Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Субклиническое поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертензией и оценка его регресса на фоне различных подходов к выбору антигипертензивной терапии

На правах рукописи

оЛ

БУШМАКИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЦЕНКА ЕГО РЕГРЕССА НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К ВЫБОРУ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 б ДПР Ш

Пермь-2012

005019644

005019644

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина). Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера

Минздравсоцразвития России Козиолова Наталья Андреевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера

Минздравсоцразвития России Ховаева Ярослава Борисовна

доктор медицинских наук, профессор, руководитель научного отдела клинической кардиологии филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр»,

заслуженный деятель науки РФ Гапон Людмила Ивановна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « » мая 2012 г. в /0 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (6140990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Автореферат разослан у/3 » апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний (Гогин Е.Е., Гогин Г.Е., 2006; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009; Оганов Р.Г. и соавт., 2011). У 20-25% в зависимости от степени повышения АД уже в дебюте АГ регистрируется более частое клинически значимое поражение органов-мишеней, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий (Шальнова С.А. и соавт., 2008, В.М. Egan et al., 2010). Поэтому основной целью лечения больного АГ является, не только достижение целевого уровня АД, но и максимальное снижение общего сердечно-сосудистого риска, направленное в первую очередь на выявление и коррекцию поражения органов-мишеней. В современных рекомендациях по диагностике и лечению больных АГ разных стран делается акцент на выявление более раннего субклинического поражения органов-мишеней (ESH/ESC, 2009, R.A Sanchez et al., 2009, JSH, 2009). Раннее выявление субклинических поражений органов-мишеней при АГ и своевременная их коррекция, поможет предотвратить прогрессирование процесса, подвергнуть его обратному развитию, и обеспечит снижение риска осложнений, преждевременной инвалидизации и смертности. В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать скорость пульсовой волны в аорте (T. Coutinho et al., 2011), амбулаторный индекс артериальной жесткости (A. GarcHa-GarcHa et al., 2011), скорость в плече-лодыжечном сегменте (С. Matsumoto et al., 2008), которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий. В качестве субклинического поражения сердца при отсутствии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) предлагают оценивать диастолическую дисфункцию сердца (К. Swedberg, 2009), а из наиболее ранних признаков поражения почек при АГ рассматривают микроальбуминурию (МАУ) (В. Waeber, 2009) и уровень нистатина С (S.L.Seliger et al., 2007).

При разработке и оценке новых методов диагностики субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ в представленном исследовании за основу были взяты данные экспериментальных исследований, которые продемонстрировали участие матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их ингибиторов в регуляции сердечно-сосудистых процессов и развитии почечной дисфункции у больных АГ (M. Kurdi et al., 2011, P. Collier et al., 2011; J. Klein et al., 2011; M. Castro et al, 2011). По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях, было показано, что у пациентов с АГ уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа (TIMP-1) достоверно выше, а уровень ММР 9-го типа ниже, чем у больных, не имевших повышенного АД (V. Fontana et al., 2011). В литературе не найдено данных об

исследовании MMPs и их ингибиторов, а именно TIMP-1, у больных АГ в качестве маркера субклинического поражения сердца и почек.

Органопротективные свойства препаратов влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) у больных АГ широко изучены в исследованиях PREVENDT IT, HOPE, IDTN, MARVAL, RENAL, IRMA, ONTARGET и др. Данные о возможности блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других классов антигипертензивных средств участвовать в процессах коллагенолиза в сердечной мышце крайне скудные. Недостаточно исследований прямого сравнения этих классов препаратов, в том числе в виде фиксированных комбинаций, по влиянию их как клинически выраженное, так и субклиническое поражение органов-мишеней при АГ (D. Smith et al., 2007).

Таким образом, проблема определения маркеров субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ, а при их наличии выбор тактики и препаратов для антигипертензивной терапии, обеспечивающей профилактику клинически выраженных органных нарушений, является актуальной задачей гипертензиологии и требует дополнительного изучения.

Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: определить предикторы развития субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения и оценить их регресс на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Определить предикторы субклинического поражения сердца, сосудов, почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

2. Представить операционные характеристики новых дополнительных методов выявления субклинического поражения сердца и почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

3. Оценить динамику офисного клинического АД, суточного ритма и вариабельности АД на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта у больных АГ трудоспособного возраста.

4. Дать сравнительную оценку влияния различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта на регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

5. Представить алгоритм наиболее оптимальной стратегии выбора антигипертензивной терапии со старта у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклинических поражениях органов-мишеней.

Научная новизна. Впервые определены варианты и клинико-патогенетические особенности субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без изменений на клиническом органном уровне. В работе предложены новые методы диагностики раннего субклинического поражения сердца без ГЛЖ и почек без МАУ и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73м2 по данным изменений TIMP-1 как универсального маркера, отражающего изменения в системе коллагенолиза в экстрацеллюлярном матриксе органов. Дана оценка эффективности различных подходов к выбору комбинированной антигипертензивной терапии на основе блокаторов РААС со старта в плане достижения целевого уровня АД и органопротекции по динамике субклинических маркеров, а также переносимости.

Практическая значимость работы. С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД, особенно в ночное время, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, TIMP-1. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня TIMP-1. Уровень TIMP-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ. Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимо от исходного уровня АД и сердечнососудистого риска.

Положения, выносимые на защиту 1. Предикторами развития клинически выраженных органных нарушений у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний при наличии субклинического поражения органов-мишеней явились повышенное САД и ПАД, в том числе и среднесуточные значения, возраст, стаж гипертонии, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, увеличение уровня глюкозы в плазме крови натощак, ТИМ, снижение

СКФ в диапазоне нормальных значений, увеличение скоростных характеристик тока крови и уровня Т1МР-1.

2. У больных АГ при отсутствии органных поражений и ассоциированных клинических состояний выявлено увеличение уровня Т1МР-1, динамика которого коррелировала с ИММЛЖ и СКФ даже в диапазоне их нормальных значений. Повышенный уровень Т1МР-1 у больных АГ при нормальной СКФ и отсутствии МАУ в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл и отсутствии ГЛЖ в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин предложен как новый метод раннего субклинического поражения почек и сердца, а сам показатель Т1МР-1 был расценен как универсальный маркер поражения экстрацеллюлярного матрикса органов и тканей.

