Автореферат и диссертация по медицине (14.00.23) на тему:Структурно-функциональные особенности стромы костного мозга при острых лимфобластных и хроническом лимфоцитарном лейкозах
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.23
Оглавление диссертации Шацева, Татьяна Александровна :: 1998 :: Санкт-Петербург
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ФУНКЦИИ СТРОМЫ КОСТНОГО МОЗГА В НОРМЕ И ПРИ ЛИМФОЛЕЙКОЗАХ
1.1. Современное представление об этиологии и 10 патогенезе острых лимфобластных лейкозах
1.2. Современное представление об этиологии и ^ патогенезе хронического лимфоцитарного лейкоза
1.3. Кроветворное микроокружение в интактном костном 16 мозге
1.4. Морфофункциональные взаимоотношения 20 гемопоэтического микроокружения костного мозга с В-лимфоидными клетками
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика больных острыми лимфобластными 24 лейкозами
2.2. Характеристика больных хроническим 24 лимфоцитарным лейкозом
2.3. Методы гистологического исследования 24 трепанобиоптатов
2.4. Методы ультраструктурного анализа стромы 26 костного мозга
2.5. Методы культивирования стромы костного мозга
ГЛАВА 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ
СТРОМЫ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗАХ
3.1. Структурный и морфометрический анализ стромы костного мозга больных острыми лимфобластными лейкозами
3.2. Ультраструктурные особенности организации 30 стромы и стромальных клеток костного мозга больных острыми лимфобластными лейкозами
3.3. Пролиферативная активность стромы костного 33 мозга при острых лимфобластных лейкозах
ГЛАВА 4. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СТРОМЫ КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЦИТАРНОМ ЛЕЙКОЗЕ
4.1. Структурный и морфометрический анализ стромы <33 костного мозга больных хроническим лимфоцитарным лейкозом
4.2. Ультраструктурные особенности организации 35 стромы и стромальных клеток костного мозга больных хроническим лимфоцитарным лейкозом
4.3. Пролиферативная активность стромы костного 37 мозга при хроническом лимфоцитарном лейкозе
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Гистология, цитология, эмбриология", Шацева, Татьяна Александровна, автореферат
Актуальность темы
Проблема лейкозов является одной из важнейших в современной биологии и медицине. В мире наблюдается непрерывный рост заболеваемости лейкозами. При этом они до сих пор остаются практически неизлечимыми.
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляют разные по клинико-диагностическим критериям формы поражения кроветворной системы, патогенетической основой которых является нарушение лимфопоэза. В результате этого нарушения происходит почти полное замещение нормальных лимфоцитов неопластическими лимфоидными клетками за счет активной пролиферации лимфобластов при ОЛЛ и накопления функционально неполноценных долгоживущих лимфоцитов при ХЛЛ. В преобладающем большинстве случаев ХЛЛ и ОЛЛ у взрослых опухолевым субстратом являются неопластические клетки В-лимфоидной линии [СИатрПп Я.,1989; Соре1ап,А.,1995; Рооп,1990; 0'|дЫего,1991].
Многочисленные исследования, касающиеся цитологических, иммунологических, биохимических и цитохимических особенностей клеток при лейкозе не позволили решить основной вопрос об обратимости лейкозной трансформации. Иными словами, до сих пор неизвестно является ли лимфоидная клетка при лимфолейкозе нормальной незрелой клеткой, дифференцировка которой нарушена или блокирована в силу изменения регуляторных механизмов, или это необратимо трансформированная злокачественная клетка? Совершенно очевидно, что лечение в каждом из этих случаев должно быть различным.
Контроль за развитием гемопоэтических клеток осуществляется на уровне генома под воздействием эпигеномных факторов. Ведущее место среди них занимают межклеточные взаимодействия гемопоэтических предшественников с кроветворным микроокружением (KM) [Mayani,1992]. Как известно, В-лимфопоэз протекает в костном мозге при тесном контакте лимфоидных клеток со стромой, являющейся составной частью кроветворного микроокружения [Jacobsen,1990]. Строма костного мозга представлена ретикулярными, жировыми и синусоидальными клетками, а также экстрацеллюлярным матриксом (ЭМ). Посредством цитокинов, продуцируемых стромальными клетками, адгезивно-рецепторных молекул клеточных мембран и компонентов экстрацеллюлярного матрикса осуществляется регуляция деления и созревания лимфоидных предшественников [Ryan,1994; Clark,1992; Greenberger,1991; Dorskind,1990; Ashley,1995]. Причем показано, что развитие неопластических клеток при ОЛЛ и ХЛЛ во многом определяется их адгезивными взаимодействиями с кроветворным микроокружением костного мозга: местом ИХ: первичной локализации
Таким образом трансформация структуры и функций кроветворного микроокружения может стать одной из причин нарушения механизма регуляции В-лимфопоэза, приводящего к развитию лимфолейкоза. Имеются данные о патологических изменениях кроветворного микроокружения при некоторых „формах миелобластного лейкоза, апластической анемии, миелодиспластических состояниях [Jurneja,1985; Koeffler,1986; Janssen,1989; March,1990; Ohyashika,1991 ]. В экспериментальных условиях показана способность пораженной стромы индуцировать развитие лейкоза [Zipori,1979; Greenberger,1992 ]. В связи с возможным участием кроветворного микроокружения костного мозга в патогенезе лимфолейкозов изучение морфофункционального состояния стромы является актуальным.
