Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом

На правах рукописи

¿Г-

Тимошенко Юлия Витальевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НАПР 2014

Казань-2014

005546617

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Научный руководитель:

Рылова Наталья Викторовна -доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Харитонова Любовь Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Копейкин Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий кафедры педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Нижегородский научно исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Минздрава России

Защита состоится «23» мая 2014 года в 9.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при ГБОУ ВГТО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

Автореферат разослан » — 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Г. Р. Хасанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы) относится к ор-фанным заболеваниям, однако достаточно часто встречается среди редких генетических патологий в нашей стране. Несмотря на то, что заболевание интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, интерес к проблемам данной нозологии не ослабевает. Изучаемая патология вносит значимый вклад в структуру смертности среди детей и подростков (Капранов Н.И. 2012, Каширская Н.Ю. 2011, Амелина ЕЛ. 2010, Borowitz D, Robinson К. et al., 2009, Davis P. et al., 2011).

Одним из определяющих факторов для прогноза муковисцидоза является структурно-функциональное состояние поджелудочной железы (Каширская Н.Ю. и соавт. 2012, Mogayzel P.J et al., 2010, O'Sullivan B.P et al., 2013). Оценка состояния поджелудочной железы у детей является одной из наиболее сложных проблем в детской гастроэнтерологии (Полещук JI.A, 2011). В связи с этим актуальна разработка методов неинвазивной прижизненной оценки состояния поджелудочной железы, которые позволяют отразить как структурное, так и функциональное состояние органа. Эта методика доступна для первичного обследования больных и их дальнейшего мониторинга.

Ультразвуковое исследование брюшной полости является неинвазив-ным методом и входит в стандарт обследования при заболеваниях поджелудочной железы. Установлено, что изменение структуры поджелудочной железы приводит к нарушению кровотока в селезёночной вене (Римарчук Г.В., Полякова С.И., 2011., Wilson-Sharp R.C. et al., 2013). Современные аппараты ультразвуковой диагностики, благодаря более точной визуализации, позволяют расширить диагностические возможности исследования структуры поджелудочной железы, а использование допплерографии с постпрандиаль-ной оценкой кровотока даёт возможность судить о её функциональном состоянии (Дворяковский И.В. и соавт 2008., Полещук JI.A и соавт., 2013).

Наряду с инструментальными методами исследования целесообразно использовать лабораторную диагностику. В качестве «золотого стандарта» оценки экзокринной функции поджелудочной железы используется метод определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале.

Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего поиска диагностических возможностей комплексного использования ультразвуковой диагностики с постпрандиальной оценкой кровотока в селезёночной вене поджелудочной железы и определения уровня панкреатической эластазы — 1.

Цель исследования оптимизация диагностики изменений структуры и функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза.

Задачи исследования

1. Оценить структурные изменения в поджелудочной железе у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью стандартного ультразвукового исследования.

2. Изучить постпрандиальную реакцию кровотока поджелудочной железы по селезеночной вене у детей с муковисцидозом.

3. Оценить изменения экзокринной функции поджелудочной железы определением панкреатической эластазы-1 в кале при муковисцидозе у детей.

4. Установить значимость метода ультразвуковой диагностики с до-пплерографией для выявления хронической панкреатической недостаточности у детей с муковисцидозом.

5. Оценить связь между уровнем панкреатического фермента эластаза-1 в кале и постпрандиальной реакцией кровотока.

Научная новизна полученных результатов

Впервые с помощью ультразвукового исследования с допплерографией у детей больных муковисцидозом с одновременной оценкой кровотока и постпрандиальной реакцией в селезеночной вене дана оценка структурного состояния поджелудочной железы.

Впервые установлена диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность. Диагностическая ценность использованных показателей, объемной и линейной скоростей кровотока составляет соответственно: чувствительность 80% и 76%, специфичность 86% и 93%. Научная новизна подтверждена патентом РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом».

Доказано, что проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение уровня эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности значительно повышает возможности ранней диагностики патологии поджелудочной железы у детей с муковисцидозом.