3. Инициация антигиперетнзивной терапии у больных АГ с субклиническим поражением органов-мишеней в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечила более выраженный органопротективный эффект в сравнении в монотерапией эналаприлом и свободной его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени повышения АД и риска сердечно-сосудистых осложнений при равнозначном достижении в группах целевого уровня АД.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ ПК МСЧ №9 им. М.А. Тверье и терапевтического отделения № 4 ПКГВВ. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Российских конгрессах кардиологов в г. Москве (2009, 2010), на научной сессии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2009), на Европейской конференции по АГ в Италии (Милан, 2011). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ «21» февраля 2012 года (протокол № 6).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 15 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК. Получены 2 патента на

изобретения: № 2420738 от 10 июня 2011г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения сердца у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка» и № 2431846 от 20 октября 2011 г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 124 страницы машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 233 источник, из них 218 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования. Дизайн настоящего исследования определялся поставленной целью и задачами, в соответствии с которыми были установлены следующие критерии включения в исследование:

1. Возраст: мужчины от 30 до 60 лет, женщины от 30 до 55 лет;

2. Наличие гипертонической болезни I стадии для первой когорты пациентов и II

стадии для второй когорты больных для первого этапа исследования;

3. Наличие гипертонической болезни I стадии для второго этапа исследования;

4. Любая степень повышения АД;

5. Отсутствие постоянного приема антигипертензивных препаратов;

6. Получение информированного согласия на участие в исследовании. Дополнительным критерием включения в исследование на втором этапе являлось

наличие субклинического поражения хотя бы одного из органов-мишеней у больных АГ I стадии. Пациент исключался из исследования в случае наличия следующих состояний:

1. Вторичная артериальная гипертензия;

2. Ассоциированные клинические состояния;

3. Клинически значимые сопутствующие заболевания и состояния, требующие

постоянного агрессивного лечения;

4. Противопоказания к назначению ИАПФ, АРА и гидрохлортиазиду;

5. Онкологические заболевания;

6. Острые воспалительные и инфекционные заболевания;

7. Деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия и дальнейшему адекватному контакту с больным в период наблюдения;

8. Иные причины (возможный переезд, проживание в отдаленных районах и т.п.), препятствующие дальнейшему контакту с больным в период наблюдения.

Исследование было открытым, сравнительным, рандомизированным и проводилось в 2 этапа. В соответствии с дизайном, на 1 этапе из 3536 рабочих промышленного предприятия г. Перми (ООО ЛУКОЙЛ-Пермнефтеоргсинтез) была отобрана когорта больных с верифицированной АГ в количестве 500 человек, из которых было выделено 2 когорты пациентов по 60 человек в каждой: первая - с наличием субклинического поражения органов-мишеней и вторая - с наличием клинически значимых органных изменений. Все пациенты, включенные в исследование, прошли общеклиническое обследование. Верификация АГ проводилась согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению АГ (2004 г.). Для оценки наличия и степени выраженности поражения сердца, сосудов и почек всем пациентом были проведены эхокардиография (ЭхоКГ) с оценкой индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий, объемная сфигмоплетизмография с определением скоростных потоков крови в различных сегментах, оценка экскреции альбумина с мочой, уровня сывороточного креатинина и рассчитана СКФ по формуле MDRD. Оценка состояния коллагенового матрикса миокарда и почечной ткани была проведена по уровням TIMP-1 и С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТР-1) в сыворотке крови. На 2-м этапе 60 пациентов с субклиническим поражением органов-мишеней соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения методом простой рандомизации были разделены на 2 группы. Первая группа - 30 пациентов - получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилат в дозе 600 мг и гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг (Теветен Плюс, компания "Solvay Pharma") в один прием независимо от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений со старта. Вторая группа (контрольная группа) включала 30 пациентов, которым антигипертензивная терапия назначалась в зависимости от исходного уровня АД и группы риска сердечнососудистых осложнений: при первой степени повышения АД и/или первом и втором сердечно-сосудистом риске использовалась монотерапия эналаприлом, а при второй и третьей степени повышения и/или третьем риске - нефиксированная комбинация эналаприла (Энап, компания «KRKA») и гидрохлортиазида. Во второй группе использовалась монотерапия эналаприлом в средней суточной дозе 13,0±4,7 мг, а при его комбинации с гидрохлортиазидом (средняя суточная доза 12,8±6,3 мг) - в средней суточной дозе 16,4,0±3,2 мг. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Всем пациентам проводились оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии по

динамике офисного клинического АД, суточного мониторирования АД (СМАД), приверженности к лечению с использованием опросника Мориски-Грина, данных индивидуальных дневников ежедневного самоконтроля АД, мониторинг побочных эффектов. А так же динамический контроль показателей, характеризующих субклиническое поражение органов-мишеней, до и после лечения.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы STATISTICA 6.0. Для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD) или 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (количество обследованных), частота проявления признака в процентах или 95% ДИ. Анализ вида распределения был осуществлен с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для статистического анализа количественных данных при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при распределении отличном от нормального - критерий Манна-Уитни. Сравнение качественных признаков в группах выполнено с помощью критерия Пирсона хи-квадрат и точного критерия Фишера (при числе наблюдений в одной из ячеек 4-польной таблицы < 5). Статистически значимыми считали различия при /><0,05. Для изучения связи между двумя переменными использовались методы корреляционного анализа Спирмена (г). Для оценки диагностической значимости методов был проведен ROC curve analysis по методу DeLong et al. (1988) с выделением Binomal exact Confidence Interval for AUC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Уровни исходных клинических офисных значений САД и пульсового АД (ПАД) у больных с субклиническом поражением органов-мишеней были достоверно ниже, чем при наличии органных изменений (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика исходных показателей АД в зависимости от

выраженности органных поражений (п=120)

Показатель 1 когорта (п=60) 2 когорта(п=60) 95%С1 Р

субклиническое поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

САД офисное, мм рт.ст. 142,43+10,23 167,00±12,73 (139,84-145,02; 163,87-170,19) <0,001

ДАД офисное, мм рт.ст. 86,33±7,35 85,50±10,96 (84,47-88,19; 82,73-88,60) 0,491

ПАД офисное, мм рт.ст. 55,73±8,76 81,50±11,80 (53,51-57,95; 78,51-84,49) <0,001

Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ПАД - пульсовое АД.

При оценке клинико-анамнестических характеристик в зависимости от выраженности органных поражений получено, что клинически выраженное поражение органов-мишеней встречается у лиц более старшего возраста, с большим «стажем» АГ и сопутствующей ХОБЛ (рис.1).

возраст, пет стажАГ, лет ИМТ>30 кг/ые, НТГ,% курение,% ХОБЛ,

%

Ш субклиническое поражение органов-мишеней □ клинически выраженное поражение органов-мишеней

Рис. 1. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических данных у больных артериальной гипертензией в зависимости от выраженности органных поражений Примечание. ИМТ - индекс массы тела, НТГ - нарушение толерантности к глюкозе, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.