Целью работы является изучение морфофункционального состояния стромы костного мозга больных острым лимфобластным и хроническим лимфоцитарным лейкозами, а также определение значения ее структурной и функциональной перестройки в патогенезе этих заболеваний.
В задачи исследования входит:
1. Проведение морфометрического анализа стромы костного мозга больных острыми лимфобластными лейкозами и хроническим лимфоцитарным лейкозом.
2. Выявление ультраструктурных особенностей организации стромы и стромальных клеток костного мозга больных острыми лимфобластными лейкозами и хроническим лимфоцитарным лейкозом.
3. Определение функционального состояния стромы костного мозга больных острыми лимфобластными лейкозами и хроническим лимфоцитарным лейкозом в культурах .in vitro.
Научная новизна .Изучено кроветворное микроокружение костного мозга больных острым лимфобластным и хроническим лимфоцитарным лейкозами. Выявлены морфологические и функциональные особенности, отличающие строму костного мозга больных: деструкция межклеточных стромально-гемопоэтических взаимоотношений, редукция адипозной ткани, увеличение количества ретикулярных клеток. Практически у всех больных острыми лимфобластными лейкозами, а также у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом с диффузным поражением костного мозга в субэндостальной и периваскулярной областях отмечено образование очагов фиброза, появление в ядрах стромальных клеток ядерных телец, усиление пролиферативной активности стромы в органных культурах. Показана связь морфофункциональной перестройки кроветворного микроокружения с патогенезом изученных форм лимфолейкозов.
Положения, выносимые на защиту
1. Строма костного мозга при острых лимфобластных лейкозах и хроническом лимфоцитарном лейкозе претерпевает значительные структурные и функциональные изменения, не являющиеся специфическими для каждого из вариантов лимфолейкозов. При хроническом лимфоцитарном лимфолейкозе эти изменения наиболее выражены у больных с диффузным поражением костного мозга.
2. Морфологические особенности организации стромы в костном мозге больных: деструкция межклеточных стромально-гемопоэтических взаимоотношений, редукция адипозной ткани, увеличение количества ретикулярных клеток, появление в ядрах стромальных клеток ядерных телец, а также усиление пролиферативной активности стромальных предшественников, являются отражением функциональной перестройки кроветворного микроокружения, что может быть одной из причин нарушения механизмов регуляции В-лимфопоэза.
3. Причины отмеченной перестройки кроветворного микроокружения при острых лимфобластных лейкозах и хроническом лимфоцитарном лейкозе могут быть связаны как с воздействием на строму злокачественного клона, так и с вирусным ее поражением.
Практическая значимость работы и ее реализация
На основании результатов исследования представлены новые данные о морфофункциональном состоянии кроветворного микроокружения костного мозга при острых лимфобластных лейкозах и хроническом лимфоцитарном лейкозе. Выявленные структурные и функциональные особенности стромы костного мозга больных лимфолейкозами представляют дополнительные критерии оценки состояния лимфопоэза и прогноза течения этих заболеваний. Полученные в работе данные могут быть использованы в разработке новых направлений исследования кроветворного микроокружения для решения основного вопроса этиопатогенеза лимфолейкозов, а также в поиске новых подходов в лечении этих форм лейкоза.
Основные материалы исследования доложены и обсуждены на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996г).
