Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью

На правах рукописи

ШУВАЛОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клипико-геистический аспект

14.01.27 - наркология 14.01.06 - психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России.

Научные руководители:

Бузик Олег Жанович - доктор медицинских наук

Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Шустов Дмитрий Иванович - доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский уни-верситет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России;

Сиволап Юрий Павлович - доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева».

Защита состоится июня 2015 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.024.01 при ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, Кропоткинский переулок, д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России и на сайте:\у\у\у.serbsky.ru

Автореферат разослан «_» _2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.Н. Вииникова

1 РОССИЙСКАЯ I

ОСУ,ЦЛРСТВЕННАЛ | ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Острые алкогольные психозы (ОАП) и судорожные припадки (СП), развивающиеся у больных алкогольной зависимостью в качестве тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (СОА), представляют собой серьезную медицинскую проблему в рамках купирования неотложных состояний в наркологической практике (Дудко Т.Н., 1970, Кошкина Е.А. и др., 2010, Гофман А.Г., 2013).

Известно, что алкогольный делирий и СП находятся в тесных патогенетических взаимоотношениях с алкогольной зависимостью, и особенно с СОА: 85% всех случаев эпилептических (судорожных) припадков наблюдается при СОА, и почти у 50% больных с алкогольным делирием (Дудко Т.Н., 1970, Альтшулер В.Б., 2008, 2010). Исходя из этого, ОАП и СП, а также алкогольный галлюциноз (Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л., 2008), могут быть объединены в одну общую проблему для их исследования, несмотря на их клиническую гетерогенность.

Причины и факторы риска возникновения ОАП и СП остаются малоизученными. По-прежнему нет ответа на вопрос о том, почему ОАП и СП возникают только у определенной части больных алкогольной зависимостью, при прочих равных условиях (возраст, стаж заболевания, объём потребления алкоголя и т.д.)?

Вероятным и существенным фактором, увеличивающим риск развития (вероятность возникновения) и способствующим реализации этого риска в виде манифестации ОАП и СП, может быть генетическая предрасположенность (Кибитов А.О. с со-авт., 2012, Кибитов А.О., 2013).

Предполагают, что большое значение в патогенезе ОАП принадлежит нарушениям обмена нейромедиаторов: дофамина, эндорфинов, серотонина и ацетилхолина (Анохина И.П., 1988, 1995). Возможно, генетически обусловленная специфичность работы дофаминовой (ДА) системы у некоторых больных является причиной развития ОАП и СП.

Имеется значительный объём данных о биологических проявлениях семейной отягощенности алкогольной зависимостью, в том числе описывающие «врожденную» готовность к ОАП и СП (НеПтв М.М. е( а1„ 2010, вПуеп М.М. е1 а1„ 2011). В исследованиях показано наследственное предрасположение к возникновению эпи-лептиформных припадков в структуре СОА (Захария Е.А., 1974, Рицнер М.С., Дрига-

ленко Е.И., 1984). Таким образом, риск развития ОАП и СП может быть обусловлен наличием семейной отягощённости алкогольной зависимостью.

С позиций молекулярной генетики риск развития болезней зависимости от ПАВ, вероятно, является следствием влияния большого числа генов, влияющих на ряд функций мозга (Анохина И.П., Кибитов А.О., 2011). Представляется логичным, что существуют гены предрасположенности к формированию ОАП и СП (гены-кандидаты), контролирующие нейромедиацию дофамина и норадреналина. Одними из важных генов-кандидатов являются гены фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) и ген синаптического белка-переносчика дофамина (DAT).

Феномен генетического полиморфизма - наличие в популяции нескольких вариантов структуры генов связывают с генетической основой всех полигенных муль-тифакториальных болезней предрасположения (Кибитов А.О., 2012, 2013). Полиморфизм гена DBH связан с психотическими состояниями различного генеза (Cubells J.F., Zabetian С.P. et al., 2006), а полиморфные варианты гена DAT ассоциированы с синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками и алкогольным делирием (Wernicke С. et al., 2008, Van der Zwaluw C.S. et al., 2009). Показана связь полиморфизма этих генов с объемами потребления алкоголя (Lind P.A. et al., 2009), возрастными параметрами развития алкогольной зависимости (Schmid В. et al., 2009) и с показателями семейной отягощённости (Vaske J., Beaver K.M. et al., 2009).

Все эти предпосылки создают основу для исследования величины риска развития ОАП и СП с клинических и молекулярно-генетических позиций (Кибитов А.О., 2013) с целью их профилактики и клинического прогноза.

Цель исследования

Изучить влияние генетических факторов на величину риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью.

Задачи исследования

1. Изучить влияние семейной отягощённости алкогольной зависимостью на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

2. Исследовать влияние полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных с алкогольной зависимостью.

3. Изучить совместное влияние семейной отягощённости алкогольной зависимостью и полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

4. Изучить совместное влияние возраста и суточного объёма потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

5. Выявить систему клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркёров высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью с целью их профилактики.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале показано взаимное влияние возрастных характеристик, суточного объёма потребления алкоголя и семейной отягощённости алкогольной зависимостью на величину риска возникновения острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП). Высокий уровень суточного объёма потребления алкоголя, семейная отягощённость алкогольной зависимостью и повышение степени этой отягощённости увеличивает риск развития ОАП и СП у больных молодого возраста. У больных с ОАП и СП высокая степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью связана с низким уровнем потребления алкоголя.

