Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессировании хронической почечной недостаточности

На правах рукописи

Бадаева Саглар Владимировна

Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессировали!! хронической почечной недостаточности

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 00 05 - «Внутренние болезни»

Москва - 2007

003069332

Работа выполнена в ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава и ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, Профессор

Томилина Наталья Аркадьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Козловская Лидия Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Ольхин Валерий Александрович

Ведущая организация

ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского» МЗ МО

на заседании диссертационного совета Д 208 041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, г Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г Москва, ул Вучетича, д 10а) Автореферат разослан «_»_2007

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балуда М В.

Защита состоится «

»

2007г в_часов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Несмотря на прогресс в лечении терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) и широкое внедрение в клиническую практику методов заместительной почечной терапии (ЗПТ), продолжительность и качество жизни больных с этой патологией является актуальной проблемой современной нефрологии В значительной мере это определяется высоким риском развития у этой категории больных патологии сердечно-сосудистой системы, и вопросы ее ускоренного формирования и прогрессирования при хронической болезни почек (ХБП) находятся в центре внимания современной нефрологии

К настоящему времени можно считать доказанным, что снижение функции почек является независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [Henry 2002, Vanholder 2005] Показано, что вероятность последних возрастает уже при умеренном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и увеличивается далее по мере прогрессирования ХПН, достигая максимума в ее терминальной стадии Как следствие, в условиях ЗПТ кардиоваскулярная заболеваемость, независимо от возраста, многократно превышает таковую в общей популяции Она является главной причиной смерти больных, получающих лечение диализом [Бикбов Б Т. 2004, Андрусев AM, 2005, Valderrabano F, 1996] Таким образом, профилактика и лечение ССЗ при ХПН, в том числе на ее ранних стадиях, являются необходимой предпосылкой улучшения отдаленных результатов диализа и трансплантации почки

Высокий риск развития ССЗ при ХБП, как полагают, обусловлен сочетанным действием традиционных и обусловленных уремией, нетрадиционных, факторов, и именно многофакторная природа сердечнососудистой патологии при ХПН является в настоящее время объектом пристального изучения Очевидно, что идентификация механизмов ее формирования и прогрессирования является необходимой предпосылкой для

л Ъ

j

улучшения результатов долговременной ЗПТ Этот вопрос представляется еще более актуальным в аспекте данных о непрерывном росте в последние 15-20 лет числа больных, страдающих хронической почечной недостаточностью [Бикбов Б.Т, Томилина Н.А, 2005 Moeller S, 2002], а также результатов популяционных исследований, демонстрирующих значимый вклад ХБП в кардиоваскулярную смертность населения

В структуре сердечно-сосудистой патологии при ХБП особое место занимает гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) Полагают, что она формируется первоначально как адаптивный процесс, направленный на поддержание нормальной функции сердца в условиях перегрузки миокарда, но далее приобретает характер та1-адаптации, становясь структурной основой сердечной недостаточности, ишемии миокарда и нарушений ритма сердца

У больных, получающих лечение хроническим диализом, ГЛЖ является значимым предиктором неблагоприятного прогноза, ассоциированным с существенным повышением риска смерти, и большинство исследований, посвященных проблеме ремоделирования миокарда при ХБП, относится к диализной стадии заболевания [Foley R, 1995, Parfrey Р , 1996] В то же время не вызывает сомнения, что ГЛЖ может возникать и на додиализной стадии ХПН, причем она выявляется тем чаще, чем ниже СКФ [Волгина Г В, 2003, Levm А, 1996] Однако данные о частоте ГЛЖ в разных стадиях ХБП не однозначны и требуют уточнения

К настоящему времени показано, что ГЛЖ при ХБП имеет многофакторную природу При этом достаточно подробно изучена роль в ее формировании гемодинамических факторов, тогда как значение негемодинамических механизмов остается предметом интенсивных исследований Практически не изучена связь ремоделирования миокарда с присущими ХПН гомеостатическими сдвигами. Не выяснена последовательность включения отдельных патофизиологических механизмов ГЛЖ по мере прогрессирования ХБП Нуждаются в уточнении и данные о возможности регресса ГЛЖ Они касаются, в основном, лишь значения

коррекции гемодинамических факторов риска ГЛЖ, тогда как роль воздействия на негемодинамические факторы практически не изучена Вместе с тем выяснение этих вопросов является необходимым условием разработки новых подходов к предупреждению формирования и торможению прогрессирования ГЛЖ, что, в свою очередь, имеет первоочередное значение для улучшения результатов долговременной ЗПТ, снижения смертности больных, повышения уровня их медико-социальной реабилитации и, следовательно, качества жизни

Цель исследования

изучить частоту гипертрофии левого желудочка и ее патогенетические механизмы на додиализном этапе хронической болезни почек недиабетической природы и оценить их роль на каждой стадии снижения функции почек

Задачи исследования

1 Изучить связь гипертрофии миокарда со степенью снижения функции почек на додиализном этапе ХПН

2 Проследить динамику и оценить связь ремоделирования миокарда с показателями артериального давления (АД) и уровня в крови гемоглобина (НЬ), общего кальция (Са), неорганического фосфора (Р), альбумина, С-реактивного белка (СРБ) и паратиреоидного гормона (ПТГ) по мере прогрессирования ХПН

3 Оценить значение гемодинамических и негемодинамических факторов риска ГЛЖ последовательно в третьей, четвертой и пятой стадиях на додиализном этапе ХБП

4 Выявить факторы, влияющие на динамику развития ГЛЖ

5 Оценить функциональное состояние миокарда и изучить геометрию левого желудочка (ЛЖ) при прогрессировании ХБП, и проанализировать вклад отдельных факторов риска в формирование концентрической и эксцентрической ГЛЖ

Научная новизна исследования

Впервые изучена связь между ГЛЖ и гомеостатическими сдвигами, закономерно возникающими при снижении функции почек Подробно проанализирована корреляция этих сдвигов с ремоделированием ЛЖ по мере прогрессирования ХБП, что позволило уточнить патогенетическое значение отдельных гемодинамических и негемодинамических механизмов на каждом этапе снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и сформулировать представление о последовательном включении отдельных факторов, стимулирующих формирование ГЛЖ, при прогрессирующей ХБП В частности установлено, что артериальная гипертония (АГ) является фактором, инициирующим ГЛЖ на ранних стадиях снижения функции почек, анемия и нарушения метаболизма кальция усугубляют ремоделирование миокарда в стадии выраженной ХПН, а синдром хронического воспаления играет наиболее существенную роль в терминальной стадии заболевания

Впервые выявлена не зависимая от снижения СКФ, гиперфосфатемии и уровня ПТГ крови связь между гипокальциемией и ремоделированием ЛЖ, что может указывать на рочь дефицита активного метаболита БЗ (Д-гормона) в патогенезе ГЛЖ при ХБП

Получены новые данные, не только подтверждающие возможность регрессии ГЛЖ даже при прогрессировании ХБП, но и демонстрирующие, что условиями такой регрессии является нормализация уровня АД, гемоглобина и общего кальция крови.

