктанта

Снижение синтеза ФХ вследствие нарушения энергетических процессов

Интенсификация . процессов' свободно-радикального окисления ли-пидов

Снижение!

очистите-1

льной

функции

легких

Снижение защитных свойств альвеолярных макрофага!

t

Структурно функциональная неполноценность ! лилидов сурфак-тантной системы легких

Нарушения ЗВД-

Активации эндоген- —j; ных фос- " фолилаз

ЫембранО' дестабилизирующие процессы

Снижение

антиокси-

дантной

защиты

организма

Повышение уровня лизоформ фосфолипидов

Повышение микроэяэ-кости мембран_

Активаци( . факторов ■ риска перокси-дации пипидов

Накопление токсичных продуктов ПОЛ и гидролиза ФЛ

Нарушение трансмем- j-брэнного ионного • транспорта

Увеличение СЛБ,

снижение Меэора ст

Нарушена

суточного

ритма

Ca2', Mg2',

влаговыдв'

ления

Длительная

персистенция

вирусов

Трофические интра-целлю-лярныс расстройств.

I 1

.irtz

Снижение синтеза Ca®*, Мд*-АТФ-аз

Снижение антиокислительных

свойств легочного сурфак-танта

Избыток Ca", . дефици' Mg'' в

ЦИТОЗОЛ(

Нарушени! . |роцессов окислительного фосфо-рилиро-аания

фарингеальных аспиратах).

Своевременное выявление детей с угрозой формирования рецидивирующего бронхита позволит создать оптимальные условия для проведения адекватной коррекции, последующего регулярного диспансерного наблюдения с курсами восстановительного лечения. Разработанный перинатальный прогностический алгоритм континуума формирования РБ явится основой и для целенаправленной профилактики и эффективной реабилитации детей, начиная с антенатального периода.

Однако, удельный вес отдельных неблагоприятных факторов имеет достаточно четкую временную зависимость с возрастом ребенка. В связи с чем, должна осуществляться регулярная переоценка соотносительной роли и влияния как отдельных факторов, так и их совокупностей. Это может быть реализовано в рамках концепции интегрального риска (Ю.Е.Вельтищев, 1994). ' . .

Однако, и на сегодняшний день, диагностика рецидивирующего бронхита в значительной мере базируется на ретроспективном анализе перенесенных ребенком заболеваний, что приводит, в ряде случаев, к позднему его распознованию, снижающему эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий и ухудшающему прогноз у данного контингента больных.

В этой связи, очевидна актуальность выявления интегральных факторов, способствующих не только развитию РБ, но и для выделения группы детей с высокой степенью риска неблагоприятного исхода.

В этих условиях важно получить объективную оценку значимости как отдельных факторов, так и их комплекса в вероятном прогнозе развития рецидивирующего бронхита. Такую возможность дают разработанные нами на основе метода последовательного анализа Вальда формализованные таблицы комплексной оценки риска неблагоприятного исхода этой патологии у детей.

Выделение групп детей с высокой степенью риска частых и затяжных обострений важно сточки зрения оптимизации у данных категорий больных лечебно-профилактических мер, включающих выявление ведущих патогенетических механизмов, способствующих частому рецидивированию и затяжному течению обострений и целенаправленное воздействие на эти механизмы.

Итак, уровень адаптационных возможностей организма во многом зависит от преморбидных условий и, в этой связи, оценка прогностической значимости факторов, способствующих развитию и характеру течения РБ имеет большое значение. Однако, по мнению Ю.Е.Вельтищева (1994), риску болезней и инвалидности противостоят качество жизни и резистентность, а факторам высокого риска - факторы безопасности здоровья. Сле-

довательно, важным является не столько выявление у того или иного индивида суммы факторов риска или безопасности, сколько оценка баланса между ними для обоснования рациональных путей повышения сопротивляемости детского организма в каждом конкретном случае повышенного риска для здоровья.

Мы полагаем, что важность распознавания адаптивных изменений приобретает особую значимость при разработке методов патогенетически направленной коррекции. В связи с чем, нами изучена терапевтическая эффективность трех лекарственных препаратов, (лазолвана, бромгексина, глицирама), оказывающих стабилизирующее воздействие на фосфолипидЫ поверхностной выстилки легких.

У детей, дополнительно получавших сурфактантпротективные комплексы отмечалось более раннее восстановление показателей экспектора-ции, мукоцилиарного клиренса и нормализации бронхитических изменений, а также функциональных характеристик циркадианного ритма бронхиальной проходимости (мезора и СЛБ), ПАФЛ как в КВВ, так и в сыворотке крови.

