Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Катехоламинергическая нейромедиаторная недостаточность и ее коррекция при детских церебральных параличах

На правах рукописи

РГ6 0/1

1 ' игоП 19Г!)

БРИН Ирина Леоновна

КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКАЯ НЕЙРОМЁДИАТОРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Я ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ДЕТСКИХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ' ПАРАЛИЧАХ

14.00> 09 - педиатрия 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН и в 18 детской клинической психоневрологической больнице г. Москвы

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор К.А. Семенова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, академик РАМН В.А. Таболин доктор медицинских наук, профессор О.И. Маслова доктор медицинских наук В.П. Бархатова

Ведущая организация:

Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и ^детской .хирургии,- МЗ -и - МП Российской - Федерации -

Защита диссертации состоится " ¿¿¿^^М .. 1996 Г. на заседании диссертационного совета Д 001.24.01 в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН по адресу: -117963, ГСП-1, Москва, Ломоносовский проспект. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

Автореферат разослан

■Й-. /Ш&Н-Я........ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Р. Н. Рылеева

Актуальность проблемы. Детские церебральные параличи (ДЦП) являются серьезной медицинской и социальной проблемой, составляя 24% в структуре органических заболеваний нервной системы у ' детей. По данным ряда авторов, в Европе и США от 0.06 до 0.7% детского населения страдают церебральными параличами (К. А. Семенова и Н. М. Махмудова, 1979; Л. 0. Бадалян и др., 1988; В. НабЬегд е1 а1.,- 1889; Р.Н. Ырк1п, 1991; и другие), несмотря на комплекс социальных и медицинских мер по профилактике этой тяжелой инвалидизирувдей . патологии. Это обусловливает поиск эффективных методов лечения, оснозанных на знании патогенетических механизмов развития заболевания, проявляющегося двигательными, речевыми, сенсорными и психическими расстройствами. В результате многочисленных исследований о ДЦП сложилось представление как о дизонтогенетическом заболевании нервной системы с комплексом структурно-морфологических, функциональных, биохимических, гормональных и иммунных нарушений. Биохимические данные свидетельствуют о выраяенных нарушениях в различных транемиттерных системах и регуляции всех видов обмена веществ у больных с церебральными параличами (К. А. Семенова

и Е.Д. Жуковская, 1978; П.В. Мельничук и др., 1979; Р.Н. Гера*

ман. 1981; Л.М. Бабина, 1986; С. К. Евтушенко и др. 1989; А. А. Соловьева. 1992; В.А. Клименко. 1993; и другие), а изменение общего метаболизма катехоламинов (КА) по дефицитарному типу продемонстрированы большинством, исследователей. В клинической практике лечения ДЦП в течение почти двух десятилетий используется Ь-ВОРА, предшественник КА (П. В. Мельничук и др., 1975; К:А. Семенова и Н.М. Махмудова, 1979; Р.Н. Гершман.-. 1981; Е.С. Бондаренко и Ю.¥.хМалышев, 1985; А. Сгаие!, 1986; и другие), в основном при гиперкинетических формах и экстрапирамидных проявлениях. Дозы препаратов 1-ДОФА, рекомендуемые разными авто-

- г -

рами, определены эмпирически и колеблются в широких пределах.

Однако, медиаторные механизмы двигательных дисфункций при. ДЦП остаются мало изученным!!, что особенно актуально в отношении катехоламинергических HeKpoMejmaTopoBv - дофамина (ДА) и

Ч

норадреналина (НА), являющихся "медиаторами движения". Нейрохимические аспекты характерных проявлений ДЦП - патологических тонических рефлексов (ПТР) и синергических тонических реакций (СТР), до сих пор не исследованы. Нет также работ, посвященных взаимосвязи трансмиттерных нарушений с биомеханическими и ин-нерваодонными компонентами обеспечения статико-локомоторной ■ функций, не освещена медиаторная сторона патогенеза патологических двигательных, стереотипов и деформаций конечностей у больных ДЦП/ Учитывая проблемы методологической корректности соотнесения общего и церебрального метаболизма КА (В.П. Барха-това и Э.Г. -Ларский, 1979: T.N. Chase. 1970; U.K. Riime, 1972; Т. Halbrugge et al.. 1988; и другие), состояние ДА-ергических систем мозга более адекватно определять, например, по содержанию пролактина в плазме крови (обратно пропорциональная зависимость) (К. Fuxe et al.. 1969; R. McLeod et J. Lehmeyer, 1974; J. Merrlt et al.. 1983; G. Bellomo et al:. 1991; и другие), а НА-ергическую нейромедиацию оценивать по ' активности, дофамин-бета-гидроксилазы (ДБГ) плазмы крови, высоко .коррелирующей с активность» мозгового фермента (Т. Nagatsu et al., 1977; P. Lerner et al. , 1980; A. Perenyi et M. .Arato, 1992). < Широко известна взаимосвязь КА с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и кортизолоы - гормонами гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы, регулирующей адаптивно-трофические реакции организма, но гормональный статус у больных ДЦП с явлениями

1

- о -

катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности (КАНН) не изучался. Клинический симптомоконплекс КАНН у больных ДЦП не очерчен, что приводит к диагностическим ошибкам, недоучету современных терапевтических фармакологических возможностей, а

в ряде случаев к усугублению тяжести состояния больных при не-

■ ■ - <

которых видах лечебных мероприятий, особенно ортопедо-хирурги-

С ■

ческих. Не исследована необходимая продолжительность фармакологической коррекции КАНН и ее эффективность у больных ДЦП.

Изучение клинических, патофизиологических и нейрохимических соотношений в формировании патологии движения и других проявлений у больных ДЦП позволит проводить патогенетическую коррекцию нарушений с адекватным использованием препаратов ме-диаторного действия, что в настоящее время чрезвычайно актуально.

Цель работы: изучить роль"катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности в патогенезе детских церебральных параличей и обосновать ее фармакологическую коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности и течение болезни у больных с различными формами детского церебрального паралича с проявлениями катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности.

■2. Обосновать показания к применению Каком, разработать его дозировку, чсхемы лечения и оценить эффективность терапии малыми, (физиологическими) дозами .Ь-ЮОРА-содерхащего препарата селективного центрального действия у ;большх детским цереб-

ральным параличом.

3. Исследовать нейрофизиологическими методами динамику показателей тонусно-рефлекторнойсферы и статико-локомоторных функций под влиянием Наком у наблюдаемых больных.

4. Изучить содержание пролактина и активность дофамин-бе-та-гидроксила'зы плазш крови для оценки состояния дофаминерги-ческих систем мозга и норадренергической нейромедиации у больных детским церебральным параличом и их изменение под влиянием Наком..

5. Определить содержание адренокортикотропного гормона, .кортизола, соматотропного гормона, диоксифенилаланина и кате-холаминов в плазме крови у больных с проявлениями-катехоламин-ергической н'ейроыедиаторной недостаточности для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и динамику этих показателей на фоне лечения Наком.

6. Изучить механизм терапевтического действия, малых доз Наком у больных детским церебральным параличом и обосновать дифференцированный подход к выбору лечебных мероприятий с учетом возраста, клинических проявлений и стадии заболевания.

Научная новизна. Впервые среди больных различными формами * ДЦП выделены пациенты с признаками катехоламинергической ней-ромедиаторной недостаточности, К ним относятся выраженная ги-по-олиго-брадикинезия, тонический тип моторных дискинезий при длительно неугасаицих врожденных тонических рефлексах, течение -болезни с ухудиением двигательных возможностей с 3-6-летнего' возраста с формированием множественных контрактур и деформаций суставов, явления гипоталамической дисфункции, повышенная ис-

тощаемость и снижение психической активности. Клиническим особенностям сопутствуют высокое содержание пролактина и низкая активность дофамин-бета-гидроксилазы плазмы крови, а изменение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проявляется высоким содержанием адренокортикотропного гормона, кор-тизола и низкой концентрацией соматотропного гормона при близком к нормальному содержании диоксифенилаланина и катехолами-нов в крови. : . . .