При оценке функционального состояния миокарда применен специальный подход, исключающий влияния возрастных изменений, что позволило получить не известные ранее данные о непосредственной связи между диастолической дисфункцией и заболеванием почек

Практическая значимость работы

Полученные данные существенно дополняют существующие представления о терапевтической стратегии и тактике, нацеленной на профилактику формирования и торможение прогрессирования ГЛЖ при ХБП Они убедительно демонстрируют, что лечебные мероприятия необходимо начинать на самых ранних стадиях ХПН (не позднее 3 стадии болезни), когда очевидные гомеостатические сдвиги отсутствуют и первостепенную важность имеет эффективная гипотензивная терапия, обеспечивающая достижение «целевого систолического АД» не выше 130 мм рт ст При прогрессировании ХБП до 4 стадии, для которой характерны снижение НЬ крови и нарушения гомеостаза Са и Р, помимо эффективного контроля АД, необходима коррекция анемии с достижением целевого уровня НЬ 120 г/л и гипокальциемии Из полученных в работе данных следует, что обязательным условием профилактики и торможения прогрессирования ГЛЖ является не только нормализация АД и НЬ, но и восстановление нормального уровня Са крови Очевидно, что мониторирование показателей АД, НЬ и биохимических анализов крови в ходе их коррекции служит одним из условий эффективности проводимых мероприятий

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности Московского городского нефрологического центра и отделения нефрологии ГКБ№52

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 работы в журнале, рекомендуемом ВАК

Апробация работы Апробация работы состоялась 29 сентября 2006г. на заседании кафедры нефрологии ГОУ ВПО МГМСУ, отделения нефрологии и проблем трансплантированной почки ФГУ НИИТиИО, а также сотрудников ГКБ N52 г.Москвы Материалы и основные положения диссертации доложены и

обсуждены на Юбилейной конференции МГНЦ «Актуальные проблемы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Москва, 2004г), на УП Российско-французской школе-семинаре «Передовые рубежи нефрологии» (Москва, апрель 2004г), на IV конференции Российского диализного общества (Репино, сентябрь 2005г), на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г), на заседании нефрологической секции Московского городского общества терапевтов (Москва, апрель 2006г), на Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика» (Москва, октябрь 2006г ), на заседании Московского городского научного общества терапевтов (Москва, октябрь 2006г), I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2006г), на конгрессе Американского общества нефрологов (Сан Диего, ноябрь 2006г)

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 25 рисунками и 15 таблицами Список литературы включает 29 отечественных и 152 зарубежных источника

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены у 128 больных (55% женщин и 45% мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет (в среднем 42±11 лет)

ХБП чаще всего (в 37% случаев) была представлена хроническим гломерулонефритом, вслед за которым по частоте следовали поликистоз почек (15%) и хронический пиелонефрит (14%) Частота других нефропатий находилась в диапазоне 5-9%.

СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, в среднем во всей группе обследованных составляла 24,2 ±14,8 мл/мин При этом у 29% (п=37) больных он находилась в диапазоне 30-60 мл/мин, что соответствовало 3 стадии по классификации КЛЭОСН У 45% (п=57) больных имела место 4 стадия ХБП

(СКФ 15-30 мл/мин), 5 стадия (СКФ <15 мл/мин) - у 26% (п=34) больных (классификация K/DOQI, 2002г)

Наряду с общеклиническим наблюдением и специальным контролем АД, у всех больных определялись уровни в крови НЬ, креатинина, общего кальция, неорганического фосфора, альбумина, СРБ и ПТГ

Показатели НЬ, а также уровней Са, Р и ПТГ крови определялись до назначения соответствующей корригирующей терапии При оценке АГ оценивались «офисное» АД, данные о его характерном уровне в прошлом, а также длительность АГ Гипотензивная терапия применялась у подавляющего большинства больных, была, как правило, комбинированной и включала от 2 до 4 препаратов, в том числе Р-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы АПФ (иАПФ) и фуросемид Ингибиторы АПФ применялись у 62% больных, в том числе в 20% - в качестве монотерапии

О ГЛЖ судили по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в М-режиме, выполненной на кафедре госпитальной терапии №2 РГМУ. При этом, массу миокарда левого желудочка (MMJDK) оценивали по формуле Devereux [Devereux R et al, 1977] Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела ГЛЖ констатировали при ИММЛЖ>134 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин [Savage D et al, 1987] Степень ГЛЖ оценивали по проценту превышения величины ИММЛЖ верхней границы нормальных значений (ДИММЛЖ) Относительную толщину стенок (ОТС) левого желудочка рассчитывали как отношение сумм толщин задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки к конечному диастолическому размеру (КДР), то есть по формуле ОТС= (ТЗСЛЖ+ТМЖП)/КДР [Шиллер Н, Осипов МА, 1993] Нормальную геометрию ЛЖ констатировали при нормальном показателе ИММЛЖ и ОТС<0,45 При ОТС>0,45 и нормальном ИММЛЖ диагностировали концентрическое ремоделирование В случае, когда ИММЛЖ превышал норму и ОТС>0,45, устанавливали концентрическую гипертрофию, а в случае

увеличения ИММЛЖ и ОТС<0,45 - эксцентрическую гипертрофию [Ganau А etal., 1992]

У 35 больных в течение 12-месячного периода была прослежена динамика ИММЛЖ Отсутствие динамики констатировали, если ИММЛЖ не отличался от исходного более чем на 10%

Статистический анализ данных Статистическая обработка материала была выполнена с использованием программы SPSS 11 5 для Windows. При сравнительном анализе независимых групп, не подчиняющихся нормальному распределению, применялись тесты Крускела-Уоллиса и Манна-Уитни Для сравнения зависимых выборок, не подчиняющихся нормальному распределению, были применены тест Фридмана и тест Уилкоксона Для анализа связи между двумя признаками применялся метод ранговой корреляции по Спирмену Для исключения искажающей переменной и проверки независимого влияния признака на переменную применялся метод частичной корреляции Для оценки влияния множества факторов на зависимую переменную и анализа их связи с ней, был проведен множественный регрессионный анализ пошаговым методом (Гланц С., 1999)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Частота гипертрофии левого желудочка на додиализном этапе ХПН и факторы риска ее формирования

ГЛЖ была диагностирована у 58% из общего числа обследованных больных Концентрическое ремоделирование миокарда было выявлено в 17% случаев Лишь у 27% обследованных пациентов ЭхоКГ оказалась нормальной С целью выявления возможных факторов риска ремоделирования ЛЖ на первом этапе работы мы сопоставили изученные нами клинико-лабораторные параметры в 2 подгруппах больных, выделенных по наличию/отсутствию ГЛЖ (таб 1)