Однако, мы обратили внимание, что в группе детей, получавших ла-золван.на фоне базисной терапии положительные изменения ФЛ спектра были более отчетливыми и выравнивались уже в периоде неполной клинической ремиссии.

Помимо этого, использование лазолвана предотвращало и катаболи-ческие изменения фосфолипидов сурфактантной системы легких, что делает его препаратом выбора для коррекции ПАФЛ.

Эффективность любого лечебно-профилактического метода, в том числе и рекомендуемого нами, предусматривает необходимость проведения ряда организационно-методических мероприятий, являющихся базисными в решении проблемы снижения заболеваемости рецидивирующим бронхитом. Основу системы организационно-методических мер должны составить следующие принципы:

1. Первичный скрининг и выделение группы детей с риском возникновения рецидивирующего бронхита с использованием формализированных алгоритмов.

2. Организация проспективного наблюдения и обследования детей группы риска с целью выявления возможных механизмов формирования рецидивирующего бронхита.

3. Создание индивидуальных, с учетом особенностей биологического, социально-гигиенического, респираторного анамнезов и результатов многоуровневого комплексного обследования, многоэтапных реабилитационных программ, формулировка и комплексное решение их конкретных задач на каждом из этапов наблюдения.

4. Разработка критериев оценки эффективности профилактических и коррегирующих мероприятий на этапах наблюдения.

Разработка и внедрение этих принципов способствовало не только своевременной диагностике, прогнозированию рецидивирующего бронхита, предупреждению реализации риска патологии в заболевание, но и улучшению результатов лечения у этих детей (удлинение клинической ремиссии, уменьшение частоты обострений в 1,5-2 раза).

Таким образом, отмеченные нами взаимосвязанные и разнанаправ-ленные изменения фосфолипидных параметров сурфактантной и антисур-фактантной системы, в сочетании с нарушениями циркадианной организации респираторной и метаболической функции легких составляют один из возможных патогенетических механизмов формирования и пролонгирования воспалительного процесса в бронхолегочной системе, что позволило обосновать и разработать современную технологию прогнозирования, диагностики и оптимизации реабилитационных комплексов при рецидивирующем бронхите у детей.

ВЫВОДЫ

1.Формирование рецидивирующего бронхита происходит на основе взаимодействия интегральных факторов риска (патологическое течение анте-, интра- и неонатального периодов, перенесенный синдром дыхательных расстройств с дефицитом легочного сурфактанта, ранняя инфициро-ванность, повторные вирусно- бактериальные заболевания на первом году жизни, повторные бронхиты в раннем возрасте, пассивное курение, неправильная организация отдыха, раннее оформление в детское дошкольное учереждение). Характер патологического процесса у детей с рецидивирующим бронхитом детерминирован возрастом и в значительной степени зависит от особенностей респираторного анамнеза. Наибольшее влияние на формирование рецидивирующего бронхита, протекающего с частыми обострениями, имеющими склонность к затяжному течению оказывают повторные эпизоды респираторно-вирусных инфекций и бронхита на первом году жизни, а из социально-гигиенических факторов - наличие рядом с домом промышленных предприятий.

2.Развитие рецидивирующего бронхита сопровождается нарушениями липидных и фосфолипидных компонентов сурфактантной системы легких на клеточном, органном и организменном уровнях, важнейшими из которых являются изменения поверхностно-активного фосфатидилхолина, фосфа-тидилэтаноламина, лизофосфатидилхолина, сфингомиелина, холестерина, неэстерифицированных жирных кислот, триглицеридов, которые зависят от особенностей формирования, периода патологического процесса, проходимости бронхиального дерева, длительности и кратности обострений,

давности заболевания, что свидетельствует об участии в патогенетических механизмах данного заболевания изменений легочного сурфактанта.

3.В течении рецидивирующего бронхита регистрируется модифицирующее действие на структурно-функциональную организацию поверхностно-активной выстилки легких многоуровневых параметров антисурфактант-ной системы, характеризующееся инициацией процессов свободноради-кального окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, активацией эндогенного фосфолипазного гидролиза, внутриклеточным перераспределением ионизированного кальциевого и магниевого пулов, а также дисбалансом соотношений отдельных липидных и фосфолипидных фракций. Выделены три варианта наиболее часто встречающихся отклонений статуса оксиданг-антиоксидантной системы и последовательность их развития ч динамике патологического процесса.