Показано совместное влияние генетических факторов в виде семейной отягощённости алкогольной зависимостью и полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска возникновения ОАП и СП. Установлено, что сочетание носитель-ства аплеля Т локуса -1021С->Т гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT увеличивает риск развития ОАП и СП. Показано, что при высокой степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью и низком уровне суточного объёма потребления алкоголя аллель Т локуса -1021С->Т гена DBH может являться маркёром высокого риска развития ОАП и СП.

Выявлена дифференцированная оценка генетического риска развития «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками» и «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками». Установлено, что генотип СС локуса -1021С->Т гена DBH достоверно увеличивает риск возникновения «Синдрома отмены алко-

голя с делирием и судорожными припадками», а «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» связан с носительством аллеля А9 локуса VNTR и с генотипом СС локуса Msp I гена DAT.

Практическая значимость

Клиническая значимость исследования поможет практикующим наркологам оценивать величину риска возникновения острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП), осуществлять их прогноз и эффективную профилактику.

Изучение совместного влияния возрастных характеристик, суточного объёма потребления алкоголя и семейной отягощённости алкогольной зависимостью на величину риска возникновения ОАП и СП может способствовать более точному прогнозированию этих тяжёлых наркологических расстройств.

Анализ совместного влияния семейной отягощённости алкогольной зависимостью, её степени и носительства аллеля Т локуса -1021С->Т гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT существенно поможет определить величину риска развития осложнений синдрома отмены алкоголя (COA).

Проведение генотипирования по полиморфным локусам -1021С->Т гена DBH, локусам VNTR и Msp I гена DAT у больных с алкогольной зависимостью может способствовать выявлению молекулярно-генетических маркёров высокого риска возникновения ОАП и СП как в целом, так и отдельных их диагностических вариантов.

Выявленная система достоверных клинических, клинико-генетических и моле-кулярно-генетических маркёров может быть использована для оценки величины риска развития ОАП и СП, а также их профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Семейная отягощённость алкогольной зависимостью достоверно увеличивает риск развития, как неосложнённого синдрома отмены алкоголя, так и острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП), у больных молодого возраста.

2. Повышение степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью увеличивает риск заболевания алкогольной зависимостью и развития ОАП и СП в молодом и среднем возрастах.

3. Полиморфные варианты генов DBH и DAT увеличивают риск развития отдельных диагностических вариантов ОАП и СП: генотип СС локуса -1021С->Т гена DBH

достоверно увеличивает риск возникновения «Острого алкогольного галлюциноза», а носительство аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT достоверно повышает риск развития «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками».

4. Сочетание семейной отягощённости алкогольной зависимостью и носительства аллеля Т локуса -1021С->Т гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Mspl гена DAT увеличивает риск возникновения ОАП и СП.

5. У больных с ОАП и СП аллель Т локуса -1021С->Т гена DBH является достоверным маркёром высокой степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью.

6. Высокий уровень суточного объёма потребления алкоголя увеличивает риск развития ОАП и СП у мужчин молодого возраста.

7. Выявлена система клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркёров высокого риск развития ОАП и СП.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования могут быть внедрены в лечебную практику наркологических учреждений с целью профилактики острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП). Изучение семейной отягощённости алкогольной зависимостью у конкретного больного с учётом его возраста и показателя потребления алкоголя позволит практикующим наркологам оценивать прогноз развития ОАП и СП. Использование генотипирования ДНК крови по полиморфным локусам генов дофамин-бета-гидроксилазы и синаптического белка-переносчика дофамина поможет более точно прогнозировать возникновение ОАП и СП.

Полученные результаты исследования могут быть включены в учебные планы тематического усовершенствования и профессиональной переподготовки по специальности «психиатрия-наркология».

Апробация и публикации диссертации

Основные положения диссертационного исследования доложены на XV съезде психиатров России (Москва, 2010), Научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской научно-

практической конференции «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению» (Москва, 2011), Научно-практической конференции с международным участием «Мир аддикций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013), Всероссийской научно-практической конференции «Организация медико-социальной реабилитации наркологических больных в России на современном этапе» (Москва, октябрь 2013), заседании Проблемной комиссии ФГБУ «Национальный научный центр наркологии» Министерства здравоохранения России (Москва, ноябрь 2013), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечение психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, май 2014), заседаниях Проблемных комиссий и учёного совета ФГБУ «Национальный научный центр наркологии» Минздрава России (2014): апробация диссертации «Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клинико-генетический аспект» (сентябрь 2014); XXII World Congress of Psychiatric Genetics, October 12-16, 2014, Copenhagen; 27th ECNP Congress, 18-21 October, 2014, Berlin.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций - 9.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения и выводов. Работа изложена на 137 страницах, 11 таблиц, 34 рисунка и указатель цитированной литературы (77 отечественных и 79 иностранных источников).