Таблица 1

Важнейшие демографические и клинико-лабораторные параметры у больных, раз пинавшихся наличием/ отсутствием ГЛЖ

Параметры Больные без ГЛЖ, Больные с ГЛЖ, Р

п— 56 (44%) п=72 (56%)

Возраст, лет 40±13,5 46±8,5 0,024

Мужчины (%) 52% 39% 0,213

Ссг, мл/мин 27(17,46) 18(11,23) 0,002

НЬ, г/л 109 (94,123) 96 (83,111) 0,008

Длительн анемии, мес 3(0,12) 12(0,24) 0,051

Са общий, ммоль/л 2,4 (2,2,2,4) 2,1(2,2,3) 0,003

Р, ммоль/л 1,6(1,3,1,9) 1,8(1,5,2,2) 0,011

Са Р, ммоль2/л3 3,64 (3,4,3) 4,0 (3,3,4,6) 0,086

ПТГ, пг/мл 216(99,579) 296(206,529) 0,292

Альбумин крови, г/л 40,7(38,4, 42) 39(36,42) 0,09

СРБ, мг/л 1,2(0,7,3,3) 2,7(1,2,9,7) 0,01

САД, мм рт ст 130(120,150) 140(130,160) 0,002

ДАД, мм рт ст 90(80,95) 90(80,100) 0,117

Среднее АД, мм рт ст 100 (93,113) 106(100,120) 0,016

Пульсовое давление 50(40,60) 50(41,70) 0,007

Длительность АГ, мес 60(2,117) 84(36,168) 0,022

Терапия иАПФ** 46% 57% 0,71

Значения представлены как медиана с интерквартильным размахом Возраст представлен в виде среднего значения со стандартным отклонением

** Влияние терапии ингибиторами АПФ анализировалось только в случаях, когда эти препараты применялись регулярно в течение не менее б мес САД - систолическое АД, ДАД- диастолическое АД

Как показано в таб 1, больные с ГЛЖ оказались несколько, но статистически значимо старше, имели более низкие уровни Ссг, НЬ и общего Са крови При этом у них были выше АД, а также уровни в крови Р и СРБ Оказалось также, что ГЛЖ ассоциировалась с более продолжительным периодом как АГ, так и анемии Различия в уровне альбумина крови не достигали статистической значимости Уровень ПТГ крови у больных с ГЛЖ и без нее также значимо не различался Не выявлено связи и между ГЛЖ и полом пациентов Доля больных, получавших иАПФ, в подгруппах больных с ГЛЖ и с нормальным ИММЛЖ, значимо не различалась

Корреляционный анализ подтвердил связь показателей ИММЛЖ с возрастом, хотя последний в изученной нами выборке и не превышал 55 лет а также с величиной клиренса креатинина и НЪ крови (таб 2, рис 1)

О 10 20 30 40 50 60

клиренс креатмнина мл/м*м

Рис. 1. Связь между массой миокарда левого желудочка и клиренсом креатинина (г=-0,373, р<0.001)

о ео 120 *ао »о к» эбо о >оо 2го эоо *оо 5го

Длительность артериальной тпвртонт шс длительность артериальном ™п©ртонии мс

Рис. 2А, Б: Связь между массой миокарда и длительностью артериальной гипертонии: А) в 3 стадии ХБП (г=0.491; р=0 006); Б) в 3-5 стадиях ХБП (г=0.277, р=0 004)

Значения ИММЛЖ прямо зависели от уровня АД и длительности АГ (рис 2 А, Б, таб 2), а также от концентрации СРБ крови (рис 3 А, Б) и обратно -от уровня альбумина крови (таб 2)

0 10 20 Э0 40 о 20 40

С-рбактивныи белок, мг/л С-рвагтивный белок мг/дл

Рис. ЗА, Б: Связь мевду массой миокарда и уровнем СРБ крови: А) в 5стадии ХБП (г=0,б18; р<0,001); Б) в 3-5 стадиях ХБП (г=0,302; р=0,004)

и

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между исследованными | параметрами и ИММЛЖ

параметры г Р

Возраст, лет 0,297 0,001

ССг, мл/мин/ -0,384 0,001

НЪ, г/л -0,213 0,017

Са, ммоль/л -0,323 0,001

Р, ммоль/л 0,283 0,002

Са Р, ммоль2/л2 0,192 0,047

ПТГ, пг/мл 0,108 0,299

Альбумин, г/л -0,216 0,023

СРБ, мг/дл 0,325 0,003

САД, мм рт ст 0,362 0,001

ДАД, мм рт ст 0,247 0,028

Среднее АД, мм рт ст 0,247 0,006

Длительность АГ, мес 0,277 0,004

Длительность анемии, мес 0,138 0,224

Кроме того, удалось установить корреляцию показателей ИММЛЖ с концентрациями неорганического Р и Са крови (таб 2, рис 4А, рис 5А) при отсутствии связи с уровнем ПТГ (рис 4Б) Последние, как известно, обусловлены при ХБП снижением функции почек Поэтому для выяснения, в какой мере выявленная корреляция отражает непосредственную связь сдвигов гомеостаза Са и Р с ГЛЖ, либо она является лишь следствием совпадающего влияния снижения функции почек на уровень Са и Р, с одной стороны, и на ИММЛЖ, с другой стороны, мы применили метод частичных корреляций Такой подход позволяет исключить зависимость найденной корреляции от снижения СКФ и выявить непосредственное влияние изучаемого сдвига на величину ИММЛЖ Применение метода частичных корреляций не подтвердило непосредственную связь между уровнем Р крови и ИММЛЖ, что позволяет рассматривать обнаруженную нами корреляцию лишь как отражение совпадающего, одновременного влияния снижения СКФ на уровень Р крови, с

одной стороны, и ремоделирование миокарда, с другой стороны (рис 5А,Б) В то же время метод частичных корреляций подтвердил значимую обратную линейную связь между уровнем Са крови и ИММЛЖ (рис 4А)

обихй кальции ыиоль/л

200 КО МО »00

Паратгормон л г/мл

Рис. 4 А) Связь между уровнем общего кальция крови и массой миокарда(г=-0,323; р<0,001) и Б) отсутствие связи между массой миокарда и уровнем ПТГ(г =0,108, р=0,299)

I 1 |»

8 М' £

2 150'

|

0 1 2 Э 4 5 0 10 20»«»еоТО

наорткичвоми фосфор ммольй! клиренс крватшмна ня/мин

Рис.5. А) Связь мезаду ИММЛЖ и концентрацией фосфора, опосредованная (г=0,065, р=0,486 метод частичных корреляций) зависимостью концентрации фосфора от клиренса креатинина (г=-0,738, р<0,001) - (рис. 5Б).