Пациенты в обследуемых группах достоверно отличались по мониторируемым лабораторным показателям липидного спектра и уровню глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений (р<0,001) (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ мониторируемых лабораторных показателей у обследованных пациентов АГ в зависимости от степени поражения органов-мишеней (п=120)_

Показатель 1 когорта (п=60) 2 когорта (п=60) 95%С1 Р

субклиническое поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

Глюкоза плазмы крови натощак, м моль/л 4,76±0,22 5,35±0,51 (4,71-4,81;4,02-6,68) <0,001

ОХС, ммоль/л 4,89+0,41 5,75±1,34 (3,79 -3,99;4,37-7,13) <0,001

ЛПНП, ммоль/л 2,79±0,56 3,34±1,И (2,55-2,93;2,03-4,65) <0,001

ЛПВП, ммоль/л 1,05+0,29 1,35+0,25 (0,98-1,12;0,83-1,87) <0,001

ТГ, ммоль/л 1,25+0,18 1,59±1,09 (1,20-1,30;0,55-2,63) 0,019

Калий, ммоль/л 4,14+0,26 4,37±0,95 (4,08 -4,20;4,13-4,61) 0,073

Примечание. ОХС - общий холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП -липопротеиды высокой плотности, ТГ - триглицериды.

В группе больных АГ с клинически выраженным поражением органов-мишеней достоверно чаще наблюдались как более высокие среднесуточные показатели АД, так и величина временного гипертонического индекса в течении суток по сравнению с пациентами, имеющие их поражение на субклиническом уровне. Кроме того, группы обследуемых достоверно отличались по вариабельности АД (табл.3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей суточного мониторирования АД в зависимости от степени поражения органов-мишеней (п= 120)

Параметр 1 группа (п=60) 2 группа (п=60) 95% С1 Р

субклиническое поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

САДс, мм рт.ст. 133,49+3,94 154,66±10,67 (133,39-133,59; 107,32-202,00) <0,001

САДд, мм рт.ст. 142,09+4,91 144,37±15,82 (141,15-143,84; 100,18-188,56) 0,289

САДн, мм рт.ст. 124,26+5,62 136,66+17,91 (122,84-125,68; 132,13-141,19) <0,001

ДАДс, мм рт.ст. 79,46±4,72 87,27±8,77 (78,27-80,65; 85,05-89,49) <0,001

ДАДд, мм рт.ст. 83,20+5,02 89,83+9,67 (81,93-84,47; 87,38-92,28) <0,001

ДАДн, мм рт.ст. 75,51 ±6,26 80,54±10,36 (73,93-77,09; 77,92-83,16) 0,002

ИВ САДд 59,42±10,13 71,2б±28,88 (56,86-61,98; 63,93-78,56) 0,003

ИВ САДн 57,88±13,64 77,26±27,58 (55,32-60,44; 70,28-84,24) <0,001

ИВ ДАДд 48,82±13,69 65,62±22,75 (45,36-52,28; 59,86-71,38) <0,001

ИВ ДАДн 63,11±22,35 74,63+23,42 (57,46-68,76; 68,71-80,55) 0,006

Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД. САДс - среднее суточное САД, САДд - среднее дневное САД, САДн - среднее ночное САД, ДАДс - среднее суточное ДАД, ДАДд - среднее дневное ДАД, ДАДн - среднее ночное ДАД, ИВ САДд -индекс времени САД за день, ИВ САДн - индекс времени САД за ночь, ИВ ДАДд - индекс времени ДАД за день, ИВ ДАДн - индекс времени ДАД за ночь.

Распределение больных АГ по типам суточных кривых АД в зависимости от типа поражений органов-мишеней представлено в табл.4. Достоверных различий между группами найдено не было.

Таблица 4

Распределение больных артериальной гипертензией по типам суточных кривых АД в _зависимости от типа поражений органов-мишеней (п=120)_

Показатель 1 группа (п=60) 2 группа (п=60) 95% С1 Р

субклиниче ское поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

«№ш-Шррег», абс./% 43/71,67 36/60,00 (64,44-78,90; 49,79-70,21) 0,641

реакег»,абс./% 2/3,33 2/3,33 (21,32-38,68; (21,32-38,68) 0,611

«Оуег-Шррег», абс./% 1/1,67 2/3,33 (23,45-26,79; 21,32-38,68) 0,989

«О^ррег», абс./% 14/23,33 20/33,33 (3,87-42,79; 16,32-50,34) 0,475

Распределение больных в группах обследуемых в зависимости от типа поражения органов-мишеней показало, что среди больных АГ с субклиническим поражением органов-мишеней достоверно чаще встречалось поражение сосудов, без достоверных отличий по другим вариантам поражения (табл.5).

Таблица 5

Распределение больных в группах обследуемых в зависимости от одно-, двух и _трехкомпонентного поражения органов-мишеней (п=120)__

Показатель 1 группа (п=60) 2 группа (п=60) 95% С1 Р

субклиническое поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

Поражение сердца абс./% 27/45,00 40/66,67 (30,97-59,03; 58,19-75,15) 0,785

Поражение сосудов, абс./% 43/71,67 19/31,67 (64,47-78,87; 14,18-49,16) 0,019

Поражение почек, абс./% 26/43,33 13/21,67 (28,88-57,78; 1,57-41,77) 0,103

Двухкомпонентное поражение органов-мишеней абс./% 9/15,00 20/33,33 (9,69-36,69; 16,36-50,30) 0,103

Трехкомпонентное поражение органов-мишеней абс./% 15/25,00 17/28,33 (5,86-44,14; 10,11-46,55) 0,908

У пациентов АГ с наличием клинически выраженными органных нарушений ТИМ была достоверно выше - 1,13±0,19 (95%С1 0,87-1,39) мм по сравнению с первой группой больных, где данный показатель был в пределах - 0,77±0,04 (95%С1 0,76-0,78) (><0,001); а частота низкой СКФ встречалась достоверно чаще у 25% (95%С1 5,86-44,14), чем у больных с субклиническим поражением органов-мишеней, где СКФ у всех пациентов находилась в пределах допустимых значений (р<0,001). ИММЛЖ, был достоверно выше во второй группе пациентов: 118,65+7,60 против 149,28+23,37 г/м2 у мужчин и 92,61+14,99 против 128,42+17,35 у женщин (><0,001)

Сравнительный анализ показателей объемной сфигмографии в группах обследуемых больных АГ показал, что как у больных с субклиническим поражением органов-мишеней, так и у пациентов с клинически выраженными органными нарушениями имеет место сосудистое ремоделирование, причем во второй группе достоверно более значимо, чем в первой группе наблюдения (табл. 6).