Материал и методы исследования. Участники исследования - 283 стационарных пациента. База исследования - отделение неотложной наркологической помощи Государственного автономного учреждения здравоохранения Московской области "Щёлковский наркологический диспансер".

Критерии включения: мужчины с алкогольной зависимостью II стадии, не родственные между собой, возраст от 22-х до 74-х лет, славянской этнической принадлежности (русские, украинцы, белорусы).

Набор участников и диагностика по критериям МКБ-10 производились в течение 2010 года, исследование проводили с одобрения и под контролем локального этического комитета ФГБУ «Национальный научный центр наркологии» Минздрава РФ (ННЦН), г. Москва. Генотипирование проводилось в лаборатории молекулярной генетики ННЦН.

Все пациенты были проинформированы о характере проводимого научного исследования. В соответствии с задачами исследования были образованы две группы больных - основная и контрольная, участвовавших в клиническом и генетическом аспектах исследования.

Основную группу (ОГ) составили 150 пациентов (средний возраст: 44,49+10,43 лет) с диагнозами: «Синдром отмены алкоголя с делирием» (F 10.40), включая «Синдром отмены алкоголя с абортивным делирием» (F 10.45), «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F 10.31); «Острый алкогольный галлюциноз» (F 10.52); «Синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (F 10.41). Диагнозы F 10.40 и F 10.45 были объединены ввиду их клинической однородности. Контрольная группа (КГ) состояла из 133 пациентов (средний возраст: 43,59+8,66 лет) с диагнозом «Синдромом отмены алкоголя, неосложнённый» (F10.30).

Критерии невключения: больные женского пола, алкогольная зависимость III стадии, психические заболевания (шизофрения, биполярное аффективное расстройство и т. д.), наркомании, токсикомании.

Параметры и переменные исследования. Сбор анамнестических и клинических данных проводился методом клинического интервью и клинического анкетирования (Кибитов А.О. и др., 2010). Использовали следующие клинические параметры: возраст (годы) и возрастные диапазоны, полученные после анализа распределения параметра в общем массиве пациентов с помощью метода квартилей: молодой (33 года и моложе), средний (34 - 53 года) и пожилой (54 года и старше), диагнозы ОАП и СП, включая неосложнённый СОА; суточный объём потребления алкоголя (литр) («суточная толерантность») и диапазоны его уровней (метод квартилей): низкий (менее 0,5 л), средний (0,5-1 л) и высокий (более 1 л), анамнез семейной отягощенности алкогольной зависимостью.

В целях унификации разнообразных данных о видах, объёмах и качестве потребляемого алкоголя и получения количественной оценки уровня суточной толерантно-

сти к алкоголю для последующих межгрупповых сравнений, был рассчитан коэффициент «реальной суточной толерантности» (РСТ, единица измерения - литры 40 градусного алкоголя), как результат приведения объёмных показателей напитков разной крепости к 40 градусному алкоголю, по методу, описанному А.О. Кибитовым с соавт. (2013).

Анамнез семейной отягощенности алкогольной зависимостью учитывали следующим образом: есть отягощённость, нет отягощённости, отсутствие информации об отягощённости («Нет данных»), степени отягощённости и линии наследования. Степень семейной отягощенности рассчитывали как количество кровных родственников - больных алкогольной зависимостью в семье: средняя степень - 1 больной; высокая степень - 2 и более. Анализ линий наследования включал: отцовскую линию, материнскую линию и по линиям обоих родителей.

Генотипирование по DBH и DAT. Проводилось генотипирование образцов ДНК у всех участников исследования методом полимеразной цепной реакции по локусу -1021С->Т гена DBH, локусам VNTR и Msp I гена DAT.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием SPSS 17.0. Сравнение количественных переменных проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (непараметрический критерий Фишера). Анализ различий долей качественных признаков, в том числе аллелей и генотипов, проводили с использованием статистики %2 Пирсона. Различия признавались достоверными при р<0,05.

В работе использованы клинико-генеалогический, клинико-катамнестический, клинико-психопатологический, молекулярно-генетический и статистические методы исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Результаты исследования Клинический аспект. Возраст и возрастные диапазоны. Средний возраст больных основной (ОГ) и контрольной (КГ) групп не различался. Больные с F10.40 и Fl0.45 оказались в среднем достоверно старше (45,86+10,25 лет) больных с Fl0.30 (43,37+8,56 лет, р=0,019). Больные с Fl0.52 (35,25+8,625 лет) были моложе остальных пациентов, но различия не достигали достоверности.

Анализ частот встречаемости ОАП и СП среди пациентов разных возрастных диапазонов выявил, что с диагнозом Р 10.40 и Р 10.45 доля пожилых больных (27,18%) была выше, чем с Р 10.30 (17,60%, р=0,067, тренд). Среди больных с Р 10.52 доля молодых (54,76%) оказалась выше, чем с Р 10.30 (17,60%, р=0,0005; ОЯ=6,15[С1 95% 2,02; 18,73]); в Р10.41 (7,14%, р=0,0040; (Ж=9,15[С1 95% !,72;48,78] и с Р10.31 (21,05%, р=0,033; СЖ=4,5[С1 95% 1,04; 19,48]).