Результаты исследования опубликованы в 4 печатных работах. По теме работы получено 2 удостоверения на рационализаторские предложения. Результаты работы внедрены в практику НИЛ-Центра 9 крови и тканей Военно-медицинской академии, в гематологических отделениях Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, больниц №15 и №31 г. Санкт-Петербурга. Результаты диссертационной работы используются при проведении занятий со слушателями Санкт-Петербургской академии последипломного образования.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, их обсуждения, выводов, указателя литературы. Работа изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 25 рисунков, 7 таблиц. Указатель литературы включает 23 отечественных и 119 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Структурно-функциональные особенности стромы костного мозга при острых лимфобластных и хроническом лимфоцитарном лейкозах"
53 Выводы
1. Структура костного мозга при ОЛЛ и ХЛЛ существенно отличается от стромы нормально функционирующего костного мозга, что проявляется в нарушении топографии межклеточных стромально-гемопоэтических отношений, в изменении количественного соотношения стромальных компонентов: редукции адипозной ткани, увеличении количества ретикулярных клеток, появлении очагов фиброза,.
2. Ультраструктурные особенности ретикулярных клеток субэндостальной и периваскулярной областей костного мозга больных ОЛЛ и ХЛЛ, большое количество вакуолей, митохондрий, значительное развитие эндоплазматической гранулярной сети свидетельствуют об их повышенной метаболической активности.
3. У больных ХЛЛ с диффузным поражением костного мозга !в. отличие от больных ОЛЛ адипозная ткань представлена клетками, в большинстве
Ъ------------- ---------------------- . . . являющимися незрелыми; у всех больных выявлена гетерогенность состава адипоцитов, различающихся размерами липидных включений.
4. В ядрах ретикулярных и эндотелиальных клеток стромы костного мозга больных ОЛЛ и ХЛЛ обнаружено появление ядерных телец, по строению сходных с вирионами.
5. Нарушение пролиферативной активности стромы костного мозга при | лимфолейкозах проявляется в усилении роста стромальных | предшественников в органных культурах костного мозга больных ОЛЛ и | ХЛЛ с диффузным поражением. 4
6. Морфофункциональная перестройка стромы костного мозга при ОЛЛ и ХЛЛ с диффузным поражением костного мозга носит неспецифический однотипный характер.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1998 года, Шацева, Татьяна Александровна
1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии.- М.:Медицина, 1973.-143 с.
2. Грин М. Трансформация и онкогенез: ДНК-содержащие вирусы// Вирусология Т.1 / Под ред. Б. Филдс, Д. Хайн: Пер. с англ.-М.:Мир,1989.-С.329-417
3. Гуревич O.A., Дризе Н.И., Удалов Г.А., Чертков И .Я. Длительные культуры костного мозга как модель изучения клеток-предшественников кроветворной стромы // Пробл.гематол.-1982.-М7.-С.7-13.
4. Гуревич O.A., Дризе Н.И., Чертков И.Я. Значение клеточных контактов для дифференцировки клеток предшественников кроветворной стромы в длительных культурах костного мозга // Бюл.экспер.биол.-1982.-М6.-С.97-100.
5. Дыгай A.M., Шахов В.Г. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза.-Томск, 1989, С.213.
6. Жданов В.М., Парфанович М.И., Ным Э.М. и др. О закономерностях развития ретровирусной инфекции лейкозного процесса у крупного рогатого скота, экспериментально зараженного очищенным ретровирусом// В кн.: Вирусы рака и лейкоза.-М.: Медицина-1974.-С.41-45.
7. Ю.Нагаева Л.И., Цибиноген В.В., Ильинская Т.И. БЛВ специфические последовательности в геноме экспериментальных животных.// В кн.: Теоретические и практические вопросы ветеринарии.-Тарту.-1978.-С.142.
8. Пономаренко В.М., Блинова Т.С., Шилова Е.Р., Оводов Н.Г., Ругаль В.И. Новые ультраструктурные особенности стромальных клеток костного мозга больных с апластической анемией.//Гематол.трансфузиол.-1993.-N.1.-C.11-15
9. Раков A.A., Киселева М.В., Ругаль В.И. Метод оценки функционального состояния стромы костного мозга кроветворной и лимфоидной тканей.// Методические рекомендации.СП6.-1996.
10. Ругаль В.И. Морфофункциональная характеристика стромы костного мозга в норме и при остром миелобластном лейкозе Автореферат диссерт. докт.мед.наук.-Л., 1989.,-С.41
11. Ругаль В.И., Пономаренко В.М., Шацева Т.А., Абдулкадыров K.M. Морфологические особенности стромы костного мозга при миелодиспластических состояниях // Вопр.онкологии.-1995.-Т.41.-Ы.1.-С.52-56
12. Рукавицын O.A. Состояние стромальных структур костного мозга у больных хроническим миелолейкозом в динамике течения заболевания // Автореф. диссерт. .канд.мед.наук.-СПб., 1993.,-С.34
13. Семенова Е.А. Патоморфологические проявления хронического миелолейкоза в динамике течения заболевания // Автореф. диссерт. .канд.мед.наук.- М.,1990.,-С.31
14. Славин М.В. Методы системного анализа в медицинских исследованиях .-М: Медицина, 1989.-С.304.
