Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства в длительной терапии муковисцидоза у детей

На правах рукописи

ПЕРЕДЕРКО ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ и НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ

14.00 09 - ПЕДИАТРИЯ 14.00 36 - АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГ ИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗОб1331

Москва - 2007

003061391

Работа выполнена в Научно-клиническом отделе муковисцидоза ГУ Медико-генетического научного центра РАМН

Научные руководители Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук

Н Ю Каширская A JI Пухальский

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук профессор Ю Л Мизерницкий

Доктор медицинских наук

М С Бляхер

Ведущая ортанизация Московская Медицинская Академия им И М Сеченова

Защита состоится «24» сентября 2007 г в 12 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 050 01 в Федеральном Государственном Учреждении «ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу 117997, Москва Ленинский проспект, 117, корпус 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава» (117997, Москва, Лениский проспект, 117, корпус

2)

Автореферат разослан «_»

2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук профессор

В М Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Муковисцидоз (МВ) является наиболее рас-простроненным моногеннь'м насчедственным заболеванием среди лиц европеоидной расы, что опредепяет его особую социальную значимость (Капранов Н И, 2001)) В настоящее время, благодаря лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов, МВ не только рано диагностируется, но и эффективно лечится Первичный генетический дефект при МВ связан с мутацией в гене СРТЯ, который кодирует белок клеточной мембраны, принимающий участие в образовании канала для ионов хлора Нарушение этектрочитного транспорта между клетками и межклеточной жидкостью увеличивает всасывание натрия и воды клетками эпителия, в результате чего повышается вязкость ктет очных секретов с последующим нарушением функции бронхо-легочной системы, поджелудочной железы, кишечника и урогенитального тракта

Известьо, что наибольшее влияние на продолжительность жизни больных МВ оказывают инфекционные осложнения со стороны органов дыхания Легочная инфекция у больных МВ характеризуется выраженным иммунным ответом, который сопровождается интенсивной миграцией нейтрофитов, продуцирующих свободные радикалы и протеоли-тические ферменты (эластазу) В бронхолегочном секрете таких больных обнаруживается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8) Таким образом, иммунная система больного МВ практически с момента рождения функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки Эта ситуация может рассматриваться как перманентный стресс требующий постоянной мобилизации адаптационных систем организма (Пухальский А Л , 2005)

Кортикостероиды (КС), как системные противовоспалительные средства применяются давно Использование их в ряде случаев является необходимым и зачастую единственным решением при лечении больных МВ В то же время, хорошо известно о разнообразных побочных эффектах стероидной терапии, включая задержку роста, нарушение толерантности к глюкозе с формированием сахарного диабета, изменение минеральной плотности костной ткани, приводящей к остеопении/остеопорозу, желудочно-кишечные кровотечения, что естественно вызывает настороженность при ее назначении (Ьа1 Н С , 2000) Аналогичное мнение сохраняется и по поводу альтернирующе! о приема преднизо-лона (АКП) несмотря на то, что ни мультицентровых, ни моноцентровых исследований, посвященных опредетению показаний для назначения длительных курсов системных КС и оценке их эффективности, у больных МВ не проводилось (йгеаПу Р , 1994) Не сущест-

вует единого мнения об эффективности использования местных КС, несмотря на их широкое использование для лечения бронхообструктивного синдрома у больных MB (Bis-gaard H et al, 1997) Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при MB длительными курсами так же мало изучено, и данные литературы носят единичный характер (Konstan MW, 1995, Devis PR, 2005), что и определяет актуальность данного исследования

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилось изучить клиническую эффективность и безопасность длительно применяемой противовоспалительной терапии, включая системные, местные кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства у детей, больных MB

В задачи исследования входило

1 Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB на фоне длительного применения системных кортикостероидов (преднизолона)

2 Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB с длительным применением ингаляционных кортикостероидов

3 Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB с длительным применением нестероидных противоовспалительных препаратов (нимесулид)

4 Изучить особенности применения и сравнитепьную эффективность преднизолона, ингаляционных стероидов и нимесулида у детей с MB

5 Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных MB, длительно получавших преднизолон, ингаляционные стероиды и нимесулид

6 Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов преднизолона, ингаляционных кортикостероидов и нимесулида

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов противовоспалительной терапии при длительном (5 и более лет) применении в терапии больных детей с MB

Впервые получены результаты, свидетельствующие о эффективности и безопасности длительного применения малых доз преднизолона (альтернирующим курсом) в терапии MB у пациентов всех возрастных групп и особенно у детей раннего возраста

Доказана эффективность применения ингаляционных стероидов, в случаях сочетания МВ с бронхиальной астмой легкого и среднего течения, аллергическими состояниями (поплиноз, ал!ергический ринит и др )

Потученные результаты показали недостаточную эффективность длительного применения нимесулида с противовоспалительной цепью при МВ и целесообразность его использования в качестве симптоматического средства

Проведенные исследования убедительно показали, что среди исследуемых противовоспалительных препаратов при длительном применении, наиболее эффективным и безопасным является лреднизолон при условии использования его в малых дозах в виде альтернирующих курсов

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные данные позволили определить и сравнить степень эффективности применения малых доз преднизолона, ингаляционных стероидов и нестероидного противовоспалите1ьного препарата (нимесутид) Альтернирующий курс преднизолона (АКП) эффективен при тяжелом течении МВ (наличие длительного стойкого обструктивното синдрома, ателектазов, прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН\ особенно у детей младшего возраста