Реальная суточная толерантность (РСТ). Среди больных ОГ показатель РСТ у молодых пациентов (1,176+0,464 л) оказался достоверно выше, чем у среднего (0,909+0,281 л; р=0,001) и пожилого (0,904+0,332; р=0,054, тренд на границе значимости) возрастов. Среди пожилых больных показатель РСТ у ОГ (0,904+0,332 л) оказался достоверно выше, чем у КГ (0,686+0,211 л; р=0,026).

Анализ диагностических групп по показателям РСТ выявил, что РСТ у пациентов с Р 10.52 (0,854+0,161 л) оказалась с высокой достоверностью ниже, чем с И 10.30 (0,971+0,346 л; р=0,001). В основной группе РСТ у больных с Р 10.40 и Р 10.45 (0,993+0,315 л) оказалась выше, чем у пациентов с Р10.52 (0,854+0,161л; р=0,002). РСТ у больных с Р 10.52 (0,854+0,161 л) была достоверно выше, чем у пациентов с Р 10.41 (0,782+0,260 л; р=0,024).

Среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью пациенты ОГ оказались достоверно старше (42,197+11,742 года) КГ (40,51+7,52 лет; р=0,029). Среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью РСТ оказалась достоверно выше в ОГ (1,068+0,309 л), чем в КГ (1,065+0,3897 л, р=0,0246).

Группы пациентов с разными уровнями РСТ сравнивались между собой по возрасту, частотам встречаемости диагнозов и параметрам семейной отягощенности алкогольной зависимостью. В ОГ доля больных со средним уровнем РСТ (49,71%) была достоверно выше, чем с низким (21,64%; р<0,01; ОЛ=3,95[С1 95% 2,42;6,45]) и высоким (16,37%; р<0,01; ОЯ=5,61[С1 95% 3,34;9,45]) уровнями РСТ. Также и в КГ доля больных со средним уровнем РСТ (56,39%) оказалась достоверно выше по сравнению с низким (19,55%; р<0,01; ОЯ=5,24[С1 95% 3,04;9,03]) и высоким (24,06%; р<0,01; ОЯ=4,03[С1 95% 2,39;6,79]) уровнями РСТ.

При одинаково высоких значениях РСТ пациенты ОГ оказались достоверно моложе (39,464+12,20 л) КГ (39,719+6,594 л; р=0,00076).

Среди пациентов со средним уровнем РСТ доля больных с Р 10.52 (91,67%) была достоверно выше Р 10.30 (56,39%, р=0,017), а с высоким уровнем РСТ доля пациентов с Р 10.52 (0%) была достоверно ниже Р 10.30 (24,06%, р=0,054). С низким уровнем РСТ доля больных с Р10.41 (41,18%) оказалась достоверно выше, чем доля Р10.30 (19,55%) (р=0,0426).

Семейная отягощённость алкогольной зависимостью. Среди больных с низким уровнем РСТ в основной группе (ОГ) 35,41% имели семейную отягощённостью алкогольной зависимостью, что в 2,3 раза больше, чем в контрольной группе (15,38%; р=0,082, слабый тренд). Больных с отсутствием семейной отягощённости оказалось достоверно больше в КГ (69,24%), чем в ОГ (43,24%; р=0,0416, ОЯ=2,84[С1 95% 1,01 ;7,98]).

В ОГ среди молодых больных семейная отягощённость алкогольной зависимостью встречалась достоверно чаще (55,6%) по сравнению с больными среднего (31,8%; р=0,0257; ОЯ=2,63 [С1 95% 1,1;6,27]) и пожилого (25,7%; р=0,0168; ОЯ=3,46[С1 95% 1,21;9,89]) возрастов. В КГ выявлена похожая картина: среди молодых больных семейная отягощённость алкогольной зависимостью встречалась достоверно чаще (45,8%) по сравнению с пожилыми больными (19,7%; р=0,0365; ОК=3,69[С1 95% 1,01; 13,44]).

Выявлены достоверные различия для подгруппы больных с высокой степенью отягощённости: 38,75+5,95 лет в КГ и 40,5+10,76 лет в ОГ (р=0,0223).

В КГ пациенты с высокой степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью оказались достоверно моложе (38,75+5,95 лет), чем без отягощённости (45,93+9,09 лет, р=0,044) и со средней степенью семейной отягощённости (42,90+9,02 лет, р=0,0281).

В ОГ больные с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью употребляли достоверно большее количество алкоголя в сутки (1,068+0,31 л), чем больные с семейной отягощённостью в КГ (1,065+0,39 л, р=0,0246).