Таблица б

Характеристика объемной сфигмографии у больных АГ в зависимости от степени __поражений органов-мишеней (п=120)_

Показатель 1 группа (п=60) 2 группа (п=60) 95% CI Р

субклиническое поражение органов-мишеней клинически выраженное поражение органов-мишеней

PWVao, м/с 7,33±1,62 8,26±3,21 (6,93-7,73; 7,46-9,16) 0,047

C-PWV, м/с 1,87±0,81 2,60+1,10 (1,67-2,07; 2,32-2,88) <0,001

PWVcf, м/с 12,17±4,21 13,27+1,92 (11,10-13,24; 11,69-12,65) 0,068

R-PWV,m/C 13,73+1,65 14,42+1,83 (13,31-14,15; 13,92-14,88) 0,037

L-PWV.M/c 13,64+1,39 14,38+1,49 (13,29-13,99 14,00-14,72) 0,006

CAVI1 8,09+1,05 9,47±1,86 (7,82-8,36; 9,00-9,94) <0,001

R-AI 1,33+0,41 1,50±0,45 (1,23-1,43; 1,39-1,61) 0,033

C-AI 1,22±0,29 1,62+0,77 (1,15-1,29; 1,43-1,81) <0,001

R-ABI 1,09±0,08 1,06±0,09 (1,07-1,11; 1,04-1,08) 0,056

L-ABI 1,10+0,07 2,05+0,11 (1,08-1,12; 1,02-1,08) 0,004

Примечание: PWVao -СПВ в аорте, C-PWV - СПВ в сонной артерии L-PWV -СПВ слева R-PWV - СПВ справа CAVIl-кардио-лодыжечный сосудистый индекс, PWVcf - СПВ на каротидно-феморальном сегменте, ABI - лодыжечно-плечевой индекс, R/C-AI - индекс аугментации справа/слева.

При проведении корреляционного анализа получены следующие результаты: наблюдалась обратная средней степени зависимость между СКФ и возрастом пациентов (г=-0,47; р=0,041), а так же «стажем» АГ (г=-0,42; ¿>=0,036); выявлена прямая средней степени связь между возрастом и уровнем TIMP-1 (г=0,56; р=0,003), «стажем» АГ и уровнем TIMP-1 (r=0,54; jo=0,013). Также «стаж» АГ достоверно коррелировал с частотой встречаемости МАУ (r=0,48; р=0,016), PWVcf (г=0,45; р=0,022), с индексом CAVI1 (г=0,41; р=0,021). Частота встречаемости ХОБЛ у больных АГ коррелировала как с уровнем TIMP-1 (г=0,61; р=>0,024), так и с PWVcf (г=0,53; р=0,041), индексом CAVI1 (г=0,62; />=0,008) и МАУ (г=0,44; р=0,037). Наблюдалась достоверно значимая связь между уровнем общего холестерина и PWV аорты (г=0,40; р=0,046), а так же L-ABI (г=-0,38; р=0,034). Уровень гликемии в группах обследуемых обратно коррелировал с уровнем СКФ (г=-0,49; р=0,037). Связь средней степени наблюдалась между уровнем TIMP-1 и PWVcf (г=0,66; р<0,001); уровнем TIMP-1 и индексом CAVI1 (r=0,54; р=0,005), PWV аорты (г=0,57; р=0,010) и МАУ (г=0,55; р=0,030). Между уровнем TIMP-1 и офисным САД отмечена достоверная прямая зависимость средней степени (г=0,63, р=0,006). Между TIMP-1 и пульсовым АД отмечена достоверная обратная зависимость средней степени (г=-0,57, р=0,04).

Для определения операционных характеристик TIMP-1 как нового дополнительного метода диагностики раннего субклинического поражения сердца (экстрацелюлярного матрикса левого желудочка) у больных без ГЛЖ было выделено 2 группы больных: с наличием ГЛЖ и без нее, у которых в сыворотке определяли уровень данного показателя и рассчитывали ИММЛЖ, который рассматривали как «золотой стандарт» диагностики ГЛЖ (рис. 2а-б).

300 250 200 150 100 50 0

239,00^39,20

ИММЛЖ, г/м2

TIMP-1, нг/мл

И женщины без ГЛЖ (ИММЛЖ в пределах нормы),п=6 0 женщины с ГЛЖ (ИММЛЖ выше нормы), п=6

* р<0,05

Рис 2а. Уровни TIMP-1 и ИММЛЖ у женщин и мужчин по группам обследуемых

ИММЛЖ, г/м2 TIMP-1, нгУмл

□ мужчины без ГЛЖ (ИММЛЖ в пределах нормы), п=7 И мужчины с ГЛЖ (ИММЛЖ выше нормы), п=6

* ¿><0,05

Рис 26. Уровни TIMP-1 и ИММЛЖ у женщин и мужчин по группам обследуемых

При проведении корреляционного анализа наблюдалась прямая высокой степени зависимости связь между ИММЛЖ и уровнем TIMP-1 как у женщин (г=0,97, р<0,001), так и у мужчин (г=0,78, р<0,001). Уровень TIMP-1 в группе пациентов с отсутствием ГЛЖ (ИММЛЖ в пределах нормы) был выше референсных значений, определенных для данного показателя. Это свидетельствовало о том, что TIMP-1, как лабораторный показатель коллагенолиза, может отражать патологический процесс в экстрацеллюлярном матриксе миокарда левого желудочка раньше, чем ИММЛЖ - «золотой» стандарт диагностики ГЛЖ по эхокардиографическому исследованию, и его можно рассматривать в качестве диагностического критерия раннего поражения сердца. Используя ROC curve analysis для оценки операционных характеристик TIMP-1, была определена точка разделения, которая составила 179 нг/мл - для женщин и 189 нг/мл - для мужчин. На основании значений точки разделения были определены диапазоны значений TIMP-1, при которых можно судить о раннем субклиническом поражении экстрацеллюлярного матрикса миокарда левого желудочка еще до развития ГЛЖ: от 138 нг/мл до 179 нг/мл - для женщин при чувствительности - 83,3% (95%С1= 64,5-91,8) и специфичности - 71,8 % (95%С1=55,4-89,0), и от 138 нг/мл до 189 нг/мл - для мужчин при чувствительности и специфичности метода -84,0% (95%С1=66,9-92,5) и 75,7% (95%С1=61,2-93,8) соответственно (патент на изобретение № 2420738 от 10 июня 2011г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения сердца у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка»).

Для определения операционных характеристик TIMP- ! как нового дополнительного метода диагностики раннего субклинического поражения экстрацелюлярного матрикса почек у больных без МАУ и снижения СКФ было выделено 2 группы больных: со снижением СКФ<60 мл/мин/1,73м2 (п=12) и СКФ>60 мл/мин/1,73м2, у которых в сыворотке определяли уровень данного показателя и рассчитывали СКФ. Показатель СКФ

рассматривали как «золотой стандарт» диагностики почечной дисфункции. Средние значения TIMP-1 по группам обследуемым показаны на рис. 3.