Теоретическая и практическая значимость

Установлено, что внедрение модифицированного метода ультразвуковой диагностики поджелудочной железы с постпрандиальной оценкой кровотока в практику является значимым критерием оценки степени тяжести заболевания му-ковисцидоз, позволяющим дать более точную характеристику изменениям в органе, и способствует своевременной коррекции проводимой заместительной терапии.

Выявлено, что оценка экзокринной функции поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале способствует не только определению наличия или отсутствия внешнесекреторной недостаточности, но и уточнению ее степени.

Доказано, что по результатам ультразвукового исследования с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции кровотока можно судить о функциональном состоянии поджелудочной железы. Предложенные методы

исследования являются неинвазивными и это, имеет огромное значение в проведении диагностики у детей с муковисцидозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наибольшую значимость в оценке состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом имеют такие показатели, как объемная (ОСК) скорость и линейная (ЛСК) скорость кровотока, определяемые с помощью ультразвуковой допплерографии. Исследование ОСК и ЛСК повышает уровень первичной диагностики хронической панкреатической недостаточности на 24%.

2. Ранняя диагностика состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом должна включать проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности.

Апробация результатов работы

Результаты работы доложены и обсуждены на VI Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (2009, 2013 гг., Казань); «Шестнадцатой российской гастроэнтерологической недели» (2010 г., Москва); «Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической недели» (2013 г., Москва); Интернет -конференции «Грани - науки 2013» (Казань); XIV, XVI Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (2010, 2012 гг., Москва), XV, XVII Молодые ученые в медицине (2010,2012 гг., Казань) V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (2009 г., Москва), Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология», приуроченная к 80-летию кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ (2013 г., Казань), Конкурс научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского (2013 г., Казань).

Достоверность полученных результатов

Статистическая обработка проводилась при помощи программы Microsoft Excel и статистического пакета SPSS 16.0. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения, стандартного отклонения (сигма), ошибки среднего значения (m), а также расчёт минимального (мин) и максимального значений (макс) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показателей по t-критерию Стьюдента для параметрических и по Z - критерию Манна-Уитни для непараметрических показателей. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена для непараметрических данных и критерий Пирсона для параметрических (г).

Чувствительность и специфичность метода ультразвуковой диагностики с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции показателей кровотока (ЛСК и ОСК) проводилось с помощью построения четырехпольных таблиц.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования опубликовано 24 печатных работы, в том числе 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ, 2 монографии в соавторстве и 1 патент. Общий объем публикаций составил 22,1 усл. печ. л., в том числе авторский вклад — 3 усл. печ. л.

Личный вклад автора. Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии диссертанта. Автором определены цель и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел анализы и статистическую обработку полученных дан-

ных, сформулировал основные научные положения работы, выводы и представил практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты исследования внедрены в работу детского стационара ГАУЗ «Центральная городская клиническая больница № 18», ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» г. Казани. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО ГБОУ ВПО Казанского ГМУ Минздрава России.

Структура диссертации и её объем

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка (107 отечественных и 97 иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на клинических базах кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», в центре муковисцидоза на базе пульмонологического отделения ДРКБ, детской поликлинике №9 г. Казани.

Под наблюдением находилось 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет, в том числе 50 детей со смешанной формой муковисцидоза и 30 условно здоровых детей. Всем детям проводили клинико-инструментальные, биохимические методы исследования (схема 1). Соматическое обследование было выполнено в соответствии с общепринятыми стандартами.

Схема 1 — Дизайн исследования

Критерии включения пациентов в исследование:

- наличие подтвержденного диагноза муковисцидоз смешанная форма;

- возраст от 3 лет;

- наличие информированного согласия родителей и разрешения этического комитета КГМУ на исследование.

Всем больным проводились общепринятые клинико-инструментальные методы исследования, включающие анализ анамнестических данных из истории развития детей, объективное обследование больного. Параклинические методы обследования включали: общие анализы крови, мочи, анализ кала на яйца глист и цисты лямблий, биохимический анализ крови, исследование ко-программы, панкреатограммы (кровь), бактериологический посев мокроты,

КЩС крови, иммунологическое исследование, генетическое тестирование, по показаниям - гликемический профиль. Из инструментальных методов были проведены: ЭКГ, ФВД, традиционное УЗИ ОБП, КТ ОГК, рентгенографию органов грудной клетки, по показаниям ФГДС.