Среди больных с высокой толерантностью к алкоголю в ОГ только 23,1% пациентов имели высокую степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью по сравнению с 72,7% пациентов с высокой толерантностью в КГ (р=0,015; ОЯ=7,29[С1 95% 1,28;41,34]). Возможно, влияние степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью на объем потребления алкоголя в группе больных с ОАП

и СП ослаблено. Напротив, внутри КГ доля высокой степени отягощенности повышается пропорционально росту РСТ - от 20% среди больных с низким уровнем РСТ к 40% среди больных со средним уровнем РСТ и до 72,7% среди больных с высоким уровнем РСТ (р=0,0488; OR=7,29[Cl 95% 0,78;67,63] при сравнении с группой с низким уровнем РСТ.

В ОГ среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью доля лиц молодого возраста (28,85%) оказалась выше, чем среди пациентов без семейной отягощённости (15,87%; р=0,0932, слабый тренд) и в группе с отсутствием данных об отягощённости (5,71%; р=0,0076, OR=5,54[CI 95% 1,35;22,79]) алкогольной зависимостью. В КГ также среди больных с семейной отягощённостью доля лиц молодого возраста (26,19%) была выше по сравнению с пациентами с отсутствием семейной отягощённости (14,75%; р=0,0527).

Среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью доля низкого уровня РСТ в ОГ была достоверно выше (25%), чем в КГ (9,52%; р=0,0526).

Таким образом, наличие семейной отягощённости алкогольной зависимостью значительно увеличивает риск развития как неосложнённого COA, так и ОАП и СП, в молодом возрасте. Среди пациентов с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью пациенты с ОАП и СП употребляли достоверно большее количество алкоголя, чем больные с неосложнённым COA. Повышение степени семейной отягощенности алкогольной зависимостью увеличивает риск заболевания алкогольной зависимостью и развития ОАП и СП в молодом и среднем возрастах. Нарастание степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью пропорционально увеличивает объем потребления алкоголя у больных с неосложнённым COA. Наоборот, у пациентов с ОАП и СП при наличии высокой степени семейной отягощенности алкогольной зависимостью у значительного числа больных наблюдается низкий уровень потребления алкоголя.

Генетический аспект. Полиморфный локус -1021С->Т гена фермента дофа-мин-бета-гидроксилазы (DBH). Геногруппы С и Т не различались по значению среднего возраста и долям возрастных диапазонов. Показатель РСТ в геногруппе Т оказался достоверно выше (0,988+0,368 л), чем в геногруппе С (0,930+0,287 л, р=0,000789).

Доли больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью оказалась близка: 39,37% в геногруппе С и 44,44% в геногруппе Т. При этом в геногруппе Т высокая степень семейной отягощённостью алкогольной зависимостью встречалась чаще (50%), чем в геногруппе С (31,75%; р=0,0514, тренд на границе значимости). По линиям наследования геногруппы не различались

«Синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (И 10.41) чаще встречался в геногруппе С (10%) по сравнению с геногруппой Т (3,70%; р=0,078, слабый тренд), а частота встречаемости несложненного синдрома отмены алкоголя (Р 10.30) была достоверно выше в геногруппе Т (53,70%), чем в геногруппе С (48,12%; р=0,0207, ОЯ=1,76[С1 95% 1,09; 2,84]).

В основной (ОГ) и контрольной (КГ) группах были выделены геногруппы С и Т. Частота встречаемости генотипа СС оказалась близка: ОГ - 62,4% (п=83), КГ -57,04% (п=76). Проводились сравнения геногрупп внутри ОГ и КГ, и одинаковых ге-ногрупп между ОГ и КГ по клиническим параметрам и диагнозам ОАП и СП.

Больные КГ с генотипом СС оказались достоверно старше (44,697+8,25 лет), чем больные ОГ с этим же генотипом СС (42,843+10,846 лет, р=0,04764).

В КГ у пациентов с генотипом СТ+ТТ (п=57) среднее значение РСТ оказалось достоверно выше (1,0156+0,415 л), чем с генотипом СС (0,909+0,2779 л, р=0,0003). В ОГ выявлено обратное соотношение: у больных с генотипом СС средний показатель РСТ оказался достоверно выше (0,953+0,29 л) по сравнению с больными с генотипами СТ и ТТ (0,926+0,3 л, р=0,00166).

В ОГ доля больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью была выше, чем в КГ для всех генотипов, но различия достигали достоверности только для генотипов СТ+ТТ: 58% в основной группе против контрольной (32,76%; р=0,00848, ОЯ=2,78[С1 95% 1,28; 6,04]). В ОГ высокая степень семейной отягощен-ности алкогольной зависимостью встречалась достоверно чаще среди носителей ал-леля Т (генотипы СТ+ТТ)Г (51,72%) по сравнению с носителями генотипа СС (26,32%; р=0,033, ОЯ=2,9 [С1 95% 1,06;7,94]).

Проводилось сравнение возрастных диапазонов, уровней РСТ, параметров семейной отягощённости алкогольной зависимостью и диагнозов ОАП и СП, включая Р 10.30, по частоте встречаемости генотипов СС и СТ+ТТ. При сравнении частот

встречаемости генотипа СС по возрастным диапазонам и уровням РСТ достоверных различий выявлено не было.