4.Установлены различные типы нарушений циркадианной организации отдельных параметров респираторной и метаболической функции легких, проявляющиеся перестройкой амплитуды колебательного процесса, трансформацией акрофазы и изменением мезора бронхиальной проходимости, респираторного влаговыделения, поверхностно-активных фосфоли-пидов сурфактантной системы легких, двухвалентных катионов в динамике развития заболевания. Степень выраженности временного рассогласования функций и информативная ценность изучаемых характеристик детерминирована активностью патологического процесса, что позволяет использовать биоритмологические характеристики респираторной и метаболической активности легких в качестве дополнительных критериев дифференциальной диагностики периодов рецидивирующего бронхита.

5.Общие закономерности повреждения поверхностно-активных фос-фолипидов легочного сурфактанта в процессе развития рецидивирующего бронхита характеризуются: дисбалансом метаболизма - отсутствие упорядочения количественного и качественного состава липидных и фосфолипидных компонентов в мембранах эритроцитов, конденсате выдыхаемого воздуха, сыворотке крови; единством структурно-функциональных отклонений в сурфактантной и антисурфа&стантной системе - наличие интегральных взаимосвязей между параметрами липосинтеза и липолиза; десинхрониза-цией внешней (по отношению к циклу сон-бодрствование) и внутренней (по отношению к изучаемым параметрам) индивидуальных циркадианных ритмов фосфолипидных компонентов сурфактантной системы легких; неодновременным восстановлением биохимических и клинико-функциональных параметров альвеолярной выстилки легких.

6.В динамике развития рецидивирующего бронхита имеют место разнонаправленные корреляционные взаимосвязи между отдельными показателями липосинтетических и липолитических процессов в мембранах зрит-

роцитов, конденсате выдыхаемого воздуха, сыворотке крови, отражающие характер межсистемного многоуровневого взаимодействия в динамике рецидивирующего бронхита, что свидетельствует о кооперативном ответе сисгем синтеза и катаболизма фосфолипидов в поддержании определенного уровня липидного гомеостаза в сурфактантной системе легких.

7.Установлены патологические отклонения функции внешнего дыхания мукоцилиарного клиренса, легочного влаговыделения, характеризующиеся комлексом изменений объемных, скоростных показателей, цилиарной активности и влагопотери респираторного тракта в зависимости от периода патологического процесса. Наличие интегральных взаимосвязей между функциональными параметрами респираторной, метаболической активности легких и показателями липидного синтеза и катаболизма на клеточном, органном и оргзнизменном уровнях подтверждает патогенетическое значение выявленных нарушений сурфактантной и антисурфактантной системы легких в механизмах легочной вентиляции и бронхиальной проходимости.

в.Функциональные изменения сурфактантной системы легких при рецидивирующем бронхите носят различный характер и проявляются компенсаторно-приспособительными и дизадаптационными реакциями. Компенсаторно-приспособительные реакции характеризуются преобладанием липо-синтетических процессов в легочном сурфактанте, увеличением антиокси-дантной активности и наличием процессов активного поиска временного режима функционирования респираторной, метаболической активности легких. Ведущее значение в дизадаптационных реакциях принадлежит усилению липолитических процессов, истощению антиоксидантной защиты, временному рассогласованию функционирования газообменных и поверхностно-активных свойств легких. Формирование адаптивных реакций изучаемых параметров регистрируется на клеточном, органном и организмен-ном уровнях что обеспечивает не только надежность функционирования систем, но и порядок их включения в широкий диапазон компенсаторно-приспособительных колебаний интенсивности физиологических функций легочного сурфактанта при рецидивирующем бронхите у детей.

9.Включения препаратов, стимулирующих выработку сурфактантных фосфолипидой (пазолван, бромгексин, глицирам) достоверно повышает эффективность лечения больных рецидивирующим бронхитом детей, на Что указывает сокращение длительности клинических проявлений (на 3-5дней) и улучшение исходов очередного обострения (удлинение клинической ремиссии и уменьшение длительности обострения в 1,5 раза).