Установлена роль катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности в патогенетических механизмах двигательной патологии у больных ДЦП: при инструментальном исследовании патологических тонических рефлексов и синергических тонических реакций обнаружены различия обеспечения КА-ергнческой трансмиссией автоматических постуральных движений, обусловленные уровнем их регуляции, а таете независимость максимальной амплитуды произвольной ЭМГ-активности и скорости проведения импульса по эфферентам от состояния.КА нейромедиадаи.

Показано, что • ограничение проприоцептавной кинестетической афферентации играет важную роль в развитии катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности при ДЦП, обусловливая нарушение функционирования ферментов синтеза катехоламинов и задержку становления их свойств к возрастным нормативным срокам, что способствует усугублении нейрохимических расстройств, а- при их декомпенсации проявляется двигательными, вегетативными и нейроданамическими нарушениями.

Выявлена этиопатогенетическая неоднородность катехоламин-

\

ергической нейромедиаторной недостаточности, показано, что 4,4% всех больных ДЦП имеют первичный дефект синтеза медиато-

ров. а большинство пациентов нуждается во временной стимуляции КА-ергических систем мозга.

Впервые определены показания к терапии препаратами 1-ДОФА больных ДЦП на основании совокужости клинических проявлений, функциональных и биохимических показателей. Рассмотрен механизм саногенеза малых (физиологических) доз Наком и показан патогенетический системный характер его действия, проявляющийся улучшением клинического состояния больных, уменьшением выраженности моторных дискннезий и приближением к норме биохимических показателей, что подтверждено 7-летним катамнестическим наблюдением.

Доказана эффективность малых доз Наком у больных с поражениями спинного мозга и травмами конечностей, осложнещшми нарушением репаративных процессов. .

Практическая ценность работы. Разработаны диагностические критерии катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности у больных детским церебральным параличом. '

Разработаны новые методы нейрофизиологического обследования больных с целью определения мышечного тонуса с оценкой рефлекторных влияний в свободном движении, характеристик ахиллова рефлекса и клонуса стопы, изучения синергических тонических реакций. . ' . • . ; -

Определены показания. к терапии Наком у больных ДЦП и варианты лечения. Обоснован расчет дозы препарата, обеспечивающей физиологическую возрастную' концентрацию промедиаторного вещества в структурах мозга, ' определена его доза для длительной заместительной, терапии катехоламинергической нейромедиа-

торной недостаточности у больных ДЦП с 8-летнего возраста. Доказана целесообразность использования малых (физиологических) доз (30-60 мг/сутки) до закрепления новых двигательных навыков с постепенным удлинением интервалов между приемом препарата вплоть до полной его отмены.

Для больных ДЦП с явлениями катехоламивергической нейро-медиаторной недостаточности предложено сочетание фармакологического- г ортопедо-хирургического лечения деформаций и' патологических двигательных : стереотипов, определены ограничения к хирургической коррекции деформаций стоп, широко проводимой при ДЦП.

Предложена оценка эффективности лечения по состоянию

опорно-двигательной функции.

}

Внедрение результатов исследования. Разработанные рекомендации по диагностике и коррекции КАНН у больных ДЦП внедрены в отделе восстановительного лечения детей с церебральными параличами и в психоневрологическом отделении НЖ педиатрии РАМН; в отделениях консервативного и ортопедо-хирургического лечения, в поликлиническом отделении и отделении спинальной травмы 18 детской клинической психоневрологической больницы г. Москвы; в санатории "Шуга-Бор" для больных ДЦП; в отделении реабилитации психоневрологических больных и больных с поражениями опорно-двигательного аппарата Республиканской детской клинической больницы (г. Москва); в отделении гинекологии детского и юношеского возраста НЦ акушерства, гинекологии к перинатологии РАМН; в травматологических отделениях 15 и 36 городских клинических больниц г. Москвы.

Разработанные рекомендации по диагностике и коррекции трансмиттерных расстройств у детей и взрослых включены в учебные курсы для студентов дефектологического факультета Московского государственного открытого педагогического университета, для врачей-курсантов кафедры травматологии Российской медицинской академия последипломного образования.

По материалам диссертации получены шесть авторских свидетельств, из них два Патента Российской Федерации.

Основные положения диссертации обсуждены на совместной конференции 18 детской клинической психоневрологической больницы и отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами ВНИЦ ОЗМнР (1989); на заседании Общества детских хирургов-ортопедов г.' Москвы (1989); Всесоюзной научно-практической конференции "Лечение нейромоторных нарушений у детей" (Хабаровск, 1990); на. ласедании лаборатории .процессов управления движением Института проблем передачи информации АН СССР (1990); на заседании "отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами ВНИЦ ОЗМнР (1990, 1992); на Всесоюзном семинаре "Диагностика и медико-социальная реабилитация перинатальных поражений' ЦНС и дётскогр церебрального паралича" (Москва, 1991); на совместном заседании психоневрологической клиники и'отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами НИИ педиатрии РАМН (1993, 1995); на учебном семинаре по лечению детских церебральных параличей (Калуга. 1995).

Рекомендации по диагностике и лечению катехоламинергичес-кой нейромедиаторвой недостаточности у больных ДЦП могут быть внедрены в психоневрологических диспансерах, санаториях, реа-

билитационных центрах и поликлиниках.

Структура диссертации: Работа изложена на 232 страницах машинописи, иллюстрирована 20 таблицами. 46 рисунками и состоит из введения. 7 глав.' выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 284 работы, 103 на русском языке и 181 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ .

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа основана на результатах исследований, проведенных у 250 больных ДЦП в возрасте от 5 до 20 лет, поступивших на . лечение в 18 детскую клиническую психоневрологическую больницу Москвы в 1987-1994 г. Для дифференциальной диагностики, помимо больных ДЦП. исследования проводили у пациентов с приобретенными. наследственными, обменно-дегенеративными заболеваниями ЦНС и периферической нервной системы, вроаденными и приобретенными поражениями спинного мозга, травмами конечностей (отдельные наблюдения или небольшие группы). Комплексное обследование включало клинико-нейрофизиологические, биохимические, фармакологические, рентгенометрические методы оценки. Катам-нестическое наблюдение проведено в течение 7 лет. Биохимические, исследования выполнены в лаборатории нейрохимии (зав. лабораторией - доктор биол. наук Б.М. Коган) Государственного научного центра социальной -и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.

Исходя из представления о патогенетической общности фор-

мирования двигательной патологии при заболеваниях, сопровождающихся КАНН (паркинсонизм, торсионная дистония. подкорковые дегенерации и др.), из числа больных ДЦП по клиническим признакам была выделена основная группа - 70 человек (28%). имевших проявления центральной КА-ергической недостаточности (мы-зечную ригидность и скованность движений, выраженное снижение двигательной активности при общей бедности и невыразительности моторики, фиксированные патологические позы, дистонические лзинения и преимущественно медленные гиперкинезы). Остальные 180 человек составили группу, сравнения.

Клинические методы исследования включали подробное изучение анамнестических данных (семейный анамнез, течение беременности и родов и их осложнения, . доношенность. течение перинатального периода, становление двигательных навыков и особенности психоречевого развития, сроки выявления патологии и установления диагноза, предшествующее лечение и его результаты н проч.) и ортопедоневрологического статуса больных с привлечением "данных соматического, офтальмологического, оторинола-рянгологического, логопедического, психологического и других специальных осмотров. Особое внимание уделялось течению заболевания и влияющим на него факторам, характеру двигательной активности и особенностям нейромоторных дискинезий' (изменению мышечного тонуса, ПТР,. сшергиям и синкинезиям. виду, локализации и распространенности гиперкинезов). Проводились также обычные лабораторные и нейрофизиологические обследования, принятые в* неврологической клинике. Больные ДЦП с' судорожными проявлениям (клиническими и электроэнцефалографическими) в основную группу включены не были. До поступления под ваше на-

блюдение все больные основной группы систематически лечились ранее традиционными методами без применения препаратов L-D0PA с различной степенью улучшения двигательных возможностей: 31 больному в прошлом проведено ортопедо-хирургическое лечение по поводу контрактур и деформаций суставов конечностей. К моменту исследований в основной группе было '35 непередвигавшихся больных, включая. перенесших хирургические вмешательства (И детей). -• . • - . '

Все исследования у больных основной- группы проводились до лечения и на фоне приема Наком. Выбор препарата определен его фармакологическими свойствами, обеспечивающими попадание 80% дозы в' ЦНС при минимальном экстрацеребральном декарбоксилиро-вании L-D0PA. что предотвращает побочные висцеральные эффекты ДА. При определении дозы Наком мы считали необходимым создание возрастной физиологической концентрации ДА в структурах мозга, содержащих в норме этот медиатор в наибольших количествах (хвостатом ядре и скорлупе). Превышение дозы медиаторных препаратов, оправданное при дегенеративных и других заболеваниях •ЦНС, у больных дцп нам представлялось нецелесообразным вследствие очевидного"дизонтогенетического характера болезни, при которой возможна задержка формирования нормальной физиологической регуляции трансмиттерных систем даже при отсутствии генетических и рецепторных нарушений.