В основной группе частота встречаемости аллеля Т (генотипы СТ+ТТ) среди больных с высокой степенью семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась максимальной (60%) по сравнению: с больными с отсутствием данных за семейную отягощённость алкогольной зависимостью (20%, р=0,0069, OR=5,41[CI 95% 1,47; 19,94]), со средней степенью семейной отягощённости (33,3%, р=0,033; OR=2,9[CI 95% 1,06;7,94] и без семейной отягощённости (37%; р=0,0623, тренд) алкогольной зависимостью. Сравнение групп пациентов с разными диагнозами показал, что генотип СС чаще встречался у больных с F 10.41 (80%) по сравнению с F10.40;F 10.45 (59,14%; р=0,08, слабый тренд.), F 10.31 (50%; р=0,076, слабый тренд) и F 10.30 (57,04%; р=0,05, OR=2,77[CI 95% 0,92; 8,28]).

Полиморфные локусы VNTR и Msp I гена дофамин-транспортного белка (DAT). Геногруппы по локусам VNTR и Msp I не различались по значениям среднего возраста и возрастным диапазонам. Геногруппы по локусу VNTR не различались по среднему значению РСТ. По локусу Msp I среднее значение РСТ в геногруппе Т (0,985+0,36 л) оказалось достоверно выше, чем в геногруппе С (0,928+0,29 л, р=0,000325).

В геногруппе 9 по локусу VNTR доля пациентов с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью оказалась выше (46,47%), чем в геногруппе 10 (35,58%, р=0,081, слабый тренд). Геногруппы С и Т локуса Msp I по параметрам семейной отягощённости не различались.

Диагноз «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) достоверно чаще встречался в геногруппе 9 (7,07%) по сравнению с геногруппой VNTR 10 (1,84%; р=0,03217, OR=3,72[CI 95% 1,02; 13,57]). Диагноз F 10.31 чаще встречался в геногруппе С (6,21%) по сравнению с геногруппой Msp 1 Т (1,64%; р=0,0614; тренд). «Синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (F 10.41) чаще встречался в геногруппе Т (10,65%), чем в геногруппе Msp I С (4,83%; р=0,0715; слабый тренд).

Проводились сравнения геногрупп по каждому локусу гена DAT внутри основной (ОГ) и контрольной (КГ) групп, и одинаковых геногрупп между ОГ и КГ по тем же клиническим параметрам. Пациенты с генотипом 10.10 (VNTR) оказались достовер-

но моложе в ОГ (42,21 + 10,83 лет), чем в КГ (43,57+8,55 лет, р=0,0389). Больные с генотипом СТ+ТТ (Msp 1) в КГ оказались достоверно старше (42,70+7,66 лет), чем в ОГ (42,33+10,91 лет, р=0,0033). Среди носителей генотипов СТ+ТТ в ОГ больные пожилого возраста встречались чаще (25,45%), чем в КГ (11,94%; р=0,0534, тренд на границе значимости). Носители аллеля А9 (генотипы 9.9+9.10) в КГ имели достоверно больший показатель РСТ (1,00+0,35 л), чем в ОГ (0,965+0,28 л, р=0,019); в КГ носители аллеля Т (генотипы СТ+ТТ) имели достоверно больший показатель РСТ (1,025+0,41 л), чем носители генотипа СС (0,901 ;НЗ,29 л; р=0,00018). В ОГ пациенты с генотипами СС и СТ+ТТ по среднему значению и уровням РСТ не различались.

Среди носителей аллеля А9 (генотипы 9.9+9.10) в ОГ доля больных с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью оказалась выше (56,60%) по сравнению как с больными без аллеля А9 (генотип 10.10) этой же группы (40%; р=0,0637, тренд), так и по сравнению с носителями аллеля А9 из КГ (34,78%; р=0,0299, OR=2,4 [CI 95% 1,07;5,37]). Эти данные свидетельствуют о том, что в основной группе аллель А9 связан с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью.

Среди носителей генотипа СС в ОГ доля больных с отсутствием семейной отягощенное™ алкогольной зависимостью оказалась ниже (28,95%) по сравнению как с носителями аллеля Т (генотипы СТ+ТТ) этой же группы (47,28%, р=0,0317, OR=2,18[CI 95% 1,06; 4,46]), так и по сравнению с носителями генотипа СС из КГ (49,27%, р=0,0120, OR=2,35 [CI 95% 1,19;4,64]). Напротив, среди носителей генотипа СС в ОГ доля больных с наличием семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась достоверно выше (51,31%), чем среди носителей этого же генотипа в КГ (27,54%; р=0,0035, OR=2,73[CI 95% 1,37; 5,43]).

Проводили сравнение клинические подгрупп в ОГ и КГ по частоте встречаемости носителей разных вариантов генотипов по локусам VNTR и Msp I. Описание результатов приведено только для генотипов 9.9+9.10 (VNTR) и СС (Msp I), так как частота остальных вариантов составляет разность этой частоты и 100%. Связей генотипов по локусам VNTR и Msp I с возрастом и уровнями РСТ у больных ОГ и КГ не выявлено.