Множественный линейный регрессионный анализ с включением в модель возраста, СКФ, уровней в крови Нв, Са, Р, альбумина и СРБ, а также САД и длительности АГ выявил независимое от участия других факторов влияние на величину ИММЛЖ возраста, гипокальциемии, САД и концентрации СРБ крови, что подтверждает их самостоятельное патогенетическое значение (таб.3) Предсказательная способность модели по коэффициенту детерминации Я2 составила при этом 0,397

Таблица 3

Результаты множественного линейного регрессионного анализа значения отдельных факторов риска ГЛЖ

Предикторы ГЛЖ В Р

САД, мм рт ст 0 269 0 008

Са общий, ммоль/л -0,263 0,006

Возраст, лет 0,318 0,001

СРБ, мг/дл 0,217 0,026

Если полученные нами данные о патогенетической роли в ремоделировании миокарда возраста и уровня САД полностью согласуются с современными представлениями, то значение таких факторов как гипокальциемия и СРБ требует дальнейшего углубленного изучения Важно подчеркнуть, что значение гипокальциемии как фактора риска ГЛЖ выступает в наших исследованиях вне зависимости от действия гиперфосфатемии и гиперпапатиреоза. Это позволяет предположить значение в патогенезе ГЛЖ у обследованных больных весьма свойственного ХБП дефицита другого кальций-регулирующего гормона - Д-гормона (активного метаболита витамина БЗ), маркером которого может выступать гипокальциемия Это предположение подтверждается рядом литературных данных, демонстрирующих плейотропные эффекты Д-гормона, в том числе его действие на миокард [1л УС е1 а1, 2005, Апскезэ Э, 2006]

Роль хронического воспаления и специально ряда провоспалительных цитокинов в ремоделировании миокарда также обсуждается в современной литературе, но конкретные механизмы этого воздействия пока остаются невыясненными

Таким образом, результаты изложенного этапа исследования полностью согласуются с современными представлениями о мультифакториальной природе ГЛЖ при ХБП, а также о значении в ее формировании возраста и таких признанных гемодинамических факторов как АГ и анемия Наряду с этим удалось установить связь между ремодеяированием ЛЖ на додиализной стадии

ХБП и гипокальциемией, с одной стороны, и синдромом хронического воспаления, с другой стороны Частота гипертрофии левого желудочка и роль отдельных факторов в ее формировании на разных стадиях ХБП

Частоты ГЛЖ была минимальной (32%) в 3 стадии ХБП, возрастала почти в 2 раза в 4 стадии (61%) и достигала максимума (74%) в 5 стадии (таб 4) Принимая во внимание уже отмеченные выше многофакторную природу ГЛЖ, с одной стороны, и несомненную связь ее формирования с прогрессирующим снижением функции почек, с другой стороны, на следующем этапе работы мы предприняли исследование, направленное на выяснение возможной последовательности включения отдельных ремоделирующих воздействий при прогрессировании ХБП. С этой целью мы проследили динамику АГ, а также других выявленных факторов риска по мере прогрессирования ХБП от 3 к 5 стадии ХБП и проанализировали связь между их сдвигами и изменениями ИММЛЖ

Оказалось, что для 3 стадии ХБП существенные сдвиги прослеженных гомеостатических параметров не характерны (таб 4) Соответственно, значения медианы каждого из них оставались в нормальных пределах. Единственным фактором риска ГЛЖ, значение которого выявилось в этой стадии болезни, была АГ При этом важно подчеркнуть, что величина ИММЛЖ коррелировала не только с уровнем АД, но и с длительностью АГ (рис. 2А, таб 2) Таким образом, АГ, по-видимому, является первым среди изученных нами механизмов, стимулирующих ремоделирование ЛЖ при ХБП

В 4 стадии ХБП, когда медиана Ссг снижалась до 20 (18, 24) мл/мин, значимое увеличение ИММЛЖ и двукратное учащение ГЛЖ сопровождалось присоединением другого гемодинамического фактора - анемии. Кроме того, на этой стадии болезни выявлялось значение гипокальциемии корреляция уровня общего Са с ИММЛЖ в 4 ст ХБП характеризовалась г= - 0,308, р=0,024

Таблица 4

Динамика частоты ГЛЖ, показателей ИММЛЖ и параметров гомеостаза по мере прогрессировать хронической болезни почек

Показатель ХБП Зет ХБП 4 ст ХБП 5 ст

(п=37) (п=57) (п=34)

Ссг, мл/мин 45 (37,51) 20(18,24) 9,6(8,11)

Возраст, лет 41±12,4 43±11,2 46±9,7

НЬ,г/л 121 (100, 143 ) 104(92, 113 )** 80 (67, 96)**

Са, ммоль/л 2,4 (2,3, 2,5 ) 2,2 (2,0,2,4)** 2,1 (1,9,2,3)

Р,ммоль/л 1,3 (1,1, 1,5) 1,7(1,5, 1,9)** 2,5(1,9,3,0)**

Са Р, ммоль2/л2 3,0 (2,5, 3,5) 3,8 (3,3, 4,3) ** 5,0 (4,2, 6,1) **

ПТГ, пг/мл 137(76, 206) 424 (287, 698) ** 263 (158, 565)

СРБ, мг/дл 1,2 (0,9,3,0) 1,3 (0,7, 2,7) 9,0 (3,0,18) **

Альбумин, г/л 40 (38, 42) 41 (38,42) 35(29,42)**

Длительность АГ 48(15,138) 84 (48, 168) 69(24,132)

Длительн анемии 0 (0, 5) 12 (3, 24) 115(5,24)

САД, мм рт ст 133 (130,150) 130(130,140) 160 (140,170) **

ДАД, мм рт ст 90(80,100) 90 (80, 90) 90 (85, 100)

Среднее АД,мм рт ст 102 (97,39) 100(95,112) 113(107,120)**

ИММЛЖ, г/м2 104 (80,135) 136 (118,159) ** 140 (128,160)

Частота ГЛЖ 32% 61%* 74%

статистически значимые различия в каждой группе в сравнении с предыдущей (*)- р<0 01, (**) -различие р<0,001

В терминальной стадии ХБП к числу действующих факторов риска присоединилось влияние воспаления, на что указывало значимое повышение СРБ и снижение альбумина крови Таким образом, максимальная частота ГЛЖ именно в этой стадии может быть объяснена суммирующим воздействием всех изученных нами факторов, включая и дополнительный эффект синдрома хронического воспаления

Регресс ГЛЖ и факторы, ее определяющие Возможность регрессии ГЛЖ при ХБП или, по крайней мере, торможения ее прогрессирования, является на сегодняшний день предметом специальных исследований При этом изучается значение, главным образом, коррекции гемодинамических факторов - АГ и анемии Результаты исследований, проведенных по этому поводу, неоднозначны В то время как одни авторы констатируют положительное влияние на массу миокарда нормализации АД н Нв крови, другие его не выявляют [London G et al, 2001, Levin A. et al, 1996;