250 200 150 100 50 0

□ СКФ > 60 мл/мин/1,73м2 ш CKtb < 60 мл/мин/1,73м2

*р=0,049

Рис. 3. Уровень TIMP-1 у больных артериальной гипертензией по группам обследуемых

При проведении корреляционного анализа наблюдалась достоверная обратная связь средней степени зависимости между СКФ и уровнем TIMP-1 (г=-0,61, /?=0,01), что свидетельствовало о том, что по мере снижения СКФ у больных АГ уровень TIMP-1 увеличивался. Такая закономерность подтверждает гипотезу о том, что повреждение почечной ткани в виде изменения её экстрацеллюлярного коллагенового матрикса начинается раньше, чем произойдет снижение показателя СКФ<60 мл/мин/1,73м2, который является стандартом диагностики поражения почек при АГ.

Используя ROC curve analysis для оценки операционных характеристик TIMP-1, как диагностического маркера раннего субклинического поражения почек, была определена точка разделения, которая составила 183 нг/мл. На основании значений точки разделения был определен диапазон значений TIMP-1, при котором можно судить о раннем субклиническом поражении экстрацеллюлярного матрикса почек еще до снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2: от 138 нг/мл до 183 нг/мл (патент на изобретение за №2431846 от 20.10.2011 г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью»). Чувствительность метода - 83,0% (95%С1=63,9-97,5), специфичность - 75,7% (95%С1=61,2-92,6).

Пациенты с субклиническим поражением органов-мишеней до лечения были сопоставимы по характеристикам исходного уровня АД, степени АГ, сердечно-сосудистому риску, «стажу» АГ (рис. 4.), а так же по полу и возрасту, сопутствующей патологии, уровню мониторируемых лабораторных показателей, исходным показателям СМАД, показателям, отражающим субклиническое поражение органов-мишеней, показателям коллагенолиза почек и сердца.

173,29+*

165,40+ * -29ГГЭ

26,20 V

- 'l

SS¡1 >

TIMP-1, нг/мл

160 140 120

; 100 Н ШИН 86,4 86,3 у^*— (-сердечно-

сосудистый риск

стаж

20 ЦЩ Ш Щ] ||; Щ гипертонии

САДофоое Д/Щофкное ПАДфсиш 0 1 1'5 а

Рис. 4. Характеристика групп больных АГ с наличием субклинического поражения органов-мишеней в зависимости от выбора антигипертензивной терапии (п=60)

Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ПАД - пульсовое АД. Частота достижения целевого уровня АД в процессе шестимесячной

антигипертензивной терапии не зависимо от выбранной тактики лечения была

равнозначной в группах обследуемых и составила: по САД - 86,7% (26) больных, ДАД -

80,0% (24) пациентов - в первой группе; САД - 66,7 % (20), ДАД - 60,0% (18) (р для

САД=0,932; р для ДАД=0,764) во 2-й группе соответственно. Анализ приверженности

пациентов к лечению в исследуемых группах показал, что 83,33% (50) больных были

комплаентны (р<0,001) без достоверных различий между группами: 96,67% (29

пациентов в первой группе и 70,00% (21) - во второй группе (/>=0,518). В течение 6

месяцев терапии отмены изучаемых препаратов из-за побочных эффектов не

потребовалось. Во второй группе у 16,7% (5) больных при назначении комбинированной

терапии эналаприла и гидрохлортиазида со старта были отмечены эпизоды

головокружения, связанные с избыточным снижением САД, что потребовало уменьшения

дозы эналаприла.

□ эпросартан+ГХТ @ эналаприл/ГХТ

Рис. 6. Динамика показателей СМАД в группах на фоне лечения в зависимости от выбора

антигипертензивной терапии Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ПАД - пульсовое АД, САДс - среднее суточное САД, САДд - среднее дневное САД, САДн - среднее ночное САД, ДАДс - среднее суточное ДАД, ДАДд - среднее дневное ДАД, ДАДн - среднее

ночное ДАД. ВСАДд - вариабельность САД за день, ВСАДн - вариабельность САД за ночь, ВДАДд - вариабельность ДАД за день, ВДАДн - вариабельность ДАД за ночь.

Динамика некоторых показателей СМАД была достоверно более выражена в группе

больных, где в качестве терапии был назначен эналаприл или его нефиксированная комбинация с гидрохлортиазидом: среднесуточные значения САД, ПАД, вариабельность АД в ночное время в пределах нормальных значений (рис.6).

Достоверных различий по динамике распределения пациентов по типам суточных кривых АД не было получено. Однако в группе пациентов, принимавших в качестве лечения эналаприл или его нефиксированную комбинацию с гидрохлортиазидом прослеживалась тенденция к росту числа больных категории «over-dipper» (р=0,105). В группе эналаприла было выявлено большее число эпизодов артериальной гипотензии (<90/60 мм рт.ст.) - 2,1±0,5 по сравнению с группой эпросартана, в которой АД не снижалось ниже 90/60 мм рт. ст. (/>>0,001).

Динамика сосудистого ремоделирования на фоне антигипертензивной терапии в обеих группах была положительной, но достоверно более выраженная в группе больных, принимавших фиксированную комбинацию эпросартана и гидрохлортиазида по таким показателям как PWVao (/>=0,005), PWVcf (р=0,036), L-PWV(>=0,026), R-PWV(p=0,040), CAVIl(p=0,007) и индекс аугментации слева (р=0,032) (рис.7).

-8,1+5,7

AL-PWV,%

4fl-PWV,%

•6% -4% -2% 0% -1« □ эпросартан+ГХТ S3 эналаирил/ГХТ

-10% -8% -6% -4% -2% 0%

-3 -2 -1

Рис. 7. Динамика показателей объемной сфигмоплетизмографии в группах на фоне лечения в зависимости от выбора антигипертензивной терапии.

Примечание: PWVao -СПВ в аорте, C-PWV - СПВ в сонной артерии L-PWV -СПВ слева R-PWV - СПВ справа CAVIl-кардио-лодыжечный сосудистый индекс, PWVcf - СПВ на каротидно-феморальном сегменте, ABI - лодыжечно-плечевой индекс, R/C-AI - индекс аугментации справа/слева.

На фоне лечения отмечена положительная динамика СКФ и креатинина в пределах

нормальных значений в обеих группах, более выраженная в первой группе. Во второй

группе на фоне приема эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом,

отмечен прирост МАУ в отличие от группы, в которой больные получали эпросартан вместе

с диуретиком. TIMP-1 сстатистически значимо снизился в группе пациентов, в качестве

лечения, которые получали фиксированную комбинацию эпросартана мезилат и ГХТ, по

сравнению со второй группой наблюдения (табл. 7).