Специальные методы исследования включали: изучение постпрандиаль-ной реакции кровотока по току селезеночной вены с помощью ультразвукового исследования с допплерографией (патент РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом»), оценка уровня фермента панкреатической эластазы-1 в кале у больных муковисцидозом с помощью иммуноферментного анализа тест-системы фирмы SheBo Biotech (Германия), являющегося «золотым стандартом» в диагностике экзо-кринной недостаточности поджелудочной железы.

Терапия больных муковисцидозом смешанной формы проводилась в соответствии с медико-экономическими стандартами.

Результаты исследования и их обсуждение Всем больным проводилось стандартное ультразвуковое исследование, и были выявлены наиболее специфичные ультразвуковые признаки для детей со смешанной формой муковисцидоза: уменьшение размеров поджелудочной железы (головки у 26%, тела у 22%, хвоста у 56% детей), повышение эхоген-ности у 76%, и у 28% детей обнаружены гиперэхогенные включения (кисты) поджелудочной железы. У 18% детей кисты располагались в области хвоста поджелудочной железы, у 14% детей в области тела и у 2% в головке. Диаметр кист до 3 мм. Анализ результатов ультразвукового исследования в зависимости от давности заболевания муковисцидоз установил, что на ранних этапах течения заболевания происходило увеличение размеров поджелудочной железы. Так у детей с давностью заболевания муковисцидоз от 3 до 7 лет увеличение размеров поджелудочной железы составило 83,3%±10,77. В дальнейшем с возрастом происходило изменение контуров поджелудочной

железы. У детей с давностью заболевания от 7 до 11 лет выявлено наличие нечетких, неровных контуров у 66,6%±12,18, в возрастной группе от 11 до 18 лет отмечается повышение эхогенности у 69,5%±9,60; а также установлено уменьшение размеров поджелудочной железы у 95,6%±4,28 и в данной возрастной группе у 43,5% ±10,34 детей обнаружены гиперэхогенные включения (кисты) поджелудочной железы (таблица 1). Следует отметить, что наибольший процент изменений был выявлен у детей с давностью заболевания более 11 лет.

Таблица 1 - Ультразвуковые признаки поражения ПЖ у детей

с различной давностью муковисцидоза

Возраст (лет) У л ьтр аз ву ковйе^ признаки А 3-7 (п=12) % В 7-11 (N=15) % С 11-18 (N=23) % Всего (N=50)

Контуры нечёткие 33,3%±13,6 66,6%±12,1 8 47,8%±10, 42 25

Повышение эхогенности 58,3%±14,23 60%± 12,65 69,5%±9,6 0 32

Увеличение размеров 83,3%±Ю,77 ** 13,3%±8,77 *! 13%±7,01 15

Уменьшение размеров 16,6%± 10,74 * 60%± 12,65 !* 95,6%±4,2 8 33

Гиперэхогенные включения 8,3%±7,96 # 20%± 10,33 43,5%±10, 34 14

- % от общего количества больных в данной группе

- ** достоверность разницы результатов с группой С (р<0,001)

- *! достоверность разницы результатов с группой С (р<0,001)

-* достоверность разницы результатов с группой С (р<0,001)

- /* достоверность разницы результатов с группой С (р<0,05)

- # достоверность разницы результатов с группой С (р<0,05)

В современной литературе принято изучать изменение размеров поджелудочной железы в зависимости от возраста пациентов. Было установлено, что во всех возрастных группах уменьшен размер хвоста поджелудочной железы и, чем больше давность заболевания, тем более выражены изменения.

При сопоставлении размеров отделов поджелудочной железы и роста больных муковисцидозом было выявлено уменьшение размеров у детей с муко-

висцидозом что, видимо, связано с недостаточным всасыванием основных нут-риентов и, как следствие, низким уровнем физического развития, и с формированием белково-энергетической недостаточности у детей с муковисцидозом.

