Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Структурные особенноси генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы у больных алкоголизмом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.27
Оглавление диссертации Николаева, Варвара Валерьевна :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1. Функциональная связь между норадренергической и дофаминергической системами - компонент механизма ответа
ЦНС на воздействие психоактивных веществ.
2. Дофамин-бета-гидроксилаза. Свойства. Биологическая роль.
Ген дофамин-бета- гидроксилазы.
3. Катехол-орто-метилтрансфераза. Свойства. Биологическая роль. Ген катехол-орто-метилтрансферазы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. Активность дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у больных с различным течением алкоголизма и различным наследственным отягощением.
2. Полиморфизм 1021 С/Т гена дофамин-бета-гидроксилазы и различное течение алкоголизма.
3. Полиморфизм 444 G/A гена дофамин-бета-гидроксилазы и осложнения алкоголизма.
4. Полиморфизмы 1021 С/Т и 444 G/A гена дофамин-бета-гидроксилазы и наследственно отягощенный алкоголизм.
5. Полиморфизм Val 158/108 Met гена катехол-орто-метилтрансферазы и наследственная отягощенность алкоголизмом.
6. Полиморфизм Val 158/108 Met гена катехол-орто-метилтрансферазы и осложнения алкоголизма.
Введение диссертации по теме "Наркология", Николаева, Варвара Валерьевна, автореферат
Алкоголизм как динамически развивающееся заболевание с характерными проявлениями, стадиями и процессами развития описали в начале двадцатого столетия отечественные ученые С.С. Корсаков (1901) и
B.П. Сербский (1906, 1912). В дальнейшем отечественные ученые сделали сравнительно много для развития и уточнения научных представлений об алкоголизме как динамическом прогредиентном заболевании. В частности,
C.Г. Жислиным (1929) было дано подробное описание похмельного синдрома как диагностического критерия алкоголизма. Позднее были в работах И.В.Стрельчука (1937-1971) и Г.В. Морозова (1983-1990) были охарактеризованы феномены патологического влечения к алкоголю, утраты количественного контроля и повышения толерантности к этанолу, различные варианты течения алкоголизма. Значительный вклад в изучение данной патологии был внесен благодаря трудам И.Н.Пятницкой и А.А.Портнова. Обстоятельное описание феноменологии патологического влечения к алкоголю было дано в работах В.Б. Альтшулера и т.д.
Алкоголизм как патологическое состояние характеризуется разнообразными проявлениями. С целью систематизации различных проявлений алкогольной болезни было предложено большое количество классификаций, основанных на клинических проявлениях болезни. Классификация А.А.Портнова и И.Н.Пятницкой (1971), классификация И.В.Стрельчука (1966, 1973), классификация Н.Н.Иванца Н.Н. При этом большое внимание уделяется преморбидным особенностям личности больного, перенесенным или сопутствующим заболеваниям, полу и возрасту больного и т.д. ( Морозов Г.В. 1983, Иванец Н.Н., 1988).
В сформировавшейся в 1970-ые годы 20 века отечественной наркологической исследовательской школе активно развивалось биологическое направление. В работах И.П. Анохиной с сотр. (1970-2000) была сформулирована дофаминергическая теория развития зависимостей от психоактивных веществ (ПАВ), показана значительная роль нарушений катехоламинергической нейромедиации в развитии зависимостей. Многолетние исследовательские усилия были затрачены на изучение механизмов врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ на экспериментальных животных. Активно изучались катехоламиновые механизмы развития зависимости от алкоголя, связи их с основными проявлениями болезни.
Описанный клиническими исследователями феномен быстрого и злокачественного развития алкогольной зависимости от алкоголя у людей, имеющих родственников с такой же патологией, заставляет думать о существовании наследственных механизмов предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ. Поскольку эффективность лечения наркологических пациентов остается низкой, длительность ремиссий в большинстве случаев исчисляется месяцами, исследование фундаментальных биологических механизмов болезней зависимости остается актуальной научной задачей. В настоящее время в связи с развитием новых технологий исследований, полной расшифровкой генома человека, развитием компьютерных технологий стало возможным проводить исследования наркологической патологии у человека на качественно новом, генетическом уровне. Более глубокое понимание сути патологического процесса на молекулярно-генетическом уровне, возможно, в дальнейшем сможет привести к созданию новых высокоэффективных средств лечения больных, а также индивидуальному подбору психофармакологической терапии.
Актуальность исследования.
Согласно данным современных нейрохимических и физиологических исследований, существенная роль в патогенезе алкоголизма принадлежит нарушениям обмена и функций катехоламиновой системы мозга. Однако до настоящего времени остаются не полностью выясненными конкретные причины этих нарушений, их роль в генезе различных проявлений болезни, что в свою очередь ограничивает возможность изыскания и разработки эффективных средств патогенетической терапии алкоголизма и его осложнений. Формирование алкогольной зависимости происходит у различных больных по-разному: от быстрого злокачественного течения до медленного, когда трудно провести границу между периодом злоупотребления и наступлением заболевания (Иванец Н.Н. Игонин A.JL, 1983). В формировании зависимости огромное значение имеют индивидуальные биологические, личностные и социальные характеристики индивидуума. Наследственные факторы в формировании зависимости также играют существенную роль. Об этом убедительно свидетельствуют данные семейных и близнецовых исследований. Риск заболевания существенно возрастает при наличии в роду больных алкогольной зависимостью, у таких пациентов заболевание развивается стремительно и в раннем возрасте. На современном уровне знаний факт генетической предрасположенности к алкоголизму считается доказанным. Дети, рожденные от больных алкоголизмом, чаще других сталкиваются с трудностями общения и обучения в школе. Для них достаточно высок риск дезадаптации во взрослой жизни, и именно они часто пополняют ряды алкоголиков. Исследования, проведенные в различных странах, показали, что у детей отца-алкоголика риск формирования алкоголизма повышен в 7-10 раз, независимо от социального окружения и условий воспитания. В последнее время появились данные (Козлов А.А., 1999), что и больные опийной наркоманией часто имеют наследственную отягощенность алкоголизмом (49% имеют отца, больного алкоголизмом), сами злоупотребляли алкоголем до начала наркотизации (59%). У них выявляется широкий спектр преморбидной патологии - патология беременности матери и постнаталыюго периода развития, признаки минимальной мозговой дисфункции, выраженный психический инфантилизм и др. Таким образом, склонность к злоупотреблению психоактивными веществами (алкоголем и наркотиками) наблюдается большей частью среди лиц с наследственным отягощением алкоголизмом и врожденными отклонениями функций ЦНС и поведения.
О наличии генетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ свидетельствуют и экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями было показано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях свободного доступа к алкоголю и наркотикам подразделяются на три группы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков, с низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления, и с умеренным потреблением ПАВ. Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденной высокой или низкой склонностью к потреблению алкоголя и наркотиков. Все вышеперечисленные факты позволяют говорить о существовании биологической предрасположенности к развитию болезней зависимости, понимаемой как комплекс генетически обусловленных нейрохимических особенностей мозга.
В исследованиях, проведенных под руководством академика Анохиной И.П., показано, что изменения обмена катехоламинов в мезолимбических структурах мозга лежат в основе патогенеза зависимости от алкоголя (Анохина И.П. с соавт.). Состояние зависимости связано с формированием «порочного круга» в катехоламинергических структурах мозга, при котором развивающиеся нарушения обмена катехоламинов (КА) приводят к формированию характерной клинической картины болезни - развитию синдрома патологического влечения к алкоголю, синдрома отнятия, психотических осложнений.
Носителем наследственной информации в ряду поколений является генотип каждого человека, химической основой которого является молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). С развитием современных методов генетического исследования стало возможным изучение функционирования генов у человека. Были получены данные о генетических отличиях между различными индивидуумами. Установлено, что основным отличием в ДНК людей являются единичные замены нуклеотидов или однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП). Некоторые из ОНП являются функциональными, т.е. замена одного нуклеотида на другой приводит к изменению экспрессии гена или к изменению аминокислотной последовательности кодируемого геном белка и, следовательно, к изменению его свойств (активности у ферментов). Полиморфизм генов приводит к существованию нескольких аллельных вариантов одного и того же гена. Следовательно, изучение аллельных вариантов генов, кодирующих белки катехоламиновой системы организма у больных с алкогольной зависимостью, позволит пролить свет на базовые генетические механизмы развития болезней зависимости у человека.
Цель и задачи исследования.
Для исследования нами были выбраны функциональные полиморфизмы генов, кодирующих ферменты синтеза и распада катехоламинов - дофамин-бета-гидроксилазу и катехол-орто-метилтрансферазу. Дофамин-бета-гидроксилаза (ДБГ) - фермент, катализирующий превращение дофамина в норадреналин, обеспечивает взаимное регулирование и связь дофаминергической и норадренергической нейрохимических систем, являющихся частями единой катехоламиновой системы организма. В основном ДБГ экспрессируется в норадренергических нейронах организма. Показано, что общее норадренергическое влияние на мозг заключается в активации. На это указывают такие эффекты как увеличение мозгового кровотока, интенсификация мозгового метаболизма, активизация электроэнцефалографической активности, увеличение адаптационной пластичности, возбуждение. Центральная норадренергическая система, по-видимому, наиболее активна в присутствии новых, вызывающих интерес стимулов с тем, чтобы сделать остальной мозг готовым к восприятию и ускорить процесс обработки информации (Bear М., 2001). Важность обмена КА в регуляции настроения, эмоций и поведения подтверждена многочисленными исследованиями и ДБГ как ключевому ферменту, контролирующему синтез НА, отводится особое важное место. Установлена ведущая роль катехоламиновой системы мозга в развитии зависимости от алкоголя и, следовательно, изучение структурных особенностей гена, кодирующего ключевой фермент катехоламиновой системы дофамин-бета-гидроксилазу, у больных алкоголизмом может привести к раскрытию генетических механизмов, связанных с развитием алкогольной зависимости, особенностями ее течения и появлением осложнений. Параллельно с генетическим анализом гена дофамин-бета-гидроксилазы также представляется необходимым провести исследование активности фермента дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови с тем, чтобы установить влияние генотипа на фенотипическое проявление признака, то есть функциональных полиморфизмов в гене дофамин-бета-гидроксилазы на активность фермента у больных алкогольной зависимостью.