Таблиг/а 7

Динамика показателей функции почек и коллегенового матрикса миокарда и почечной ткани у больных артериальной гипертензией в группам обследуемых на фоне

антигипертензивной терапии (п=60)

Показатель 1 группа (п=30) 2 группа (п=30) 95%С1 Р

эпросартан+ГХТ эналаприл/ГХТ

А МАУ, % -9,38±7,35 3,34±2,63 (6,75-12,01; 2,51-4,28) <0,001

А креатинин, % -7,57±4,99 -2,40±2,71 (5,78-9,36; 1,43-3,37) <0,001

Д СКФ, % 10,12±6,87 2,82±2,80 (7,65-12,58; 1,82-3,82) 0,002

А TIMP-1, % -14,53±11,03 -8,01+7,51 (10,60-18,40; 5,30- 10,70) 0,022

А СТР-1, % -1,80+1,47 -1,54 ±1,83 (1,30-2,30; 0,90-2,10) 0,806

Примечание. МАУ - микроальбуминурия, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, Т1МР-тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа, СТР-1 - С-концевой телопептид коллагена 1 типа.

Таким образом, положительная динамика сосудистого ремоделирования, показателей нарушений почечной функции и регресс маркеров изменений в системе экстрацеллюлярного коллагенового матрикса миокарда и почек наиболее выражена в первой группе больных, которые использовали в качестве лечения фиксированную комбинацию эпросартана мезилат й гидрохлортиазида, чем в группе пациентов, получавших монотерапию эналаприлом или его нефиксированную комбинацию с гидрохлортиазидом при равнозначном достижении целевого уровня АД в группах.

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклиническом поражении органов-мишеней развитие клинически выраженных органных

нарушений взаимосвязано с уровнем САД и ПАД, в том числе с его среднесуточными характеристиками и вариабельностью.

2. Риск развития клинического поражения органов-мишеней при наличии субклинических нарушений ассоциируется с факторами риска АГ, наличием ХОБЛ, увеличением уровня глюкозы плазмы крови натощак в диапазоне нормальных значений, увеличением комплекса интима-медиа сонных артерий и снижением скорости клубочковой фильтрации в пределах нормальных величин, с увеличением скоростных характеристик в артериальном русле и уровня Т1МР-1.

3. Наиболее ранним и универсальным диагностическим маркером повреждения экстрацеллюлярного матрикса как сердца, так и почек у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста до развития гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии или снижения скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2 явился повышенный уровень Т1МР-1.

4. Оценка показателей сосудистого ремоделирования у больных АГ с помощью объемной сфигмоплетимографии позволяет диагностировать изменения проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки на более раннем этапе, чем выявление структурных изменений, диагностируемых при дуплексном ультразвуковом исследовании сонных артерий.

5. Инициация антигипертензивной терапии в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида у нелеченных больных АГ при диагностированном субклиническом поражении органов-мишеней независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечивает более выраженный органопротективный эффект, чем монотерапия эналаприлом и его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени АГ и уровня сердечно-сосудистого риска при сопоставимом достижении целевого АД.

6. Ослабление органосохраняющего эффекта эналаприла в монотерапии или в свободной комбинации его с гидрохлортиазидом у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражением органов-мишеней связано с избыточным снижением систолического и пульсового АД преимущественно в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии менее 90/60 мм рт. ст., уменьшением нормальной вариабельности АД в диапазоне низких значений АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе

факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД с контролем ночного АД, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, TIMP-1.

2. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня TIMP-1. Уровень TIMP-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ.

3. Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бушмакина A.B. Новый способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью и возможности его коррекции в зависимости от тактики и выбора антигипертензивной терапии/ Бушмакина A.B., Н.А.Козиолова, .Ковалевская H.A., Шатунова И.М. // Артериальная гипертензия - 2012. - №1. - С.2-8.

2. Бушмакина A.B. Регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии / Бушмакина A.B., Н.А.Козиолова, .Ковалевская H.A. // Системные Гипертензии - 2011,- №4. - С.22-26.

3. Козиолова Н.А.Сравнительная оценка различного выбора инициирующей антигипертензивной терапии в коррекции поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью / Козиолова H.A., Ковалевская H.A., Бушмакина A.B., Петрова Н.Ю. // Системные Гипертензии - 2011,- №3. - С. 36-40.

4. Бушмакина A.B. Частота встречаемости и варианты субклинического поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией трудоспособного возраста / Бушмакина A.B., Ковалевская H.A. // Материалы научной сессии молодых ученых академии «Актуальные вопросы кинической и экспериментальной медицины» - 2009. - С. 44-47.

5. Бушмакина A.B. Частота встречаемости и варианты сочетанного поражения органов-мишеней у больных трудоспособного возраста с артериальной гипертонией / H.A.

Ковалевская, A.B. Бушмакина // Материалы научной сессии молодых ученых академии «Актуальные вопросы кинической и экспериментальной медицины» - 2009. - С. 53-57.

6. Бушмакина A.B. Взаимосвязь субклинического поражения органов-мишеней с изменениям проводящей и демпфирующей функцией артерий у больных гипертонической болезнью /Бушмакина A.B., Козиолова Н.А// Устный доклад научной сессии ПГМА - 2009.

7. Бушмакина A.B. Тендерные особенности сочетанного поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией трудоспособного возраста/ Ковалевская H.A., Бушмакина A.B., Козиолова H.A.// Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2009. - №8 - С. 178.

8. Бушмакина A.B. Показатели сфигмоплетизмографии у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражением органов-мишеней /Бушмакина A.B., Ковалевская H.A., Козиолова H.A. // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение -

2009.-№1(25)- С. 595.

9. Бушмакина A.B. Особенности сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью при трехкомпонентном поражении органов-мишеней/ Ковалевская H.A., Бушмакина A.B., Козиолова H.A. // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение - 2009. - №1(25). - С. 408-409.

10. Бушмакина A.B. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии со старта на показатели поражения почек у больных гипертонической болезнью независимо от исходного уровня артериального давления / Бушмакина A.B., Ковалевская H.A., Козиолова H.A. // Сибирский медицинский журнал «Современная кардиология: эра инноваций», сб. материалов. -2010. - №2 (1) - С. 83.

11. Бушмакина A.B. Коррекция сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезни на фоне стартовой терапии независимо от уровня артериального давления / Ковалевская H.A., Бушмакина A.B., Козиолова H.A. // Сибирский медицинский журнал «Современная кардиология: эра инноваций», сб. материалов. - 2010. - №2 (1) с 166167.