Доказана возможность безопасного применения преднизолона у пациентов с МВ младше 1 года

Результаты клинических исследований позволили разработать показания и противопоказания к применению противовоспалительной терапии при МВ

Доказана необходимость более широкого назначения преднизолона в малых дозах альтернирующим курсом с длительным применением в терапии МВ АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены на Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), на Национальных Конгрессах по проблемам Муковисцидоза (Воронеж, 2005, Ярославль, 2007) на Конференции, посвященной 15-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2000) на Конференции, посвященной 20-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2005), на Международных конгрессах Европейского общества Муковисцидоза (Швеция 2000, Италия, 2003, Турция, 2007) Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Росздрава сотрудников кафедры медицинской генетики педиатрического факультета РГМУ, научно-клинического отдела муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, врачей отделений

ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) 20 апреля 2007 года Диссертация рекомендована к защите

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе - 2 в центральной Российской, 3 - в зарубежной печати, 1 методическое пособие

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных результатов и их обсуждения выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, содержащей 135 источников (48 отечественных и 87 зарубежных) Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 10 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в Научно-клиническом отделе муковисцидоза (руководитель отдела - профессор Н И Капранов) совместно с лабораторией иммуногенетики (руководитель - профессор Л А Певницкий) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор - академик, профессор Е К Гинтер) на базе ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (главный врач - профессор Н Н Ваганов)

Для изучения клинической эффективности и безопасности противовоспалительной терапии бьпо обследовано 130 пациентов с MB, регулярно наблюдаемых в отделении медицинской генетики ГУ РДКБ Росздрава в период с 2000-2006г Начало противовоспалительной терапии тщательно контролировалось общим самочувствием, кчиническим состоянием больного, физикальной картиной и функциональными показателями легких, биохимическими показатепями крови (КОС, электролиты, уровень гликемии) В зависимости от вида терапии дети, включенные в исследование, были разделены на 4 группы

I группа - дети, получавшие преднизолон - 44 человека Преднизолон применялся в стартовой дозе 1,0-1 2 мг/кг/сутки в течение 15-20 дней, с последующим снижением дозы до 0,3-0,5 мг/кг фактического веса и переводом на альтернирующий курс (через день)

II группа - дети, применявшие ингаляционные стероиды - 21 человек Ингаляционные стероиды (беклометазона дипропионат, будесонид флютиказона пропионат) применялись в общепринятых педиатрических дозах

III группа - дети, получавшие нимссулид - 25 человек Нестероидное противовоспалительное средство (нимесучид) применялось в дозе 6 мг/кг/сутки в 2 приема

IV - группа сравнения - 40 человек Все вктюченные в исследование дети из группы сравнения постоянно получали необходимую базисную терапию, их семьи не имели проблем с приобретением антимикробных прегаратов для лечения обострений хронического бронхолегочного процесса или для проведения профилактических курсов антибактериальной терапии

В качестве стандартной терапии дети получапи микросферические фенменты с рН-чувствительной оботочкой (Креон, Панцитрат), муколитические препараты N-ацетилцистедина и амброксола гидрохлорида, дорназу альфа, бронхолитические препараты, гепатопротекторы кардиотропные средства и витамины

Дети включенные в исследование, регулярно (2-4 раза в год) госпитализировались в стационар, где наряду с терапией проводилось обследование, включавшее антропометрию, функцию внешнего дыхания (ФВД), клинический анализ крови с гемосиндромом, биохимический анализ крови (общий белок, протеинограмма, креагинин холестерин, глюкоза, АСАТ, AJIAT, ЛДГ, триглицериды, этектротиты (К+, Na , Са+Н), общий анализ мочи, копрологическое исстедование, посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам ЭКГ УЗИ органов брюшной полости, рентген органов дыхания Наряду с этим проводилось обследование и коррекция терапии сопутствующих патологии

При обострении бронхотегочного процесса дети получали парентеральную антибактериальную терапию в течение 2-4 недель до стабилизации состояния, с подтверждением клинико-функциопальных показателей Оценка тяжести заболевания проводилась по шкалам Швахмана-Брасфильда в модификации С В Рачинского и Н И Капранова (1987г), которая учитывает общую активность, клинические проявления состояние питания и физического развития, рентгенологическое обследование и по шкале Криспина-Нормана, позволяющая рассчитать рентгенологический индекс

Главными критериями терапевтической эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) в нашем исследовании были динамика показателей ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ]), массо-ростового индекса (МРИ), рентгенологического индекса (РИ), оценка тяжести заболевания и маркеров воспаления местного и системного ответа В группе детей (24 пациента), получавших преднизолон, показатели ФВД оценивались еще и ретроспективно - в течение 3-х лет до начала терапии

Для оценки массы и роста мы использовали перцентильные графические стандарты, полученные Национальным Центром по Статистике здоровья (National Centre for

Health Statistics - NCHS), и рекомендованные ВОЗ Все измерения (рост, масса тела) производили по общепринятой методике (Gibson R S , 1990), определялся процент отклонения их от нормы с учетом возраст а и пола детей с подсчетом массо-ростового коэффициента, который рассчитывался по формуле МРК = фактическая масса х 100% / идеальная масса по росту и полу За норму принимались показатели МРК от ! 10 до 90%