Катехол-орто-метилтрансфераза (КОМТ) - фермент, катаболизирующий катехоламины путем о-метилирования. Основной функцией катехол-орто-метилтрансферазы в катехоламиновой системе является элиминация биологически активных катехоламинов. Активность КОМТ регулирует количество активного дофамина и норадреналина в различных областях мозга и, следовательно, влияет на настроение и другие психические процессы. Показано, что КОМТ оказывает значительное модуляторное действие на дофаминергические нейроны префронтальной области и ее активность тесно связана с параметрами функционирования префронтальной коры. КОМТ также играет важную роль в регуляции синаптического уровня дофамина (Lewis D.A., 2001; Mazei M.S., 2002). Большое количество фактов указывает на то, что повреждение области префронтальной коры снижает когнитивное функционирование, в частности, исполнительные функции. К ним относят способность индивидуума к целенаправленному планируемому поведению, которое включает в себя осознанность, инициативность, планирование, формирование умозаключений, организованность, постановку цели, мыслительную гибкость, способность к изменению цели, самосознание и саморегуляцию (Flashman L.A., 1991; Lezak М., 1995). Хотя многие белки вовлечены в биологические механизмы действия дофамина, активность КОМТ, которая метаболизирует высвободившийся дофамин, может быть важным фактором при выполнении опосредованных префронтальной корой задач. Активность КОМТ в мезолимбической системе мозга регулирует количество свободного дофамина, изменения в метаболизме которого связаны в развитием зависимости от алкоголя.
Целью данного исследования является установить возможный вклад аллельных вариантов генов ферментов катехоламиновой системы дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы в развитие симптомов хронической алкогольной зависимости и ее осложнений, оценить возможную связь аллельных вариантов этих генов с наследственной отягощенностью пациентов алкоголизмом. Параллельно исследовать биохимический фенотип - активность дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови и ее связь с симптоматикой алкоголизма - и сопоставить его с результатами генетического анализа гена данного фермента.
Задачи исследования:
1. Исследовать активность дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови больных хроническим алкоголизмом и здоровых испытуемых.
2. Провести генотипирование генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по функционально значимым полиморфным локусам.
3. Сопоставить данные о полиморфизмах гена дофамин-бета-гидроксилазы с уровнем активности данного фермента.
4. Изучить распределение аллельных вариантов генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по изучаемым полиморфизмам в группах больных с различным течением алкогольной зависимости и наличием или отсутствием наследственной отягощенности алкоголизмом.
Научная новизна.
Впервые у больных с алкогольной зависимостью российской популяции проведено клинико-генетическое исследование полиморфизмов гена дофамин-бета-гидроксилазы в сопоставлении с активностью данного фермента в плазме крови, а также клинико-генетическое исследование аллельных вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы и установлена корреляция молекулярно-генетических особенностей с наследственной отягощенностью и типом течения болезни.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Структурные особенноси генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы у больных алкоголизмом"
выводы
1. Полиморфизм 1021 С/Т гена дофамин-бета-гидроксилазы оказывает выраженное влияние на активность фермента дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом. Замена цитозина на тимин С/Т в положении -1021 гена дофамин-бета-гидроксилазы приводит к статистически значимому снижению активности фермента.
2. Уровень активности дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у больных с высокопрогредиентным течением алкоголизма ниже, чем у здоровых людей и больных с низкопрогредиентным течением. В группе больных с высокопрогредиентным течением заболевания наблюдается статистическая тенденция к увеличению количества низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой здоровых людей.
3. Уровень активности фермента дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у больных с наследственно отягощенным алкоголизмом статистически достоверно ниже, чем у больных без наследственного отягощения. У больных с наследственной отягощенностью по алкоголизму имеет место повышенная частота высокопрогредиентного варианта течения заболевания по сравнению с больными без наследственной отягощенности, чаще наблюдается абстинентный синдром в тяжелой форме и его психопатологические проявления.
4. В группе больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом наблюдалось статистически достоверное увеличение гетерозиготных С/Т и гомозиготных Т/Т вариантов генотипов по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы, определяющих сниженную активность фермента, по сравнению с группой здоровых и по сравнению с больными без наследственного отягощения. С увеличением степени семейной отягощенности алкоголизмом (отягощенность по обеим линиям родства) наблюдается тенденция к увеличению доли носителей низкоактивных Т-вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму по сравнению с контрольной группой и группой больных без наследственного отягощения.
5. В группе больных с наследственной отягощенностыо по алкоголизму наблюдается статистически достоверное увеличение количества высокоактивных валиновых G аллелей и высокоактивных гомозиготных валиновых G/G вариантов генотипов по Vall58/108Met полиморфизму гена катехол-орто-метилтрансферазы по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Увеличенная вследствие этого скорость инактивации катехоламинов в лимбических структурах мозга определяет возникновение их дефицита, что способствует высокой мотивации к злоупотреблению алкоголем, который временно повышает активность катехоламиновой нейромедиации в мозге.
6. Для группы больных с осложненным течением заболевания при синдроме отнятия (алкогольный делирий, алкогольный галлюциноз, судорожный синдром) характерно статистически достоверное увеличение А-аллелей и гомозиготных А/А низкоактивных вариантов генотипов по 444 G/A полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой и группой больных с неосложненным течением заболевания, что позволяет говорить о А/А гомозиготном варианте генотипа, как о предрасполагающем к развитию этих осложнений.
7. Проведенные исследования показали, что полиморфизм генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы являются составной частью генетического комплекса, определяющего предрасположенность к злоупотреблению алкоголем, формированию алкоголизма и особенности течения этого заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных алкоголизмом проведено клинико-генетическое исследование функциональных полиморфизмов генов ключевых ферментов катехоламиновой нейромедиаторной системы - дофамин-бета-гидроксилазы в сопоставлении с активностью данного фермента и катехол-орто-метилтрансферазы. В результате проведенного анализа установлена связь функциональных полиморфизмов генов ДБГ и КОМТ с наследственной отягощенностью и особенностями течения алкоголизма.
Дофамин-бета-гидроксилаза - фермент, катализирующий реакцию синтеза норадреналина из дофамина, является связующим звеном двух частей катехоламиновой системы организма - дофаминергической и норадренергической. Результаты исследования показали, что активность данного фермента в плазме крови у наследственно отягощенных больных статистически достоверно ниже, чем у больных без наследственного отягощения. Также было установлено, что активность дофамин-бета-гидроксилазы у больных с высокопрогредиентным вариантом алкоголизма ниже, чем у больных с малопрогредиентным течением заболевания. У всех больных с крайне низкой активностью дофамин-бета-гидроксилазы высокой прогредиентности заболевания сопутствовал тяжело протекающий абстинентный синдром, для них также было характерно постоянное влечение к алкоголю, частые рецидивы заболевания. Сниженная активность дофамин-бета-гидроксилазы приводит к дисбалансу обмена катехоламинов (росту соотношения дофамин/норадреналин), что при длительном употреблении алкоголя и при его отмене способствует развитию более тяжелых вариантов заболевания.
В работе был проведен анализ влияния полиморфизма 1021 С/Т гена дофамин-бета-гидроксилазы на активность данного фермента в плазме крови больных алкоголизмом. Показано, что этот полиморфизм, предположительно, изменяющий экспрессию гена ДБГ, оказывает заметное влияние на активность фермента - замена цитозина на тимин (С/Т) в положении 1021 гена дофамин-бета-гидроксилазы приводит к статистически значимо более низкой активности фермента.
Результаты проведенного исследования показали, что в группе больных с высокопрогредиентным течением заболевания наблюдается увеличение количества низкоактивных гомозиготных генотипов Т/Т и количества Т-аллелей гена ДБГ по сравнению с контрольной группой здоровых людей. Хорошо известно, что для высокопрогредиентного алкоголизма характерно раннее начало, массивная алкоголизация, стремительное формирование психологической зависимости, быстрое развитие ААС (физической зависимости) после начала систематического употребления алкоголя, малая курабельность, короткие ремиссии. Накопление пизкоактивных Т - аллелей гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму при высокопрогредиентном алкоголизме, по-видимому, может обусловливать раннее формирование ААС при этом варианте заболевания. Генетически детерминированная сниженная способность к р-гидроксилированию дофамина наряду с ускорением его синтеза при длительном употреблении алкоголя, при прекращении его систематического приема, имеет следствием разбалансировку функционирования катехоламиновой системы организма, что обусловливает симптоматику синдрома отмены. Продемонстрированное ранее влияние недостаточности процесса Р-гидроксилирования дофамина на развитие психогенных депрессий и неустойчивость к стрессу (Мезенцева JI.H., 1982) может объяснить большое число срывов у больных высокопрогредиентным алкоголизмом, уменьшение сроков ремиссий, так как именно реакция на стресс и депрессивные состояния являются мотивацией к употреблению алкоголя.
Большой исследовательский интерес представляла группа больных с осложненным течением алкоголизма. В данную группу были включены больные с алкогольным делирием, эпилептическими припадками в ААС, алкогольным галлюцинозом в анамнезе. Увеличение количества низкоактивных А-аллелей и 444 А/А гомозигот по 444 G/A полиморфизму гена ДБГ в этой группе по сравнению с группой больных без осложнений позволяет говорить о 444 А/А генотипе как о предрасполагающем к их развитию. Показано, что средний уровень активности ДБГ в спинномозговой жидкости у 444 G/G гомозигот выше, чем у 444 А/А гомозигот (Cubells J.F., 1998). Снижение количества молекул зрелой матричной РНК у А/А гомозигот гена ДБГ приводит к уменьшению количества молекул фермента, соответственному уменьшению его активности, менее интенсивному процессу Р-гидроксилирования дофамина при отмене алкоголя. Как следствие этого происходит рост соотношения дофами/норадреналин в тканях мозга. Предположительно, именно данный дисбаланс и очень высокая концентрация дофамина (до 200-250%) является главной биохимической основой развития психотических и судорожных состояний при алкогольном абстинентном синдроме. Таким образом, обнаруженное в нашем исследовании увеличение А-аллелей и А/А гомозиготных генотипов по 444 G/A полиморфизму гена ДБГ, детерминирующих низкую активность фермента, в группе больных алкоголизмом с осложнениями, патогенетически связано с возникновением у них психотических и судорожных состояний.
Фермент катехол-орто-метилтрансфераза катаболизирует катехоламины путем о-метилирования. Основной функцией этого фермента является элиминация биологически активных катехоламинов. Известно, что замена гуанина на аденин в 158/108 положении гена КОМТ, приводящая к замене аминокислоты валина на метионин в молекуле белка (ATG/Met/низкоактивный аллель, GTG/Val/высокоактивный аллель) снижает активность фермента в 3-4 раза (Grossman М.Н., 1992; Lotta Т., 1995). При сравнении распределения аллельных вариантов гена катехолорто-метилтрансферазы по Vall58/108Met полиморфизму было выявлено увеличение количества носителей низкоактивного метионинового аллеля т.е. больных с генотипами GA и АА, в группе больных с осложненным течением алкоголизма. Наблюдаемое увеличение низкоактивных метиониновых вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы в группе больных с психотическими осложнениями, как представляется, непосредственно связано с механизмом развития данного состояния. Известно, что внезапное прерывание систематического употребления этанола довольно быстро вызывает повышение концентрации дофамина в мезолимбических структурах мозга. Фермент катехол-орто-метилтрансфераза осуществляет деградацию данного нейромедиатора, и соответственно при снижении активности КОМТ, вызванной заменой валина на метионин в 108/158 положении белка, происходит снижение скорости его инактивации, а также, возможно, образование побочных продуктов. Рост концентрации дофамина, а также других дофаминоподобных веществ, приводит к усилению его взаимодействия с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами и запуску внутриклеточной цепи реакций в нейронах. Вследствие этого возникает чрезмерная и возможно измененная активация дофаминергических структур, что способствует перерастанию абстинентного синдрома в алкогольный делирий.