Анализируя данные, полученные при использовании методики Г.В. Римарчук (2001 г.), было выявлено, что прирост суммы линейных размеров поджелудочной железы до и после еды снижен у детей с муковисцидозом. Выделены следующие степени изменения постпрандиальной реакции ПЖ: I степень от 10 до 17%, II степень от 5 до 9% и III степень менее 5% (рисунок 1). Полученные данные также косвенно свидетельствуют о структурных изменениях в поджелудочной железе и дают возможность диагностировать хронический панкреатит у детей с муковисцидозом.

Рисунок 1 - Степень изменения постпрандиальной реакции поджелудочной железы у детей с муковисцидозом

Дальнейший диагностический поиск был связан с выявлением нарушений кровотока в поджелудочной железе у детей с муковисцидозом и изменением функционального состояния органа в зависимости от структурных изменений. Нами была модифицирована методика Г.В. Римарчук.

Формула изобретения: способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита у детей с муковисцидозом, заключается в комплексном ультразвуковом обследовании с использованием допплерографических технологий, отличается тем, что допплерографию проводят с измерением объемной скорости кровотока (ОСК) и скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной вене натощак и через 40 мин после физиологического завтрака,

и по изменению объёмной скорости кровотока (ОСК) не более чем на 50% и скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной вене не более чем на 30% диагностируют хронический панкреатит (патент РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием до-пплерографических технологий у детей с муковисцидозом»).

Сравнительный анализ результатов ультразвукового исследования с помощью допплерографии выявил, что у детей контрольной группы процентный прирост показателей объёмной (ОСК) и линейной (ЛСК) скоростей кровотока составляет более 98%, что согласуется с мнением ряда авторов (Кунцевич Г.И. и соавт. 1995). В группе детей с муковисцидозом прирост ОСК составил у 20%±12,65 более 50%, у 78%±6,90 от 0 до 50% а у 2%±14 отсутствие прироста, ЛСК у 22%±4,42 более 30%, у 76%±6,86 от 0 до 30% и у 2%±14 отсутствие прироста (рисунок 2). При анализе постпрандиальной реакции диаметра селезеночной вены было вывялено, что с увеличением давности заболевания муковисцидоз происходит уменьшение процентного прироста, так у детей с давностью от 3 до 7 лет 13,7%±0,87 (р<0,01), у детей с давностью муковисцидоза от 11 до 18 лет 8,7%±1,1 (р<0,01).

Рисунок 2 - Постпрандиальная реакция объемной скорости кровотока (ОСК) и линейной скорости кровотока (ЛСК) у детей с муковисцидозом

Дальнейший диагностический поиск был связан с определением взаимосвязи ультразвуковых изменений и клинической картины заболевания му-ковисцидоз. С этой целью все дети с заболеванием муковисцидоз были разделены на 3 группы в зависимости от изменений, выявленных при ультразвуковом исследовании.

В группе детей без признаков фиброза ПЖ и без кист были выявлено увеличение размеров ПЖ (частичное или общее), неоднородность структуры, наличие гипоэхогенных изменений, в данной группе прирост ОСК и ЛСК более 50 и 30% соответственно.

В группе детей с признаками фиброза и без сформированных кист ПЖ выявлено: диффузные изменения повышенной эхогенности, картина «булыжной мостовой» ПЖ, снижение подвижности, прирост ОСК и ЛСК от 20 до 50% и от 10 до 30% соответственно.

В группе детей с признаками фиброза и сформированными кистами поджелудочной железы размеры поджелудочной железы значительно уменьшены, контуры неровные, капсула утолщена, эхогенность значительно повышена, неоднородна из-за наличия мелких кист. В данной группе детей установлено, что у одного ребенка в возрасте 2 лет выпадение прямой кишки, у одного, развитие мекониального илеуса, и у одного развитие портальной гипертензии с летальным исходом, прирост ОСК и ЛСК менее 20% и 10 % соответственно.

Дальнейший диагностический поиск был связан с изучением функционального состояния поджелудочной железы. С этой целью было проведено определение уровня панкреатической эластазы-1 в кале, липазы, амилазы и уровня глюкозы крови у детей с муковисцидозом (таблица 2).