Среди детей, получавших противовоспалительную терапию избирательно исследовалась динамика маркеров воспаления, проводившаяся в лаборатории иммуногенетики ГУ МЛЩ РАМН (зав лабораторией - д м н Л А Певницкий) совместно с д м н АЛ Пу-хальским и к м н Г В Шмариной Для подтверждения локального противовоспалительного эффекта в мокроте определялись активность нейтрофильной эластазы, уровень содержания фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина-8 (ИЛ-8) В ряде исследований маркеры определялись повторно до начала терапии и в процессе применения противовоспалительных препаратов Уровень системных маркеров воспаления определялся по содержанию в крови интерлейкина-10 (ИЛ-10) и тканевого фактора роста бета 1 (TGF- pi) Полученные результаты сравнивали с показателями здоровых детей, проходивших профилактическое обследование в ДКБ № 38 г Москвы (главный врач - кмн Голоденко ВИ)

Обработка данных проводилась при помощи критерия Вилкоксона и критерия 1-Стьюдента Достоверными считали различия при р< 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика клинико-функцнональных показателей в группе детей, получавших малые дозы преднизолона (I), и в группе сравнения (IV)

Показаниями к назначению преднизолона (АКП) были следующие клинические проявления обструктивный с-м, ателектазы, прогрессирующая ДН (табл 1)

Для получения достоверных данных о динамике показателей ФВД первая группа была разделена на две подгруппы IA - дети 5-ти лет и старше - 24 пациента,

1Б - дети до 5-ти - 20 пациентов

Таблица 1. Клинические особенности проявления MB у детей, обуславливающие применение в терапии преднизолона (п=44)

Клинические проявления Возраст (годы) Абсол кол-во %

Обструктивный с-м 1 8± 0,7 12 27,3%

Ателектазы 5,7± 1,5 13 29,6%

Прогрессирующая ДН 8,0 ±0,9 19 43,1%

Анализ динамики показателей ФВД в группе детей старше 5 пет, получавших преднизолон в малых дозах, выявил что в течение 3 чет до начала терапии у пациентов выявлялись низкие, но стабильные показатели ФВД (рис 1) Однако, в момент назначения преднизопона у большинства больных отмечалось резкое падение (до 30 %) показателей ФВД (ОФВ] в точке "старт" составляло 46,7±3,9 %) На фоне терапии АКП показатели ФВД ежегодно возрастали, и к 3 году исследования среднее значение ОФВ] достигло 58,2±5,5 % (р-0,0027) В группе сравнения имело место достоверное снижение показателей ФВД Так, на момент начала исследования ОФВ] составлял 64,4±3,6 % , в конце периода наблюдения этот показатель был равен 59,1±3,8 %

Рисунок 1 Сравнительная динамика показателей ОФВ( на фоне терапии АКП в группе 1А и в группе сравнения

Припечание * - р<0 05 (парный критерий Стъюдента) по сравнению со значением ъ точке 0,

** - р<0,05 (непарный критерий Стъюдента) по сравнению с соответствующим показателем в группе 1А

Дети из группы 1Б принимавшие АКП с раннего возраста, (средний возраст на момент назначения терапии 1 9±0,3лет) к 5-ти годам не имели (') нарушений вентиляционной функции легких (рис 2) Показатели ОФВ] оставались стабильно высокими (бочьше 80 %) до 11-летнего возраста а к 15-ти годам среднее значение ОФВ. составило 72,9±15,9 % Дети из группы сравнения в 5-летнем возрасте демонстрировали более низкие показа-

тели ФВД (среднее значение ОФВ1 - 79,2±4,7 % , р=0,059), а к концу исследования среднее значение ОФВ1 упало до 65,9±4,2 %

90 "

80

£

^Г 70 »

е

О

60

Преднизолон Группа сравнения

50

Возраст детей (годы)

Рисунок 2 Сравнительная динамика показателей ОФВ1 на фоне терапии АКП у детей группы IБ и в группе сравнения Примечание * - р<0,05 (непарный критерий Стьюдента) по сравнению с соответствующим показателем в группе сравнения

Улучшение показателей ФВД в группе пациентов, получавших преднизолон, сопровождалось достоверным увеличением показателей нутритивного статуса (табл 2) Так, уже через год после начала терапии было отмечено значимое повышение МРИ с 83,2% до 87,7% Значения этого показателя оставались стабильно высокими (87-90%) на протяжении всего периода наблюдения Напротив, у больных группы сравнения было отмечено существенное снижение значения МРИ с 87,7% (в 0 точке) до 84,9% (в конце исследования, р=0,056)

Значения линейного роста (в % от должного) в I группе и в группе сравнения значимо не отличались между собой на протяжении всего периода исследования Однако, у детей, длительно получавших АКП, наблюдалась выраженная положительная динамика этого показателя Так, уже через год после начала терапии показатель линейного роста повысился с 95 до 96 % (р=0 077) и оставался стабильно высоким (96-97) % в течение всего периода наблюдений (см табл 2)

Таблица 2 Сравнительная динамика показателей нутритивного статуса в группе больных МВ, принимавших преднизоноп (I), и в группе сравнения (IV)

Группа 1 I Возраст

О чес

~ п-44

12 мес:

п=44

.6,1±0,7 _. 7,0±0,7

Масса (%)