Расчет дозы Наком, обеспечивающей физиологическую концентрацию дофамина в структурах мозга:

"ч., -

нормальное содержание ДА в striatum (мкг/г) (И.В. Маркова и

др.. 1979):

3.5 - хвостатое -ядро " • • . 3,7 - скорлупа

среднее - 3.6 мкг/г; 1 -

ДА-терминали в striatum составляют 10 - 15% от общего количества нейротрансмиттерных ДА-терьшналей мозга (В.П. Бархато-ва, 1988); следовательно, общее количество ДА, которое должно попасть в мозг (на г вещества): .

3.6 мкг/г - 10 - 15%

X - 100%, т.е. 36 - 24 мкг/г, в среднем 30 мкг/г Вес мозга в 5 лет 1540 г, в 20 лет 1600 г (Л.О. Бадалян, 1984); с 8 дет масса головного мозга изменяется незначительно (Ф. А. Богомолова, И.Б. Аполлонова. 1979). Всего ДА должно попасть в мозг:

30 мкг/г X 1600 Г = 48000МКГ, ИЛИ 48 МГ. При использовании Наком 80% L-ДОФА попадает в мозг; таким образом, для создания среднефизиологической концентрации ДА в структурах мозга у людей.с 8-летнего возраста нужно:

48 мг : 0,8 = 60 мг Наком.

Расчетная доза Наком (30- 62,5 мг/сутки) применялась однократно утром с учетом суточного ритма выброса КА. До получения клинического эффекта в течение первых 7-14- дней приема препарата, а такве при проведении биотических и функциональных исследований в динамике (3-4 недели) все другие вида,лечения (ЛФК, физиотерапия) исключались. Иное медикаментозное лечение в комплексе с Наком (в т.ч. другими фармакологическими средствами, пряно или опосредованно воздействующими на КА-ер-

гическую трансмиссию) не применялось, что позволяет трактовать полученные результаты в рамках фармакологического метода исследования.

Инструментальные методы исследования включали нейрофизиологические, рентгенографические и ангулометрические методики.

Особая-роль измененного мышечного тонуса в формировании патологических стереотипов- позы, стояния и ходьбы и задача изучения таких сложных целостных компонентов 'движения как тонические рефлексы, потребовали адекватного способа их определения. В соавторстве с A.M. Журавлевым. И.С. Перхуровой. Т.Б. Киреево$ь мы предложили способ определения мышечного тонуса (Авт., свидетельство СССР N1734701). измеряю®® тоническое напряжение растягиваемых - сокращающихся мышц при свободных движениях со стандартным начальным растягивающим усилием; количественной мерой тонуса мышц агонистов - антагонистов является число свободных колебаний маятника с фиксированными к нему сегментами конечности от исходного угла его отклонения до полного затухания. Регистрация колебаний маятника сопровождается параллельной электромиограммой (ЭМГ). Изучалось влияние шейных тонических рефлексов на тонус мышц бедра. Регистрация мышечного тонуса проводилась в исходном положении пациента сидя, при произвольном наклоне головы вперед - назад (симметричный шейный тонический рефлекс (СШТР), ее повороте вправо - влево (асимметричный шейный тонический рефлекс (АШГР) (подразумевалось сочетанное влияние на мышечный тонус шейных и лабиринтного тонического рефлекса (ЛТР),' 'провоцируемого движением головы) . Для ■ исключения зрительных раздражений все исследования проводили при закрытых глазах.

В качестве модели СТР изучалась тибиальная синкинезия Штрюмпелля. На электромиографе М-440 (Венгрия) с помощью накожных электродов с фиксированным расстоянием 1,5 см регистрировалась ЭМГ-актавность прямой мышцы бедра,-,.полусухожильной, икроножной (медвальной головки) и передней большеберцовой мышц в покое и при произвольных движениях в положении пациента лежа на животе с фиксированным по средней линии положением головы. Исследовалась максимальная, амплитуда ЭМГ в-передней большеберцовой . мышце при произвольном тыльном сгибании стопы (А макс, пр.) ив синергическом движении (А макс. син.) при сгибании колена. Для аналвза результатов введен коэффициент синергичес-кой активности (К с.а.) - соотношение А макс. син. к А макс, пр. Измерялась также скорость проведения импульса по эфферентным волокнам большеберцового нерва. Для сопоставления результатов до и на фоне лечения регистрировался угол сгибания в тазобедренном, коленном и разгибания в голеностопном суставах.

Состояние сегментарного уровня нервной системы, наряду с ЭНМГ, оценивалось с использованием предложенного каш способа и устройства для определения характеристик ахиллова рефлекса и клонуса стопы (Авт. свидетельство СССР Ш685409). ■

У больных основной группы, помимо клинического определения вида деформаций стоп, проводилось их рентгенографическое исследование (в нагрузке) с измерением основных суставно-угло-вых соотношений костей (рентгенометрия проведена зав. рентгенологическим отдалением 18 детской клинической психоневрологической -больницы H.A. Зоря). < - .

Стато-динамические характеристики стояния и ходьбы изучались на-педографическом анализаторе EMED-system (ФРГ - Япония)

с компьютерной обработкой полученных данных. Определялась площадь опоры стоп (стояние на одной ноге) и вертикальная составляющая опорных реакций как наиболее информативная характеристика опороспособности нижних конечностей.

У больных с нарушением функций тазовых органов исследования проводились на -компьютерной уродинамической установке иго-йуп 5500 (Ба^ес).

Исходны^ материалом для биохимических исследований служила, плазма крови. Содержание гормонов (АКТГ, кортизола. СТГ и про-лактина) определялось стандартным радиоиммунологическим методом с использованием наборов отечественного н импортного производства. активность ДБГ плазмы определялась''модифицированным спектрофотометрическим методом ^агэи - ШепШепй (1972) и Каю (1974). Содержание ДОФА и КА исследовалось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Тирозингидроксилаза (ТГ) лейкоцитов крови определена спектрофотометрическим методом автором, доктором биологических наук М.Ф. Минеевой (несколько исследований). Для исключения ортостатаческих влияний на результат кровь брали утром натощак из локтевой вены самотеком в положении пациента лежа в постели 'после ночного сна. Для сравнительного анализа клинических и биохимических данных больные ДЦП бшш разделены на две подгруппы - с гиперкинетическим синдромом и без гиперкинетических проявлений. Биохимические показатели у больных основной группы исследованы в динамике до лечения и в различные , сроки приёма Наком; те же*.показатели определены-у 80' больных 'ДЦП группы сравнения (24 пациента с гиперкинетической формой и 56 детей со спастической диплегией). Для анализа биохимических данных

контрольную группу составили 18 больных того же возраста с приобретенными заболеваниями ЦНС,- посттравматическими и постт. инфекционными энцефалопатиями (ЭП) с негрубым двигательным дефектом (остаточные явления спастических парезов, легкие коор-динаторные расстройства на фоне нейродинамических нарушений) без судорожных проявлений (клинических и электроэнцефалографических) .

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью традиционных методов параметрической статистики с использованием Т критерия Стыэдента, при анализе динамических наблюдений использовался парный критерий Стьюдента; -коэффициенты линейной корреляции рассчитаны по К. Pearson.

Для определения эффективности лечения наш разработана 4-балльная оценка изменения опорно-двигательной функции у больных основной группы:

1 - отсутствие эффекта;

2 - облегчение движений и ухода за больным;

3 - повышение двигательной активности и темпа движений, устой- •

чивости стояния и ходьбы, переход к более легкой поддержке при передвижении, уменьшение выраженности гиперкинезов, увеличение объема движений в суставах;.