Далее в работе был проведен анализ влияния наследственного фактора на течение алкоголизма. В изучаемой выборке больных течение алкоголизма у лиц с наследственным отягощением было несколько более тяжелым по сравнению с больными без наследственной отягощенности, что согласуется с наблюдениями, сделанными ранее другими исследователями (Москаленко В.Д., 2002). У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом имела место повышенная частота высокопрогредиентного варианта течения заболевания, чаще наблюдался ААС в тяжелой форме и его психопатологические проявления. Психопатологические проявления ААС включают в себя суицидальные мысли и поведение, тревогу, страх, подавленность, дисфорию, идеи отношения и виновности, тотальную бессонницу, гипнагогические галлюцинации, слуховые и зрительные иллюзорные обманы, яркие сновидения, просоночные состояния с временной дезориентировкой в окружающем. Установлено, что в группе больных с наследственной отягощенностыо алкоголизмом наблюдалось статистически достоверное увеличение гетеро - С/Т и гомозиготных Т/Т низкоактивных вариантов генотипов гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с группой здоровых. Также при наследственно отягощенном алкоголизме наблюдалась тенденция к увеличению частоты С/Т гетерозиготного генотипа гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с алкоголизмом без наследственного отягощения. По-видимому, присутствие гетерозиготного С/Т варианта генотипа дофамин-бета-гидроксилазы, определяющего сниженную активность процесса (З-гидроксилирования дофамина, у наследственно отягощенных больных предрасполагает к развитию вышеуказанных психопатологических проявлений в ААС и к развитию более тяжелой формы абстинентного синдрома.
При сравнении частот распределения аллельных вариантов гена катехол-орто-метилтрансферазы по Val 158/108 Met полиморфизму была обнаружено статистически достоверное увеличение высокоактивных валиновых G-аллелей и G/G гомозиготных вариантов гена в группе больных с наследственным отягощением алкоголизмом по сравнению с группой контроля. Наличие двух высокоактивных аллелей гена катехол-орто-метилтрансферазы приводит к высокой активности данного фермента в области префронтальной коры, что имеет следствием снижение содержания свободного дофамина. Предположительно, именно снижение дофаминергического влияния в этой области мозга, может служить патофизиологической основой развития аффективных расстройств в преморбидном периоде у больных алкоголизмом, а также высокой мотивации к потреблению алкоголя. Высокое содержание у больных с наследственным отягощением, для которых характерно тяжелое течение ААС с психопатологическими проявлениями, 3,4-диметоксипроизводных катехоламинов, продуктов, катализируемой катехол-орто-метилтрансферазой реакции, близких по биологической активности соединениям с психо- и нейротропным действием, по-видимому, имеет связь с этими проявлениями заболевания.
Результаты проведенного исследования показывают, что с увеличением степени семейной отягощенности алкоголизмом наблюдается тенденция к увеличению количества носителей низкоактивных гетерозиготных вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму гена ДБГ. Анализ распределения генотипов в группе больных, имеющих родственников, страдающих алкогольной зависимостью с обеих сторон родства - материнской и отцовской, показал, что 1021 С/Т гетерозигот в ней на 22 % больше, чем в группе больных алкоголизмом без наследственного отягощения. В исследуемой выборке присутствовали больные, имеющие отца и мать, страдающих алкогольной зависимостью. В этой группе наблюдалось увеличение доли гомозиготных 444 А/А генотипов, связанных с низкоактивной формой дофамин-бета-гидроксилазы, на 34% по сравнению с контрольной группой здоровых людей. Для больных алкоголизмом, у которых алкогольной зависимостью страдали оба родителя - отец и мать, было характерно тяжелое течение заболевания (высокопрогредиентное течение, тяжелая форма ААС, отсутствие спонтанных ремиссий, продуктивные осложнения в ААС).
В проведенных ранее исследованиях было показано, что наиболее вероятным фактором, вносящим свой вклад в утяжеление течения алкоголизма у сыновей по сравнению с болезнью их отцов, представляется ассортативность браков, установленная в семьях больных алкоголизмом (Гунько А.А.,1991). В результате ассортативности браков происходит накопление генов в нисходящих поколениях, которые модифицируют тяжесть заболевания. На основании полученных в нашем исследовании данных можно предположить, что увеличение доли низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму и А-аллелей по 444 G/A полиморфизму гена ДБГ, определяющих сниженную активность фермента ДБГ, в группе больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью, может служить генетической основой утяжеления течения болезни у данных пациентов.
Таким образом, проведенные исследования показали, что функциональный полиморфизм генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы является составной частью генетического комплекса, определяющего предрасположенность к злоупотреблению алкоголем, формированию алкоголизма и особенности течения этого заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Николаева, Варвара Валерьевна
1. Анохина И.П. «Нейрохимические аспекты патогенеза алкоголизма» Сб. «Проблемы патогенеза, клиники и лечения алкоголизма». М. 1976. С. 1519.
2. Альтшулер В.Б. «Патологическое влечение к алкоголю». М.2001. С.27.
3. Анохина И.П. «О единстве патогенетических механизмов алкоголизма и наркоманий». Медико-биологические проблемы алкоголизма. Сб. материалов Всес. Научной конференции. Воронеж. 1988С. 3-6.
4. Анохина И.П. «Роль катехоламиновой и опиатной систем в механизмах патологической алкогольной мотивации». Сб. «Нейрогуморальные основы биологических мотиваций». Воронеж. 1988.С.З-6.
5. Анохина И.П., Коган Б.М. «Диагностическое и прогностическое значение исследования механизмов катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме». Вопросы наркологии. 1990.№ 6.С.3-5.
6. Анохина И.П., Коган Б.М. «Роль нарушений функций катехоламиновой системы мозга в патогенезе хронического алкоголизма». Ж.невропатологии и психиатрии. 1975.Т.75.С. 1874-1883.
7. Анохина И.П., Коган Б.М. «Функциональные изменения нейромедиаторных систем при хроническом алкоголизме». Итоги науки и техники, ВИНИТИ, Токсикология. 1984.Т. 13.С. 151-178.
8. Анохина И.П., Коган Б.М., Дроздов А.З., Губский Л.В. «Активность дофамин-бета-гидроксилазы и моноаминоксидазы крови у больных хроническим алкоголизмом». В кн. Алкоголизм. М. 1983.С.62-69.
9. Анохина И.П., Коган Б.М., Нечаев Н.В. «Роль биогенных аминов в патогенезе хронического алкоголизма». В кН. «Этанол и обмен веществ». Минск. 1982.С.55-71.
10. Анохина И.П., Маньковская И.В., Машилов К.В., Кудинова Е.В. «Нейромодуляторы катехоламинов при алкоголизме». В кн. «Фармакология экспериментального алкоголизма». 1982.С.42-53.
11. Анохина И.П. « Алкоголизм и депрессии взаимосвязь биологических механизмов». Рос. психиатрический журнал Л 998.№ 6. С.30-33.
12. Балаклеевский А.И., Зайцев В.А., Корень Н.А. «Регуляция нейромедиаторных механизмов деятельности мозга». В сб. «Биохимия алкоголизма». Минск. 1980. С. 15.
13. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. «Нейрохимия и фармакология алкоголизма». М. 1985.С.240.
14. Вартанян М.Е. «Генетические подходы к изучению алкоголизма». Вестник АМН СССР. 1988. №З.С. 37-40.
15. Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. «Функциональная биохимия синапсов». М.1978.С.248-249.
16. Горкин В.З. «Аминоксидазы и их значение в медицине». М.1981. С.335.
17. Гунько А.А. Дисс. докт.мед. наук, 1990.С.96-101.
18. Дмитриева Т.Б. «Динамика психопатий (клинические варианты, биологические механизмы, принципы терапевтической коррекции)». Дисс. докт. мед. наук. М. 1990.
19. Дроздов А.З. «Активность основных ферментов метаболизма дофамина при алкоголизме». Канд. дисс.М.1986. С. 158.
20. Дроздов А.З. «Активность некоторых ферментов метаболизма катехоламинов в мозге крыс с различным отношением к потреблению этанола и у их потомства». Вопросы наркологии. 1990.№ 3. С. 14-20.
21. Иванец Н.Н., Игонин A.JI. «Клиника алкоголизма». В кн. «Алкоголизм». М. 1983.С.75-149.
22. Иванец Н.Н. « Алкогольные психозы клиника, диагностика, лечение». Докт. дисс. 1975. С.78-86.
23. Иванец Н.Н. Савченко Л.М. «Типология алкоголизма». М., 1996. С. 7.
24. Келети Т. «Основы ферментативной кинетики». М.1990.С.103.
25. Коган Б.М. «Состояние катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме». Дисс. докт. биол. наук. М.1988. С.338 .
26. Коган Б.М. «Диагностическое и прогностическое значение исследования механизмов катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме». Вопросы наркологии. 1990.№ 4. С.3-5.
27. Кузнецова М.Н. «О-метилирование катехоламинов в мозге крыс при экспериментально алкоголизме». Канд. Дисс. М. 1994. С.54.
28. Кулинский В.И. «Использование определения активности КОМТ для оценки состояния обмена катехоламинов у человека». В кн. «Обмен и регуляторные эффекты моноаминов». Красноярск. 1977. С. 107-111.
29. Кулинский В.И. «Биологическая роль и обмен моноаминов и циклических нуклеотидов». Сб.науч.трудов. Красноярск. 1983. С.210.
30. Легга Н.Дж. «Нейротрансмиттерные системы», М. 1982.С.45-51.
31. Лисицин Ю.П., Сидоров П.И. «Алкоголизм». 1990.М. С. 123.
32. Марри Р., Греннер Д., Мейес П.,Родуэл В. «Биохимия человека». М. 1993.Т.1.С.103-104.
33. Матлина Э. Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехоламинов. М. Медицина. 1967. С 125.
34. Мезенцева Л.Н. Роль индивидуальных особенностей обмена биогенных аминов в устойчивости к развитию патологических последствий стресса. Автореферат дисс. канд. биол. наук. 1982. М. С. 15.
35. Меньшиков В.В., Большакова Т.Д. «О методах определения метилированных продуктов обмена катехоламинов в моче». В кн. «Адреналин и норадреналин». 1964.М. С.284-293.
36. Морозов Г.В., Анохина И.П. «Этиология и патогенез алкоголизма». В кн. «Алкоголизм». М.1983. с.210-224.