I____

, Рост (%)

I___

, МРИ (%)

^ Группа IV

Возраст___

Масса (%)

Рост (%) "

75,94:2,6

81,0-12,4 | р=0 007

_ 36 мес

п=40__I п=37

,9 0±0~7~

48 мес

п-36

60 мес

п=36

8,0±0,7

82,813,1

I р=0,00б

95 Ы 1,0 1 96,24:0,9 р -0,077

[ 83,~2±1"г87,4±ТТ8_

1 I р-0,008

96,0± 1,0 , р-0,2/1

Т9,8±Т[9~

1 р-0,023

I 83,54:3,0 | р--0,003

Г97ЖТУ р- 0,065

\ 10,2±0,8 | 82,2 3:4,2 1 р^0 057

I л^о^

I 83,6±4,4 | ' р-0,129 I

, 88,24:2,2 р=0,119

96,4± 1,4 ! р-0,328

'Т6~,6±2^Г | р-0 168

96 б± 1 8 ' р-0,784

±2,8" ! Р'0,156

п=40 6,7±0 5~

п-40

п~39

п=32

81,8±1,8

96,4^ 0 8

МРИ (%)

87,74:1 4

7,9± 0,5__

83 74:1,9 Р2 01083__ ' 97,44: 0~8 \jr--0.035_ , 87,6±1,4~"

-0,859

9,1+0,5 1 83 0±2,1 "

1 503 97,8±0 8 | р^0 011 | 86,2±1,6 ' р~- 0,684

10,3± 0,5

1 82,8±2 4 р= 0^914 Т97~~3± 0,8 " I р-0,334

]_п=31___

,11^,6; ' 82,34=2 7

! 97,4 =Н 0 ! р=0,478

_п=28___,

11,6± 0,6 1

80,3±3,0 1 р=0,280

' 85,8±1,6 1 р=0 226

| 86,2± 1,9 р^0,204

I 97,3± 1,0 ! £^0 687_

1 84,9±1,9

При мечшше - показатели нутритивного статуса сопоставтяпи с соответствующими значениями в 0 точке (парный критерий Стъюдента) - значения показателей нутритивного статуса у больных обеих групп значимо не отличались между собой на протяжении всего периода иссте-дования

Изменения рентгенологической картины соответствовали положительной динамике показателей ФВД и нутритивного статуса РИ (в баллах) в группе I и группе сравнения на начало исследования составлял 12,3±2,1 и 16,6±1,7 баллов, на конец наблюдения -14,242,7 и 15 3±1,7 баллов, соответственно

Таким образом полученные результаты в группе пациентов, дчительно получавших АКП, свидетельствуют о выраженном положительном влиянии этого вида терапии на течение хронического броихолегочпого процесса Особенно назначение АКП оправдано и показано детям младшего возраста Полученный противовоспалительный эффект сохраняется значительно дольше, что проявляется стабильностью показателей функции внешнего дыхания нутритивного статуса, рентгенологических изменений

Динамика клинико-функцнональных показателей у детей, получавших ингаляционные кортикостероиды (П группа)

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС), обладающие мощным местным противовоспалительным действием в нашем исследовании получали дети (п=21) в случаях микстпатологии МВ с БА легкого и средне-тяжелого течения (6 детей), МВ + гиперреактивность бронхов (9 детей), МВ + аллергические проявления в виде полипозов, сезонных аллергических ринитов (6 детей)

В группе пациентов, получавших ИКС, выявлена положительная динамика показателей ФВД, в отличие от группы сравнения У пациентов этих двух групп показатели ФЖЕЛ на старте были равны 63,0±3,0 % и 70,5±3,2 %, соответственно, на 60-м месяце наблюдения эти параметры составляли 73,3±5,7 % и 69,6±4,0 %, соответственно Разница показателей ОФВ1 в данных группах в начале исследования достигала 10 %, в конце наблюдения эти парамегры существенно между собой не отличались (таб 3)

Таблица 3 Динамика показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 в группе больных, принимавших ингаляционные стероиды (II), и в группе сравнения (IV)

0 мес 12 мес 24 мес 36 мес 48 мес 60 мес

Группа II п=19 п=15 п=15 п=13 п-11 п=9

Возраст 10 2±0 6 11,5±0,7* 11,8±0,8* 12,7±0,9 11,8±0,9 12,5±1,1

ФЖЕЛ (%) 63,0±3,0 69,0±4,8 р=0,217 70,3±4,5 р=0,103 71,0±6,4 р^ 0,9 5 2 73,8±2,8 р=0,176 73,3±5,7 р=0,408

ОФВ1 (%) 54,8±3,7 61,5±5,7 64,0±5,3 60,7±7,8 62,2±3,3 62,0±6,5

р=0 143 р^0,П4 р=0,435 р=0,525 р^ 0,643

Группа IV п=40 п=40 п=39 п=32 п=31 п=28

Возраст 9,0±0,4 9 4±0,4 9,8±0 4 10 8±0,5 11,9±0,5 12,5±0,5

ФЖЕЛ (%) 70,5+3,2 73,5±3,0 72,7±3,2 74,8±3,6 75,6±3,5 69,6±4,0

р=0,515 р=0,750 р=0,926 р-0,784 р=0,548

ОФВ1 (%) 64,4±3,6 66,4±3,5 68,2±3,4 68,6±3,9 66,9±3 7 59,1±3,8

р=0,849 р=0,926 р-0,812 р=0,428 р=0,146

Примечание - показатели ФВД сопоставляли с соответствующими значениями в 0 точке, значения р рассчитывали, используя парный критерий Стьюдента,