Foley R, 2000] Противоречивость этих данных в значительной мере может быть связана с различиями в составе прослеженных выборок, и, в частности, в отличиях в выраженности и сочетании у обследованных больных различных факторов риска ГЛЖ

Мы изучили динамику массы миокарда в течение 12 месяцев у 35 больных Из них у 6 больных наблюдалось прогрессирование ГЛЖ, у 9 - ее регресс (рис 6А), а у 20 больных, не имевших ГЛЖ к началу исследования, значимая динамика ИММЛЖ отсутствовала

Регресс ГЛЖ наблюдался даже при низких значениях Ссг (таб 5) Последний у 2 из 9 больных был заметно снижен уже с начала наблюдения, а у 5 других - резко снизился в процессе наблюдения Лишь у 2 больных, у которых мы констатировали регресс ГЛЖ, Ссг имел тенденцию к увеличению (рис 6Б) Этот процесс, как видно из таб 5, наблюдался на фоне постепенной нормализации АД, гемоглобина и Са крови В то же время прогрессированию ГЛЖ, которое мы констатировали примерно при такой же динамике Ссг, как в предыдущей группе больных, сопутствовали стойкое повышение САД на протяжении всего срока наблюдения, снижение НЬ крови и усугубление к бмес наблюдения гипокальциемии

Таблица 5

Динамика некоторых параметров у больных с прогрессированием/регрессом ГЛЖ

Показатель прогрессирование ГЛЖ (11= 6) регресс ГЛЖ (п= 9)

Исх 6 мес 12 мес Исх 6 мес 12 мес

ИММЛЖ,г/м* 131(118,152) 151(133,174) 172(134,173) 153(149,160) 135(130,149) 107(98,146)

Ссг,мл/мин 18(17,19) 15(13,16) 13(12,14)* 23(19,24) 17(14,23) 13(12,26)

САДмм рт ст 140(130,150) 140(130,140) 140(140,150)" 140(130,140) 140(125,140) 130(115,130)

Нв, г/л 114(105,118) 106(101,111) 102(100,112)" 105(98,135) 114(110,129) 130(120,132)*

Са, ммоль/л 2,1(2,0,2,3) 1,9(1,7,2,0)" 2,3(1,8,2,4) 2,1(2,0,2,3) 2,3(2,2,2,4) 2,25(2,2,2,3)

Р,ммолъ/л 1,5(1,4,1,5) 1,6(1,5,1,8) 1,7(1,6,2,0) 1,4(1,3,1,7) 1,57(1,4,1,7) 1,8(1,5,2,0)

ПТГ,пг/мл 358(273,492) 634(393,697) 458(227,493) 360(288,398) 287(234,350) 114(70,168)

*- р<0 05 в сравнении с исходным показателем, "- р<0,05 в сравнении с соответствующим показателем у бочьных с регрессом ГЛЖ

ИММЛЖ, г/м1 Ссг. мл/мин

о ^ исх 6 мес 12мес ® исх 6 мес 12мес

Рис. 6. Динамика индекса массы миокарда и клиренса креатинина у 9 больных с

регрессом ГЛЖ.

В группе больных, у которых ГЛЖ отсутствовала к началу и на всем протяжении наблюдения, концентрация Са в крови в течение года не снижалась ниже нормальных значений, медиана уровня НЬ не была ниже 110 г/л, а САД-выше 130 мм рт ст

Таблица 6

Динамика некоторых исследуемых параметров у больных без ГЛЖ

Показатель отсутствие ГЛЖ (п= 20)

Исх 6 мес 12 мес

ИММЛЖ, г/м2 103(81,115) 90(72,98) 105(95,114)

Ссг, мл/мин 27(22,35) 20(19,40)* 20(11,26)

САД, мм рт ст 125(120,130) 130(120,140) 130(120,140)

Нв, г/л 112(99,142) 113(109,138) 112(102,124)

Са, ммоль/л 2,4(2,3,2,43) 2,4(2,2,2,5) 2,25(2,2,2,4)

Р, ммоль/л 1,4(1,3,1,6) 1,5 (1,2,1,6) 1,5(1,3,3,2)

ПТГ, пг/мл 181(85,372) 486(167,784) 152(125,320)

*- р<0 05 в сравнении с предыдущим показателем

Таким образом, наши собственные наблюдения, хотя и выполненные на небольшой выборке больных, подтвердили возможность регрессии ГЛЖ, даже в условиях 4-5стадии ХБП При этом условиями обратного развития гипертрофии миокарда оказались снижение САД, нормализация уровня НЬ и Са крови

Наши данные полностью согласуются с результатами других авторов, которые также продемонстрировали положительное влияние на миокард коррекции анемии и нормализации АД В отличие от них, однако, удалось

выявить также и значение нормализации кальция крови для достижения регрессии ГЛЖ

Геометрические модели ГЛЖ на разных стадиях ХБП

При анализе вариантов ремоделирования ЛЖ оказалось, что нормальную геометрию ЛЖ имели 22% обследованных нами больных У 17% больных констатировано концентрическое ремоделирование, а у остальных -ГЛЖ В целом во всей группе частота концентрического и эксцентрического типов ГЛЖ была примерно одинаковой (33% и 28% соответственно) В то же время, частота того или иного типа геометрии ЛЖ, как и их соотношение на разных стадиях ХБП различались (таб 7)

Таблица 7

Геометрия левого желудочка на различных стадиях ХБП (%).

3 ст ХБП (п=37) 4 ст.ХБП (п=57) 5 ст. ХБП(п=34)

Нормальная геометрия ЛЖ 49 21* 11*

Конц ремоделирование ЛЖ 19 18 15

КГЛЖ 19 26* 59* #

ЭГЛЖ 13 35* 15*

* - р<0 05 в сравнении с предыдущей стадией, # - р<0 05 в сравнении с частотой других геометрических типов в 5 ст ХБП

Нормальная геометрия ЛЖ была наиболее характерна для 3 стадии ХБП и далее ее частота снижалась по мере прогрессирования заболевания Значимых различий в частоте ЭГЛЖ и КГЛЖ в 3 и 4 стадиях ХБП не выявлено В терминальной же стадии болезни частота КГЛЖ значимо возрастала и резко преобладала над частотой ЭГЛЖ, что согласуется с максимальным воздействием артериальной гипертонии именно на этой стадии (таб 4 и 7) В то же время ЭГЛЖ чаще, чем в других стадиях ХБП, регистрировалась именно в ее 4 стадии, что можно связать с появлением у большинства больных выраженной анемии и с максимальным проявлением вторичного гиперпаратиреоза (таб 4)