37. Москаленко В.Д. «Генетические исследования и семейно-ориентированная профилактика алкоголизма». Восьмой Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов. 1988. Т.1.С.401-403.
38. Москаленко В.Д. «Генетические исследования и проблема профилактики алкоголизма». В кн. «Медико-биологические проблемы алкоголизма». 1988. С.250-254.
39. Москаленко В.Д. «Взрослые сыновья и дочери больных алкоголизмом. Спектр психологии». Вопросы наркологии. 1993. № 1. С.81-89.
40. Москаленко В.Д. «Соматизированные депрессии у взрослого потомства больных алкоголизмом родителей». В сб. «Актуальные проблемы соматопсихиатрии и психосоматики». 1990.С.179-181.
41. Москаленко В.Д., Новиков А.В. «Сравнение ответной реакции на алкоголь в группах высокого и низкого риска алкоголизма». Вопр. Наркологии. 1992.№3. С. 172-174.
42. Москаленко В.Д. «Антиципация в семьях больных алкоголизмом и наркоманией (диады сын-отец)». Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова.2001 .Т. 101 .С. 19-22.
43. Москаленко В.Д. «Медико-генетическое консультирование в наркологии». Вопросы наркологии.2001 .№ З.С.33-39.
44. Москаленко В.Д. «Руководство по наркологии». Под ред. Иванца Н.Н. Т.2. 2002.
45. Рапопорт Ж.Ж., Фельдштейн Я.А. «Экскреция катехоламинов и активность КОМТ при бронхиальной астме у детей». Вопросы охраны материнства и детства. М.1985.Т.30.№ 9.С.39-43.
46. Романова JI.A. «Влияние острого и хронического потребления этанола на активность МАО мозга и печени крыс». Вопросы мед. химии. 1980.Т.26.С.252-255.
47. Тиганов А.С. «Руководство по психиатрии». 2002. T.I. С.45.
48. Ткаченко А.А. «Аномальное сексуальное поведение». М.1997.С.95-100.
49. Утевский A.M., Осинская В.О. «Функциональный обмен регуляторов обмена в эндокринологии и нейрохимии». Укр. биохимич. журнал. 1975.Т.47.№6.С.683-695.
50. Чухрова М.Г. «Хронический стресс и алкогольные мотивации». Новосибирск, 1988 Деп. в ВИНИТИ 9.06.88, № 5355 - В88.
51. Юрченко В.В. «Изучение активности КОМТ эритроцитов при алкоголизме». М. Диплом.работа. 2 МОЛГМИ.1986.С.55.
52. Abbs М., Phillips J.H. Organization of the proteins of the chromaffin granule membrane. Biochim.Biophys.Acta.l980.V.595.P.200-221.
53. Ash D.E., Papadopoulos N.J., Colombo G., Villafranca J.J. Kinetic and spectroscopic studies of the interaction of copper with dopamine beta-hydroxylase. J. Biol. Chem. 1984.V. 259.P. 3395-3398.
54. Assicot M., Bohron C. Presence of two distinct COMT activities in red blood cells. J.Biochimie. 1971. V.53. P.871-874.
55. Aston-Jones G., Foote S.L., Bloom F.E. Low doses of ethanol disrupt sensory responses of brain noradrenergic neurones. Nature. 1982. V.296. P. 857-860.
56. Aunis D., Miras-Portugal M., Mandel P. Bovine adrenal medullary dopamine-P-hydroxylase: Studies on the structure. Biochim.Biophys. Acta. 1974. V.365.P.259-273.
57. Axelrod J. Dopamine- -hydroxylase: regulation of its synthesis and release from nerve terminals. Pharmacol.Rev. 1972, V.24. P.233-243.
58. Axelrod J. The O-methylation of epinephrine and other catechols in vitro and in vivo. Science.l957.V.126.P.1657-1660.
59. Axelrod J., Tomchick R. Enzymatic O-methylation of epinephrine and other catecholamines. J.Biol.Chem.l958.V.233.P.702-705.
60. Axelrod J. Catechol-O-methyltransferase from rat liver. In Methods in enzymology. 1962. V.5.P.748-751.
61. Axelrod J., Cohn C. Methyltransferase enzymes in red blood cells. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1971. V.176.P.650-654.
62. Bade P., Christ W., Rakow D., and Coper H. Comparison of COMT from rat brain, erythrocyte and liver. Life.Sci.l976.V.19.P.1833-1844.
63. Banki C.M. Factors influencing monoamine metabolites and tryptophan in patients with alcohol dependence. J.Neural. Transmiss. 1981. V.50.P.89-101.
64. Barbaccia M.L., Bosio A., Spano P.F., Trabucchi M. Ethanol metabolism and striatal dopamine turnover. J.Neural.Transmiss. 1982.V.53.P.169-177.
65. Bear M., Connors B.W., Paradiso M.A. Neuroscience: Exploring the brain. 2nd ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
66. Berridge C.W., Stratford T.L., Foote S.L., Kelley A. E. Distribution of dopamine beta-hydroxylase-like immunoreactive fibers within the shell subregion of the nucleus accumbens. Synapse. 1997.V. 27. P. 230-241.
67. Bertocci В., Miggiano Y. et al. Human catechol O-methyltransferase: cloning and expression of membrane-associated form. Proc.Natl.Acad.Sci.US A. 1991.V.88.P. 1416-1420.
68. Biaggioni, I.; Robertson, D. Endogenous restoration of noradrenaline by precursor therapy in dopamine-beta-hydroxylase deficiency. Lancet. 1987.V. 330.P. 1170-1172.
69. Biaggioni, I., Goldstein, D. S., Atkinson, Т., Robertson, D. Dopamine-beta-hydroxylase deficiency in humans. Neurology. 1990.V. 40.P. 370-373.
70. Bjerrum O.J., Helle K.B., Bock E. Immunochemically identical hydrophilic and amphiphilic forms of the bovine adrenomedullary dopamine beta-hydroxylase. Biochem. J. 1979.V.181.P.231-237.
71. Blakeborough P., Louis C.F. Lactoperoxidase-coupled iodination of bovine chromaffin granules. J.Neurochemistry. 1979. V.33. P. 811-820.
72. Blakeborough P., Louis C.F., Turner A.J. The structure and organization of dopamines-hydroxylase in the chromaffin granule membrane. Biochim.Biophys. Acta. 1981 .V.669.P.33-38.
73. Borchardt R.T., Cheng C.F. Purification and characterization of rat heart and brain COMT.Biochim.Biophys. Acta. 1978. V.522.P.49-52.
74. Borgulya J., Bruderer H. et al. COMT-inhibiting pyrocatechol derivatives: synthesis and structure-activity studies. Helvetica Chimica Acta.l989.V.72.P.952-968.
75. Boudikova В., Szumlanski C., Maidak В., Weinshilboum R. Human liver catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics. Clin. Pharmacol. Ther. 1990. V. 48.P.381- 389.
76. Boyce J.M., Risinger F.O. Dopamine D3 receptor antagonist effects on the motivational effects of ethanol. Alcohol. 2002. V. 28.P. 47-55.
77. Carlsson A., Lindqvist M. Effect of ethanol on the hydroxylation of tyrosine and tryptophan in rat brain in vivo. J. Pharm. Pharmacol. 1973. V.25.P. 437440.
78. Carr D.B., Sesack S.R. Projections from the rat prefrontal cortex to the ventral tegmental area: target specificity in the synaptic associations with mesoaccumbens and mesocortical neurons. J. Neurosci.2000.V 15.P. 38643873.
79. Cedarbaum J.M. Clinical pharmacokinetics of antiparkinsonion drugs. Clin.Pharmacokinet.l987.V.13.P.39-50.
80. Cimamsti D.L. , Saito K. J.E. Vaughn J.E., Barber R., Roberts E., Thomas P.E. Immunocytochemical localization of dopamine-(3-hydroxylase in rat locus coeruleus and hypothalamus. Brain research. 1979. V.162.P.55-67.
81. Cohen C., Perrault G., Sanger D.J. Effects of D1 dopamine receptor agonists on oral ethanol self-administration in rats: comparison with their efficacy to produce grooming and hyperactivity. Psychopharmacology (Berlin). 1999.V. 142.P. 102-110.
82. Cohen C., Perrault G., Sanger D.J. Preferential involvement of D3 versus D2 dopamine receptors in the effects of dopamine receptor ligands on oral ethanol self-administration in rats. Psychopharmacology (Berlin). 1998.V. 140.P. 478-485.
83. Cohn C.V., Dunner D.L., Axelrod J. Reduced COMT activity in red blood cells of women with primary affective disorder. Science.1970. V.170. P.1323-24.
84. Corrodi H., Fuxe K., Hokfelt T. The effect of ethanol on the activity of central catecholamine neurones in rat brain. J. Pharm.Pharmacol. 1966. V. 18. P. 821— 823.
85. Cotton N.J.H, Stoddard В., Parson W.W. Oxidative Inhibition of Human Soluble Catechol-O-methyltransferase. J.Biol.Chem. 2004.V. 279.P.23710-23718.
86. Coyle J.T., Axelrod J. Dopamine-P-hydroxylase in the rat brain: developmental characteristics. J. Neurochem. 1972 V.19, P.449-459
87. Coyle J.T., Wooten G.F., Axelrod J. Evidence for extranoradrenergetic dopamine-beta-hydroxylase activity in rat salivary gland. J. Neurochemistry. 1974. V. 22. P.923-929.
88. Craig S.P., Buckle V.J., Lamouroux A., Mallet J., Craig I.W Localization of the human dopamine beta hydroxylase (DBH) gene to chromosome 9q34. Cytogenet Cell Genet. 1988. V. 48.P.48-50.
89. Creveling C.R., Morris N., et al. COMT: Factors affecting m- and p-methylation of substituted catechols. Mol.Pharm.l972.V.8. P.311-317.
90. Cubells J.F., Kobayashi K., Nagatsu Т., Kidd K.K., Kidd J.R., Calafell F., Kranzler H.R., Ichinose H., Gelernter J. Population genetics of a functional variant of the dopamine beta-hydroxylase gene (DBH). Am. J. Med. Genet. 1997.V. 74. P. 374-379.
91. Cubells J.F., van Kammen D.P. et al. Dopamine beta-hydroxylase: two polymorphisms in linkage disequilibrium at the structural gene DBH associate with biochemical phenotypic variation. Hum. Genet. 1998. V. 102. P.533-40.
92. Daniel D. G„ Weinberger D. R., Jones D. W. et al. The effect of amphetamine on regional cerebral blood flow during cognitive activation in schizophrenia J. Neurosci. 1991. V. 11.P. 1907-1917.
93. De Potter W.P. , Partoens P. , Strecker S. Noradrenaline storing vesicles in sympathetic neurons and their role in neurotransmitter release: an historical overview of controversial issues. Neurochem. Res. 1997. V. 22. P. 911-919.