- * р < 0,04 (непарный критерий Стьюдента) по сравнению с соответствующими показателями в группе сравнения,

- значения показателей ФЖЕЛ и ОФВ] у больных обеих групп значимо не отличались между собой

Как видно из табл 3, во II группе, начиная с 12 месяца наблюдения отмечалось повышение показателя ФЖЕЛ, а в конце исследования его прирост составлял 10,3 % Параметр ОФВ] оставался стабильными относительно стартовых значений в течение всего периода наблюдения, что говорит о стабилизации бронхолегочного процесса тогда как по

данным литературы ожидаемое ежегодное ухудшение показателей ФВД составляет 3-4% (КогШап М \У , 1995)

Показатели массы, роста (% от должных величин), МРИ во II группе значимо не отличались в точках, соответствующих началу и окончанию исследования Обращено внимание на первоначальное снижение параметров нутритивного статуса в точках, соответствующих 12 и 24 месяцам наблюдения что вероятно связано с прогрессией бронхоле-гочного процесса из-за недостаточного противовоспалительно) эффекта ИКС у ряда пациентов Далее, и до конца исследования показатели нутритивного статуса оставались стабильно высокими, в отличие от таковых у пациентов из группы сравнения (табл 4)

1 аблица 4 Динамика показателей нутритивного статуса в группе больных МВ, принимавших ИКС (II), и в группе сравнения (IV)

1 0 мес 12 мес 24 мес 36 мес 48 мес 60 мес

Группа II Г п=21 п=20 п=13 п—11 п=9 п=8

Возраст 9,4*0,8* 10 5±0,8* 12,7*0,8* 10,6*1,0 11,5*1,2 11,8*1,2

Масса (%) 1*6,0*3,7 82,8*4,1 79,9*3,0 87,5*5,1 92,1*5 4 95,9*8,7

р=0 002 р^0,215 р=0,490 р-=0,480 р=0,602

Рост (%) 96,3* 0 8 95,7± 1,4 95,2± 1,2 98,1* 1,6 98,1*1,2 99,0*2,6

р=0,61б р=0,044 р=0,812 р=0,9бб р=0,766

МРИ (%) 91,6*2,8 88,0±3,1 86,7x2,1 91,5*3,2 94,8*4,1 94,6+5,4

_ р^0,014 р=0,38б р-0 720 р=0,459 р=0,167

Группа IV п=40 п=40 Н п=39 п=32 Т=з1 п=28

Возраст 6,7*0,5 7 9± 0 5 9 1*0 5 10 3*0,5 11 3* 0,6 11,6* 0,6

Масса (%) 81,8±1,8 Г83,7±1,9 83,0*2,1 82,8*2,4 82,3*2,7 80,3*3,0

р=0,083 р~=0,503 р=0,914 р= 0,606 р=0,280

Рост (%) 96,4± 0,8 97,4± 0,8 97,8* 0,8 97,3* 0,8 97,4*1,0 97,3* 1,0

р^0,035 р- 0,011 р^0,334 р^0,478 р-0,687

МРИ (%) '~87/7±1,4 87,6*1,4 86,2*1,6 85,8*1,6 86,2* 1,9 84,9*1,9

р~ 0,8 59 р- 0,684 р=0,226 р-0,204 р=0,056

При мечание - показатели нутритивного статуса сопоставляли с соответствующими значениями в 0 точке (парный критерий Стьюдента),

- * р<0 02 (непарный критерий Стьюденга) по сравнению с соответствующем показателем в группе IV, - значения показателей нутритивного статуса у больных обе их групп значимо не отличались между собой на протяжении всего периода исследования

Рентгенологические изменения, у пациентов получавших ИКС, соответствовали позитивной динамике ФВД На момент старта РИ в группе II и группе сравнения были

равны 13,3±1,7 и 16,6±1,7 баллам, соответственно, в конце исследования эти показатели составили 14,2±2,7 и 15,3±1,7 баллов соответственно

Использование ИКС в терапии детей И группы положительно отразилось и на тяжести состояния больных (в баллах) в течение исследуемого периода На начало исследования тяжесть состояния в II группе и группе сравнения достигала 57,7±4,6 и 63,9±4,6 баллов, соответственно, к концу наблюдения - 63,4±7,3 и 58,1±7,6 баллов, соответственно

Таким образом, при изучении клинико-функциональных показателей в группе детей, получавших ИКС, в целом, мы получили положительную динамику, что указывало на позитивное влияние данной терапии на течение муковисцидоза и способность ее контролировать и влиять на воспалительный процесс в легких при микстпатологии, например МВ и БА Однако, следует отметить, что назначение ИКС требует внимательного наблюдения и динамического контроля в нашем исследовании у 5 больных (24%) данная терапия оказалась малоэффективной и в связи с нарастающими симптомами ДН была заменена на АКП

Динамика клинико-функциональных показателей у детей, получавших нимесулид

(Ш группа)

Таблица 5 Динамика показателей ФЖЕЛ и ОФВ] в группе больных MB, принимавших нимесулид (III группа) и в группе сравнения (IV группа)