Таблица 2 - Функционально состояние поджелудочной железы у детей

сМВ

Ферментативные показатели <100 мкг/г (М±ш) 100-200 мкг/г (М±гп) >200 мкг/г (М±ш) КГ (М±ш)

Эластаза-1 в кале 18,32±0,82* 155,3±0,21** 511,2±0,05! 576,7±0,03

Липаза 3,06±2,01* 13,4±0,24** 33,3±0,92! 41,1±0,39

Амилаза 49,1 ±0,64* 62,8±0,27** 91,8±0,38! 50,3±0,26

Диастаза 90,05±0,83* 155,6±0,72** 209,3±0,47! 102,3±0,11

Глюкоза 5,01±0,26* 4,8±0,04** 4,48±0,87! 4,2±0,15

— * достоверность разницы с группой контроля (р<0,001)

— ** достоверность разницы с группой контроля (р<0,001)

— / достоверность разницы с группой контроля (р<0,001)

Показатели липазы и амилазы соответствовали нормативным значениям, это связано с тем, что данные показатели не являются информативными при ферментативной терапии, а дети с муковисцидозом находятся на пожизненной ферментативной терапии. В связи с этим проводился тест, являющийся «золотым стандартом» в диагностике экзокринной недостаточности, — определение уровня панкреатической эластазы-1 в кале. По данным ряда авторов, чувствительность метода для выявления экзокринной недостаточности составляет 87,2%, а специфичность 97,1% у детей с муковисцидозом (Каширская НЛО. Капранов Н.И, 2010).

Установлено, что у 31,6% детей с муковисцидозом уровень панкреатической эластазы-1 в кале составляет более 200 мкг/г, что соответствует нормативным значениям, что можно связать с недостаточной чувствительностью метода для экзокринной недостаточности легкой степени. У 26,3% детей уровень эластазы-1 расположен в диапазоне от 100 до 200 мкг/г, что свидетельствует о средней степени экзокринной недостаточности, и у 42,1% детей

менее 100 мкг/г, что говорит о выраженной экзокринной недостаточности (рисунок 3).

600 Эластаза, мкг/г

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Рисунок 3 - Показатели панкреатической эластазы-1 у детей с МВ

Анализ основных характерных симптомов муковисцидоза в зависимости от уровня эластазы-1 в кале показал, что для детей с уровнем эластазы-1 в кале более 200 мкг/г были характерны признаки гипосомии 50%±14,43, ДМТ преимущественно I степени 41,6%±14,23, среди симптомов интоксикации - деформация фаланг по типу «барабанных палочек» 41,6%±14,23, среди симптомов гиповитаминоза сухость кожных покровов 50%± 14,43, в характере стула преобладала учащенность 25%±12,5 и обильность 41,6%±14,23, в копрологии креаторея 16,6%± 10,74. У детей с уровнем эластазы-1 в кале от 100 до 200мкг/г, т.е со средней степенью экзокринной недостаточности в 70%± 14,49 случаев встречалась гипосомия, преобладал ДМТ I степени 40%±15,49 и ДМТ II степени 30%±14,49, симптомы интоксикации в виде деформации фаланг по типу «барабанных палочек» у 70%±14,49, бледность и серость кожных покровов 50%±15,81, симптомы гиповитаминоза в виде сухости кожных покровов 80%±12,65, заеды углов рта 50%±15,81, ломкость волос 30%±15,49, стул носил учащенный 60%±15,49, обильный 70%±14,49 и замазкообразный 20%± 12,65 характер, в структуре сопутствующей патологии преобладали гаймориты, в копрологии кала креаторея 10%±9,49. У детей с уровнем панкреатической эластазы-1 в кале менее 100 мкг/г, т.е. выраженной экзокринной недостаточности у всех детей отмечена гипосомия, ДМТ I сте-

пени у 43,7%± 12,40, ДМТ II степени 31,2%± 11,58 ДМТ III степени у 25%±10,83, выражены симптомы интоксикации, симптомы гиповитаминоза, выраженные изменения характера стула, в структуре сопутствующей патологии сахарный диабет 1 типа, в анамнезе у одного ребенка выпадение прямой кишки, мекониальный илеус. Проведенный анализ показал, что чем ниже уровень панкреатической эластазы-1 в кале, а следовательно, и выражена эк-зокринная недостаточность, тем более снижено физическое развитие и более выражены клинические проявления муковисцидоза.