12. Бушмакина A.B. Коррекция субклинического поражения артерий у больных гипертонической болезнью при использовании комбинированной антигипертензивной терапии со старта без учета исходного уровня артериального давления / A.B. Бушмакина, H.A. Ковалевская, H.A. Козиолова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение «Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов 2010» -

2010.-9 (6)-с 53-54.

13. Бушмакина A.B. Динамика маркеров деградации коллагенового матрикса у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка на фоне комбинированной

антигипертензивной терапии / Бушмакина А.В., Ковалевская Н.А., Козиолова Н.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение «Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов 2010» - 2010. - 9 (6) - с 54.

14. Бушмакина А.В. Достижение целевого уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью первой стадии в зависимости от подхода к выбору антигипертензивной терапии / Бушмакина А.В., Козиолова Н.А., Ковалевская Н.А // Кардиология в Беларуси, сборник материалов II Евразийского конгресса кардиологов -2011.-№5(18)- с 236-237.

15. Koziolova N. The new method to diagnose subclinical cardiac injury in patients with arterial hypertension without left ventricle hypertrophy / Koziolova N., Bushmakina A., Polyanskaya E., Kovalevskaya N., Jornal of Hypertension // Vol 29, Supplement A, June, 2011. -258.

СПИСОК

АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление ВСАДд вариабельность САД за день ВСАДн вариабельность САД за ночь ВДАДд вариабельность ДАД за день ВДАДн вариабельность ДАД за ночь ГЛЖ гипертрофия левого желудочка ГХТ гидрохлортиазид ДАДс среднее суточное ДАД ДАДд среднее дневное ДАД ДАДн среднее ночное ДАД ИАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИВ САДд индекс времени САД за день ИВ САДн индекс времени САД за ночь ИВ ДАДд индекс времени ДАД за день ИВ ДАДн индекс времени ДАД за ночь ЛПНП липопротеиды низкой плотности ЛПВПлипопротеиды высокой плотности ОХС общий холестерин ПАД пульсовое АД

СОКРАЩЕНИЙ

РААС ренин-ангиотензин-

альдостероновая система

САД систолическое АД

САДс среднее суточное САД,

САДд среднее дневное САД,

САДн среднее ночное САД,

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПВ скорость пульсовой волны

ТГ триглицериды.

ЭхоКГ эхокардиография

ABI ankle brachial index (лодыжечно-

плечевой индекс)

AI augmentation index (индекс

аугментации)

CA Vil cardio-ankle vascular index (кардио-лодыжечный сосудистый индекс) СТР-1 carboxy-terminal telopeptide of collagen type 1 (С-концевой телопептид коллагена 1 типа)

C-PWV carotid pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны сонной артерии) ESH/ESC Европейское обществом по артериальной гипертензии/ Европейское общество кардиологов L-PWV left pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны слева) ММР Matrix MetalloProteinase(s) (матриксные металлопротеиназы) PWV pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны) PWVao pulse wave velocity in the aorta (скорость распространения пульсовой волны в аорте)

PWVcf pulse wave velocity of the carotid artery to the femoral artery (скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте) R-PWV right pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны справа) TIMP-1 Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases-1 (тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа)

Подписано в печать 05.04.12 Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 763/2012.

Издательство

Пермского государственного технического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342) 219-80-33.

Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. По данным Мониторинга за эпидемиологической ситуацией по АГ в Российской Федерации ее распространенность остается на уровне 40,8% в 2008 году, а адекватный контроль за АД - на уровне 19,1%. Статистические данные США за 2010 год указывают, что даже достижение отметки 50% эффективного контроля АД не может затормозить темпы распространенности АГ [74]. По данным Российского регистра по АГ в 2008 году у каждого четвертого-пятого гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрируется более частое поражение органов-мишеней, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [11]. Поэтому основной целью лечения больного АГ является, не только достижение целевого уровня АД, но и максимальное снижение общего сердечно-сосудистого риска, направленное в первую очередь на выявление и, как следствие, коррекцию поражения органов-мишеней.

Впервые термин «субклиническое поражение органов-мишеней» у больных артериальной гипертензией (АГ) появился в рекомендациях по лечению АГ, подготовленных совместно Европейским обществом по АГ (ESH) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2007 г. [136]. Раннее выявление субклинических поражений органов-мишеней при АГ и своевременная их коррекция, поможет предотвратить прогрессирование процесса, подвергнуть его обратному развитию, и обеспечит снижение риска осложнений, преждевременной инвалидизации и смертности. В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать скоростные характеристики тока крови: скорость пульсовой волны в аорте [58], амбулаторный индекс артериальной жесткости [86], скорость пульсовой волны в плече-лодыжечном сегменте [140], офисное пульсовое артериальное давление (АД) [207], которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий. Данные экспериментальных исследований демонстрируют участие матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их ингибиторов в регуляции сердечнососудистых процессов у АГ [42,106]. По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с АГ уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа (TIMP-1) достоверно выше, а уровень ММР 9-го типа ниже, чем у больных, не имевших повышенного АД [85]. Изучение механизмов миокардиального фиброза у больных АГ без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) позволяет предполагать, что уровень параметров коллагенолиза может выступать в качестве потенциального маркера неинвазивной диагностики фиброза на более ранней субклинической стадии [115, 54]. Исследования последних лет показали, что MMPs и их ингибиторы так же играют значительную роль в патогенезе таких заболеваний, как карцинома почки, острый и хронический гломерулонефрит, почечная недостаточность [182,151, 80]. В литературе не найдено данных об исследовании MMPs и их ингибиторов, а именно TIMP-1, у больных АГ в качестве маркера субклинического поражения почек. Есть экспериментальные исследования, в которых показано, что некоторые маркеры фиброза почек регистрируются раньше, чем развивается почечная дисфункция [111]. Следовательно, можно предположить, что оценка показателей коллагенолиза в почке может быть более ранним критерием ее поражения, чем микроальбуминурия, снижение СКФ и, тем более, увеличение уровня креатинина плазмы.

Ренопротективные свойства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) не вызывают сомнений [69]. Имеются сведения о позитивном влиянии как ИАПФ, так и АРА на состояние артериальной стенки у больных АГ. Данные о возможности блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и других классов антигипертензивных средств участвовать в процессах коллагенолиза в сердечной мышце крайне скудные. Еще меньше исследований прямого сравнения способностей этих классов препаратов, в том числе в виде фиксированных комбинаций, уменьшать как клинически выраженное, так и субклиническое поражение органов-мишеней при АГ [196]. Таким образом, проблема определения маркеров субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ и при их наличии выбор тактики и препаратов для антигипертензивной терапии, обеспечивающей профилактику клинически выраженных органных нарушений, является актуальной задачей гипертензиологии и требует дополнительного изучения.