Ю.Функциональными и биохимическими маркерами неблагоприятного течения рецидивирующего бронхита и риска формирования хронического бронхита, бронхиальной астмы у детей являются: увеличение суточной лабильности бронхов, снижение стандартизированного мезора бронхиальной

проходимости, наличие зоны риска бронхиальной обструкции по параметрам циркадианного мониторинга максимальной объемной скорости выдоха, снижение амппитуды суточного ритма экскреции поверхностно-активного фосфатидилхолина, смещение акрофазы фосфотидилхолина, индекса Клеме (тса, лизофосфатидилхолина, кальция, магния за пределы хроно-десмов, увеличение мезора лизофосфатидилхолина и сфингамиелина в конденсате выдыхаемого воздуха, имеющих высокую информативную и диагностическую значимость на этапах развития патологического процесса.

11. Разработанные критерии балльной оценки интегральных факторов риска позволяют верифицировать группу детей с высокой степенью риска континуума формирования рецидивирующего бронхита' с антенатального периода для проведения его первичной профилактики, основными организационно-методическими принципами которой являются: первичный скрининг и выделение группы детей с риском возникновения рецидивирующего бронхита, организация обследования детей группы риска с выявлением возможных механизмов формирования этого заболевания, создание реа-билитгционных программ с учетом особенностей липидного метаболизма легочного сурфактанта, .разработка критериев оценки эффективности превентивных мероприятий у данного контингента детей на этапах наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

'1. Биохимические параметры липосинтетических (поверхностно-активные фосфолипиды мембран эритроцитов, конденсата выдыхаемого воздуха, сыворотки крови) и липолитических (свободнорадикальное окисление липидов, фосфолипазный гидролиз, антиоксидантная активность, внутриклеточные перераспределения двухвалентных катионов) процессов рекомендуются использовать для комплексной оценки функциональной активности респираторной, метаболической и сурфактантной системы легких у детей с рецидивирующим бронхитом.

2.Для диагностики последовательных фаз развития патологического процесса, прогнозирования неблагоприятного течения рецидивирующего бронхита и риска формирования синдрома бронхиальной обструкции необходимо Применять наиболее информативные функционалоно-биохимические и хронобиологические маркеры: увеличение суточной лабильности бронхов, снижение мезора фосфатидилхолина, увеличение суточной амплитуды лизофосфатидилхолина, смещение акрофазы индекса Клементса и двухвалентных катионов конденсата выдыхаемого воздуха за пределы хронодесмов.

3.Хронобиологические методы исследования бронхиальной проходимости, респираторного влаговыделения, индекса Клементса, калымя, маг-

ния в конденсате выдыхаемого воздуха, холестерина в секрете ротовой полости тесно коррелируют с периодом заболевания, имеют высокую информативность в диагностике и прогнозировании рецидивирующего бронхита, рекомендуются для широкого внедрения в педиатрическую практику, как деонтологически оправданные и легко выполняемые критерии функциональной оценки респираторной, метаболической и сурфактантной системы легких.

4.В комплекс терапевтических мероприятий при рецидивирующем бронхите необходимо включать препараты, учавствующие в метаболизме липидов легочного сурфактанта. Выбор сурфактантстимулирующих средств необходимо бпределять соответственно клинической оценке и характеру изменений показателей липидного метаболизма. Для сурфактантпротек-тивной коррекции при данном заболевании предпочтителен амброксол-гидрохлорид (лазолван).

5.Перинатальный прогностический алгоритм и формализованные таблицы диагностики неблагоприятного течения рецидивирующего бронхита, как основа проспективного мониторинга детей групп риска по формированию рецидивирующих и хронических форм бронхолегочной патологии, рекомендуются для внедрения в практическое здравоохранение при медицинском обслуживании детей,. перенесших синдром дыхательных расстройств с дефицитом легочного сурфактанта и страдающих рецидивирующим бронхитом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эритропоэз и фосфолипиды сыворотки крови при пневмопатиях у новорожденных // Некоторые вопросы гематологии в педиатрии,- Иваново, 1978,- С.48-50,'

2. Эритропоэз и кислотно-щелочное состояние крови при Ыпоксии у новорожденных детей // Некоторые вопросы гематологии в педиатрии,-Иваново, 1978,- С.46-48. (Соавт. Н.И. Пузырева, P.M. Бабакина, И.Г. Леме-хова).

3. Прижизненная оценка зрелости сурфактантной системы легких новорожденных детей по исследованию фосфолипидов гипофарингеальных аспиратов II Влияние природных факторов Дальнего Востока и Крайнего Севера на состояние здоровья новорожденных,- Красноярск, 1679.- С. 122123. (Соавт. Н.И.Пузырева, Н.В.Пуховская).