94. De Potter W.P., De Schaepdryver A.F., Moerman E.J., Smith A.D. Evidence for the release of vesicle proteins together with noradrenaline upon stimulation of the splenic nerve. J.Phisiol. (London). 1969. V.204. P.102-104.
95. Delfs J.M., Zhu Y., Druhan J.P., Aston-Jones G.S. Origin of noradrenergic afferents to the shell subregion of the nucleus accumbens: anterograde and retrograde tract-tracing studies in the rat. Brain. Res. 1998.V. 806 .P. 127140.
96. Dhawan S., Hensley P., Osborne J.C., Fleming P.J. Adenosine 5-diphosphate-dependent subunit dissociation of bovine dopamine beta-hydroxylase. J. Biol. Chem. 1986. V. 261.P. 7680-7684.
97. Dunham I., Collins J., Wadey R., Scambler P. Possible role for COMT in psychosis associated with velo-cardio-facial syndrome. Lancet. 1992.V.340.P. 1361-1362.
98. Dunner D.L., Cohn C.K., Gershon E.S., Goodwin F.K. Differencial and bipolar affective illness.Arch.Gen.Psychiatry.l971.V.25.P.348-353.
99. Dunner D.L. Erythrocyte COMT activity in primary affective disorder.Biol.Psychiatry. 1977. V. 12.P.237.
100. Dunnette J., Weinshiboum R. Human serum dopamine-beta-hydroxylase: Correlation of enzymatic activity with immunoreactive protein in genetically defined samples. Amer.J.Hum.Genet. 1976. V. 28. P.155-166.
101. Duong L.T., Fleming P.J., Ornberg R.L. The molecular shape of dopamine beta-hydroxylase from chromaffin granules of bovine adrenal medulla. J. Biol. Chem. 1985. V. 260: P. 2393-2398.
102. Dyr W., McBride W.J., Lumeng L., Li Т.К., Murphy J.M. Effects of D1 and D2 dopamine receptor agents on ethanol consumption in the high-alcohol-drinking (HAD) line of rats. Alcohol. 1993. V 10.P. 207-212.
103. Ebstein R., Belmeker R., Beubeinsty D. Electrophoretic pattern of red blood cell COMT in schizophrenia and mania depressive. Biol.Psychiatry. 1976. V. 11.P.613-623.
104. El-Ghundi M., George S.R., Drago J., Fletcher P.J., Fan Т., Nguyen T. et al. Disruption of dopamine D1 receptor gene expression attenuates alcohol-seeking behavior. Eur .J. Pharmacol. 1998. V. 353. P. 149-158.
105. Fahndrich E., Coper H. et al. Erytrocyte COMT activity in patients with affective disorders. Acta Psychiatr.Scand. 1980. V.61.P.427-437.
106. Feng Z., Sabban E.L. Regulation of the translation and processing of rat dopamine beta-hydroxylase by metal ions in a cell free system. Biochem.Mol.Biol.Int. 1995.V.36.P.339-345.
107. Flashman L.A., Horner M., Freides D. Note on scoring perseveration on the Wisconsin Card Sorting Test. Clin. Neuropsychologist .1991.V. 5.P. 190-194.
108. Floderus Y., Saaf I., Ross S.B., Wetterberg L. COMT activity in human erythrocyte. Upsal.Med.Sci. 1981. V.86.P.309-318.
109. Floderus Y., Book J., Wetterberg L. Erythrocyte COMT activity in related families with schizophrenia. Clin.Genet.1981. V.19.P. 379-385.
110. Friedman S., Seymour Kaufman S. 3, 4-Dihydroxyphenylethylamine p-Hydroxylase: Physical properties, copper content, and role of copper in the catalytic activity. J. Biol. Chem. 1965.V. 240.P. 4763-4773.
111. Frigon R.P. Dopamine p-monooxygenase from human plasma. Methods in Enzymology.1987. V.142. Metabolism of aromatic amino acids and amines. P.603-608.
112. Frigon R.P., Stone R.A. Human plasma dopamine beta-hydroxylase. Purification and properties. J. Biol. Chem. 1978. V. 25. P. 6780-6786.
113. Fujita K., Maruta K., Teradaira R. et al. Dopamine-13-hydroxylase activity in human cerebrospinal fluid and serum. J.Neurochem.1977. V.29.P. 1141-1142.
114. Fujita K., Teradaira R., Inone T. et al. Biol.Med.1982. V.28. P.340-347.
115. Geffen L.B., Livett B.G., Rush L.A. Immunological localization of chromogranins in sheep sympathetic neurons, and their release by nerve impulses. J.Physiol. (London). 1969. V.204. P.58-59.
116. Geffen L. Serum dopamine beta-hydroxylase as an index of sympathetic function. Life Sci.l974.V.14.P.1593-1604.
117. Gogos J. A., Morgan M., Luine V., Santha M., Ogawa S., Pfaff D.,
118. Karayiorgou M. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 9991-9996.
119. Gonzales R.A., Weiss F. Suppression of ethanol-reinforced behavior by naltrexone is associated with attenuation of the ethanol-induced increase in dialysate dopamine levels in the nucleus accumbens. .J. Neurosci. 1998. V. 18.P. 10663-10671.
120. Goodwin J.S., Bruckwick E.A., Lovenberg W. Purification and properties of human serum dopamine-beta-hydroxylase. Fed.Proc.1974. V.33.P.1495.
121. Grant C., Rout J.I., Lawten W., Witte D.L. The effects of therapy for mild hypertension on circulating levels of dopamine-beta-hydroxylase. Clin.Chim. Acta. 1976.V.69.P.333-340.
122. Green A.L. The inhibition of dopamine-j3-oxidase by chelating agents. Biochim.Biophys. Acta. 1964.V.81 .P.394-397.
123. Grenhoff J., Nisell M., Ferre S., Aston-Jones G., Svensson Т.Н. Noradrenergic modulation of midbrain dopamine cell firing elicited by stimulation of the locus coeruleus in the rat. J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1993.V. 93.P. 11-25.
124. Grenhoff J., Svensson Т.Н. Prazosin modulates the firing pattern of dopamine neurons in rat ventral tegmental area. Eur. J.Pharmacol. 1993. V. 233.P. 79-84.
125. Grobecker H., Roizen M.F., Jacobowitz D.M., Kopin I.J. Effect of prolonged treatment with adrenergetic neuron blocking drugs on sympatoadrenal reactivity in rats. Eur. J. Pharmacol. 1977. V.46. P. 125-133.
126. Grossman M.H., Creveling C.R. et al. Soluble and particulate forms of rat COMT distinguished by gel electrophoresis and immune fixation. J.Neurochem. 1985.V.44. P.421-432.
127. Grossman M.H„ Emanuel B.S., Budarf M.L. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene to 22ql 1.13ql 1.2. Genomics. 1992. V. 12.P.822- 825.
128. Grossman M.H., Littrel J.B., Weinstein R., Szumlanski C., Weinshilboum R.M. Identification of the possible basis for inherited differences in human catechol-O-methyltransferase (Abstract). Trans Neurosci Soc.l992.V. 18. P.70.
129. Grote S.S., Moses S.G. et al. A study of selected catecholamine metabolizing enzymes: a comparison of depressive suicides with controls. J.Neurochem. 1974. V.23. P.791-802.
130. Grzanna R., Coyle J.T. Immunochemical studies on the turnover of rat serum dopamine-beta-hydroxylase. Mol.Pharmacol.1977. V. 13.P.956-964.
131. Guldberg H.C., Marsden C.A. COMT: drugs and physiological aspects. Pharmacol.Reviews. 1975. V.27.P. 135-206.
132. Ham B.J., Lee M.S.et al. Association between the catechol O-methyltransferase Vail 08/158Met polymorphism and alexithymia. Neuropsychobiology.2005. V. 52. P. 151-154.
133. Hamos J., Desai P.R., Villafranca J. J. Characterization and kinetic studies of deglycosylated dopamine beta- hydroxylase. FASEB J. 1987. V. 1. P. 143148.
134. Hammer M.B., Gold P.P. Plasma dopamine beta-hydroxylase activity in psychotic and non-psychotic post-traumatic stress disorder. Psychiatry Res.l998.V.77.P. 175-181.
135. Harralson J.D., Brown F.S. Inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase in human plasma. Pros. Soc. Exp. Biol. Med. 1975. V.149. P.643-645.
136. Helle K.B., Pihl K.E.,Serck-Hanssen G. Effects of calcium and limited proteolysis on membrane-bound and releasable dopamine f3-hydroxylase in adrenomedullary catecholamine granules. Acta. Physiol. Scand. 1985. V.125. P. 423-427.
137. Helle K.B., Serck-Hanssen G. Chemical Neurotransmission 75 years. N-Y.-London. Acad. Press. 1981. P. 187-195.
138. Holets V.R. Anatomy and function of noradrenaline in the mammalian brain. In: The Pharmacology of Noradrenaline in the Central Nervous System. Oxford: University Press. 1990. P. 1-27.
139. Hong J., Shu-Leong H., Tao X., Lap-Ping Y. Distribution of catechol-Omethyltransferase expression in human central nervous system. Neuroreport 1998. V.9. P. 2861-2864.
140. Horowitz D., Alexander R., Lovenberg W., Keiser H. Human serum dopamine-beta-hydroxylase: Relationship to hypertension and sympathetic activity. Circ.Res. 1973. V.32.P.594-599.
141. Hortnagl H., Winkler H., Lochs H. Membrane proteins of chromaffin granules. Dopamine b-hydroxylase, a major constituent. Biochem. J. 1972. V.129. P.187-195.
142. Hubbell C.L., Marglin S.H., Spitalnic S.J., Abelson M.L., Wild K.D., Reid
143. D. Opioidergic, serotonergic, and dopaminergic manipulations and rats' intake of a sweetened alcoholic beverage. Alcohol. 199 l.V 8.P. 355-367.
144. Hunt W.A., Majchrowicz E. Alterations in the turnover of brain norepinephrine and dopamine in alcohol-dependent rats. J. Neurochem. 1974. V. 23. P. 549-552.
145. Huyghe B.G., Klinman J.P. Activity of membranous dopamine beta-monooxygenase within chromaffin granule ghosts. Interaction with ascorbate. J. Biol. Chem. 199l.V. 266.P. 11544-11550.
146. Hwang О., Kim M., Jae Dam Lee. Differential induction of gene expression of catecholamine biosynthetic enzymes and preferential increase in norepinephrine by forskolin. Bochem. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 1927-1934.
147. Ishida Т., Narita M., Nozaki M., Horiike K. Selective Cleavage and Modification of the Intersubunit Disulfide Bonds of Bovine Dopamine 13-Monooxygenase: Conversion of Tetramer to Active Dimer. J. Biochem. 1996. V. 120. P. 346-352.