15. Стрижак О.В. Влияние клеток стромы костного мозга больных лейкозами на пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток // Автореф. диссерт. .канд.мед.наук.-СПб., 1992.,-С.36
16. Фриденштейн А.Я. Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980.-С.215.21 .Фриденштейн А.Я. Стромальные клетки костного мозгаи кроветворное микроокружение // Арх.Патол .-1982.-N10.-С.З-11.
17. Чертков И.Л., Гуревич О.А. Стволовая и кроветворная клетка и ее микроокружение.-М.: Медицина, 1984.-С.238.
18. Шалаев В.А., Тренева Т.А. Фиброзные изменения костного мозга у больных хроническим миелолейкозом // Пробл.гематол.-1979.-1\И2.-С.ЗО-34.
19. Abst Н., Jacker М., Diehl V., Tesch Н. Human chronic lymphocytic leukemia cells regularly express mRNAs of the protogenes Ick and c-fgr // Leuk.Res.-1991 .-V.15.-P.987-993.
20. Adachi M., Tefferi A., Greip P.R. et al. Preferential linkage of BCL-2 to immunoglobulin light chain gene in chronic lymphocytic leukemia // J.Exp.Med.-1990.-V.171 .-P.559-564.
21. Ageli M., Wahl S.M. Cytokines and fibrosis // Clin, and Exp. Rheumatol.-1986.-Vol.4.-P.379-388.
22. Andreoni C., Moreau I., Rigal D. Long term culture of human bone marrow. I. Characterization of adherent cells in flow cytometry // Exp.Hematol.- 1990.-V.18.-P.431-437.
23. Ashley D.M., Bol S.J., Kannourakis A. Viable bone marrow stromal cells are required for the in vitro survival of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells // Leuk.Res.-1995.-V.19.-P.113-120.
24. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposal for recognition of minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-MO) // Br.J.Haematol.-1991 .-V.78.-P.325-330.
25. Bentley S.A. The role and composition of the adherent layer in long-term bone marrow culture. In: Wright D.G. and Greenberger J., eds. Long-term bone marrow culture. Alan R., liss.lnc.New York.-1984.-P.141-156.
26. Bessis M., Breton-Gortus J. Iron metabolism in the bone marrow as seen by electron microscopy// Blood.-1962.-V.19.-P.635-663.
27. Bird M.L., Ueshima Y., Rowley J.D. et al. Chromosome abnormalities in B cell chronic lymphocytic leukemia and their clinical correlations // Leukemia.-1989.-V.3.-P.182-188.
28. Bishop J.O., Rosbash M., Evans D. Polynucleotide sequences in eukaryotic DNA and RNA that form ribonuclease-resistant complexes with polyuridilic acid // Acta haematol.-1987.-V.55.-P.81-88.;
29. Blinzinger K., Anzil A. Large granular nuclear bodies (Karyosphaeridia) in experimental borna virus infection.//J.Comh.Pathol.-1973.-Vol.83.-P.589-595.
30. Bossone S.A., Asselin C., Patel A.J., Marcu K.B. MAZ, a zine tinger protein, binds to c-MYC and C2 gene sequences regulating transcriptional initiation and termination // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1992.-V.89.-P.7452-7459.
31. Burkhardt R., Frisch B., Bartl R. Bone biopsy in haematological disorders // J.Clin.Pathol.-1982.-V.35.-P.257-284.
32. Clark B.R., Galagher J.T., Dexter T.M. Cell adhesion in stromal regulation of haemopoiesis// Clin Haematol.-1992.-Vol.5.-P.619-627.
33. Clarkson B., Ellis S., Little C., et all. Acute lymphoblastic leukemia in adults // Semin.Oncol.-1985.-V.12.-P.160-172.
34. Coombe D.R., Rider C.C. Lymphocyte homing receptors cloned: A role for anionic polysaccharides in lymphocyte adhesion // Immunology today.-1989.-V.10.-P.289-291.
35. Copelan,A., McGuire E.A. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults // Blood.-1995.-V.85.-P.1151-1168.
36. Cowdry E.V. The problem intranuclear inclusions in virus deseases// Arch.Pathol.-1934.-Vol.18.-P.527-534.
37. Delannoy A., Hanique G., Ferrant A. 2-Clorodeoxyadenosine for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine // N.Engl.J.Med.-1993.-V.328.-P.812-817.