4 - качественное изменение двигательных возможностей, появле-

ние самостоятельного передвижения, стояния, .исчезновение гиперкинезов, устранение контрактур и деформаций суставов. Катамнез наблюдения за больными составляет 4-7 лет; учитывается стойкость эффекта, зависимость от приема препарата (синдром отмены)-, динамика неврологической и другой симптоматики .

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В анамнезе у всех наблюдавшихся больных ДЦП имела место перинатальная патология, но в основной груше несколько выше процент детей., перенесших асфиксию, акушерские пособия, нарушения мозгового кровообращения, резус-конфликт и групповую несовместимость крови. При почта одинаковой встречаемости недоношенности (43% и 45%). ее степень у пациентов основной группы была выше (преобладала II и III, а в группе сравнения I и И). Иначе, у больных ДЦП с КАНН можно отметить более выраженное влияние факторов незрелости и.перинатального повреждения ЦНС на развитие заболевания.

Задержка становления моторных и психоречевых функций в первые 18 месяцев жизни имела место у всех наблюдавшихся детей. Но "для течения заболевания у больных с явлениями КАНН, несмотря на систематическое лечение, характерно ухудшение двигательных возможностей с 3-6-летнего возраста, что проявлялось угнетением общей двигательной активности и формированием множественных контрактур суставов конечностей, нередко происходила трансформация симптомов (усиление спастичности до ригидности, появление интенционных тонусных феноменов, гиперкинезов, атаксии). Ухудшение связывали с интеркуррентным заболеванием, каким-либо видом лечения, часто видимых причин не было (у детей с изначально более тяжелой степенью двигательного дефекта). Больные группы сравнения.отличались более спокойным течением заболевания""с.постепенным улучшением моторики на фоне лечения. Интересно совпадение наших данных о течении болезни (28% больных ДЦП с ухудшением состояния и клиническими прояв-

лениями КАНН) с результатами исследования Т. Г. Шамарина (1980); показавшего, что стойко неблагоприятный тип течения и смена благоприятного типа на- неблагоприятный встречаются в 28.9% случаев церебральных параличей (14.1% и 14,8% соответственно). а также данными И. С. Перхуровой и соавт. (1989) об отдаленных результатах ахиллопластики при ДЦП (27% осложнений в виде резкого ухудшения двигательных возможностей больного с образованием новых тяжелых деформаций и контрактур суставов).

При спастической диплегии, доминировавшей среди других форм ДЦП в обеих группах, в основной груше преобладали двигательные стереотипы, обусловленные общей сгибательной синергией (сгибательный вариант гесШБ-синдрома. йатз^гщ-сикдром и ти-биальный синдром), а в группе сравнения патологические двигательные стереотипы были менее, ярки, чаще отмечены разгибатель-ный вариант гесик-синдрома и Шсерэ-синдром. У больных основной группы контрактуры и деформации суставов конечностей были более грубыми, одинаково часто встречались эквино-варус-ные и- плоско-вальгусные деформации стоп;. в группе сравнения преобладали эквинусные и экзино-варусные установки и менее выраженные деформации стоп (65,5%). 52 пациента (74.3%) больных ДЦП с КАНН поступили в клинику для ортопедо-хирургического.лечения,. а в группе, сравнения к оперативному лечению имели показания 85 человек (47%). Гемипаретическая форма 'заболевания в . основной группе встречалась реже (5,7% и 172 в груше сравнения) и также отличалась, большей тяжестью поражения (степенью пареза, наличием дастонических явлений и гиперкинезов). Больные двойной гемиалегией основной, группы (2,9%) с тяжелым тет-рапарезом на фоне мышечного гипертонуса, дастонических явлений

и атетоидных гиперкинезов в мышцах кистей, стоп и оральной мускулатуре имели сохранный интеллект, в отличие от больных группы сравнения (2,7%). В этой же группе у пациентов с'гиперкинетической формой (13,3%) не было столь грубого изменения мышечного тонуса (дистония-ригидность), как у больных основной группы (5,7%). Пациенты с КАНН отличались тяяестью двигательных расстройств (50% непередвигавшихся больных и лишь 4,29% ходили самостоятельно), замедленностью, невыразительностью и бедностью движений, превалированием мышечного тонуса сгибателей при длительно сохраняющихся, вплоть до подросткового возраста, ПТР и синкинезиях. выраженными изменениями мышечного тонуса, в т.ч. при полиморфных гиперкинеза* (торсионных и атетозе (50%), интенционном дрожании (30%), миоклониях и дрожании покоя (7% и 4%), быстрым истощением при физической нагрузке.

В основной группе преобладали дети с сохранным интеллектом (64'. 3%; а в группе сравнения 52%),' но к особенностям психической деятельности больных ДЦП с КАНН можно отнести бедность эмоциональных проявлений в сочетании с их лабильностью, замедленность реакций и речи, слабую модулированность голоса, повышенную истощаемость и трудности адаптации. Дизартрические явления, обусловленные нарушением тонуса мимических и артикуляционных мышц, были у них грубее; то нэ относилось к затруднению тонкой моторики кистей. Клиническая картина КАНН у большинства больных дополнялась симптомами гипоталамической дисфункции (ожирение, вегето-сосудистая дистония. расстройства терморегуляции., трофические нарушения, остеопороз, запоры, гипергидроз И проч. )": ■

Клинические эффекты Наком у больных ДЦП с КАНН проявля-

дись увеличением общей и двигательной активности, темпа передвижений. улучшением выпрямительных реакций, уменьшением ПТР и мышечной ригидности. Практически исчезали атетоидные гиперки-незы. значительно сглаживались интенционное дрожание и дрожательный гиперкинез покоя, торсионные гиперкянезы ослаблялись параллельно с ригидным компонентом мышечного тонуса. У всех детей увеличились возможности тонкой моторики кистей вследствие уменьшения гиперкинезов и контрактур суставов верхних •конечностей, возросла способность к самообслуживанию. Наком оказал Быраженное действие на варусный компонент деформаций стоп, медленнее устранялась .эквинусная позиция, и клинически малозаметный эффект был при плоско-вальгусных деформациях. У 10 детей изменена тактика ортопедо-хирургической коррекции (сухожильно-мышечная пластика вместо артродезирования), у 6 больных отпала необходимость в оперативном лечении деформаций стоп. У всех больных отмечено улучшение самочувствия и вегетативной регуляции, уменьшение гипоталамической дисфункции и остеопоро-за. Улучшались работоспособность, психическая и речевая активность, повышалась успеваемость в школе и уменьшались церебрас-тенические явления. Изменение состояния артикуляционной мускулатуры улучшило разборчивость речи при дизартрии, у двух подростков с нейросенсорной тугоухостью улучшился- слух, у шести уменьшилось косоглазие.

С течением времени у большинства больных при закреплении двигательных навыков, появившихся на фоне лечения, повышалась устойчивость к отмене препарата, что позволяло проводить курсовую терапию с постепенным удлинением интервалов между приемами Наком. - Катамнез наблюдения за пациентами основной группы

(диаграмма) выявил этиопатогенетическую неоднородность КАНН при церебральных .параличах, проявившуюся различной реакцией на отмену Каком и различной продолжительностью его применения до достижения устойчивости к отмене лекарства. 18.33% больных ДЦП с КАНН,- или 4.4% всех больных ДЦП. нуждаются в постоянном приеме .. препаратов 1-дОРК. Сравнение этих пациентов с больными ПОРА-чувствительной дастонией может указывать на возможное .участие в патогенезе медиаторных нарушений врожденного, скорее всего генетического, дефекта синтеза биогенных аминов, а удельный вес БОРА-зависимых детей с ДЦП близок процентному соотношению встречаемости синдрома Беваиа среди первичных листаний детского возраста (5-10% по данным Т-й. ^аагй е1 а1.. 1988). Здесь заместительная промедиаторная терапия адресуется, по Г.Н. Крыжановскому. к генераторному механизму невропатологического синдрома. .Пациенты же. у которых постепенно формируется устойчивость к отмене Наком. демонстрируют достаточно сохранные возможности на уровне образования КА, и. поначалу заместительная, терапия Ь-ДОФА-содержащим препаратом становится пусковым механизмом саногенеза системного действия, а различная продолжительность лечения, необходимая для достижения ^независимости от препарата, связана с индивидуальными потенциальными компенсаторными возможностями ЦНС.