Диастолическая дисфункция при гипертрофии миокарда у больных с

ХБП

Известно, что ГЛЖ на определенной стадии приводит к нарушению функции левого желудочка В наших наблюдениях последняя проявилась диастолической дисфункцией (ДД), которая, как известно, намного опережает развитие систолической дисфункции Из 77 больных, у которых был проведен анализ трансмитрального кровотока, 20% имели ДД, проявлявшуюся нарушением расслабления (1тип) Параметры Эхо-КГ и доплерографии у этих больных в сравнении с теми, у кого диастолическая дисфункция миокарда не была выявлена, приведены в таб 8

Таблица 8

Результаты сравнительного анализа больных с нормальной диастолической функцией и нарушением расслабления

Показатель Нормальная функция Нарушение расслабления

п-62 п=15

Распространенность 80% 20%

ИММЛЖ, г/м2 118(93,152) 144 (123,165)*

ДИММЛЖ, % 18(11,30) 31 (23,42)**

(у больных с ГЛЖ)

ДИММЛЖ 3 (0,19) 30(21,42)**

ТЗСЛЖ, см 1,0 (0,9,1,2) 1,1 (0,9,1,3)

ТМЖП, см 1,0(0,9,1,2) 1,3(1,0,1,5)**

ОТС 0,4 (0,3,0,5) 0,52 (0,4,0,6) *

Уе, м/с 0,76 (0,611,0,893) 0,676 (0,504,0,738) *

Уа, м/с 0,648 (0,51,0,795) 0,8 (0,759,0,916) **

1УЯТ, сек 0,085 (0,077,0,1) 0,109 (0,093,0,12) **

СГ, сек 0,18(0,14,0,22) 0,185 (0,13,0,252)

*- р<0 05, ** - р<0 005

Как продемонстрировано в табл 8, диастолическая дисфункция ассоциировалась с более выраженной гипертрофией миокарда

Комментируя приведенные данные, следует отметить, что частота ДД при ХБП в наших наблюдениях оказалась ниже, чем в исследованиях других авторов (30-40%) [Дядык А И и соавт, 2002, СапеИа в ег а1, 1997] Мы полагаем, что это отличие может объясняться иным подходом к интерпретации полученных данных В отличие от других авторов, мы применили

рекомендации Рабочей группы Европейской Ассоциации Кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, что позволило разграничить возрастные изменения показателей трансмитрального кровотока от обусловленных непосредственно ХБП Такой подход нам представляется более корректным при анализе значения ХБП в формировании ДД миокарда

ВЫВОДЫ

1 Формирование гипертрофии миокарда левого желудочка тесно коррелирует со степенью снижения функции почек, при умеренном ее нарушении (3 стадия хронической болезни почек) гипертрофия левого желудочка выявляется примерно у трети больных, в следующей (4 стадия хронической болезни почек) - более чем у половины, а в терминальной (5 стадия хронической болезни почек), то есть к началу заместительной почечной терапии, у подавляющего большинства больных

2 Гипертрофия левого желудочка при хронической болезни почек имеет многофакторную природу, и ее формирование коррелирует с возрастом, клиренсом креатинина, концентрациями в крови гемоглобина, кальция, фосфора, альбумина, С- реактивного белка, а также с уровнями систолического и диастолического давления и длительностью артериальной гипертонии.

3 Фактором, инициирующим гипертрофию миокарда, на ранних стадиях хронической болезни почек является артериальная гипертония, действие которой по мере прогрессирования болезни дополняется последовательным включением анемии и гипокальциемии, а затем и синдрома хронического воспаления.

4 Независимыми факторами риска гипертрофии левого желудочка, не связанными с действием других изученных механизмов, являются гяпокальциемия, артериальная гипертония, возраст и повышение в крови уровня С- реактивного белка

5 На додиализном этапе хронической почечной недостаточности, даже при прогрессирующем снижении функции почек, может быть достигнут регресс гипертрофии левого желудочка Его обязательными условиями являются нормализация артериального давления, полная коррекция анемии и эффективный контроль гипокальциемии

6 В 3 и 4 стадиях хронической болезни почек одинаково часто возникает концентрический и эксцентрический тип ремоделирования миокарда На 5 стадии преобладающим является концентрический тип гипертрофии левого желудочка Развитие диастолической дисфункции миокарда прямо зависит от степени увеличения массы миокарда левого желудочка

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Своевременная диагностика ГЛЖ, профилактика и торможение ее прогрессирования являются необходимой предпосылкой улучшения отдаленных результатов хронического диализа и трансплантации почки С учетом этого, а также полученных данных о закономерном формировании ГЛЖ, начиная с 3 стадии ХБП, и ее прогрессировании при дальнейшем течении заболевания, ЭхоКГ - контроль состояния сердца должен быть обязательным компонентом мониторинга больных с ХБП

2 ЭхоКГ - контроль состояния миокарда у больных с ХБП следует начинать не позднее 3 стадии заболевания и проводить с периодичностью не реже 1 раза в 12 месяцев на всем протяжении всего срока наблюдения пациента

3 Учитывая многофакторную природу ГЛЖ, и важную роль в ее формировании не только гемодинамических, но и негемодинамических факторов, динамическое наблюдение больных на додиализном этапе ХБП должно быть регулярным, комплексным и включать контроль АГ, коррекцию анемии и нарушений фосфорно-кальциевого обмена, а также динамический контроль С-реактивного белка крови с целью своевременной диагностики и лечения свойственного ХПН синдрома хронического воспаления При этом следует, что в качестве целевых

уровней должны быть приняты нормальные показатели АД, гемоглобина и кальция крови

4 При интерпретации данных об изменениях показателей трансмитрального кровотока целесообразно учитывать рекомендации Рабочей группы Европейской Ассоциации Кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, что позволяет корректнее судить о связи между дисфункцией миокарда, обусловленной ГЛЖ, и ХБП

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бадаева С В, Томилина Н А, Борисовская С В, Федорова Н Д «Ремоделирование миокарда при прогрессирующей хронической почечной недостаточности в исходе недиабетических нефропатий» Нефрология и диализ 2005, т.7, №3: 321

2. Бадаева С В , Томилина Н А, Борисовская С.В , Лосс К Э, Кремлева Ю В , Федорова Н Д «Эволюция гипетрофии миокарда левого желудочка при хронической почечной недостаточности» Нефрология и диализ 2005, т.7, №3: 322-323

3. Бадаева С.В, Федорова Н Д, Томилина Н А. «Динамика параметров гомеостаза при хронической почечной недостаточности» Материалы 3 Российского конгресса по патофизиологии Москва, ноябрь 2004, стр119

4 Бадаева С.В , Томилина Н А , Бикбов Б Т, Лосс К Э., Гендлин Г Е, Сторожаков Г И, Борисовская С В «Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессирующей хронической почечной недостаточности» Нефрология и диализ 2006, т.8, №3: 232-239

5 Badaeva S, Bikbov В, Gendllm G, Tomihna N "The risk factors of left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease" J Am Soc Nephrol 17 2006 371А («Факторы риска гипертрофии левого желудочка при хронических заболеваниях почек »)