Изложенное выше определило цели и задачи данного исследования. Цель: определить предикторы развития субклинического поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения и оценить их регресс на фоне различных подходов к антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Определить предикторы субклинического поражения сердца, сосудов, почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

2. Представить операционные характеристики новых дополнительных методов выявления субклинического поражения сердца и почек у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

3. Оценить динамику офисного клинического АД, суточного ритма и вариабельности АД на фоне различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта у больных АГ трудоспособного возраста.

4. Дать сравнительную оценку влияния различных подходов к назначению комбинированной антигипертензивной терапии блокаторами РААС со старта на регресс субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без клинически значимых маркеров органного повреждения.

5. Представить алгоритм наиболее оптимальной стратегии выбора антигипертензивной терапии со старта у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклинических поражениях органов-мишеней.

Научная новизна. Впервые определены варианты и клинико-патогенетические особенности субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без изменений на клиническом органном уровне. В работе предложены новые методы диагностики раннего субклинического поражения сердца до развития ГЛЖ и почек до возникновения МАУ и снижения СКФ ниже 60 мл/мин/1,73м по данным изменений Т1МР-1 как универсального маркера, отражющего изменения в системе коллагенолиза в экстрацеллюлярном матриксе органов. Дана оценка эффективности в плане достижения целевого уровня АД и органопротеции по динамике субклинических маркеров, а также переносимости различных подходов к выбору комбинированной антигипертензивной терапии на основе блокаторов РААС со старта. Практическая значимость работы

С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД с контролем ночного АД, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, Т1МР-1.

Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня Т1МР-1. Уровень Т1МР-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ.

Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимот от исходного уровня АД и середчно-сосудистого риска.

Положения, выносимые на защиту

1. Предикторами развития клинически выраженных органных нарушений у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний при наличии субклинического поражения органов мишеней явились повышенное САД и ПАД, в том числе и среднесуточные значения, возраст, стаж гипертонии, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, увеличение уровня глюкозы в плазме крови натощак, ТИМ, снижение СКФ в диапазоне нормальных значений, увеличение скоростных характеристик тока крови и уровня Т1МР-1.

2. У больных АГ при отсутствии органных поражений и ассоциированных клинических состояний выявлено увеличение уровня Т1МР-1, динамика которого коррелировала с ИММЛЖ и СКФ даже в диапазоне их нормальных значений. Повышенный уровень Т1МР-1 у больных АГ при нормальной СКФ и отсутствии МАУ в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл и отсутствии ГЛЖ в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин предложен как новый метод раннего субклинического поражения почек и сердца, а сам показатель Т1МР-1 был расценен как универсальный маркер поражения экстрацеллюлярного матрикса органов и тканей.

3. Инициация антигиперетнзивной терапии больным АГ с субклиническим поражением органов-мишеней в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида независимот от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечила более выраженный органопротективный эффект в сравнении в монотерапией эналаприлом и свободной его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени повышения АД и риска сердечно-сосудистых осложнений при равнозначном достижении в группах целевого уровня АД.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ ПК МСЧ №9 им. М.А. Тверье, терапевтического отделения № 4 ПКГВВ. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Российских конгрессах кардиологов в г. Москве (2009, 2010), на научной сессии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2009), на Европейской конференции по АГ в Италии (Милан, 2011). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ «21» февраля 2012 года (протокол № 6).

Публикации, Основные положения диссертации представлены в 15 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК. Получены 2 патента на изобретения: № 2420738 от 10 июня 2011г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения сердца у больных гипертонической болезнью без гипертрофии левого желудочка» и № 2431846 от 20 октября 2011 г. «Способ диагностики раннего субклинического поражения почек у больных гипертонической болезнью».

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 126 страниц машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 233 источник, из них 218 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста при субклиническом поражении органов-мишеней развитие клинически выраженных органных нарушений взаимосвязано с уровнем САД и ПАД, в том числе с его среднесуточными характеристиками и вариабельностью.

2. Риск развития клинического поражения органов-мишеней при наличии субклинических нарушений ассоциируется с факторами риска АГ, наличием ХОБЛ, с увеличением уровня глюкозы плазмы крови натощак в диапазоне нормальных значений, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижением скорости клубочковой фильтрации в пределах нормальных величин, с увеличением скоростных характеристик в артериальном русле и уровня Т1МР-1.

3. Наиболее ранним и универсальным диагностическим маркером повреждения экстрацеллюлярного матрикса как сердца, так и почек у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста до развития гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии или снижения л скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м явился повышенный уровень Т1МР-1.

4. Оценка показателей сосудистого ремоделирования у больных гипертонической болезнью с помощью объемной сфигмоплетизмографии позволяет диагностировать изменения проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки на более раннем этапе, чем выявление структурных изменений, диагностируемых при ультразвуковом исследовании сонных артерий.

5. Инициация антигипертензивной терапии в виде фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлортиазида у нелеченных больных АГ при диагностированном субклиническом поражении органов-мишеней независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечивает более выраженный органопротективный эффект, чем монотерапия эналаприлом и его комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от степени АГ и уровня сердечно-сосудистого риска при сопоставимом достижении целевого АД.

6. Ослабление органосохраняющего эффекта эналаприла в монотерапии или в свободной комбинации его с гидрохлортиазидом у больных гипертонической болезнью с субклиническим поражением органов-мишеней связано с избыточным снижением систолического и пульсового АД преимущественно в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии менее 90/60 мм рт.ст., уменьшением нормальной вариабельности АД в диапазоне низких значений АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики развития клинического поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний и органных изменений рекомендована своевременная коррекции выявленных в работе факторов риска их возникновения, таких как повышенное САД и ПАД с контролем ночного АД, наличие ХОБЛ, гиперлипидемия, гипергликемия натощак, Т1МР-1.

2. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней на субклиническом уровне при отсутствии органных нарушений для больных АГ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний предложены 2 новых метода, основанных на оценке уровня Т1МР-1. Уровень Т1МР-1 в диапазоне от 138 нг/мл до 183 нг/мл свидетельствовал о субклиническом поражении почек при нормальной СКФ и отсутствии МАУ; в диапазоне от 138 нг/мл до 179 нг/мл для женщин и от 138 нг/мл до 189 нг/мл для мужчин - о поражении сердца при отсутствии ГЛЖ.

3. Оптимальной антигипертензивной и органосберегающей стратегией при хорошем профиле переносимости для больных АГ трудоспособного возраста при наличии субклинического поражения органов-мишеней была предложена терапия, включающая фиксированную комбинацию эпросартана мезилата и гидрохлортиазида, которая назначалась независимо от исходного уровня АД и середчно-сосудистого риска.