4. Поверхностно-активные фосфолипиды амниотической жидкости как критерий зрелости сурфактантной системы легких плода II Влияние природных факторов Дальнего Востока и Крайнего Севера на состояние здоровья новорожденных.- Красноярск, 1979,- С.55-66. (Соавт. Н.И.Пузырева, Н.В.Пуховская).

5. Прогнозирование синдрома дыхательных расстройств у новорожденных по исследованию поверхностно-активных фосфолипидов амниоти-ческой жидкости И Патогенез и современные методы диагностики заболеваний плода.-М., 1980.-С.21-24. (Соавт. К.П.Андреев).

6. Биохимическая диагностика состояния сурфактантной системы легких плода и новорожденного // Педиатрия,- 1980.- N1,- С.9-12. (Соавт. Н.В.Пуховская).

7. Иммуноглобулины сыворотки крови при ателектазе легких у новорожденных // Иммунология беременности и перинатального периода.- Иваново, 1980,- С. 88-91.

8. Клиническое значение исследования фосфолипидов фарингеальных аслиратов у новорожденных дегей И Вопр. охр. мат.- 1980. - N8,- С.3-7. (Соавт. Ю.Е.Вельтищев, Н.И.Пузырева, Н.В.Пуховская).

9. Прогнозирование синдрома дыхательных расстройств у новорожденных // Тез. докл. Юбилейной конф. ИГМИ,- Иваново, 1981,- С.18-19.

10. Сурфактант легких новорожденных и изменения его при гипоксии II Тез. докл. XI Всесоюзного съезда детских врачей,- М., 1982,- С.214. (Соавт. Н.И.Пузырева, Н.К.Рыжкора).

11. Диагностика синдрома дыхательных расстройств у новорожденных по данным поверхностно-активных фосфолипидов фарингеальных аспира-тов II Патология плода и новорожденного, методы ее диагностики и профилактики,- Иваново, 1983,- С.61-64.

12. Показатели дыхательной функции крови у новорожденных с пнев-мопатиями // Вопросы гематологии в детском возрасте,- Иваново, 1983,-С.58-59. (Соавт. Н.И.Пузырева).

13. Нарушение функции центральной нервной системы у новорожденных детей с синдромом дыхательных расстройств II Болезни и мозг,- Иваново, 1ÖS7 - С.20.

14. Эффективность применения глюкокортикоидов для профилактики дыхательных расстройств // Тез. докл, YII Всесоюзного съезда детских врачей,- Иваново, 1987,- С. 196, (Соавт. В.А.Купцов).

15. Прогнозирование синдрома дыхательных расстройств у новорожденных// Проблемы управления здоровьем матери и ребенка.- М., 1987.-С.69-74. (Соавт. Н.И.Пузырева).

16. Синдром дыхательных расстройств и сурфактант легких у новорожденных детей//М., 1987.-142с. (Соавт. Н.И.Пузырева, Н.К.Рыжкова).

17. Вычислительное прогнозирование возникновения синдрома дыха-тепьных расстройств у новорожденных детей // Сб. науч. тр. Ярославского медицинского института. Дети группы риска, прогноз, диспансеризация,-Рязань, 1988,- т.94,- С.28-30. (Соавт. Н.И.Пузырева).

18. Факторы риска в комплексной оценке резистентности у детей П

Прогнозирование и комплексная оценка здоровья детей,- Сб. науч. тр.- М., 1988,- С. 173-175. (Соавт. А.И.Рывкин, А.М.Ходунова).

19. Вычислительное прогнозирование исхода и течения дыхательных расстройств у новорожденных детей // Интенсивная терапия в педиатрии. Тез. конф. Тартуского гос. университета. - Тарту, 1989.- С.61-65.

20. Комплексная оценка факторов риска в возникновении рецидивирующего бронхита у детей II Социально-гигиенические проблемы педиатрии. Тез.Н Всесоюзн. конф,- Минск, 1989 - С.77-78. (Соавт. А.И.Рывкин).

21. Организационно-методические подходы к этапной реабилитации детей с бронхолегочной патологией II Актуальные вопросы реабилитации больнчх с патологией органов дыхания. Тез. к научн.- практ. конф. врачей пульмологов Сибири и Дальнего Востока,- Барнаул, 1989.- С.151-152. (Соавт. А.И.Рывкин О.Е.Петровская А.Н.Царева и др.).

22. Фосфолипиды амниотической жидкости как критерий зрелости сур-фактантной системы легких плода И новорожденного ребенка II Перинатальная охрана плода и новорожденного при невынашивании беременности,- Сб. науч. тр.- М„ 1989 - С. 135-139.