Использование Наком значительно повысило эффективность лечения наиболее тяжелого контингента больных ДЦП: у 24.3% детей отмечено облегчение движений и ухода за нинк (2 балла;, у '50% результат лечения оценен в 3 балла, у 25,7% больных произошло качественное изменение двигательных возможностей (4 балла). На фоне терапии Наком существенно изменилась степень тя-

Зависимость от приема Наком больных ДЦП основной группы при катамнестическом наблюдении

1 год приема Наком

3 года наблюдения

6 лет наблюдения

• нуждались в постоянном приеме Наком

• нуддались в поддеркагоающих курсах приема Наком

жести двигательных расстройств в основной группе, стали передвигающимися 91.43% больных ( в груше сравнения 76.67%). количество больных с Шб степенью двигательных расстройств уменьшилось с 18.57% до 1,435? ( в группе сравнения 10%). До использования Наком соотношение степени тяжести заболевания в группах было обратным.

Нейрофизиологические показатели обнаружили позитивное влияние малых доз Наком . на статико-локомоторнуэ . функцию у больных ДЦЛ основной группы. Мышечный тонус покоя изменился на ■ 12-22% при полном устранении АШТР и значительном уменьшении СШТР. Во всех случаях уменьшилась синергическая тоническая активность (р<0.001): у больных с акинетико-ригидным синдромом па. 40%, с мышечной дистонией и спастичностью на 25-33% и с гипотонией и атактическим синдромом на 17%; несколько укоротилась длительность произвольной ЭМГ-активности при сохранении ее амплитуды и скорости проведения импульса по эфферентным волокнам. Повысился порог ахиллова рефлекса при уменьшении частоты и продолжительности клонических сокращений вплоть до их исчезновения. Объем активных движений в'Голеностопном суставе увеличился на 10-20 градусов.. а уменьшение деформаций сопровождалось изменением основных суставно-угловых соотношений костей стоп (р<0,05). определяющих ее опороспособность и рессорную функцию (таблица 1), что в сочетании с уменьшением мы" шечного гипертонуса усилило мышечно-суставную проприоцепцию. Распределение нагрузки на стопу также носило положительный характер: увеличилась площадь (р<0.001). опора на пяточный и средний отделы при эквино-варусных деформациях, а продольный антисвод, присущий штоско-вальгусной стопе, и площадь опоры на

Таблица 1. Основные суставные углы костей стопы до лечения (А) и на фоне приема Наком (Б)

Измеряемые углы ° (боковая проекция в нагрузке)

таранно-берцовый норма 90-97° пяточно-подошвекный норма 16-20° ладьевидный норма 120-135°

А Б А " Б А Б

136,1±13,63 132,3±12,08 -10,0i22,43 1,6±14,Б5 38,0±70,14 S2,3±83,12

N=10 . р>0,05 N=10 pS0,05 N=10 р<0,05

Таблица 2. Изменение площади опоры стояния на фоне приема Наком в зависимости от вида исходной деформации стопы

Вид деформации Площадь опоры кв.см Mim (7 т Р

эквино-варусная N = 10 до лечения 86,2 ± 7,93 • на фоне лечения 93,2 ±8,86 . 628,84 785,51 4,8693 р < 0,001

плоско-валыусная N= 9 до лечения 85,11 ±11,34' на фоне лечения 74,56 ± 9,45 1156,36 804,28 3,3751 р<0,01

нее уменьшились (р<0,01) (таблица 2). При различных деформациях стоп произошло изменение вертикальной составляющей опорных реакций, отражающее улучшение соотношения фаз опорного периода , и плавности ходьбы, что более ярко выражено при эквино-варус-ной деформации и незначительно при стопе-качалке.

Проведенные нейрофизиологические исследования позволяют предположить механизмы лечебного действия Наком на статико-локомоторную функцию у больных ДЦП с КАНН. В формировании дефор-

маций стоп существенная роль принадлежит патологии тонуса икроножной мышцы, реализующей действие нередуцированных ПТР на стопу. Подавление тонических рефлексов Наком уменьшает напряжение икроножной мышцы, что приводит'к опусканию пятки, устранению варуса и. нормальному соотношению фаз опорного периода, т.е. происходит усиление опорной и толчковой функции ног. Более заметное уменьшение варусного компонента деформации, который можно рассматривать как. проявление торсий при позных асим--метриях, связано, очевидно, с большей подверженностью АШТР влиянию Наком. Ослабление тибиального феномена под влиянием Наком снижает нагрузку на внутренний отдел стопы, а подавление ЛТР уменьшает общую сгибательную позицию и исходное сгибание коленного сустава, запускающего механйзм этой координаторной синкинезии. Редуцирование общей сгибательной синергии и улучшение выпрямительных реакций под влиянием Наком ведет к уменьг шению исходных углов сгибания в тазобедренном й коленном суставах и увеличению объема активных движений в голеностопном, что существенно меняет кинематику суставов при ходьбе. Новая биомеханическая структура движения, возникающая на фоне приема Наком. способствует изменению афферентного потока от интероре-цепторов суставных сумок, "сухожилий, мышц и экстерорецепторов стоп, воздействуя на иннервационные механизмы регуляции мышечного тонуса.

Полученные данные указывают на участие КАНН в патогенезе расстройств движения, деформаций стоп и контрактур суставов конечностей- у больных ДЦП, обусловленных задержкой редукции врожденных тонусно-рефлекторных механизмов - тонических рефлексов. СТР и постуральных автоматизмов. Малые дозы Наком

уменьшают их выраженность у наиболее тяжелого контингента больных, влияя на функциональное состояние тоногенных структур мозга. Различное изменение стволовых тонических рефлексов и «шальных автоматизмов под влиянием наком связано с неодинаковым обеспечением КА-ергической нейромедиацией нисходящих

\

влияний от подкорковых ядер, стволовых, и мозжечковых систем. Специфика и выраженность патологического двигательного стереотипа- и. вида деформаций определяются структурами и уровнями нервной системы, вовлеченными в патологический процесс, что объясняет различие эффекта коррекции медиаторных нарушений, в том числе при несимметричных деформациях у одного и того же больного. Уменьшение тонусного компонента контрактур суставов изменяет биомеханику движения и проприоцептивную афферентацшо в ЦНС, улучшая саморегуляцию статико-локомоторной функции, что у большинства больных проявляется повышением со временем устойчивости к - отмене препарата при сохранении достигнутых на фоне лечения двигательных возможностей.

Биохимические данные лродемонстрировали изменения КА-ер-гической нейромедиации по дефицитарному типу у всех больных ДЦП по сравнению с контролем. Гиперпролактинемия, выявленная у больных ДЦП независимо от формы и тяжести заболевания, свидетельствовала о снижении ДА-ергической активности в ЦНС при церебральных параличах. Больные основной группы, особенно при торсионно-дистонических дискинезиях. отличались степенью ги-перпролактинемии. снижаемой малыми дозами Наком до значений группы сравнения, что сопровождалось клиническим ■' улучшением .(таблица 3). У всех больных ДЦП отмечалось снижение активности ДБГ в плазме крови; на фоне Наком активность ДБГ плазмы су-

щественно повышалась (р<0,01), особенно при спастических формах (р<0,02) (таблица 4). Более продолжительное лечение сопровождалось нарастанием активности фермента (р<0.01 через 1 месяц и р<0,05 через 1 год), достигающей контрольных значений, а временное прекращение приема- Наком не приводило к заметному снижению этого показателя. У больных основной группы на фоне лечения появлялись формы ТГ лейкоцитов крови с более высокой аффинностью к тирозину и нормальными кинетическими свойствами, в отличие от больных с дегенеративными заболеваниями нервной системы. Выраженная дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы у больных ДЦП проявлялась высоким содержанием АКТГ и кортизола в плазме крови при низкой концентрации СТГ; нормализации этих показателей на фоне Наком (таблица 5) сопутствовало клиническое улучшение вегетативной регуляции и уменьшение трофических нарушений.' Различия в содержании ДОФА и' КА в плазме крови у больных основной группы и здоровых детей того же возраста статистически не достоверны из-за большого разброса значений в сравниваемых группах, хотя имела место тенденция к повышению концентрации ДОФА и снижению адреналина у детей с.КАНН (нормативные данные определены аналогичным методом С.А. Мальмбергом (1992). На фоне.лечения Наком изменение концентрации ДОФА и КА в плазме также не достоверно, но оптимизация общего метаболизма КА проявилась улучшением КА коэффициентов (таблица 6). Корреляционный ' анализ выявил значимые связи между исходным содержанием в плазме пролактина и АКТГ (г=0,8653, р<0.01), а также достоверно связанное между собой изменение концентраций пролактина, АКТГ и СТГ (р<0,05) на фоне лечения Наком. что может быть обусловлено общим механизмом,