38. Dexter T.M., Allen T.D. Conditions controlling the proliferation of the haemopoietic stem cells in vitro // J.Cell.Phisiol.-1977.-V.91 .-P.335-344.
39. Dexter T.M., Coutinho L.H., Spooncer et al. Stromal cells in haemopoiesis. Giba Foundation Symposium.-1990.-V.148.-P.76-96.
40. Dighiero G., Tvavade P., Chervret S., Fenaux P., Chastang C., Binet J.L., and Fr. Cooperative Group on CLL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: present status and future directions //Blood.-1991.-Vol.78.-P.1901-1914
41. Dilly S.A., Jagger C.J. Bone marrow stromal cell changes in haematological malignancies // J.Clin.Pathol.-1990.-V.43.-P.942-946.
42. Dorshkind K. Regulation of haemopoiesis by bone marrow stromal cells and their products//Annu Rev lmmunol.-1990.-Vol.8.-P.111-119
43. Duhrsen U., Hossfeld D.K. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases//Ann Hematol.-1996.-Vol.73. -P.53-70
44. Dupui-Coin A.M., Boutielle M.Developmental pathway of granular and beaded nuclears bodies from nucleoli//J. Ultrastruct.Res.-1972.-Vol.40.-P.55-62.
45. Foon K.A., Rai K.R., Gak R.P. Chronic Lymphocytic leukemia: New insigns into biology and therapy //Ann Intern Med.-1990.-Vol.113.-P.525-540
46. Gallo R. C., Wong-Stahl F. Human T-lymphotrophic retroviruses // Nature.-1985.-V.317.-P.395-403.
47. Gallo R.C. Mechanism of disease induction by HIV // J.Acq.lmmunol.Def.Syndrom.-1990.-Vol.3.-P.3800-3812.
48. Geisler C.H., Philip P., Hansen M.M. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Clonal chromosome abnormalities and prognosis in 89 cases // Eur. J.Haematol.-1989.-V.43.-P.397-408.
49. Gillis S. T-cell-derived lymphokines. // In: Paull W.E., td. Fundamental Immunology: New York: Raven Press.-1989.-P.621-637.
50. Gimble J.M., Pietrangeli C., Henley A. et al. Characteristion of murine bone marrow and spleen-derived stromal cells: Analysis of leucocyte marker and growth factor mRNA transcript levels // Blood.-1989.-V.74.-P.303-309.
51. Greenberger J.S. Is the marrow stroma of AML patients a 'leukemic' stroma? // Exp.Hematol.-1992.-V.17.-P.1041 -1042.
52. Greenberger J.S. The hematopoietic microenvironment //Crit Rev Oncol Hematol.-1991. -Vol.11.-P.65-79
53. Greenberger J.S., Davisson P.B., Gans P.J. Murine sarcomaviruses block corticosteroid induced differentiation of bone marrow preadipocytes assoiciated with long-term in vitro hemopoiesis // Virology.-1979.-Vol.95.-P.317-327.
54. Gresser I., Morel-Maroger L., Chatelet F. et al. Delay in growth and the development of nephritis in rats treated with interferon preparations
55. Han T., Henderson E.S., Emrich L.J., Sandberg A.A. Prognostic significance of karyotypic abnormalities in B- chronic lymphocytic leukemia // Semin.Hematol.-1987.-V.23.-P.257-260.
56. Heinegard D., Olberg A. Structure and biology of cartilage and bone matrix noncollagenous macromolecules // FASEB J.-1989.-V.3.-P.2042-2051.
57. Hines D.L. Lipid accomulation and production of colony stimulating activity by 266 AD cell line derived from mouse bone marrow //Blood.-1983.-Vol.61.-P.397-402
58. Jacobsen K., Osmond D.G. Microenvironmental organization and stromal cell associations of B lymphocyte precursor cells in mouse bone marrow //Eur J. Immunol.-1990.-Vol.20.-P.2395-24005.
59. Jacobsen K., Osmond D.G. Microenvironmental organization and stromal cell associations of B lymphocyte precursor cells in mouse bone marrow //Eur J. Immunol.-1990.-Vol.20.-P.2395-24005.
60. Janovska-Wieczorek A., Tupas J., Friesen I. et al. Kinetics of G-CSF and CSF-1 production in human long-term marrow cultures // Blood.-1988.-V.72 suppl.1 .-P.122a.