0 мес 12 мес. 24 мес 36 мес 48 мес

Кол-во пациентов п=25 | п=24 п=20 п=16 п=12

1 ФЖЕЛ, % III 1 67,1 ±4 0 ! 64,7+4 3 , р=0,765 66,1±4,5 р" 0,389 62,Sil,1 р-^ 0,69 5 58,4±4,8* р^ 0,245

гр , ОФВь % 56,4±3,6 55,6±4,5 р=0,99 5 56,1±5,3 р^-0,85 9 54,8±8,9 р^О, 664 51,2±3,8 р=0,186

Кол-во пациентов i п=40 п=40 п=39 п=32 п=31

IV 1 ФЖЕЛ, % I 70,5±3,2 гр 1 73,5±3,0 р=0,515 72,7±3,2 р=0,750 74,8±3,6 р=0,926 75,6±3,5 р^0,784

ОФВь % 64,4±3,6 66,4±3,5 68,2±3,4 р=0,849 1 р=0,926 68,6±3,9 р=0,812 66,9±3,7 р=0,428

При чечание - * р<0,05 (непарный критерий Стъюдента) по сравнению с соответствующим показателем в группе IV

При изучении динамики параметров ФВД (ФЖЕЛ и ОФВО на фоне приема ни-месулида в III и IV группах отмечена одинаковая тенденция к ежегодным снижениям показателя ОФВ] (табл 5), причем в III группе это прогрессирование было более выражено

Динамика показателей нутритивного статуса, включая массу тела (% от должного), рост (% от должного), МРИ, в группе детей получавших нимесулид, также имела отрицательную тенденцию масса (% от должного) с 75,1±2,7 % снизилась до 73,3±3,1 % МРИ на старте составлял 80,3±1,8%, к концу исследования - 79,8±4,7 %

Таким образом, по нашим данным, нимесулиц, длительно применявшийся как противовоспалительное средство, оказался малоэффективным и неспособным воздействовать на воспалительный процесс органов дыхания при МВ

Сравнительная характеристика клинико-функциональных показателей по группам с разными вариантами привовоспалительной терапии

Таблица 6 Динамика показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ у больных MB, принимавших преднизолон (I группа), ингаляционные стероиды (П группа), нимесулид (III группа)

Начало 12 мес 24 мес | 36 мес I 48 мес

I

60 мес

I гр ОФВг М±т,% 47,1±4,0 48,4±6,5а | 51,7±5,4 62,3±6,8* 60,0±9,6# 74,6±8,3а

п=44 ФЖЕЛ М±т,% 53,1±4,3 53,9±4,9 j 60,3±4,1 69,1±5,9 70,1±8,9 88,1±7,9а

Игр. п=21 ОФВ! М±га,% 56,2±3,4 59,1±4,7 67,4±4,7 73,4±8,5* 61,7±3,8Л 65,3±4,1а

ФЖЕЛ М±т,% 64,9±3,1 65,7±4,3 72,8±3,3 79,3±7,1 71,6±4,8ал 75,2±4,5а

III гр ОФВ, i 56,4±3,6 1 55,6±4,5 М±т,% I 56,1±5,3 54,8±8,9 51,2±3,8а# л

п=25 ФЖЕЛ М±т,% 67,1±4,0 1 64,7±4,3 | 66,1±4,5 1 62,5±7,7 ; 58,4±4,8Л ¡¡II

При печапие - о р<0 05 - показатель достоверности различий внутри группы по сравнению с точкой старта

* р<0,05 - показатель достоверности различий между I и II группами,

# р<0 05 -показатель достоверности различий между I и III группами,

л р<0,05 -показатель достоверности различий между II и III группами

Как видно из табл 6, в группах детей, принимавших преднизолон, ИКС и нимесулид отмечалась разная динамика показателей ФВД На фоне терапии положительная динамика показателей ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ0 отмечалась в группах пациентов, принимавших преднизолон и ИКС, причем более выраженной она была в I группе Исходные показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 в этой группе были наименьшими, а в конечной точке иссле-

дования, соответствующей 5-ти годам наблюдения, увеличились на 35,0 и 27,5 %, соответственно В III группе пациентов, потучавших нимесулид, отмечалось снижение этих показателей

В показателях нутритивного статуса также просчеживается положительная динамика только в I и II группах В III группе аналогично показатечям ФВД отмечено динамическое сьижение показателей нутршивного статуса Сходным образом, при исследовании РИ и оценки тяжести состояния тенденция положительная тенденция была выявлена точько в I и II группах причем более выраженные позитивные изменения отмечались в группе пациентов, принимавших преднизолон В III группе подобных положительных изменений динамики не наблюдалось

Таким образом, в группах принимавших системные (I) и местные КС (II) выявлена положительная динамика как показателей функции внешнего дыхания, так и параметров нутритивного статуса и тяжести состояния Динамика изменения изучаемых параметров ОФВ1, ФЖЕЛ, МРИ, РИ тяжести состояния в группе больных, получавших нестероидное противовоспалительное средство (нимесулид), была сходной с группой сравнения

Динамика маркеров воспаления у больных МВ, получавших различные виды противовоспалительной терапии