Таблица 3, Содержание пролактина в плазме крови (мМЕд/мл) у больных ДЦП разных групп и с приобретенными энцефалопатиями

ОСНОВНАЯ ГРУППА . ГРУППА СРАВНЕНИЯ КОНТРОЛЬ

группа а целом N = 28 больные е гиперкинетическим синдромом Ыа 13 больные без гиперкинетического синдрома N = 15 / .. спастическая диплегия N = 58 гиперкинетическая форма N = 24 приобретенные энцефалопатии N = 18

до лечения на фона Наком N = 19 N = 13 до лечения на фоне Наком N=6 N=7 до лечения на фоне Наком N = 10 N = 6

283,09 ± : 171,75 ±29,99 84,12 359,39 ± 139,58 ±35,41 176,87 214,43 ± 209,31 ±48,96 32,24 193,71 ±20,03 152,43 ±40,32 74,13 ±16,96

Таблица 4. Активность ДБГ плазмы крови (нмоль/мл/мин.) у больных ДЦП разных групп и с приобретенными энцефалопатиями ОСНОВНАЯ ГРУППА ■ ГРУППА СРАВНЕНИЯ КОНТРОЛЬ

группа в целом ' N = 31 больные с гиперкинетическим синдромом N = 13 больные без гиперкинетичвского синдрома N = \8 спастическая диплегия N = 56 гиперкинетическая форма N =24 приобретенные энцефалопатии N = 18 .

до лечения на фоне Наком N = 28 N = 25 до лечения на фоне Наком N = 12 N = 11 до лечения на фоне Наком N = 1<1 N = 14

11,72 ± 1,65 17,11 ±3,02 9,34 ± 1,48 18,0 ± 4,77 13,76 ±2,72 17,99 ±4,01 6,25 ± 0,3 8,19 ±1,1 18,0 ± 1.24

Таблица 5. Динамика содержания АКТГ, кортизола и СТГ в плазме крови больных ДЦП основной группы на фоне лечения Наком

Группы АКТГ (пг/мл) до лечения' на фоне Наком Кортизол (нМ) до лечения на фоне Наком СТГ (нг/мл) до лечения на фоне Наком

Основная группа, N=17 55,25±30,32" 34,33*18,50 N=8 р< 0,004* 1090,8± 717,31± 286,6 400,57 ' N=17 р<0,001* 4,13±6.89 7,76±9,95 N=13 р<0,02*

больные с гиперкинетическим синдромом, N=7 72.3Ш6.79 43,66123,18 N=4 рсО.ОЗ* 1171,09± 830,14± 303,08 448,31 N=7 р<0,03* 5,9549,85 7,20±10,82 N=5 р>0,05

больные без гиперкинетмческого синдрома, N=10 38,1Э±3,8Э 25,01±5,44 N=4 р>0,05 1034,59± 638,34± 276,15 366,65 N=10 р<0,002* 2,9Э±4,7 8,11±10,12 N=8 р<0,04*

Больные с приобретенными энцефалопатиями, N=18 37,61±7,1Б 601,39*122,66 8,19±1,51

" Достоверные различия

Таблица 6. Динамика КА коэффициентов у больных ДЦП основной группы на фоне лечения Наком

Основная группа. N=14 Здоровые дети, N=15 (С.А. Мальмбёрг, 199г)

до лечения на фоне Наком

ДА/ДОФА 0,04 0,07 0.15

НА/ДА ' 2,45 0,75 0.65

А/НА 0,19 0,96 3,64

ДА+НА+А/ДОФА 0,14 0,17 0,61

регулирующим уровень этих гормонов в крови. Использование про-медиаторного препарата селективного центрального действия позволяет считать эти изменения следствием усиления функции ДА-ергической тубероинфундибулярной системы. Возрастание активности ключевых- ферментов синтеза КА - ТГ и ДБГ в плазме крови под влиянием Наком свидетельствует об изменении центральных механизмов их регуляции.

Нарушения нейромедиаторных процессов у больных ДЦП могут ' являться как причиной, так и следствием дизонтогенетического развития. Недостаточность функции какой-либо медиаторной системы может быть первичной, обусловленной нарушением образования медиатора при структурном дефекте или генетических расстройствах в ферментных системах его синтеза, избыточным разрушением и невосприимчивостью рецепторного аппарата к действию медиатора. Вторичная нейромедиаторная недостаточность у больных ДЦП, не исключая врожденные факторы, обусловлена нарушением или запаздыванием физиологических механизмов регуляции нейрохимических систем.

Ключ к пониманию нарушений физиологической регуляции КА-ергической медиации дают наши результаты анализа клинической картины у больных ДЦП с КАНН, нейрофизиологических и биохимических исследований, а именно: особая тяжесть двигательных расстройств в сочетании с выраженной гипокинезией и мышечной ригидностью (моторный дефицит); уменьшение зависимости состояния от приема препарата Ь-ДОФА у большинства больных после упрочения моторных навыков и "повышения двигательной нагрузки наряду со снижением выраженности нейромоторных дискинезий (клиническим и объективизированным функциональными текстами); ги-

перпролактинеиия у всех больных ДЦП. но наименьшая у пациентов с гиперкинетической формой группы сравнения, не имеющих мышечной скованности при избыточной моторике, а также появление высокоаффинных форм ТГ, возрастание активности ДБГ и концентрации СТГ_ в плазме, сопровождающиеся клиническим улучшением у больных основной группы. Сопоставление "Этих данных свидетельствует о роли проприоцептиеной стимуляции е.КА-ергической ней-ромедиации, которая регулируется через механизм индукции ферментов синтеза КА - ТГ и ДБГ. Таким образом, один из главных физиологических механизмов модуляции КА синтеза может нарушаться вследствие ограничения двигательной функции из-за парезов и изменений мышечного тонуса, присущих ДЦП. У некоторых больных эти нарушения изначально - столь тяжелы, что участие кинестетической проприоцепции в КА-ергической модуляции сведено до минимума, и .обычное повышение ферментативной активности в 4 - 6 лет не происходит, она' остается крайне низкой и не обеспечивает физиологические возрастные потребности. Клинически это проявляется ухудшением картины заболевания без видимых экзогенных причин, и нарастающая КАНН усиливает нейромоторнью нарушения. Проявление КАНН у больных после интеркуррентных заболеваний или стрессовых воздействий, иногда даже лечебных, указывает на многие факторы регуляции КА-ергической трансмиссии (например, гормональные, иммунные) и слабость ее резервных возможностей у больных ДЦП. Срыв КА-ергической нейромедиацни, возникающий в- остром состоянии, может усилить нейромоторные нарушения (ПТР, -СТР), которые, в свою очередь/ усугубляют дефицит движения' и проприоцептивной афферентации в ЦНС, формируя порочный круг патогенеза КАНН. Экзогенно вводимый Ь-ДОФА в ка-

кой-то степени компенсирует дефицит КА-ергической нейромедиа-ции у больных ДЦП, влияя на ДА- и НА-ергические системы-мозга, функциональное состояние тоногенных структур и повышая двигательную активность. Вслед за этим происходит изменение всех компонентов обеспечения статико-локомоторной функции с усилением афферентного проприоцептивного потока в ЦНС, что включает механизм индукции ферментов синтеза КА. Степень сохранности структур- мозга, генетического аппарата и чувствительности рецепторов к медиаторам, наряду с другими факторами регуляции нейротрансмиссии, определяет успешность терапии, ее продолжительность и устойчивость результата. Возрастающая двигательная активность требует усиления- гуморального обеспечения . мышачной работы, в том числе за счет активизации адреналового-звена симпато-адреналовой системы, и это сопровождается увеличением выброса ферментов вместе с медиаторами в кровоток и проявляется повышением активности ДБГ и содержания адреналина в плазме, а также увеличением концентрации СТГ. Закрепленный новый двигательный стереотип часто оказывается адекватным стимулом для саморегуляции трансмиттерной функции. Повышение общей двигательной активности на фоне малых (физиологических) доз Наком'в, различной степени купирует нейромедиаторный- дефицит, способствуя реализации потенциальных возможностей, что. по-видимому, лежит в основе феномена "пластичности нервной системы" и ус- , пешности реабилитации больных ДЦП даже в поздней резидуальной стадии заболевания. Для пациентов с первичными дефектами в, синтезе КА или измененной чувствительностью рецепторов к медиаторам, наряду с вышесказанным, остается актуальной заместительная терапия препаратами медиаторного действия. Нормализа-

ч

ция одной нейрохимической системы улучшает взаимодействие остальных, частично уменьшая этиопатогенетическое значение■определенных трансмиггерных нарушений в дизонтогенезе.