148. Ishiguro H., Kim К. Т., Job Т. H., and Kim K.-S. Neuronspecific expression of the human dopamine В-hydroxylase gene requires boththe cAMP-response element and a silencer region. J. Biol. Chem. 1993. Y.268. P. 17987-17994.
149. Ishii H., Shigetoni S., Nimura S. et al. Hypertens.Res.l995.Suppl.l.P. 199200.
150. Jarrot B. Occurence and properties COMT in adrenergic neurons. J. Neurochem. 1971. V.18.P.17-27.
151. Jeanjean A.P., Laterre E.C., Maloteaux J.M. Neuroleptic binding to sigma receptors: Possible involvement in neuroleptic-induced acute dystonia. Biol Psychiatry .1997.V.41.P.1010-1019.
152. Jeffery D.R., Roth J.A. Characterization of membrane-bound and soluble COMT from human frontal cortex. J.Neurochem.l984.V.42.P.826-832.
153. Jeffery D.R., Roth J.A. Purification and kinetic mechanism of human brain soluble COMT. J. Neurochem. 1985. V.44. P.881-885.
154. Jones B.E., Halaris A.E., Mcllhany M., Moore R.Y. Ascending projections of the locus coeruleus in the rat. I. Axonal transport in central noradrenaline neurons. Brain Res. 1977.V. 127. P. 1-21.
155. Kaakkole S., Mannisto P.T., Nissenen E. Striatal membrane-bound and soluble COMT after selective neuronal lesions in the rat. J.Neural.Transm. 1987. V.69. P.221-228.
156. Kaler S.G., Holmes C.S., Goldstein D.S. Dopamine beta-hydroxylase deficiency associated with mutations in a copper transporter gene. Adv. Pharmacol. 1998. V. 42.P.66-68.
157. Kaplan G.P., Hartman B.K., Creveling C.R. Anti-COMT: demonstration of specificity and immunological cross-reactivity with the enzyme from rat liver, kidney, brain, and choroid plexuses. Neurochem. Res. 1980. V.5.P.869-877.
158. Kaufman S., Friedman S. Dopamine-beta-hydroxylase. Pharmacol. Rev. 1965. V. 17. P.72-100.
159. Karoum F., Wyatt R., Majchrowicz E. Brain concentrations of biogenic amine metabolites in acutely treated and ethanol dependent rats. BritJ. Pharmacol. 1976. V.56.P.403-411.
160. Kiianmaa K., Andersson K., Fuxe K. On the role of ascending dopamine systems in the control of voluntary ethanol intake and ethanol intoxication. Pharmacol. Biochem. Behav .1979.V10.P. 603-608.
161. Kim K.-S., Ishiguro H., Tinti C., Wagner J., Job Т. H. The cAMP-dependent protein kinase regulates transcription of the dopamine beta-hydroxylase gene. J. Neurosci. 1994. V.14.P. 7200-7207.
162. Klemetsdal В., Straume B. et al. Low catechol O-methyltransferase activity in a Saami population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1994. V.46.P. 231-235.
163. Klinman J.P., Krueger M., Brenner M., Edmondson D.E. Evidence for two copper atoms/subunit in dopamine- beta-monooxygenase catalysis. J. Biol. Chem. 1984.Y. 259.P. 3399-3402.
164. Kobayashi K., Kurosawa Y., Fujita K., Nagatsu T. Human dopamine beta-hydroxylase gene: two mRNA types having different З'-terminal regions are produced through alternative polyadenylation. Nucl.Acid.Res.1989 V.17.P.1089-102.
165. Koob G.F., Rassnick S., Heinrichs S., Weiss F. Alcohol, the reward system and dependence. Alcohol. Clin. Exp. Res.l994.V. 71. P. 103-114.
166. Kopin I.J. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance. Pharmacol.Rev. 1985.V.37.P.333-364.
167. Koster G., Goede E., Breuer H. On the recovery of (3H)-NA from different metabolic compartments of rat brain with respect to the role of COMT.J.Neurochem. 1984. V.42.P.781 -787.
168. Koster G., Goede E., Breuer H. On the metabolism of (3H)-NA in different compartments of rat brain with respect to the role of COMT. J. Neurochem. 1984. V. 42. P.788-797.
169. Lamouroux A., Vigny A., Biguet N. et al. The primary structure of human dopamine-beta-hydroxylase: insights into the relationship between the soluble and the membrane-bound forms of the enzyme, EMBO J.1987. V.6. P. 3931— 3937.
170. Lategan A.J., Marien M.R., Colpaert F.C. Effects of locus coeruleus lesions on the release of endogenous dopamine in the rat nucleus accumbens and caudate nucleus as determined by intracerebral microdialysis. Brain Res. 1990.V. 523. P. 134-138.
171. Lategan A.J., Marien M.R., Colpaert F.C. Suppression of nigrostriatal and mesolimbic dopamine release in vivo following noradrenaline depletion by DSP-4: a microdialysis study. Life Sci.l992.V. 50. P. 995-999.
172. Le A.D., Harding S., Juzytsch W., Funk D., Shaham Y. Role of alpha-2 adrenoceptors in stress-induced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self-administration in rats. Psychopharmacology (Berlin). 2005. V.179. P. 366-373.
173. Lee M.K., Nohta H. , Ohkura Y. Assay for dopamine p-hydroxylase in human plasma and rat serum by high-performance liquid chromatography with fluorimetric detection. J.Chromatography Biomed.Appl.1987. V.29.P.237-244.
174. Levin E.Y., Kaufman S. Studies on the enzyme catalyzing the conversion of 3, 4-dihydroxyphenylethylamine to norepinephrine. J.Biol.Chem. 1961. V.236.P.2043-2049
175. Levine M., Hartzell W., Bdolah A. Ascorbic acid and Mg-ATP co-regulate dopamine beta-monooxygenase activity in intact chromaffin granules. J. Biol. Chem. 1988.V. 263.P. 19353-19362.
176. Lewis D.A., Melchitzky D.S., Sesack S.R.,et al. Dopamine transporter immunoreactivity in monkey cerebral cortex: regional, laminar, and ultrastructural localization. J. Сотр. Neurol. 2001.V.432.P.119-136.
177. Lewis D. A., Sesack S. R., Levey A. I. , Rosenberg D. R. Dopamine axons in primate prefrontal cortex: specificity of distribution, synaptic targets, and development. Adv.Pharmacol. 1998.V.42.P. 703-706.
178. Lezak M. Neuropsychological Assessment. 3rd ed. New York, Oxford University, 1995.
179. Li P.P., Warsh J.J., Godse D.D. Rat brain norepinephrine metabolism: substantial clearance through 3, 4-dihydroxyphenylethyleneglicol formation. J.Neurochem. 198 3. V.41 .P. 1065-1071.
180. Liljequist S., Caisson A. Alteration of central catecholamine metabolism following acute administration of ethanol.J.Pharm.Pharmacol. 1978. V.30. P.728-730.
181. Liljequist S., Ekman A. et al. Environment-dependent effects of ethanol on DOPAC and HVA in various brain regions of ethanol-tolerant rats. Psychopharmacology. 1990. V.102. P.319-324.
182. Lundstro'm K., Salminen M., Jalanko A., Savolainen R., Ulmanen I. Cloning and characterization of human placental catechol-O-methyltransferase cDNA. DNA Cell. Biol. 1991.V. 10.P.181-189.
183. Lundstro'm K., Tenhunen J., Tilgmann C., Karhunen Т., Panula P., Ulmanen I. Cloning, expression and structure of catechol-O-methyltransferase. Biochim. Biophys. Acta Prot. Struct. Mol. Enzymol. 1995. V. 1251.P.1-10.
184. Maj J., Rogoz Z., Skura G., Sowinska H., Superata J. Behavioral and neurochemical effects of Ro 40-7592 a new COMT inhibitor with a potential therapeutic activity in Parkinson" s disease.J.Neural.Transm. 1990. V.2. P.101-112.
185. Man in't Veld A. J., Boomsma F., Moleman P., Schalekamp M. Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency: a novel orthostatic syndrome. Lancet. 1987.V. 329. P. 183-188.
186. Margolis R.K., Finn J. et al. Structural studies on glycoprotein oligosaccharides of chromaffin granule membranes and dopamine |3-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophis. 1984. V.228. P.443-449.
187. Mathew R.I. COMT and catecholamine in anxiety and relaxation. Psychiatry Res. 1980.V.6.P.85-91.
188. Mathew R.I., Но B.T., Klelik P., Taylor D. MAO, COMT, DBH: the effect of anxiety. J.Clin. Psychiatry. 1980. V. 41. P.25-28.
189. Mattson В., Mjorndal Т., Oreland Z. COMT and plasma MAO in patients with affective disorders. Acta Psychiatr.Scand. 1974. Suppl. 255. P.187-192.
190. Matsui H., Yamamoto C., Nagatsu T. Purification and Properties of Bovine Brain Dopamine •'-Hydroxylase. J. Neurochem. V.39. P. 1066-1071.
191. Mattay, V. S., Berman, K. F., Ostrem, J. L.,et al. Dextroamphetamine Enhances "Neural Network-Specific"" Physiological Signals: A Positron-Emission Tomography rCBF Study . J. Neurosci. 1996. V.16. P. 4816^1822.
192. Mazei M.S., Pluto CP, Kirkbride B, et al: Effects of catecholamine uptake blockers in the caudate-putamen and subregions of the medial prefrontal cortex of the rat. Brain Res 2002; 936:58-67
193. McHugh E.M., McGee R. Jr, Fleming P.J. Sulfation and constitutive secretion of dopamine beta-hydroxylase from rat pheochromocytoma (PC 12) cells. J. Biol. Chem. 1985. V 260.P. 4409-4417.
194. McGuffm W.L., Heiss G., Tyroler H.A., Hames C.G., Gunnells J.C. Longitudinal study of dopamine-beta-hydroxylase and hypertension in a biracial population sample. Clin.Res. 1976. V. 24. P. 248A.
195. Ме Leod H.L., Fang L., Luo X.L., Scott E.P., Evans V.E. Ethnic differences in erythrocyte catechol (9-methyltransferase activity in black and white Americans. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1994.V.270.P.26-29.
196. Meyers B.S., Alexopoulos G.S., Kakuma T. et al. Decreased dopamine beta-hydroxylase activity in unipolar geriatric delusional depression. Biol.Psychiatry.l999.V.45.P.448-452.
197. Miras-Portugal M., Aunis D., Mandel P. Studies on the interaction of dopamine-beta-hydroxylase from various sources with phytogaemagglutinins. Clin. Chim.Acta.1975. V.64.P.293-302.
198. Miras-Portugal M., Mandel P., Aunis D. Amino acid and carbohydrate composition of human serum dopamine-beta-hydroxylase. Neurochem.Res.1976. V.l. P.403-408.