61. Janssen J.W.G., Buschle M., Layton M. et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin // Blood.-1989.-V.73.-P.248-254.
62. Jewell A.P., Yong K.L., Wovman C.P., Giles F.J. et al. Cytokine induction of leucocyte adhesion molecule-1 (LAM-1) expression on chronic lymphocytic leukemia cells //Leukemia.-1992.-Vol.6.-P.400-406
63. Juliusson G., Elmborn-Rosenberg A., Litiemark J. Response to 2-clorodeoxyadenosine in patients with B-CLL resistant to fludarabine // N.Engl.J.Med.-1992.-V.327.-P.1056-1061.
64. Juliusson G., Oscier D.G., Fitchett M. et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosome abnormalities // N.Engl.J.Med.-1990.-V.323.-P.720-726.
65. Jurneja H.S., Gardner F.H. Functionally abnormal marrow stromal cells in aplastic anemia// Exp.Hematol.-1985.-V.13.-P.194-2001.
66. Keating A., Gordon M.Y. Hierarchical organization of hemopoietic micrienvironments // Leukemia.-1988.-V.2.-P.766-769.
67. Kettmann R., Prtetelle D., Mammarickx M. et al. Bovin leukemia virus: An exogenous RNA oncogenic virus // Proc.Natl.Acad.Sci.USA -1976.-V.73.-P.1014-1020.
68. K¡mura A., Hyodo H., Nakata Y., Kuramoto A. Chronic lymphocytic leukemia associated with bone marrow fibrosis: possible role of IL-1 in pathogenesis // Am.J.Hematol.-1992.-Vol.43.-P.47-56
69. Kincade P.W., Lee G., Pietrangeli C.E. et al. Cells and molecules that regulate B lymphopoiesis in bone marrow // Ann.Rev.lmmunol.-1989.-V.7.-P.111-143.
70. Kishimoto T. Factors affected B-cell growth and differentiation //Annu Rev lmmunol.-1985.-Vol.3.-P. 133-140
71. Klein G., Klein E. Conditioned tumorgenicity of activated oncogenes // Cancer.-1986.-V.46.-P.3211 -3219.
72. Kodama H., Amagai Y., Koyama H., Kasai S. A new preadipose cell line derived from new born mouse calvaría can promote the proliferation of pluripotent hemopoietic stem cells in vitro //J.Cell.Physiol.-1982.-Vol.112,-P.89-95
73. Koeffler H.P. Myelodysplasia syndromes (preleukemia) // Semin.Hematol.-1986.-V.23.-P.284-295.
74. Koenigsmann M., Griffin J.D., DiCarlo J., Cannistra S.A. Myeloid and eritroid progenitor cells from normal bone marrow adhere to collagen Type I // Dlood.-1992.-V.79.-P.657-665.
75. Kramer M.H., Raghoebier S., Beverstock G.C. et al. De novo acute B-cell leukemia with translocation t(14;18): An entity with a poor prognosis // Leukemia.-1991 .-V.5.-P.473-479.
76. Lagneaux L., Delforge A., Dorval C., Bron D.,Strycmans P. Excessive Production of TGF by bone marrow stromal cells in B-cell CLL inhibits growth of hematopoietic precursors and IL-6 production //Blood.-1993.-Vol.82.-P.2379-2385
77. LaPushin R. W.,T rentin J. Identification of stromal elements in erythroid and neutrophil granuloid spleen colonies: Light and electron microscopy study. // Exp.Hematol.-1977.V.5.-P.505-522.
78. Larsson L.G., Carlsson M., Schena M. et al. lnterleukin-2 enhances the production of tumor necrosis factor-a in activated B-type chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) cells // Leukemia.-1993.-V.7.-P.226-234.
79. Lord B. I. The architecture of bone marrow populations // Intern.J.Cell Cloning.-1990.-V.8.-P.317-333.
80. March J.C.W., Change J., Testa N.G. et al. The hematopoietic defect in aplastic anaemia assessed by long-term marrow culture // Blood.-1990.-V.76.-P. 1748-1756.
81. Mayani H., Guilbert L.J., Janovska-Wieczorek A. Biology of the hemopoietic microenvironment//Eur. J. Hematol.-1992.-Vol.49.-P.225-233
82. Minguell J.J., Martinez J. Growth pattern and function of bone marrow fibroblasts from normal and acute lymphoblastic leukemia patients // Exp.Hematol.-1983.-V.11 .-P.522-526.