В ОГ среди пациентов с семейной отягощённостью по линии отца доля носителей аллеля VNTR А9 оказалась выше (54,17%), чем среди больных без семейной отя-гощённости (34,78%; р=0,0588, тренд). Среди больных с семейной отягощённостью

алкогольной зависимостью частота встречаемости Msp I СС в ОГ была достоверно выше (63,93%), чем в КГ (43,18%; p=0,0348.0R=2,3[CI 95% 1,05;5,03]). Подобное соотношение наблюдалось для средней степени семейной отягощенности (67,57% и 38,46%; p=0,022,OR=3,21[C[ 95% 1,15;8,96]) и семейной отягощённостью алкогольной зависимостью по линии отца (64,58% и 44,12%; р=0,0658, тренд).

Внутри ОГ среди больных с отсутствием семейной отягощённости алкогольной зависимостью генотип СС встречался реже (45,83%) по сравнению с пациентами, имеющими семейную отягощённость (63,93%; р=0,0588, тренд), со средней степенью семейной отягощённости (67,57%; р=0,0457, OR=2,4[CI 95% 1,2;5,79]) и с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью по линии отца (62,58%; р=0,0647, тренд).

Частота аллеля VNTR А9 оказалось достоверно выше у больных с «Синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) (70%) по сравнению с FIO.30 (34,33%; р=0,024, OR=4,08[CI 95% 1,09; 15,23]), с F 10.41 (30%; р=0,037, OR=4,78[CI 95% 0,99;22,98]) и с F 10.52 (12,5%; р=0,0147, OR=10,71[C1 95% 1,23;93,28]). Частота аллеля Msp I Т (генотипы СТ+ТТ) оказалась достоверно ниже у пациентов с F 10.31 (17,98%) по сравнению с F 10.41 (65%; р=0,0125, OR=6,84 [CI 95% 1,31;35,78]) и с F 10.30 (49,27%; р=0,0469, OR=3,69 [С1 95% 0,88; 15,47]). Возможно, аллель А9 локуса VNTR, а также генотип СС локуса Msp I гена DAT, являются маркёрами высокого риска возникновения «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками».

Таким образом, в результате исследования показано влияние генетических факторов на риск развития ОАП и СП как непосредственно, так и опосредовано, через влияние на клинические параметры (возраст и суточный объём потребления алкоголя). Выявлена диаметрально противоположная связь между степенью семейной отягощённостью алкогольной зависимостью и объёмом потребления алкоголя: у пациентов с ОАП и СП высокая степень семейной отягощенности связана с низкой суточной толерантностью к алкоголю. Напротив, у больных с неосложнённым COA уровень потребления алкоголя пропорционален степени семейной отягощённости: чем выше степень семейной отягощённости, тем больше алкоголя употребляет больной. Генотип СС локуса -1021С->Т гена DBH достоверно увеличивает риск возникновения «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками». Носи-тельство аллеля А9 локуса VNTR, а также генотипа СС локуса Msp I гена DAT, до-

стоверно повышает риск развития «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками». Сочетание семейной отягощённости и носительства аллеля Т локуса -1021С->Т гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT увеличивает риск возникновения ОАП и СП в целом. При высокой степени семейной отягощённости аллель Т локуса -1021С->Т гена DBH является маркёром высокого риска развития ОАП и СП. Высокий уровень потребления алкоголя у молодых пациентов достоверно повышает риск возникновения ОАП и СП. Молодой возраст больных достоверно повышает риск развития «Острого алкогольного галлюциноза».

Таким образом, выявлена система клинических, клинико-генетических и моле-кулярно-генетических маркёров высокого риска развития ОАП и СП, которая может быть использована для оценки индивидуального риска развития осложнений COA. Установлено совместное влияние генетических факторов в виде семейной отягощённости алкогольной зависимостью и полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска возникновения ОАП и СП. Сочетания маркёров разных типов могут прогнозировать высокий риск развития как ОАП и СП в целом, так и отдельных их диагностических вариантов: «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками» и «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками». Полученные результаты могут быть использованы для дальнейших исследований генетической природы ОАП и СП и разработки методов ДНК-диагностики генетического риска в целях их ранней профилактики и клинического прогноза.

Выводы

1. Высокий уровень суточного потребления алкоголя у молодых (33 года и моложе) больных достоверно повышает риск возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

2. Молодой возраст больных повышает риск развития «Острого алкогольного галлюциноза», что доказывается максимальной долей молодых больных с этим диагнозом по сравнению с неосложнённым синдромом отмены алкоголя, синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками и синдромом отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками.

3. Выявлена диаметрально противоположная связь между степенью семейной отя-гощённостью алкогольной зависимостью и уровнем суточного потребления алкоголя: у пациентов с острыми алкогольными психозами и судорожными припадками вы-

сокая степень семейной отягощённости связана с низким уровнем суточного потребления алкоголя. Напротив, у больных с неосложнённым синдромом отмены алкоголя уровень суточного потребления алкоголя пропорционален степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью: чем выше степень семейной отягощённости, тем больше алкоголя употребляет больной.

4. Генотип СС локуса -1021С->Т гена DBH достоверно увеличивает риск возникновения «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками». Носи-тельство аллеля А9 локуса VNTR, а также генотипа СС локуса Msp I гена DAT, достоверно повышает риск развития «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками».