199. Morrison J.H., Molliver M.E., Grzanna R., Coyle J.T. The intra-cortical trajectory of the coeruleo-cortical projection in the rat: a tangentially organized cortical afferent Neuroscience.1981. V. 6.P. 139-158.
200. Nagatsu Т., Stjarnet L. Catecholamine Synthesis and Release. Adv.Pharmacol. 1998.V.42.P.1-14.
201. Nagatsu Т., Kuzuya H., Kidaka H. Inhibition of dopamine-beta-hydroxylase by sulfhydryl compounds and the nature of the natural unhibitors. Biochim.Biophys. Acta. 1967. V.139.P.319-327.
202. Nakano Т., Kobayashi K., Saito S., Fujita K., Nagatsu T. Mouse dopamine ^-hydroxylase: primary structure deduced from the cDNA sequence andexon/intron organization of the gene. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1992.V.189. P.590-599.
203. Nissinen E. Determination of COMT activity in brain tissue by HPLC with on-line radiochemical detection. J.Anal.Biochem. 1985. V.144.P.247-252.
204. Nissinen E., Tuominen R., Perhoniemi V., Kaakkola S. COMT activity in human and rat small intestine. Life Sci. 1988. V.42. p.2609-2614.
205. Nolte N. Organization of the brainstem. In: The Human Brain. An introduction to its functional anatomy. St Louis Missouri: Mosby Inc, 1999. P.254-282.
206. Nurmi M., Sinclair J.D., Kiianmaa K. Dopamine release during ethanol drinking in AA rats. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. Y. 22.P. 1628-1633.
207. Nuutila J., Kaakkola S., Mannisto P.T. Potentiation of central effects of L-DOPA by inhibitor of COMT. J.Neural.Transm. 1987.V.70.P.233-240.
208. Olive M.F., Mehmert K.K., Messing R.O., Hodge C.W. Reduced operant ethanol self-administration and in vivo mesolimbic dopamine responses toethanol in PKCepsilon-deficient mice. Eur. J. Neurosci.2000.V. 12. P. 4131— 4140.
209. Oreland L., Wiberg A. et al. The activity of MAO-A and MAO-B in brain from chronic alcoholics. J.Neural.Transmission. 1983. V.56.P.73-83.
210. Oxenstierna G., Edman G., Iselius L., Oreland L., Ross, S. В., Sedvall, G. Concentrations of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of twins and unrelated individuals-a genetic study. J. Psychiatr. Res. 1986. V. 20. P.19 -29.
211. Park D.H., Joh Т.Н., Anwar M., Ruggiero D.A. Biochemical evidence for presence of dopamine P-hydroxylase in rat retina. Brain Res. 1988. V.460. P. 352-355.
212. Park D.H.,Kashimoto Т., Ebstein R.P.,Goldstein M. Purification and Immunochemical Characterization of Dopamine ^-Hydroxylase from Human Pheochromocytoma . Mol. Pharmacol. 1976. V. 12. P. 73-81.
213. Park S., Choi H., Hwang O. Regulation of basal expression of catecholamine-synthesizing enzyme genes by PACAP. Molecules and cells. 1999. V. 9. P. 146-51.
214. Phillips T.J., Brown K.J., Burkhart-Kasch S., Wenger C.D., Kelly M.A., Rubinstein M. et al. Alcohol preference and sensitivity are markedly reduced in mice lacking dopamine D2 receptors. Nat. Neurosci.1998. V. 1. P. 610615.
215. Pickar D., Labarca R. et al. Longitudinal measurement of plasma HVA levels in schizophrenic patients. Correlation with psychosis and response to neuroleptic treatment. Arch.Gen. Psychiatry. 1986. V.43.P.669-676.
216. Phillips T.J., Brown K.J., Burkhart-Kasch S., Wenger C.D., Kelly M.A., Rubinstein M. et al. Alcohol preference and sensitivity are markedly reduced in mice lacking dopamine D2 receptors. Nat. Neurosci. 1998. V. 1. P. 610615.
217. Pinter J.E., Breakfield X.O. MAO activity as a determinant in human neurophysiology. Behav.Genet. 1982.V.12.P.53-68.
218. Pohorecky L.A., Jaffe L.S. Noradrenergic involvement in the acute effects of ethanol. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975.V. 12. P. 433-447.
219. Potter L.T., Axelrod J. Properties of norepinephrine storage particles of the rat heart. J.Pharmacol. Exp. Ther. 1963. V. 142. P.299-305.
220. Puzynski S. Studies on biogenic amine metabolizing enzymes (DBH, MAO, COMT) and pathogenesis of affective illness. Erythrocyte COMT activity in endogenous depression. Acta Psychiat.Scand. 1983. V.67. P.92-100.
221. Rassnick S., Pulvirenti L., Koob G.F. SDZ-205,152, a novel dopamine receptor agonist, reduces oral ethanol self-administration in rats. Alcohol. 1993a. V. 10.P. 127-132.
222. Raymond C., Zigler M.G. The catecholamines in psychiatric and neurologic disorders. 1985. P. 186-191.
223. Risinger F.O., Freeman P.A., Rubinstein M., Low M.J, Grandy D.K. Lack of operant ethanol self-administration in dopamine D2 receptor knockout mice. Psychopharmacology (Berlin).2000. V. 152.P. 343-350.
224. Rivett A.J., Roth J.A. Kinetic studies on the O-methylation of dopamine by human brain membrane-bound COMT. J.Biochemistry. 1982.V.21.P.1740-1742.
225. Rivett A.J., Francis A., Roth J .A. Distinct cellular localization of membrane-bound and soluble forms of COMT in brain. J.Neurochem. 1983. V.40. P.215-219.
226. Rivett A.J., Francis A., Roth J.A. Localization of membrane-bound COMT. J. Neurochem. 1983.V. 40. P. 1494-1496.
227. Robertson D., Haile V., Perry S. E., Robertson R. M., Phillips J. A., Biaggioni I. Dopamine beta-hydroxylase deficiency: a genetic disorder of cardiovascular regulation. Hypertension. 1991.V. 18.P. 1-8.
228. Rogeness G.A., Javors M.A., Maas J.W., Macedo C.A. Catecholamines and diagnoses in children. J.Am.Acad.Child. Adolesc. Psychiatry. 1990. V.29.P.234-241.
229. Rosenberg R.C., Lovenberg W. Active dimmers of dopamine-beta-hydroxylase in human plasma. Mol.Pharmacol.l977.V.13.P.652-661.
230. Ross S.B., Weinshilboum R. et al. Electrophoretic properties of dopamine-beta-hydroxylase in several tissues from three species. Mol.Pharmacol.l972.V.8.P.50-58.
231. Roth J.A. Presence of membrane-bound COMT in human brain. Biochem. Pharmacol. 1980. V.29. P.3119-3122.
232. Roth J.A., Grossman M.H., Adolf M. Variation in hepatic membrane-bound catechol (9-methyltransferase activity in Fischer and Wistar-Furth strains of rat. Biochem. Pharmacol. 1990. V.40. P.l 151-1153.
233. Roy A., Brockington K. Plasma Dopamine-Beta-Hydroxylase in Depressed Patients and Controls. Neuropsychobiology. 1987. V.18. P.57-59.
234. Russell V.A., Lamm M.C., Allin R., de Villiers A.S., Searson A., Taljaard J.J. Effect of selective noradrenergic denervation on noradrenaline content and 3H. dopamine release in rat nucleus accumbens slices. Neurochem. Res. 1989. V. 14.P. 169-172.
235. Rutherford K., Le Trong I., Stenkamp R.E., Parson W.W.Crystal Structures of Human 108V and 108M Catechol O-Methyltransferase . Journal of Molecular Biology. 2008. V.380. V. 380.P. 120-130.
236. Sabban E.L., Greene L. A., Goldstein M. Mechanism of biosynthesis of soluble and membrane-bound forms of dopamine beta-hydroxylase in PC 12 pheochromocytoma cells. J. Biol. Chem. 1983.V. 258.P. 7812-7818.
237. Sabban E.L., Kuhn L.J., Levin B.E. In vivo biosynthesis of two subunit forms of dopamine beta-hydroxylase in rat brain. J. Neurosci., 1987. V. 7. P. 192 200
238. Sakellariou G., Markianos M., Tsichlakis N., Kartakis D. A family study of plasma dopamine-beta-hydroxylase in schizophrenia. Psychiatry Res.l987.V.20.P.221-229.
239. Salminen M., Lundstro'm K., Tilgmann C., Savolainen R., Kalkkinen N., Ulmanen I. Molecular cloning and characterization of rat liver catechol-Omethyltransferase. Gene .1990 .V. 93.P.241-247.
240. Sawada H., Nishii K., et. al. Autonomic neuropathy in transgenic mice caused by immunotoxin targeting of the peripheral nervous system. J. Neuroscience Res.1998 V.51. P. 162-173.
241. Sawaguchi Т., Goldman-Rakic P. S. D1 dopamine receptors in prefrontal cortex: involvement in working memory. Science .1991.V. 251, 947-950.
242. Saxena A., Fleming P.J. Isolation and reconstitution of the membrane-bound form °f dopamine beta-hydroxylase. J. Biol. Chem. 1983 V.258. P. 4147-4152.
243. Seamans J. K., Floresco S. B. & Phillips A. G. Di Receptor Modulation of Hippocampal-Prefrontal Cortical Circuits Integrating Spatial Memory with Executive Functions in the Rat J. Neurosci.l998.V. 18. P. 1613-1621.
244. Senoh S., Daly J., Axelrod J., Witkop B. Enzymatic p-O-methylation by catechol-O-methyl transferase. J. Amer. Chem. Society. 1959. V.81. P.6240-6245.
245. Sesack S. R., Hawiylak V. A., Matus, C., Guido M. A., Levey A. I. Dopamine Axon Varicosities in the Prelimbic Division of the Rat Prefrontal Cortex Exhibit Sparse Immunoreactivity for the Dopamine Transporter J. Neurosci. 1998. V.18.P. 2697-2708.
246. Scanlon P.D., Raymond F.A., Weinshilboum R.M. Catechol-O-methyltransfferase: Thermolabile enzyme in erythrocytes of subjects homozygous for the allele for low activity. Science (Wash DC).1979. V.203.P. 63-65.
247. Scotland Т., Ljones T. Inorg. Perspect. Biol. Med., 1979.V.2. P. 151.
248. Scotland Т., Ljones Т. Inorg. Perspect. Biol. Med.l979.V. 2, 151-180.
249. Seeman P., Schwarz J. et al. Psychosis Pathways Converge via D2 High Dopamine Receptors.Synapse.2006.V.60.P.319-346.
250. Shiotani Y., Kimura S., Ohshige Y. et al. Immunohistochemical localization of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the adrenal medulla of the rat. Peptides. 1995. V .16.P. 1045-1050.
251. Silver M.A., Jacobowitz D.M. Specific uptake and retrograde flow of antibody to dopamine-(3-hydroxylase by central nervous system noradrenergic neurons in vivo. Brain.Res. 1979. V. 167.P.65-75.