Список использованных сокращений и условных обозначений

АГ — артериальная гипертония

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД-диастолическое артериальное давление

ДЦ - диастолическая дисфункция

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОТС - относительная толщина стенок

ПТГ - паратиреоидный гормон

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЭГЛЖ эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭхоКГ - эхокардиография

Са - кальций

Ссг - клиренс креатинина

БТ - время замедления потока раннего диастолического наполнения НЬ -гемоглобин

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления Р - фосфор

Уе - раннее диастолическое наполнение Уа - позднее диастолическое наполнение

Заказ № 547 Объем 1 п л Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул Палиха-2а, тел 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Несмотря на достигнутый в течение двух последних десятилетий значительный прогресс в лечении терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) и широкое применение в клинической практике методов заместительной почечной терапии (ЗПТ), многие аспекты этой проблемы до настоящего времени остаются нерешенными. К последним относится высокий риск развития при ХПН патологии сердечно-сосудистой системы, весьма ограничивающий эффективность лечения и значительно снижающий долговременные результаты ЗПТ. В связи с этим, вопросы ускоренного формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при хронической болезни почек (ХБП) находятся в центре внимания современной нефрологии.

В настоящее время можно считать доказанным, что снижение функции почек является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии [170]. Показано, что ее вероятность возрастает уже при умеренном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и увеличивается далее по мере прогрессирования ХПН, достигая максимума в терминальной стадии. Как следствие, в условиях ЗПТ кардиоваскулярная заболеваемость, независимо от возраста, многократно превышает таковую в общей популяции, и является главной причиной смерти больных, получающих лечение диализом [1,4,167]. Таким образом, профилактика и лечение ССЗ при ХПН, в том числе на ее ранних стадиях, имеет важное значение для улучшения отдаленных результатов диализа и трансплантации почки.

Еще более актуальным представляется решение этих вопросов в свете современной демографической проблемы, а именно в аспекте данных о непрерывном росте в последние 15-20 лет числа больных, страдающих хронической болезнью почек [5,124,143] и результатов популяционных исследований, демонстрирующих вклад ХБП в кардиоваскулярную смертность населения.

Высокий риск развития ССЗ при ХБП, как полагают, обусловлен сочетанным действием традиционных и обусловленных уремией, нетрадиционных, факторов, и именно многофакторная природа сердечнососудистой патологии при ХПН является в настоящее время объектом пристального изучения. Очевидно, что идентификация механизмов ее формирования и прогрессирования является необходимой предпосылкой для разработки новых, эффективных подходов к ее профилактике и лечению.

В структуре сердечно-сосудистой патологии при ХБП особое место занимает гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Полагают, что первоначально она формируется как адаптивный процесс, направленный на поддержание нормальной функции сердца, в условиях перегрузки миокарда,, но далее приобретает характер патологической адаптации (ша1-адаптации), становясь структурной основой сердечной недостаточности,, ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.

В условиях лечения хроническим диализом, ГЛЖ является значимым предиктором неблагоприятного прогноза, ассоциированным с существенным' повышением риска смерти, и большинство исследований, посвященных проблеме ремоделирования миокарда при ХБП,. относится к диализной стадии заболевания^ [70,71,132]. В то же время ряд исследований, хотя и весьма немногочисленных, не оставляет сомнения в том, что ГЛЖ может возникать и на додиализной стадии ХПН, и выявляется тем чаще, чем ниже СКФ [103]. Однако данные о частоте ГЛЖ в разных стадиях ХБП не однозначны и требуют уточнения.

К настоящему времени показано, что ГЛЖ при ХБП имеет многофакторную природу. При этом достаточно подробно изучена роль в ее формировании гемодинамических факторов, тогда как значение негемо динамических механизмов остается предметом интенсивных исследований. Практически не изучена связь ремоделирования миокарда с i

J присущими; ХПН гомеостатическими сдвигами. Не выяснена последовательность включениям отдельных патофизиологических механизмов

1 '

ГЛЖ по мере: прогрессирования? ХБП. Нуждаются; в уточнении: и данные: о

I возможности регресса- ГЛЖ. Исследования; по этому вопросу касаются в>

I ' . f основном лишь значения коррекции гемодинамических факторов риска ТЛЖ, тогда как роль воздействий на негемодинамические факторы, практически не i изучена;. Вместе: с тем: выяснение этих вопросов является необходимым

I условием разработки новых подходов к предупреждению формирования и торможению прогрессирования; ГЛЖ, что; в свою очередь, имеет

Ч ■ ■ • ■ ' первоочередное значение для улучшения результатов долговременной ЗГГГ,. снижения смертности больных, повышения- уровня их медико-социальной реабилитации, а, следовательно, и качества жизни. Цсльисследования изучить частоту гипертрофии левого желудочка и ее патогенетические i механизмы на додиализном этапе хронической болезни почек недиабетическойi природы и- оценить: их роль на каждой стадии снижения? функции почек.

Задачи исследования f IV Изучить связь гипертрофии миокарда со степенью снижениям ' t функции почек на додиализном этапе ХГ1Н.

I 2. Проследить динамику и оценить связь ремоделирования миокарда с

I , показателями артериального давления (АД) и уровня в крови гемоглобина:

I (НЬ), общего кальция^ (Са), неорганического фосфора (Р), альбумина, Среактивного: белка (СРБ) и: паратиреоидного гормона1 (ПТГ) по мере прогрессирования ХПН.

3. Оценить, значение гемодинамических и негемодинамичес'ких

I факторов риска ГЛЖ последовательно в третьей, четвертой и пятой стадиях 1 j на додиализном этане ХБП.

4. Выявить факторы, влияющие на динамику развития ГЛЖ.

5: Оценить функциональное.: состояние: миокарда и изучить - геометрию левого желудочка (ЛЖ) при прогрессировании ХБП, и проанализировать вклад отдельных факторов; риска в формирование концентрической; и эксцентрической ГЛЖ.

Научная новизна исследования^

Впервые изучена связь, между ГЛЖ и гомеостатическими сдвигами, закономерно возникающими при снижении функции почек. Подробно проанализирована корреляция? этих сдвигов; с ремоделированием ЛЖ по мере: прогрессирования? ХБП, что позволило- уточнить патогенетическое0 значение отдельных гемодинамических и негемодинамических механизмовша-каждом: этапе снижения, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и сформулировать

1 представление: о последовательном включении* отдельных факторов,

I ■ стимулирующих формирование. ГЛЖ,. при прогрессирующей ХБП. В : частности установлено;, что- артериальная? гипертония? (АГ) является} фактором, инициирующим ГЛЖ на ранних стадиях снижения функции почек, анемия и* нарушения; метаболизма кальция? усугубляют ремоделирование: миокарда в стадии выраженной ХПН, а синдром хронического воспаления играет наиболее существенную роль в терминальной'стадии-заболевания.