Реабилитационные методы, используемые в клинике ДЦП. воздействуют первоначально на рецепторный аппарат (тактильные, сухожильно-мышечные, холодовые, вибрационные, вестибулярные и другие рецепторы) и изменяют общий афферентный поток, активируя и КА-ергическую нейромедиацию. Ортопедо-хирургйческое лечение влияет на биомеханику движения и. следовательно, также изменяет проприоцегаию. В этом отношении оправданы щадящие оперативные методы, воздействующие на рефлекторные пусковые механизмы патологических двигательных синдромов.

Роль моторного дефицита в развитии нейрохимических нарушений продемонстрирована наш у 13 больных с повреждениями спинного мозга врожденного и приобретенного характера- со спастическим и вялым типом тазовых дисфункций. У всех больных независимо от типа расстройств было выраженное клиническое улуч-' шение и оптимизация уродинамических показателей-на фоне приема 30 мг Наком в сутки с повышением со временем устойчивости к отмене препарата. Воздействие Наком-на гипоталамические центры вегетативной регуляции усилило' тонус симпатической нервной системы и стимулировало висцеро-соматические рефлексы, изменив афферентацию в ЦНС и центры симпатической вегетативной иннервации, что сопровождалось увеличением активности ЛЕГ плазмы (с З.ЭЗ+/-2,03 до 8.4Б+/-2,2,45 ниоль/мл/мин., р<0,01) и оказалось толчком к активации резервов вегетативной саморегуляции у больных с поражениями спинного мозга. Малые- (физиологические) дозы Наком, предложенные нами больным с травмами конечностей,

осложненными нарушением репаративных процессов, показали свою эффективность для костной и тканевой регенерации, что мржно связывать как с непосредственным действием Каком на гипотала-мо^гипофизарно-надпочечниковую систему, так и с пептид-модули--рущим действием ДА и активацией сегментарно-вегетативного уровня регуляции под влиянием изменяющейся проприоцептивной афферентации от органов и тканей.

• Итак, на-клинической.модели ДЦП с явлениями КАНН при использовании малых (физиологических) доз Ь-ДОФА-содержащего

*

препарата селективного центрального действия показана тесная связь и взаимообусловленность нейрохимических нарушений, то-нусных, биомеханических и иннервационных компонентов патологии движений, а также их возможное взаимодействие в онтогенезе двигательной функции.

■ВЫВОДЫ

1. При всех формах детского церебрального паралича имеет место снижение церебральной адренергической активности, однако клинические признаки катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности выражены у 28% больных с особой тяжестью двигательных расстройств.

2. Катехоламинергическая нейромедиаторная недостаточность у больных детским церебральным параличом проявляется нарастанием двигательных расстройств с 3 - 6-летйего возраста в виде снижения двигательной активности, формирования•множественных контрактур и деформаций суставов конечностей на фоне моторных

дискинезий тонического типа, что сочетается с эндокринно-веге-тативными и адаптивными дисфункциями, снижением психической активности. Ухудшение состояния обычно наступает после интер-куррентных заболеваний, интенсивных лечебных воздействий, в ряде случаев - без видимых причин. .

3. Нарушения катехоламинергической нейромедиации при детских церебральных параличах отмечаются как в дофамин-, так и в норадренергических системах, что проявляется-, гиперпролак-тинемией, особенно у больных с клиническими признаками катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности, и низкой активностью дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови.

4. У.больных с явлениями катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности наблюдается значительное повышение содержания в плазме крови адренокортикотропного гормона и корти-зола при низкой концентрации соматотропного гормона.^ Содержание диоксифенилаланина и катехоламинов существенно' не отличается от показателей у здоровых детей, а нарушения симпатоадре-наловой системы проявляются инверсией катехоламиновых Коэффициентов на этапах превращения дофамина а норадреналин и образования адреналина.

. 5. Ограничение проприоцептивной афферентации при детских церебральных параличах вследствие первичного двигательного дефекта нарушает' физиологический нейрохимический механизм индукции ключевых ферментов синтеза катехоламиновых нейромедиато-ров - тиро'зингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы, что на определенном возрастном этапе способствует развитию катёхел-' аминергической нейромедиаторной недостаточности.

б. Наличие катехоламинергической нейромедиаторной недо-

статочности свидетельствует о целесообразности применения препаратов Ь-БОРА для коррекции трансмиттерных нарушений.у больных детским церебральным параличом. ■ а дизонтогенетический характер заболевания определяет использование этих препаратов в дозах,, обеспечивающих возрастную физиологическую концентрацию вещества в структурах мозга. Предпочтительны промедиатордые препараты селективного центрального действия. блокирующие экстрацеребральное декарбоксилирование 1-ООРА.(Еаком.-синемет. мадопар и др.). при этом малые (физиологические) дозы Наком у этих, больных являются патогенетическим средством системного действия, улучшающим клинические, нейрофизиологические и биохимические показатели.

' 7. Препарат Наком влияет на основные патогенетические механизмы формирования двигательных йарушений при детских церебральных параличах, уменьшая выраженность патологических тонических рефлексов, постуральных дискинезий и синкинетических автоматизмов, в результате чего улучшается тонусное, биомеханическое и иннервационное обеспечение статико-локомоторной функции и изменяется проприоцептивный афферентный поток в центральную нервную систему.

8. Малые (физиологические) дозы Наком играют роль пускового механизма в разрыве патогенетического круга моторных дискинезий. Возрастание двигательных возможностей на. фоне лечения улучшает трансмиттерную саморегуляцию; что сопровождается увеличением активности дофамин-бета-гидроксилазы плазмы крови, нормализацией^гормонального статуса, улучшением общего метаболизма катехоламинов и лежат.-в основе повышения устойчивости к-отмене этого препарата с течением времени.

9. Об этиопатогенетической неоднородности катехоламинер-гической нейромедиаторной недостаточности при церебральных параличах свидетельствует характер реакции на отмену препарата Ь-ДОФА и необходимость различной продолжительности его применения до достижения устойчивости к отмене лекарства. Из числа больных детским церебральным параличом 4.4% нуждаются в постоянном приеме Наком в связи с наличием дефекта синтеза медиаторов катехоламинергических систем мозга. .

10. Разработанная нами схема коррекции трасмиттерных нарушений существенно повышает эффективность комплексного лечения больных детским церебральным параличом с катехоламинерги-ческой нейромедиаторной недостаточностью. Так, становятся передвигающимися 91.43%' (до приема Наком - 50%), остаются без потенциальной возможности к передвижению 1,43% больных (до лечения - 18,57%). _ Рекомендуемые дозы. Наком при длительном приеме не вызывают побочных эффектов и психофизической зависимости. обеспечивая со временем повышение устойчивости к отмене этого препарата.