252. Silvestre J.S., O'Neill M.F., Fernandez A.G., Palacios J.M. Effects of a range of dopamine receptor agonists and antagonists on ethanol intake in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1996. V. 318. P. 257-265.
253. Simon H., Le Moal M., Stinus L., Calas A. Anatomical relationships between the ventral mesencephalic tegmentum—a 10 region and the locus coeruleus as demonstrated by anterograde and retrograde tracing techniques. J. Neural. Transm.l979.V. 44.P 77-86.
254. Slater E.P., Zaremba S., Hogue-Angeletti R.A. Purification of membrane-bound dopamine (3-monooxygenase from chromaffin granules: Relation to soluble dopamine P-monooxygenase. Arch. Biochem. Biophis. 1981. V.211. P.288-296.
255. Smith A.D., De Potter W.P., Moerman E.J., De Schaepdryver A.F. Release of dopamine-beta-hydroxylase and chromogranin A upon stimulation of the splenic nerve. Tissue Cell. 1970. V.2. P. 547-568.
256. Spielman R.S., Weinshilboum R.M. Genetics of red cell COMT activity: Analysis of thermal stability and family data. Am. J. Med. Genet. 1981. V. 10. P. 279-290.
257. Stewart L.C, Klinmann J.P. Cooperativity in the dopamine beta-monooxygenase reaction. Evidence for ascorbate regulation of enzyme activity. J.Biol.Chem. 1991 .V. 266. P.l 1537-43.
258. Stone R.A., Gunnels J.C., Robinson R.R. et.al. Dopamine-beta-hydroxylase in primary and secondary hypertension. Circ.Res.Suppl. 1974. V.l. 34-35, 47, 56.
259. Swanson D.J., Zellmer E. , Lewis E.J. The Homeodomain Protein Arix Interacts Synergistically with Cyclic AMP to Regulate Expression of Neurotransmitter Biosynthetic Genes. J. Biol. Chem.l997.V. 272. P. 2738227392.
260. Swanson D., Zellmer E., Lewis E. API Proteins Mediate the cAMP Response of the Dopamine p-Hydroxylase Gene . J. Biol. Chem. 1998.V. 273.P. 24065-24074.
261. Swanson L.W., Hartman B.K .The central adrenergic system. An immunofluorescence study of the location of cell bodies and their efferent connections in the rat utilizing dopamine-beta-hydroxylase as a marker. J. Сотр. Neurol. 1975.V. 163. P. 467-505.
262. Swerdlow N.R., Koob G.F. Dopamine, schizophrenia, mania and depression: Toward a unified hypothesis of cortico-striato-pallido-thalamic function. Behav. Brain Sci. 1987.V. 10. P. 197-245.
263. Taylor C.S., Fleming P.J. Conversion of soluble dopamine beta-hydroxylase to a membrane binding form. J. Biol. Chem. 1989.V. 264.P. 15242-15246.
264. Tenhunen J., Salminen M., Lundstrcfm K., Kiviluoto Т., Savolainen R., Ulmanen I. Genomic organization of the human catechol O-methyl transferase gene and its expression from two distinct promoters. Eur. J. Biochem. 1994. V. 223. P.l 049-1059.
265. Tenhunen J., Ulmanen I. Production of rat soluble and membrane-bound catechol O-methyltransferase forms from bifunctional mRNAs. Biochcm. J. 1993. V.296.P. 595-600.
266. Thakker D.R., Boehlert C., Kirk K.L., Antkowiak R., Creveling C.R. Regioselectivity of COMT. The effect of pH on the site of O-methylation of fluorinated norepinephrines.J.Biol.Chem. 1986. V.261. P. 178-184.
267. Tiihonen J. et al. Association between the functional variant of the catechol O-methyltransferase (COMT) gene and type 1 alcoholism. Mol.Psychiatry. 1999. V.4.P.286-290.
268. Tilgmann C., Kalkkinen N. Purification and partial characterization of rat liver soluble catechol O-methyltransferase. FEBS Lett. 1990.V.264.P.95-99.
269. Tilgmann C., Kalkkinen N. Purification and partial sequence analysis of the soluble catechol O-methyltransferase from human placenta. Comparison to the rat liver enzyme.Biochem.Biophys.Res.Commun. 1991. V.174.P.995-1002.
270. Tong J., Homykiewicz O., and Kish S.J. Identification of a noradrenaline-rich subdivision of the human nucleus accumbens. J. Neurochem. 2006. V. 96.P. 349-354.
271. Trendelenburg TJ. A kinetic analysis of the extraneuronal uptake and metabolism ofCA(s). Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol. 1980.V.86.P.33-115.
272. Trendelenburg U., Cassis 1., Grohman M., Langeloh A. The functional coupling of neuronal and extraneuronal transport with intracellular MAO. J.Neural.Transm. 1987.Suppl.23.P.91-101.
273. Ulmanen I., Lundstrom K. Cell-free synthesis of rat and human catechol O-methyltransferase: insertion of the membrane bound form into microsomal membranes in vitro. Eur. J. Biochem. 1991. V.202. P. 1013-1020.
274. Van der Meer R.A., Duine J.A. Covalently bound pyrroloquinoline quinone is the organic prosthetic group in human placental lysyl oxidase. Biochem. J. 1986. V. 239 P.789-791.
275. Veser J. Kinetic and inhibition studies of COMT from the yeast Candida tropicalis. J. Bacter.1987. V.169.P.3696-3700.
276. Vidgren J., Tilgmann C., Lundstrom K., Liljas A. Cristallization and preliminary X-ray investigation of a recombinant form of rat catechol O-methyltransferase. Prot.Struct.Funct.Gen.l991.V.l 1. P. 233-236.
277. Vidgren J., Svensson L.A., Liljas A. Crystal structure of catechol O-methyltransferase.Nature (Lond).1994.V.368.P.354-358.
278. Vidgren J., Ovaska M. Structural aspects in the inhibitor design of catechol O-methyltransferase. In Structure-based Drug Design (Veerpandian P. ed).1997. P.343-363.Marcel Dekker. Inc., New York.
279. Viveros H., Arqueros L., Kirshner N. Mechanism of Secretion from the Adrenal Medulla: V. Retention of Storage Vesicle Membranes following Release of Adrenaline. Mol. Pharmacol. 1969. V. 5.P.342-349.
280. Viveros H., Arqueros L., Kirshner N. Release of catecholamines and dopamine-beta-hydroxylase from the adrenal medulla. Life Sci. Part 1. Physiol.Pharmacol. 1968. V.7. P.609-618.
281. Weinshenker D., Rust N.C., Miller N.S., Palmiter R.D. Ethanol-associated behaviors of mice lacking norepinephrine. J. Neurosci.2000. V. 20.P. 31573164.
282. Weinshiboum R. M., Thoa N.B., Johnson D.G., Kopin I.J., Axelrod J. Proportional release of norepinephrine and dopamine-beta-hydroxylase from sympathetic nerves. Science.1971. V.174.P. 1349-1351.
283. Weinshiboum R.M., Raymond F.A., Elveback L.R., Weidman W.H. Dopamine-beta-hydroxylase activity in serum. In Frontiers in Catecholamine Research. Ed. By E.Usdin and S.H.Snyder. PP. 1115-1121, Pergamon Press, New York. 1973.
284. Weinshiboum R.M., Raymond F.A., Elveback L.R., Weidman W.H. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity: Sibling-sibling correlation. 1973. Science.V.181. P. 943-945.
285. Weinshilboum R., Axelrod J. Serum dopamine-beta-hydroxylase. Circ.Res. 1971 .V.28. P.301-315.
286. Weinshilboum R.M. Serum dopamine beta-hydroxylase. Pharmacol. Reviwes. 1978. V. 30. P.133-166 .
287. Weinshilboum R., Axelrod J. Reduced plasma dopamine beta-hydroxylase activity in familial dysautonomia.N.Engl.J.Med. 1971. V.285. P.938-942.
288. Weinshiboum R.M., Dunnette J., Raymond F.A., Kleinberg F. Erythrocyte catechol-O-methyltransferase and dopamine- beta-hydroxylase in human umbilical cord blood. Experimentia (Basel). 1978. V.34.P.310-311.
289. Weinshiboum R.M. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity and blood pressure. Mayo Clin.Proc.l977.V.52.P.374-378.
290. Weinshiboum R.M., Schrott H.G., Raymond F.A., Weidman W.H., Elveback L.R. Inheritance of very low serum dopamine-beta-hydroxylase activity. Amer.J.Hum.Genet.1975. V.27.P.573-585.
291. Weiss C., Cahill A.L., Laslop A. et al. Differences in the composition of chromaffin granules in adrenaline and noradrenaline containing cells of bovine adrenal medulla. Neurosci Lett. 1996. V.211. P.29-32
292. Weiss F., Lorang M.T., Bloom F.E., Koob G.F. Oral alcohol self-administration stimulates dopamine release in the rat nucleus accumbens: genetic and motivational determinants. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. V. 267.P. 250-258.
293. Williams, G. V., Goldman-Rakic P. S. Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex. 1995. Nature (London) V.376.P. 572-575.
294. Wimalasena K., Herman H.H., May S.W. Effects of dopamine beta-monooxygenase substrate analogs on ascorbate levels and norepinephrine synthesis in adrenal chromaffin granule ghosts. J. Biol. Chem. 1989.V. 264.P. 124-130.
295. Winkler H., Apps D.K., Fischer-Colbrie R. The molecular function of adrenal chromaffin granules: Established facts and unresolved topics.Neuroscience. 1986. V. 18.P.261 -290.
296. Winqvist R., Lundstro'm K., Salminen M., Laatikainen M., Ulmanen I. The human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene maps to band qll.2 of chromosome 22 and shows a frequent RFLP with BglL Cytogen Cell Genet. 1992.V 59.P.253-257.
297. Wu H., Parmer R. et.al. Molecular Cloning, Structure, and Expression of Dopamine-P-Hydroxylase from Bovine Adrenal Medulla. J.Neurochemistry. 1990.V.55.P.97-105.
298. Zabetian C.P. The Structure of Linkage Disequilibrium at DBH locus strongly Influences the Magnitude of Association between Diallelic Markers and Plasma Dopamine p-Hydroxylase Activity. Am.J.Hum.Genet. 2003. Vol.7. P.1389-1400.
299. Zaremba S., Hogue-Angeletti R.A. Transmembrane nature of chromaffin granule dopamine beta-monooxygenase. J. Biol. Chem. 1981.V. 256. P. 1231012315.
300. Zocchi A., Girlanda E., Varnier G., Sartori I., Zanetti L., Wildish G.A. et al. Dopamine responsiveness to drugs of abuse: a shell-core investigation in the nucleus accumbens of the mouse. Synapse. 2003. V. 50.P 293-302.