83. Mirro J.J., Zipf T.F., Pui C.H. et al. //Acute mixed lineage leukemia: Clinicopathologic correlations and prognostic significance // Blood.-1985.-V.66.-P.1115-1124.
84. Morrison V.A. Chronic leukemia//Cancer J.CIin.-1994.-V.44.-P.353-377.
85. Nagai T., Komatsuda M.,Yamauchi K., Arimori S. Fibroblast colonies in monolayer cultures of human bone marrow // J.Cell.Physiol.-1981.-Vol.108.-P.155-161.
86. Nagaoka T., Kuto F., Watanabe Y. et al. Bone marrow sinus and cell egress in human leukemia: a morphometric study of core biopsies using wide-field electron microscopy// Br.J.Haematol.-1986.-V.63.-P.737-747.
87. Nishikawa S.I.,Ogawa M.Nishikawa S. et al. B lymphopoiesis on stromal cell clone: Stromal cell clones acting on different stages of B cell differentiation // Eur.J.lmmunol.-1988.-V.18.-P.1767-1774.
88. O'Brien S., Del Giglio A., Keating M. Advances in biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia// Blood.-1995.-V.85.-P.307-318.
89. Ohyashika K., Sasao I., Ohyashika J.H. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis // Cancer.-1991 .-V.68.-P.178-184.
90. Opstelten D., Osmand D.G. Pre B cells in mause bone marrow immunofluorescence stathmokinetic studies of proliferation of cytoplasmic chain bearing cells in normal mice//J.lmmunol.-1983.-Vol.131.-P.2635-2702.
91. Owen M. Marrow stromal stem cells.//J.Cell Sci.-1988.-suppl.10.-P.63-76
92. Panayiotidis P., Jones D., Ganeshaguru K., Foroni L., Hoffbrand A.V. Human bone marrow stromal cells prevent apoptosis and support the survival of chronic lymphocytic leukemia cells in vitro //Br.J.Haematol.-1996.-Vol.92. -P.97-103
93. Parfitt A.M., Plasma calcium control at quiescent bone surface: a new approach to the homeostatic function of bone lining cells // Bone.-1989.-V.10.-P.87-88.
94. Payne C.M., Greenberg B., Cromey D., Woo L. Morphological evidence of an altered bone marrow microenvironment in patients with acute nonlymphoblastic leukemia and myelodisplastic disorders// Exp. Hematol.-1987.-Vol. 15.-P.143-151.
95. Peck W.A., Woods W.L. The cells of bone // Osteoporosis. Etiology, diagnosis and management. Ed. by B.L. Riggs.- N.Y.,1988.-P.1-45.
96. Poiesz B.J., Ruscetti F.W., Gazdar A.F et al. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patients with cutaneous T-cell lymphoma // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1980.-V.77,-P.7415-7422.
97. Preti A., Huh Y., O'Briens et al. Myeloid markers in adults acute lymphoblastic leukemia: correlation with patient and disease characteristics with prognosis// Blood.-1993.-V.82.-P.57a (abstr.,suppl.1)
98. Pui C.H. Acute leukemias with the t(4;11)(q21 ;q23) // Leuk.Lymph.-1992.-V.7.-P.173-179.
99. Pui C.H., Behm F.G., Crist W.M. Clinical and biological relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood.-1993.-V.82.-P.343-351.
100. Rai K., Sawitsky A., Cronkite E., et al. Clinical staging of Chronic lymphocytic leukemia //Blood.-1975.-Vol.46.-P.216-224
101. Raimondi S.C., Behm F.G., Roberson P.K. et al. Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(1;19) // J.CIin.C)ncol.-1990.-V.8.-P.1380-1387.
102. Raimondi S.C.,Behm f.G., Roberson p.k. et al. Cytogenetics of childhood T-cell leukemia//Blood.- 1988.-v.72.-p. 1560-1569.
103. Reddi A., Huggins C. Biochemical sequences in the transformation of normal fibroblasts in adolescent rats// Proc.Natl.Acad.Sci.-1972.-V.69.-P.1601-1605.
104. Rieder H., Ludvig W.D., Gassmann W. et al. Chromosomal abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: Results of the German ALL/AUL Study Group// Recent Results Cancer Res.-1993.-V.131 .-P.133-146.
105. Robret S., Stephan C.R., Klille C. Impaired ability of bone marrow stromal cells to support B-lymphopoiesis with age //Blood.-1998.-Vol.91. -P.75-78
106. Ryan D.H., Liesveld J.L., Nuccie B.L., et al Citokine Regulation of early human lymphopoiesis//J. lmmunol.-1994.-Vol. 152,-P.5250-5263.