В процессе исследования определялись маркеры воспаления в мокроте больных получавших АКП, ИКС и нимесулид (рис 3) К моменту окончания исследования активность неитрофильной эластазы и уровень ИЛ-8 в мокроте детей, получавших противовоспалительную терапию, значимо не отличались ни от группы сравнения, ни между собой В то же время содержание ИЛ-10 и ФНО-а в группе, леченных преднизолоном, было значимо ниже, чем в группе сравнения, что подтверждает локальный противовоспалительный эффект в легких Таких различий для группы больных, получавших ингаляционные стероиды и нимесучид, обнаружено не было

При исследовании системных маркеров воспаления у больных, получавших альтернирующие курсы преднизолона, было обнаружено значимое снижение содержания ИЛ-10 и ТОР-р1 (рис 4) Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что в ре-з>льтате длительного приема малых доз преднизотона уменьшается супрессия иммунного ответа, связанная, по-видимому, с избыточным накоплением регуляторных Т-лимфоцитов - основных продуцентов этих двух цитокинов Нами было обнаружено значимое повышение уровня основных регуляторных цитокинов ИФНу и ИЛ-4 в группе де-

тей, получавших предиизолон что так же свидетельствовало о снижении активности им-муносупрессорных механизмов Снижение до нормы уровня сывороточного цитокина ТСГ-|31, обладающего выраженной профиброти^еской активностью, на фоне лечения ПР может указывать на антифибротический эффект малых доз системных коргикостероидов

Несмотря на существенное увеличение содержания в периферической крови как ИФНу, так и ИЛ-4, соотношение этих цитокинов приблизилось к значениям, характерным дчя здоровых детей (см рис 4) Действительно, если у здоровых детей показатель ИФНу/ИЛ-4 был существенно меньше единицы, то у больных из группы сравнения он оказался больше 5 В то же время у детей, получивших стероиды, соотношение ИФНу/ИЛ-4 не превышало 2 ед и значимо не отличалось от соответствующего показателя в группе здоровых детей (рис 4)

Полученные результаты указывают на положительный иммуномодулирующий эффект альтернирующего курса преднизолона, выражающийся в повышении устойчивости к инфекциям и антифибротическом действии

Группа АКП ИКС Ннмееулнд

срмисння

Гр}1пи

ЛК1 [

ИКС

НмщссУ.'МиХ

Рисунок 3, Динамика маркеров воспаления в мокроте

Группа Л (СП ИКС Ннмесу.шд

р=0,0<16

ИКС 11| чес V Щ1

Г[>уПП8

сравнении

[.-НМ11Н

ЛКП

Результаты приведены в виде медиан и соответствуют моменту окончания исследования.

Здоровые Грум п л АКП ИКС Нинга.шд

Д1ГП1 Ср*В1№НИП

1дороиые Группа дети сраьненн»

АКТ!

А К11

ИКС Цнисоли,!

НимесудиЛ

^ортш^с I "руина дети «ривн^шп

О

ЧдороРЫС группа дстм сранкени«

Рисунок 4. Уровень системных маркеров воспаления при различных вариантах противовоспалительной терапии

* - р<0,001 по сравнению со значением показателя в группе здоровых детей, результаты приведены в виде медиан и соответствуют моменту окончания исследования

Побочные эффекты и осложнения разчичных видов противовоспалительной терапии у

больных муковисцидозом

Противовоспалительная терапия характеризовалась хорошей переносимостью Лишь у небольшого числа (4,4%) пациентов (4 человека) отмечались нежелательные явления и осложнения В I группе, получавших АКП одному пациенту пришлось отказаться от предложенной терапии из-за ктинических признаков угнетения функции коры надпочечников (резкая бпедность кожных покровов с профузным потоотделением, вялость и адинамия, психо-эмоцианальная неадекватность) в день приема преднизолона У двоих детей, получавших ИКС (беклометазона дипропионат в дозированном аэрозоли), не соблюдавших правила пользования аэрозольными стероидами, отмечалось поражение слизистой ротовой полости в начале терапии, что не явилось поводом для отмены препарата В группе III, получавших ни-месулид, у одного пациента возник желудочно-кишечный дискомфорт с болевым синдромом, и он самостоятельно отказался от дальнейшего приема

Среди 52 пациентов, наблюдавшихся в исследовании, у 36 пациентов бы то выявлено нарушение минеральной плотности костной ткани (MIIKT) 19 детей имели остеопороз, у 17 больных была выявлена остеопения причем частота выявления данной патологии не зависела от варианта и длительности применяемой терапии (рис 5) Результаты исследования, проведенного совместно с Капустиной Т Ю , подтвердили корреляцию МПКТ с показателями ФВД МРИ и тяжестью течения МВ

В процессе наблюдения нарушение углеводного обмена с выявлением сахарного диабета было обнаружено у 7 дегей (5,4%), из них 5 детей находились на ПВТ 2 ребенка -АКП, 2 пациента - ИКС, 1 больной - нимесулид (см рис 5) В группе сравнения также у 2-х детей выявлен диабет I типа с ботее ранней манифестацией, нежели чем в группе детей, принимавших альтернирующий курс преднизотона Данная статистика показывает, что нарушение углеводного обмена свойственно основному заболеванию и проводимая нами противовоспалительная терапия не влияла на его появление (Lanng S 1996)

Уровень содержания АКТГ в сыворотке крови изучался у 54 пациентов с разными вариантами и на разтичных сроках ПВТ Нами не было выявлено значимых отличий от физиологической нормы