У всех детей проведен анализ взаимосвязи уровня хлоридов пота и эла-стазы-1 в кале, и выявлена отрицательная взаимосвязь (г= - 0,47, р <0,05).

При анализе зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале от давности заболевания муковисцидоз установлено, что уровень эластазы-1 не зависит от давности заболевания, а связан с течением основного заболевания (г= 0,20, р<0,05).

Для оценки эндокринной функции было проведено определение уровня глюкозы крови. Данный показатель на момент обследования соответствовал норме. Из анамнеза заболевания у одного ребенка выставлен диагноз сахарный диабет I типа. Развитие эндокринной недостаточности стало привлекать учёных в последнее время, в связи с увеличением продолжительности жизни больных и развитием сахарного диабета в старшем возрасте у детей с муко-висцидозом.

Нами проведен анализ зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале с изменениями ультразвуковой картины поджелудочной железы и показателями кровотока по току селезёночной вены. Установлено, что у детей с выраженным снижением уровня панкреатической эластазы-1 в кале размеры поджелудочной железы уменьшены, структура неоднородна, контуры неровные, эхогенность повышена, подвижность снижена, капсула утолщена, в строме наличие мелких кист 87,5%±8,27.

Корреляционный анализ выявил высокий уровень прямой взаимосвязи между уровнем панкреатической эластазы-1 в кале и показателями кровотока ОСК и ЛСК (Эл/%ЛСК г=0,75; р<0,05; Эл/%ОСК г=0,61; р<0,05).

Корреляционный анализ между уровнем эластазы-1 в кале и дозой ферментативного препарата Панкреатин (Креон) выявил высокий уровень отрицательной взаимосвязи (Эл/Креон г= - 0,56; р<0,05).

Корреляционный анализ между дозой ферментативного препарата Креон тыс. ед/кг в сутки и показателями кровотока по току селезеночной вены выявил отрицательную взаимосвязь (Креон/%ОСК г=-0,46; р<0,01; Кре-он/%ЛСК г=-0,49; р<0,01) (рисунок 4).

Рисунок 4. - Корреляционная плеяда взаимосвязей показателей кровотока, уровня эластазы-1 и дозы заместительной терапии

Следовательно, чем меньше процентный прирост постпрандиальной реакции кровотока по току селезеночной вены у детей с муковисцидозом, тем ниже уровень панкреатического фермента эластаза-1 в кале и тем выше доза ферментативного препарата.

Таким образом, выявленное при ультразвуковом исследовании с до-пплерографией и постпрандиальной оценкой снижение процентного приро-

ста таких показателей, как ОСК и ЛСК, указывает на снижение экзокринной функции поджелудочной железы и диктует необходимость коррекции дозы пожизненной заместительной терапии ферментативным препаратом.

В дальнейшем нами было проведено определение диагностической значимости методу ультразвуковой оценки с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность.

Было установлено, что чувствительность показателя ЛСК составляет 76%, а специфичность 93,3%, ОСК чувствительность 80% а специфичность 86,6% (таблица 3).

Таблица 3 - Результаты и диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией у детей с муковисцидозом

Параметры Традиционное УЗИ Допплерография УЗИ + Допплерография

Бе 56% 80% 96%

Эр 93% 86% 93,5%

Прогностическая ценность «+» результата 93% 90,9% 96%

Прогностическая ценность «-» результата 56% 72,2% 93%

Общая точность теста 70% 82% 95%

Ультразвуковая допплерография при верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности показала высокую специфичность (ЛСК 93% и ОСК 86%), но низкую чувствительность (ЛСК 86% и ОСК 80%) исследования. Высокая прогностическая ценность положительного результата (ЛСК 95% и ОСК 90,9%) позволяет с большей достоверностью поставить диагноз хронической панкреатической недостаточности при муковисцидозе.

Высокая прогностическая ценность отрицательного результата (ЛСК 80% и ОСК 72,2%) теста и общая точность исследования (ЛСК 88,7% и ОСК 82%) дают возможность с большей вероятностью исключить хроническую панкреатическую недостаточность.