107. Saven A., Lemon R.H., Kosty M et al. // 2-Clorodeoxyadenosine (2-CDA) activity in patients with previosly untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) // Blood.-1993.-V.82 (abstr.,suppl.1).-P.445a.
108. Schmidt J.A., Mizel S.B., Cohen D., Green I. Interleukin 1, a potential regulator of fibroblast proliferation// J. lmmunol.-1982.-Vol.128.-P.2177-2182.
109. Shaklai M . Cellular components of stroma in vivo in comparison with in vitro systems.// In: Tavassoli M. ed. Handbook of the hemopoietic microenvironment. Humana Press. Inc.-1989.-P.219-251.
110. Shaklai M., Tavassoli M. Cellular relationship in the rat bone marrow studied by freez-fracture and lanthanum impregnation thin sectioning electron microscopy.// J.UItrastruc.Res.-1979.-V.69.-P.343-361.
111. Shena M., Larsson L.G., Gottardi D., et al. Growth and differentiation associated of bcl-2 in B-CLL cells //Blood.-1992.-Vol.79.-P.2981-2988
112. Smetana K., Gyorkey F., Giorkey P., Busch H. Compact filamentous bodies of nuclei and nucleoli of human prostate gland// Exp. Cell. Res.-1971.-Vol. 64.-P. 133-145.
113. Tavassoli M., Yoffey J.M. Bone marrow: Structure and function // New York: Alan R. Liss., lnc.-1983.-P.47-64.
114. Trentin J. Hemopoietic microenvioronment//ln: Tavassoli M. ed. Handbook of the hemopoietic microenvironment. Humana Press., lnc.-1989.-P.1-86.
115. Urist M. Bone: Formation by autoinduction // Science.-1965.-V.150.-P.893-899.
116. Varmus H.E. The molecular genetics of cellular oncogenes // Ann.Rev.Genet.-1984.-V.18.-P.553-561.
117. Vilcek J., Paiombella V.J., Henriksen-Destefano D., et al. Fibroblast growth enhancing activity of tumor necrosis factor and its relationship to other polypeptide growth factors//J. Exp. Med.-1986-Vol.163.-P. 632-640.
118. Virgillio J.F., Moscinski L.C., Ballester O.F. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) in elderly patients//Hematol.Oncol.-1993.-V. 11.-P. 121-126.
119. Vuillet-Gaugler M.H., Breton-Gorius J., Vainchenker W. et al. Loss of attachment of fibronectin with terminal human erythroid differentiation // Blood.-1990.-V.76.-P.865-873.
120. Weber M.C., Tykosinki M.L. Bone marrow stromal cell blockade of human leukemic cell differentiation// Blood.-1994.-Vol. 83.-P.2221-2227.
121. Weinberg R.A. The action of oncogenes in the cytoplasm and nucleus //Science.- 1985.-V.230.-P.770-776.
122. Weiss L., Sakai H. The hemopoietic stroma //Am.J.Anat.-1984.-V.170.-P.447-459.
123. Westbrook C.A., Hooberman A.L., Spino C. et al. Clinical significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study (8762) // Blood.-1992.-V.80.-P.2983-2997.
124. Westen H., Baiton D.F. Association of alkaline-phosphatase-positive reticulum cells in bone marrow with granulocytic precursors.// J.Exp.Med.-1979.-V.150.-P.919-937.
125. Wight T.N., Kinsella M.G., Keating A., Singer J.W. Proteoglicans in human long-term marrow cultures: Biochemical and ultrastructural analyses // Blood.-1986.-V.67.-P1333-1343.66
126. Wittlock C.A., Witte O.N. Long term culture of B lymphocytes and their precursors from murine bone marrow // J.Immunol.Methods.- 1982.-V.67.-P.353-359.
127. Yamazaki K., Zacharov Y., Simmons P.J., et all A comparative morphometric study on the ultrastructure of adherent cells in long-term bone marrow culture from normal and congenitally anemic mice// Blood Cells.-1989.-Vol. 5.-P.343-351.
128. Zipori D., Van Bekkum D.W. Changes in the fibroblastoid colony forming unit population from mouse bone marrow in early stages of Soule virus induced murine leukemia// Exp. Hematol.-1979.-Vol. 7.-P. 137-144.
129. Zuckerman K.S., Prince C.W., Gay S. The hemopoietic extracellular matrix // In Tavassoli M., ed. The handbook of the hemopoietic microenvironment. Humana Press lnc.-1989.-P.399-432.1989.67