Впервые выявлена не зависимая от снижения СКФ, гиперфосфатемии и уровня ПТГ крови связь между гипокальциемией и ремоделированием ЛЖ, что может указывать<на роль дефицита активного метаболита D3 (Д-гормона) в патогенезе ГЛЖ при ХБП.

Получены новые данные, не только подтверждающие возможность регрессии ГЛЖ даже при прогрессировании ХБП, но и демонстрирующие, что условиями- такой регрессии является нормализация уровня АД, гемоглобина и общего кальция крови.

При- оценке функционального состояния миокарда применен специальный подход, исключающий влияния возрастных изменений; что позволило получить не известные: ранее данные о непосредственной' связи? между диастолической дисфункцией и заболеванием почек. j . . ■ ■ ; J Практическая значимость работы и

Результаты исследования позволяют предложить-, для? клинической j; практики комплекс рекомендаций, направленных на оптимизацию» лечения. пациентов с прогрессирующей ХБП и улучшение отдаленного- прогноза заболевания.'

Полученные данные существенно дополняют существующие I представления о терапевтической:: стратегии; и тактике, нацеленных на

I профилактику и торможение прогрессирования^ ГЛЖ при- ХБП. Они i: ' убедительно- демонстрируют, что: лечебные: мероприятия/ необходимо

I начинать на самых ранних стадиях ХПН (не позднее 3 стадии ХБП), когда

I очевидные гомеостатические сдвиги отсутствуют и первостепенную важность имеет эффективная гипотензивная, терапия, обеспечивающая достижение целевого систолического АД» не выше 130 мм рт. ст. При нрогрессировании

ХБП до 4 стадии, для которой характерны снижение НЬ крови и нарушения гомеостаза- Ga и Р, помимо? эффективного контроля АД, необходима

I коррекция анемии с достижением целевого уровня НЬ 120 г/л и устранение г гипокальциемии. Последнее, как следует из полученных в работе данных, является обязательным условием профилактики и торможения I прогрессирования ГЛЖ, наряду с нормализацией АД и НЬ крови. Очевидно,.

I что мониторирование показателей АД, НЬ и биохимических анализов крови в i--" 1 ■ ■ ходе их коррекции служит одним из условий эффективности проводимых мероприятий.

Внедрение результатов исследования!

Результаты исследования- внедрены в практику лечебной деятельности Московского городского нефрологического центра и отделения. нефрологии ГКБ№52.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, их них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Юбилейной конференции МГНЦ «Актуальные проблемы нефрологии и заместительной почечной терапии» Москва, 2004г.

2. VII Российско-французской школе-семинаре «Передовые рубежи нефрологии» Москва, апрель 2004г.

3. IV конференции Российского диализного общества Санкт Петербург, Репино, сентябрь 2005г.

4. VI съезде Научного общества нефрологов России Москва, ноябрь 2005г.

5. заседании нефрологической секции Московского городского научного общества терапевтов Москва, апрель 2006г.

6. Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика» Москва, октябрь 2006г.

7. заседании Московского городского научного общества терапевтов Москва, октябрь 2006г.

8. Г Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2006г.)

9. ежегодном конгрессе Американского общества нефрологов Сан Диего, ноябрь 2006г.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 110 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, результатов исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 15 таблицами. Список литературы включает 181 источник, из которых 29 отечественных и 152 зарубежных.

Выводы

1. Формирование гипертрофии миокарда левого желудочка тесно коррелирует со степенью снижения функции почек; при умеренном ее нарушении (3 стадия хронической болезни почек) гипертрофия левого желудочка выявляется примерно у трети больных, в следующей (4 стадия хронической болезни почек) - более чем у половины, а в терминальной (5 стадия хронической болезни почек), то есть к началу заместительной почечной'терапии, у подавляющего большинства больных.

2. Гипертрофия левого желудочка при. хронической • болезни почек имеет многофакторную природу, и ее формирование коррелирует с возрастом, клиренсом креатинина, концентрациями в крови гемоглобина, кальция^ фосфора, альбумина, G- реактивного белка, а также с уровнями; систолического и диастолического давления и длительностью артериальной гипертонии.

3. Фактором, инициирующим гипертрофию миокарда; на ранних стадиях хронической болезни почек является артериальная .гипертония, действие которой по мере прогрессирования болезни дополняется последовательным включением: анемии и гипокальциемии, а затем и синдрома хронического воспаления.

4. Независимыми; факторами риска гипертрофии левого: желудочка, не связанными; с действием других изученных механизмов, являются гипокальциемия, артериальная гипертония, возраст и повышение в крови уровня С- реактивного белка.

5. На додиализном этапе хронической почечной недостаточности; даже при прогрессирующем^ снижении функции почек, может быть достигнут регресс гипертрофии левого желудочка. Его обязательными условиями являются нормализация артериального давления, полная; коррекция анемии и эффективный контроль гипокальциемии.

6. В 3 и 4 стадиях хронической болезни почек одинаково часто возникает концентрический и эксцентрический тип ремоделирования миокарда. На 5 стадии преобладающим является концентрический тип гипертрофии; левого желудочка. Развитие диастолической дисфункции миокарда прямо зависит от степени увеличения массы миокарда левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Своевременная диагностика ГЛЖ, профилактика и торможение ее прогрессирования являются- необходимой предпосылкой улучшения отдаленных результатов хронического диализа и трансплантации почки. С учетом этого, а также полученных данных о закономерном формировании ГЛЖ, начиная с 3 стадии ХБП, и ее прогрессировании при дальнейшем течении заболевания, ЭхоКГ - контроль состояния сердца должен быть обязательным компонентом мониторинга больных с ХБП.

2. ЭхоКГ - контроль состояния миокарда у больных с ХБП следует начинать не позднее 3 стадии заболевания и; проводить с периодичностью не реже 1 раза в 12 месяцев на всем'протяжении всего срока наблюдения пациента.

3. Учитывая многофакторную природу ГЛЖ, и важную роль в ее формировании не только гемодинамических, но и негемодинамических факторов, динамическое наблюдение больных на додиализном этапе ХБП должно быть регулярным, комплексным и включать контроль АГ, коррекцию анемии и нарушений фосфорно-кальциевого обмена, а также динамический контроль С-реактивного белка крови< с целью своевременной диагностики и лечения свойственного ХПН синдрома хронического воспаления. При этом следует, что в качестве целевых уровней должны быть приняты нормальные показатели АД, гемоглобина и кальция крови.

4. При интерпретации данных об изменениях показателей трансмитрального кровотока целесообразно учитывать рекомендации

Рабочей группы Европейской Ассоциации Кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, что позволяет корректнее судить о связи между дисфункцией миокарда, обусловленной ГЛЖ, и ХБП.