Анализ диагностической ценности комбинации традиционного ультразвукового исследования с допплерографией показал более высокую чувствительность 96% и специфичность 93,5%.

Следовательно, можно говорить о достаточно высокой диагностической значимости метода ультразвуковой диагностики с допплерографией и показателей кровотока для постановки хронической панкреатической недостаточности у детей с муковисцидозом.

Выводы

1. Наиболее характерными ультразвуковыми признаками хронического панкреатита для детей с муковисцидозом являются: уменьшение размеров поджелудочной железы (81%±7,3), повышение эхогенности (76%±6,93) и гиперэхогенные включения поджелудочной железы (28%±12).

2. У детей со смешанной формой муковисцидоза и прогрессирова-нием структурных изменений поджелудочной железы показатели кровотока снижены, что подтверждается снижением постпрандиальной реакции объемной скорости кровотока (менее чем на 50%) и линейной скорости кровотока (менее чем на 30%) по току селезеночной вены.

3. Пациенты с муковисцидозом имели различную степень экзокрин-ной недостаточности по уровню эластазы-1 в кале: 42% тяжелую, 26% среднюю и 32% легкую степень, что имеет связь со структурными изменениями и постпрандиальной реакцией кровотока в поджелудочной железе.

4. Доказана, высокая диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для определения хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью и составляет для объёмной скорости кровотока - чувствительность 80%, специфичность 86%; для

линейной скорости кровотока - 86% и 93% соответственно. Использование комбинации традиционного ультразвукового исследования в сочетании с до-пплерографией повышает чувствительность до 96%, специфичность до 93,5%.

5. У больных муковисцидозом наблюдается прямая связь уровня панкреатического фермента эластаза-1 в кале с показателями кровотока (Эл/%ЛСК г=0,75; р<0,05; Эл/%ОСК г=0,61; р<0,05), что демонстрирует связь структурных изменений и функционального состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом.

Практические рекомендации

1. Для диагностики хронического панкреатита у детей больных муковисцидозом рекомендуется использовать ультразвуковую диагностику с пост-прандиальной оценкой кровотока в селезеночной вене.

2. Выявление повышенной эхогенности, гиперэхогенных включений и уменьшение размеров поджелудочной железы при традиционном ультразвуковом исследовании и снижение ОСК менее 50% и ЛСК менее 30%, позволяет подтвердить хроническую панкреатическую недостаточность у детей с муковисцидозом, что подтверждается прогностической ценностью положительного результата 96% и общей точностью теста 95%.

3. При ОСК более 50% и ЛСК более 30% с вероятностью 93% можно исключить хроническую панкреатическую недостаточность у детей с муковисцидозом.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Булатов В.П. Патоморфоз муковисцидоза / В.П. Булатов, Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко // Сборник материалов VI Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». — Казань, 2009. — С.20.

2. Рылова Н.В. Микробиологические аспекты диагностики и терапии брон-холегочной инфекции при муковисцидозе у детей / Н.В. Рылова, О.В. Кондратьева, Ю.В. Тимошенко // Сборник материалов VI Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». - Казань, 2009. - С.76.

3. Тимошенко Ю.В. Оценка состояния поджелудочной железы при муковисцидозе / Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова, О.В. Кондратьева // Сборник материалов XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва, 2010. — С.125.

4. Кондратьева О.В. Мутации СРТЛ и гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза в РТ / О.В. Кондратьева, Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко // Сборник материалов XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». — Москва, 2010. — С.694.

5. Кондратьева О.В. Мутации МВТР и гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза в РТ / О.В. Кондратьева, Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко // XV Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2010. - С.161-162.

6. Тимошенко Ю.В. Оценка состояния поджелудочной железы при муковисцидозе в Республике Татарстан / Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова, О.В. Кондратьева // XV Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2010. - С.169.

7. Кондратьева О.В. Современное течение муковисцидоза у детей Республики Татарстан / О.В. Кондратьева, Ю.В. Тимошенко // V Международная (XIV Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. —Москва, 2010. — С.349.

8. Рылова Н.В. Муковисцидоз у детей: учебно-методическое пособие / Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко, О.В. Кондратьева - Казань: Изд. КГУ, 2009. - 52с.