23. Индивидуальная оценка адаптивных резервов и состояния здоровья детей по данным омегаметрии// Охрана здоровья детей. Группы риска основной патологии детского возраста. Сб. науч. тр. - М., 1990,- С.171-175. (Соавт. А.И.Рывкин).

24. Диагностика адаптивной саморегуляции у детей с рецидивирующей бронхолегочной патологией по данным омега-потенциала // Проблемы адаптации детского и взрослого организма в норме и патологии. АН СССР, ИГМИ,- М., 1990.- С.109-111. (Соавт. А.И.Рывкин Е.В.Путинцев).

25. Экспресс-диагностика функциональной адаптации у детей с рецидивирующей бронхолегочной патологией по данным омегапотенциала // Научнотехнический прогресс и здоровье населения. Тез. докл. науч.-практ. конф,- Красноярск, 1990.- С.103-104. (Соавт. А.И.Рывкин Е.В.Путинцев О.Е.Петровская Т.Б.Соколова).

26. Интегральная оценка факторов риска рецидивирующего бронхита у детей II Материалы науч.-практ. конф., посвященной 130-летию Ивановской областной клинич. больницы.- Иваново, 1991. - С.41-42. (Соавт. О.И.Вотякова М.Х.Каландия).

27. Фосфолипиды сыворотки крови и экспирата у детей с рецидивирующим бронхитом II Материалы науч.-практ. конф., посвященной 130-летию Ивановской областной клинич. больницы.-Иваново, 1991.- С.43-45. (Соавт. О.И.Вотякова).

28. Показатели функциональной адаптации у детей с рецидивирующей бронхолегочной патологией по данным омегаметрии II Материалы науч-практ. конф., посвященной 130-летию Ивановской областной клинич. боль-

ницы.- Иваново, 1991,- С.45-47. (Соавт. А.И. Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Б.Сокопова).

29. Показатели фосфолипидного обмена у детей с рецидивирующим бронхитом II Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- 2-й: Сб. резюме - Челябинск, 1991,- С.135. (Соавт. А.И.Рывкин О.И.Вотякова).

30. Экспресс-диагностика функциональной адаптации у детей с рецидивирующей бронхолегочной патологией по данным омегаметрии I I Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-2-й: Сб. резюме.- Челябинск, 1991. С. 1025. (Соавт. М.Х.Каландия А.И.Рывкин О.И.Вотякова).

31. Этапная реабилитация детей с бронхолегочной патологией // Реабилитация детей с различными соматическими заболеваниями. Матер, пленума У Всероссийского науч. общества детских врачей. -М., Петрозаводск, 1992 - С.95. (Соавт. А.И.Рывкин О.И.Вотякова О.Е.Петровская).

32. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими синдром дыхательных расстройств II Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-3-й: Сб. резюме.- Санкт-Петербург, 1992.-Приложение к журналу "Пульмонология".- N4.- С.101. (Соавт. А.И.Рывкин О.И.Вотякова).

33. Патогенетическая значимость изменений в сурфактантной системе легких у детей с рецидивирующим бронхитом // Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-3-й: Сб. резюме- Санкт-Петербург, 1992,-Приложбние к журналу "Пульмонология".-^. - С.382. (Соавт. О.И.Вотякова А.И.Рывкин).

34- Факторы риска рецидивирующего бронхита у детей // Актуальные проблемы ранней диагностики болезней с временной и стойкой утратой трудоспособности. Тез. докл. областной науч.-Практ. конф. - Иваново, 1990.- С.45-46. (Соавт. О.И.Вотякова, А.И.Рывкин).

35. Система организационных мер по профилактике и лечению рецидивирующего бронхита у детей II Восстановительное лечение детей на разных этапах медицинской помощи. Сб. науч. тр.- Иваново, ИГМИ, 1992,-С.70-73. (Соавт. А.И.Рывкин, А.Б.Малахов, А.М.Ходунова и др.).

36. Патогенетическое обоснование реабилитационных мероприятий при рецидивирующем бронхите у детей II Восстановительное лечение детей на разных этапах медицинской помощи. Сб. науч. тр.- Иваново, ИГМИ, 1992.- С.74-77. (Coäet. А.И.Рывкин, А.Б.Малахов, О.И.Вотякоеа и др.).