11. При лечении больных детским церебральным параличом требуется дифференцированный подход к выбору терапевтических мероприятий. При ортопедо-хирургической коррекции деформаций у больных с явлениям катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности показано предварительное консервативное лечение препаратами Ь-ДОФА; при необходимости' ортопедических вмешательств целесообразно отдавать предпочтение щадящим функциональным методам, улучшающим проприоцептивные кинестетические влияния, что особенно важно у детей дошкольного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные ДЦП, в анамнезе.у которых имеются указания на тяжелую степень недоношенности и перинатального ' повреждения, угрожаемы по декомпенсации нейрохимических расстройств в критические возрастные периода или под воздействием экзогенных факторов и нуждаются в своевременной коррекции трансмиггерных нарушений. ■ •

2. Показаниями к назначению препаратов Ь-ДОФА у больных ДЦП являются клинические особенности заболевания. Биохимические показатели (высокое содержание пролактина, АКТГ, кортизо-ла. низкая концентрация СТГ и низкая активность ДБГ плазмы) могут быть критериями КАНН только в сочетании с клиническими признаками (гипо-олиго-брадикинезия, тонический тип моторных дискинезий, эндокринно-вегетативные и нейродинамические нарушения, . ухудшение двигательных возможностей с 3-6-летнего . возраста). Продолжительность -лечения индивидуальна и зависит от компенсаторных возможностей и степени структурной и функциональной сохранности КА-ергических систем мозга. Для пациентов с первичным дефектом синтеза катехоламинов актуальна пожизненная заместительная терапия Ь-БОРА. Улучшению нейрохимической саморегуляции способствуют адекватная двигательная нагрузка и методы реабилитации, улучшающие кинестетическую проприоцепцию. Эффективность медикаментозного лечения можно оценивать по динамике биохимических и нейрофизиологических показателей.

3. Требуется особая осторожность в рекомендации радикальных методов лечения у детей с ДЦП дошкольного возраста, т.к. необходима определенная зрелость трансмиттерных механизмов для

оптимальной нейрохимической (само)регуляции. Клинические признаки КАНН могут быть недостаточно отчетливы у больных раннего возраста, и в сомнительных случаях показаны ex Juvantlbus малые дозы Ь-ДОФА-содержащих препаратов селективного центрального действия. •

4. Для коррекции КАНН у больных с поражениями спинного мозга и дисфункцией тазовых органов, у больных с последствиями травм конечностей и нарушением репаративных процессов, у дево-чек-подросткой с дисфункцией яичников при гипоталамическом синдроме целесообразно использовать малые дозы L-ДОФА-содержа-щих препаратов селективного центрального действия, обеспечивающих физиологическую концентрацию промедиаторного вещества в структурах мозга (до 60 мг Наком в сутки с 8-летнего возраста).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неврологический аспект осложнений после ахиллопластики у больных детским церебральным параличом и методы та коррекции// Тез. Всесоюзной научно-практической конференции по детс-. кой неврологии и психиатрии. - Вильнюс. 1989,- С. 67-68 (соавт. И.С. Перхурова, A.M.. Журавлев).

- 2. Опыт лечения препаратом Наком подростков, больных детским церебральным параличом// Тез. Всесоюзной научно-практической конференции "Лечение нейромоторных нарушений у детей";- 'Хабаровск, 1990,- С. 34-36.

. 3. Исследование патологических тонических рефлексов у подростков, больных детским церебральным параличом с дофамино-

вой недостаточностью// Там же,- с. 36-37 (соавт. Т.Е. Киреева

4. Неврологические аспекты тибиального синдрома у больных, детским церебральным параличом// Там нее.- С. 37-38 (соавт. И.С. Перхурова. М- Журавлев).

5. Способ лечения спастических парезов нижних конечностей/ Авторское Свидетельство N 1644926 ОТ 12.12.1988// Б. И. 16/1991 (соавт. И.С. Перхурова. А.М. Журавлев, A.B. Найдель).

-6:.Способ и устройство для определения характеристик ахиллова рефлекса и клонуса стопы/ Авторское Свидетельство N 1685409 от 22.12.1988//Б.И. 39/1991 (соавт. Л.П. Брин, A.M. Журавлев).

7. Патологические тонические рефлексы у подростков, больных детским церебральным параличом// Журнал невропатологии и психиатрии.- 1991,- Т. 91, вып. 8.- С. 9-11 (соавт. Т. Б. Киреева).

8: Способ определения мышечного тонуса/ Авторское свидетельство N 1734701 ОТ 2.03.1990// Б. И. 19/1992 (соавт. А. М. Куравлев, И.С. Перхурова, Т.Б. Киреева).

9. Способ лечения спастической эквиношюсковальгусной деформации стопы/ Авторское Свидетельство N '1745224 от 25.06.1990//Б.И. 25/1992 (соавт. А.М. Журавлев, И;С. Перхурова, А.И. Осипов). .

10. Влияние малых .доз L-ЛОФА на с&нергическую тоническую реакцию у больных детским церебральным параличом// Журнал невропатологии и психиатрии.-. 1992.-Т. 92. ВЫП. 2.-С., 86-88 (соавт. К.К. Бахтеев, А".В. Найдель}. " . "

И. Средство для лечения ложных суставов длинных трубчатых костей/ Патент РФ 2018309 от 27.06.1991// Б. И. 16/1994 (соавт.

Н.Н. Кораблева).

12. Средство для лечения длительно незаживающих ран и трофических язв/ Патент РФ 201^310 от 27.06.1991// Б. И. 16/1994 (соавт. Н.Н. Кораблева).

13. Влияние малых доз Наком на секрецию гормонов гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных детским церебральным параличом// Тез. 1 Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва-, 1992.-- 35 (соавт. К.В. Машилов).

14. Influence of "Nakom" treatment on dopamine-b-ftydroxy-lase^ activity in cerebral palsy patients// Proceed, of 7 International. Catecholamine Symposium.'-Amsterdam. 1992.- P. 201 (co-authors К. V. Hashllov, A.Z. Drozdov. I.a. Kovaleva. T.S. Fllatova, B.M. Kogan).

. 15. Caiecholamlnes. and dopamlnerb-hydroxylase activity In

" i t

plasma of children with motor pathology: the role of central and peripheral mechanisms// Proceed, of 2 International Conference of Baltic Child Neurology Association.- Riga. 1993,- P. 15 (co-authors A.Z. Drozdov. B.M.Kogan. -T.S. Fllatova, I.A. Kovaleva). . > . " ,

16. The influence of low doses Nakom on pelvic organs functions of children with spinal cord damages// Ibid.- P. 10 (co-author Т.Е. Andrejeva). ' •

17. Двигательные нарушения у больных детским церебральным параличом и катехоламинергическая нейромедиаторная недостаточность// Тез. Всероссийской научно-практической конференции" "Организационные и клинические проблемы детской неврологии й психиатрии" (Самара, 1993).- М.: Руссомед,- 1994.-Т. I.-С.

35-37.

18. Катехоламины и активность дофамин-бета-гидроксилазы плазмы при двигательной патологии у детей: роль центральных и периферических механизмов// Журнал неврологии и - психиатрии.-1994.- Т. 94. К 3.- С. 7-12 "(соавт. Ф.З. Дроздов,' И. А. Ковалева, Т.е. Филатова. Б.М. Коган).

19. Медиаторный аспект изменения ЭЭГ-активности при двигательной нагрузке у больных детским церебральным параличом//.. . Тез. Российской конференции "Перинатальная патология, вопросы диагностики, клиники, реабилитации", - Ульяновск. 1995,- С. 4-5 (соавт. О.Г. Шейнкман).

20. О возможном нейрохимическом механизме онтогенеза нервной системы//.Тез. 7 Всероссийского съезда неврологов.- Нижний Новгород. 1995.- 13.

21. Юшнико-нейрофизиологическая оценка невральных проявлений у больных детским церебральным параличом// Там же.- 36 (соавт. А. Л. Куренков).

22. Об' изменении некоторых показателей стояния и ходьбы у больных детским церебральным параличом под влиянием малых доз Накоы// Журнал неврологии и психиатрии. - 1995. - Т. • 95. N 5. -С. 39-43 (соавт. К.К. Бахтеев).

23. Катехоламйнергическая нейроыедиаторная недостаточность и ее коррекция у больных детским церебральным параличом// Сб. "Теоретические и клинические вопросы детской неврологии" (под ред. В.И, Доценко).- Москва: Статокин. 1995.- С. 1-13.

24. Регуляторная функция, экзогенных аналогов биогенных аминов в процессах репаративной регенерации/ Успехи теоретической и клинической медицины (Материалы I научной сессии Рос-

сийской медицинской академии последипломного образования).-М.: РМАПО. 1995.- С. 127 (соавт. H.H. Кораблева).