9. Рылова 11.15. Структурное и функциональное состояние поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования у детей с муковнсцицозом /11.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко //Практическая медицина. - 2012.—№3(58). - С.94—96.

Ю.Тимошенко Ю.В. Оценка экзокринной функции поджелудочной железы у детей с муковисцндозом в Республике Татарстан / Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова // Казанский медицинский журнал. — 2013. — Т.94, №1.— С.6-9.

Н.Тимошенко Ю.В. Современное представление о патологии поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. / Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова. // Практическая медицина. - 2012. - №7. - С.41 - 44.

12. Тимошенко Ю.В. Мутации гена МВТР у детей с муковисцидозом / Ю.В. Тимошенко, Н.В. Рылова. // Российская научно-практическая конференция «Инфекции и соматическая патология», приуроченная к 80-летию кафедры детских инфекции Казанского государственного медицинского университета МЗ РТ - Казань. - 2013. - №3 - С. 117.

13.Булатов В.П. Современные аспекты диагностики заболеваний поджелудочной железы: монография / В.П. Булатов, Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко-Казань: Изд. КГУ, 2010. - 115с.

14. Рылова Н.В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы у детей: монография / Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко - Германия: Изд-во Lamber, 2013. -108с.

15.Тимошенко Ю.В. Ультразвуковая оценка поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова // Сборник тезисов 2-й Всероссийской Интернет - конференции «Грани-науки 2013» - Казань, 2013.-С.781 -783.

16. Тимошенко Ю.В. Эластаза-1 в диагностике поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2010.—Т.20, №5 - С.59.

17. Тимошенко Ю.В.Ультразвуковая характеристика поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктолгии. -2013. - Т.23. №5.- С.52.

18.Патент на изобретение 2502472 РФ, МПК А61В8/06; Способ постпран-диальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием доппле-рографических технологий у детей с муковисцидозом / Рылова Н.В., Тимошенко Ю.В. - Опул. 28.08.2012. - Бюл. №23. - С.104.

19.Рылова Н.В. Современное представление о патологии поджелудочной железы у детей с наследственной патологией (электронный ресурс) / Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко. // Руснаука- 2013. - Режим доступа: http://www.rusnauka.com/] 5NPN2013/Medecine/5_l 34471 .doc.htm

20. Тимошенко Ю.В. Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова И Сборник материалов республиканский конкурс научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского. - Казань, 2013. - С. 624.

21. Тимошенко. Ю.В. Оценка экзокринной функции поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова

// Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» — Москва, 2012. — С. 647

22.Тимошенко Ю.В. Эластазный метод как способ диагностики экзокринной недостаточности у детей при муковисцидозе / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Ры-лова // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». — Казань, 2012. - С.72-73.

23.Тимошенко Ю.В. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза/ Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рыло-ва // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине» — Казань, 2012. — С.74-75.

24. Тимошенко Ю.В. Сгруктурно-функицональное состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом / Ю.В.Тимошенко, Н.В. Рылова // «Достижения науки на страже здоровья» научно-практическая конференция посвященная 50-летию Детской республиканской клинической больнице. - Саранск, 2013. - С.202-205.

Список сокращений

ОСК - объемная скорость кровотока

ЛСК - линейная скорость кровотока

СВ — селезеночная вена

МВ - муковисцидоз

эл-1 — Эластаза-1

г — коэффициент корреляции

Бе - чувствительность

Бр — специфичность

КЩС — кислотно-щелочное состояние

ЭКГ — электрокардиография

ОБП - органы брюшной полости

УЗИ - ультразвуковое исследование

ДМТ — дефицит массы тела

ФВД — функция внешнего дыхания

ФГДС — фиброгастродуоденоскопия

КТ — компьютерная томография

ОГК - органы грудной клетки

МЗ РТ - Министерство здравоохранения Республики Татарстан ГБОУ - Государственное бюджетно-образовательное учреждение ПЖ — поджелудочная железа КГ — контрольная группа

Подписано в печать 19.03.14. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Усл. печ. 1,4. Тираж 150 экз. Заказ 2/3.

Отпечатано в типографии «Цвет в цифре» (ИП Егоров Д.И.) 420054, г. Казань, ул. Тракторная, 3.