37. Организационно-методические основы и патогенетическое обоснование реабилитационных мероприятий при рецидивирующем бронхите у детей II Здоровье семьи и репродуктивная функция. Сб. науч. тр.- М., 1993,-С. 144-148. (Соавт. А.И.Рывкин, А.Б.Малахов, А.М.Ходунова и др.).

38. Физическое воспитание и закаливание в комплексе реабилитации детей с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями II Актуальные вопросы теории и практики физической медицины. Сб. науч. тр. ( Зсерос-

сийской науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы теории и практики физической медицины,"- Иваново, 1993,- С. 144-145! (Соавт. А.Б. Малахов, О.Г.Заборская, Н.А.Пухова).

39. Изменения фосфолипидного гомеостаза и показателей функции внешнего Дыхания при рецидивирующем бронхите у детей // Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- 4-й: Сб. резюме.- М., 1994,- С.925. (Соавт. А И. Рывкин, О.И.Вотякова).

40. Метаболизм сурфактантных фосфолипидов при остром и рецидивирующем бронхите // Национальный конгресс по болезням органов дыха-ция.-4-й: Сб. резюме.'- М., 1994,- С.933. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова).

41. Двухвалентные катионы конденсата выдыхаемого воздуха у детей с .рецидивирующим бронхитом И Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- 4-й: Сб! резюме - М., 1994.-, С.1036. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Г.А.Рыбальченко).

42. Хронобиологические параметры циркадианного ритма бронхиальной проходимости у детей с рецидивирующим бронхитом II Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- 4-й: Сб. резюме,- М., 1994,-С.1048. (Соавт. А.И.Рывкин, О.В.Старостина, О.И.Вотякова).

43. Циркадианный мониторинг бронхиальной проходимости и ионного состава конденсата выдыхаемого воздуха у детей с рецидивирующим бронхитом // Материалы VII Всероссийского симпозиума "Эколого-физиологические проблемы адаптации". - М., .1994.- С.149. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, О.В.Старостина).

44. Современная технология многоэтапной реабилитации детей с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями //Диагностика и профилактика рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей. Сб. науч. тр.- Иваново; 1994,- С.76-80. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Н.С.Побединская и др.) -

45. Эпидемиологические особенности рецидивирующего брохита и его связь с экологией региона II Диагностика и профилактика рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей. Сб. науч. тр.- Иваново, 1994.- С.11-16. (Соавт" А.М.Ходунова, З.А.Кукушкина, Т. Г.Решвтова и др.).

46. Изменения фосфолипидного. спектра легочного сурфактанта у детей с рецидивирующим бронхитом И Диагностика и профилактика рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей. Сб. науч. тр. - Иваново, 1994.- С.23-25. (Соавт. О.И.Вотякова).

47. Хронобиологическая характеристика бронхиальной проходимости и ионного состава конденсата выдыхаемого воздуха у детей с рецидивирующим бронхиом // Диагностика и профилактика рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей. Сб. науч. тр.- Иваново, 1894,- С.29-32. (Соавт. О.И.Вотякова, О.В.Старостина, Т.Г.Решетова и др.).

48. Биологический мониторинг бронхиальной проходимости и ионного состава экспирата у детей с рецидивирующим бронхитом II Национальный конгресс по болезням органов дыхания - 5-й: Сб. резюме.- М., 1995,- С. 162, (Соавт. А.И.Рывкин. О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова).

49. Классификационные критерии рецидивирующего бронхита у детей II Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- 5-й: Сб. резюме.-М., 1995,- С.1289. (Соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, О.И.Вотякова и ДР-)-

50. Рецидивирующий бронхит - маркер экологического благополучия региона II Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- 5-Й: Сб. резюме.- М., 1995,- С.1420. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, A.M. Ходу-новаидр.).

51. Проспективный подход к профилактике рецидивирующего бронхита у детей // Национальный конгресс по болезням органов дыхания,- 5-й: Сб. резюме,- М., 1995,- С.1497. (Соавт. О.И.Вотякова, А^И.Рывкин).

52. Роль новых методов лечения рецидивирующего бронхита в профилактике формирования инвалидности с детства II Новые технологии в педиатрии: Материалы конгресса педиатров России.- М., 1995.- С.243. (Соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, А.Б.Малахов и др.).

53. Микраэкология семьи и ее влияние на формирование рецидивирующего бронхита у детей II Экология и здоровье человека. - Иваново, 1996.- С.20-22. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова и др.).