5. Сочетание семейной отягощённости алкогольной зависимостью и носительства аллеля Т локуса -1021С->Т гена DBH, аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT увеличивает риск возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

6. При высокой степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью и сниженном объёме потребления алкоголя аллель Т локуса -1021С->Т гена DBH является маркёром высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

7. Выявлена система клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркёров высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков, которая может быть использована для их профилактики.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шувалов С.А. Генетические факторы риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков /Кибитов А.О.// Вопросы наркологии. - 2012. - № 2.- С. 97 - 130.

2. Шувалов С.А. Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкоголизмом: роль возраста, пола и сезонного фактора /Бузик О.Ж., Кибитов А.О.// Вопросы наркологии. - 2012. - № 6,- С. 35 - 53.

3. Шувалов С.А. Рецидивы острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкоголизмом в практике отделения неотложной наркологической помощи /Бузик О.Ж., Кибитов А.О.// Российский психиатрический журнал. - 2013. - № 1. -С. 52-59.

4. Шувалов С.А. Суточная толерантность к алкоголю у больных алкоголизмом как фактор риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков /Бузик О.Ж., Кибитов А.О.// Неврологический вестник - 2013. - Т. XLV, вып. 1. - С. 67 - 76.

5. Шувалов С.А. Риск развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков: роль семейной отягощённости /Кибитов А.О.// Наркология. - 2013. - № 12. -С. 45 -54.

6. Шувалов С.А. Генетический риск развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков: роль гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) /Кибитов А.О., Чу-прова H.A., Ромашкин P.A., Щурина A.B.//Вопросы наркологии. -2013. -№5. - С. 18 -32.

7. Шувалов С.А. Роль гена дофамин-транспортного белка (DAT) в формировании генетического риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков /Кибитов А.О., Чупрова H.A., Бродянский В.М.// Психическое здоровье. - 2013. -№ 12.-С.41 -51.

8. Шувалов С.А. Клинические и генетические маркеры риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью /Чупрова H.A., Бродянский В.М., Ромашкин P.A., Щурина A.B., Ясиновская Т.Н.// Российский психиатрический журнал. - 2014 г. - № 6. - С. 41 - 50.

9. Шувалов С.А. Клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома и полиморфные варианты гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) /Бузик О.Ж, Кибитов А.О.// Материалы XV съезда психиатров России - М., 2010. - С. 373 - 374.

10. Шувалов С.А. Генетический риск развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков и полиморфизм гена дофамин-транспортного белка (DAT) /Бузик О.Ж, Кибитов А.О.// Материалы научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств». - Санкт-Петербург, 2011 г. - С. 161 - 163.

11. Шувалов С.А. ДНК-диагностика генетического риска развития тяжёлых осложнений алкогольного абстинентного синдрома: ген дофамин-транспортного белка (DAT) /Бузик О.Ж, Кибитов А.О.// Всероссийская научно-практическая конференция «Совершенствование организации и оказания наркологической помощи населению». - Москва, 20-21 октября 2011 г. - С. 5.

12. Шувалов С.А. Влияние возраста, пола и сезонного фактора на частоту возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков /Бузик О.Ж, Кибитов А.О.// Мир аддикций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства. - Материалы научно-практической Конференции с международным участием. - СПб, 2012. - С. 149- 150.

13. Шувалов С.А. Семейная отягощённость по алкоголизму как фактор риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков /Кибитов А.О.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии». Самара, 19-21 сентября 2013 г. - С. 286.

14. Шувалов С.А. Молекулярно-генетические маркёры высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью /Кибитов А.О.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?». Санкт-Петербург, 14-17 мая 2014 г.-С. 660-661.

15. Шувалов С.А. Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клинико-генетический аспект. //Вопросы наркологии. -2014.-№ 5.-С. 31 -48.

16. Shuvalov S.A. Polymorphisms of SLC6A3/DAT1 VNTR, C/T 3'UTR (rs27072) and DBH gene -1021C->T (rs 1611115) are associated with alcohol withdrawal seizures /Ivashchenko D.V., Chuprova N.A., Kibitov A.O.// 27th European Neuropsychopharma-cology Congress, 18-21 October, 2014, Berlin, Volume 24, Supplement 2, Page S672.

17. Shuvalov S.A. The association of polymorphisms in DAT (40 bp VNTR, C/T 3'UTR) and DBH (-1021C->T) genes with severe complications of alcohol withdrawal syndrome //Ivashchenko D.V., Chuprova N.A., Kibitov А.О.// XXII World Congress of Psychiatric Genetics, October 12-16, 2014, Copenhagen. Poster Presentation Abstracts. P. 194-195.

Для заметок

Заказ N° 16-Р/04/2015 Подписано d печать 06.04.15 Тираж 75 экз. Усл. п.л. 1,0

ООО "Цифровичок", Москва, Большой Чудов пер., д.5 /, тел. (495)649-83-30

(1 ^)} www. cfr. ru ; e-mail: zakpark@cfr. ru

2012477328

2012477328