54. Патогенетическое обоснование к включению сурфактант-стабилизирующих препаратов в комплексную терапию рецидивирующего бронхита у детей II Сб. резюме докл. науч.-практ. конф. врачёй-педиатров Владимирской области.- Владимир, 1995,- С.41-42. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова и др.).

55. Роль нереспираторных функций легких в формировании рецидивирующих заболеваний органов дыхания у детей II Технология непрерывного последипломного образования и актуальные вопросы практической медицины: Материалы юбилейной научн. конф., посвященной 10-летию факультета последипломного обучения врачей.- Иваново, ИГМА, 1995,- С.27-30. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова).

56. Терапевтическая эффективность лазольвана у детей с рецидивирующим бронхитом (совмесТнёя клиническая апробация с фирмой Берин-гер Ингельхайм) II Сб. науч. тр. "Охрана здоровья семьи".- Иваново, 1996,-С.238-241. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова; Т.Г.Решетова).

57. Патогенетическая значимость нарушений метаболической активности легких в формировании рецидивирующих бронхолегочных заболеваний II Сб. науч. тр. "Охрана здоровья семьи".- Иваново, 1998,- С.241-245. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова).

58. Роль экологических факторов в формировании рецидивирующего бронхита у детей II "Экология и здоровье". Международный симпозиум.-Тверь, 1996.- С.108-109. '{Соавт. . А.И.Рывкин, А.М.Ходунова, Н.С.Побединская и др.).

59. Клинико-функциональная характеристика нереспйраторной функции легких при рецидивирующем бронхите у детей II Вест. Ивановской (лед. акад. - 1996,- т.1,- N1.-0.63-65. (Соавт. А.И.Рывкин, О.И.Вотякова, Т.Г.Решетова).

60. Свободнорадикальное окисление липидов у детей с рецидивирующим бронхитом II Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-6-й: Материалы.- Новосибирск, 1996,- С.1687. (Соавт. А.И.Рывкин Т.Г.Решетова).

61. Риск развития рецидивирующего бронхита у детей, перенесших синдром дыхательных расстройств в неонатальном периоде II Национальный конгресс по болезням органов дыхания - 6-й: Материалы - Новосибирск, 1996.- С.1604. (Соавт. А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова).

62. Циркадизнный мониторинг поверхностной активности сурфактант-ной системы легких у детей с рецидивирующим бронхитом // Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- 6-й: Материалы.- Новосибирск, 1996,- С.1912. (Соавт. А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова).

бз! Использование лазольвана в терапии рецидивирующего бронхита у детей // Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - 6-й: Материалы,- Новосибирск, 1996,- С.1913. (Соавт. А.И. Рывкин, Т.Г.Решетова, О.И.Вотякова).

64. Ионный состав конденсата выдыхаемого воздуха при рецидивирующем бронхите у детей // Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-. 6-й: Материалы.- Новосибирск, 1996.- С.257. (Соавт. Т.Г.Решетова, А.И.Рывкин). ,

65. Хронобиологические аспекты респираторной и метаболической функции легких при рецидивирующем бронхите у детей II Вест. Ивановской мед. акад. -1996,- т.1.- N2.- С.37-39. (Соавт. А.И.Рывкин, Т.Г.Решетова).

66. Патогенетическое обоснование и организационно-методические основы реабилитационных мероприятий при рецидивирующем бронхите у детей II Хронические обструктивные заболевания легких (клиника, диагностика, лечение). Сб. резюме докл. науч.- практ. конф.- Владимир, 1996,-С.33-36. (Соавт. А.И.Рывкин, Н.С.Побединская, О.И.Вотякова и др.).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АОА - суммарная антиоксидантная активность КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха ЛФХ - лизофосфатидилхолин МДА - малоновый диальдегид

МОСвыд - максимальная объемная скорость потока выдоха

Мст - стандартизированный мезор

МЦК - мукоцилиарный клиренс

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФЛ - общие фосфолипиды

ПА - поверхностно-активный

ПАФЛ - поверхностно-активные фосфолипиды

ПАФХ - поверхностно-активный фосфатидилхолин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РБ - рецидивирующий бронхит

СДР - синдром дыхательных расстройств

СЛБ - суточная лабильность бронхов

СМ - сфингомиелин

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЛ - сурфактантная система легких

ТГ - триглицериды

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК - фосфатидные кислоты

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФХ/СМ - отношение фосфатидилхолина к сфингомиелину . ФЭА - фосфатидилэтаноламин Х-холестерин ЭХ - эфиры холестерина