Нарушение минеральной плотности костной ткани

АКП

□

Группа сравнения

остеопороз

ИКС

остеопения

Нимесулид

норма

Уровень АКТГ (пг/мл)

60 I-----------

50

Частота сахарного диабета (%)

Группа АКП

сравнения

ИКС Нимесулид

НОРМА

в 6 4 2 О

Группа дкп

сравнения

ИКС Нимесулид

Рисунок Анализ осложнений длительной противовоспалительной герапни муковисшшоза

выводы

1 Длительное применение кортикостероидов (системные и местные) в терапии МВ оказывает выраженный клинический ффект - показатели функции внешнего дыхания (р<0,05), нутритивного статуса (р<0 05) были достоверно выше чем у больных в группе сравнения

2 Альтернирующий курс преднизолона, проводимый в течение дтительного времени, проявил себя наиболее эффективным методом лечения по сравнению с другими видами противовоспалительной терапии самые низкие исходные показатели ФВД в 1А подгруппе ФЖЕЛ и ОФВ](54,9±3 8% и 46,7±3 9%, соответсвенно) через 12 месяцев стали достоверно выше (67,1±6,9% и 53,9±7,7%, соответственно) и значимо не отличались от показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 группы сравнения (б9,6±4,0% и 59,1±3,8%, соответственно) Преднизотон в малых дозах, применяемый длите шное время наиболее эффективен при назначении у детей раннего возраста Показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ]) 1В группы и группы сравнения в 5 лет значимо (р<0 05) отличались 89,5=4,5%, 84,9±4,5% и 76,2±4,9%, 79,2±4,7%, соответственно Раннее назначение альтернирующего курса преднизолона благоприятно сказывается на течении муко-висцидоза и физическом развитии ребенка показатели МРИ с 83,2±1,9% повысились до 89,7±2 8%

3 Показанием к применению ингаляционных стероидов у больных МВ является сочетание с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, а также с аллергическими проявления в виде поллинозов и/или сезонных аллергических ринитов, сопровождающихся длительным обструктивным синдромом В этих случаях назначение ингаляционных стероидов безусловно, оправдано и дает хороший терапевтический эффект

4 Полученные результаты показали недостаточную эффективность длительного применения нимесулида с противовоспалительной целью при МВ и целесообразность его использования в качестве симптоматического средства

5 Снижение до нормы уровня сывороточного цитокина ТСР-|31, обладающего выраженной профибротической активностью, на фоне лечения преднизолоном указывает на антифибротический эффект малых доз системных кортикостероидов

6 При использовании преднизолона в виде альтернирующего курса малыми дозами не было обнаружено побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии глю-кокортикостероидами в терапевтических дозах уровень АКТГ соответствовал возрас-

тной норме, а частоты нарушения минеральной плотности костной ткани и углеводного обмена не отличались от таковых в группе сравнения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Преднизолон в чечебной дозе 1-2 мг/кг в сутки назначается пациентам с муковисцидо-зом при острых состояниях с выраженной дыхательной недостаточностью (стойкии об-структивный с-м, ателектазы, бронхиальная астма, бронхолегочный аспергиллез и т д ) с последующим переводом на альтернирующий курс малыми дозами

2 Преднизолон альтернирующим курсом (0,3-0,5 мг/кг массы тела через день) следует применять в качестве длительной поддерживающей терапии больным, получавшим до этого лечебные дозы кортикостероидов

3 Нимесулид в дозе 3 мг/к1 в сутки при МВ целесообразно назначать только как антипи-рогенное и обезболивающее средство

4 Ингаляционные кортикостероиды показаны при сочетании муковисцидоза с бронхиальной астмой в стандартных дозировках

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Капранов И И , Передерко Л В , Каширская Н Ю , Симонова О И, Шабалова Л А, Михайлец Л П , Семыкин С Ю Формуляр и стандарты лечения муковисцидоза Сборник материалов 6-й конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей", Москва 24-26 марта 1999г - С 167-168

2 L V Perederko NI Kapranov L A Shabalova, N J Kashirskaia, D A Pukhalskaya, S N Kokarovtseva et al Use of Nimesulide1 m Cystic Fibrosis therapy Abstract book XHIth International Cystic Fibrosis Congress, 4-8 June 2000 m Stockholm, Sweden - P 183 -Po 404

3 Передерко Л В Шабалова Л А , Капранов Н И , Каширская Н Ю , Пухальская Д А , Шмарина Г В Применение нимесулида (найз) в противовоспалительной терапии муковисцидоза у детей 10 национальный конгресс по болезням органов дыхания С-Петербург, 1-4 ноября 2000 Материалы конгресса - С 160 - Т 579

4 Передерко Л В , Каширская Н Ю , Бекетова Н А , Воронкова А Ю , Капранов II И Применение мультивитаминного препарата «АДЕКС» у бочьных муковисцидозом Российский педиатрический журнал - 2001 - №4-С 31-34

5 Капранов Н И, Передерко Л В , Воронкова А Ю , Радионович А М Клиническое зна-чениие будесонида (пульмикорт-турбухалер) формотерола (оксис-турбухатер) в комплексном лечении муковисцидоза Пульмонология детского возраста проблемы и решения 2002, С 91-92

6 Шабалова Л А , Передерко Л,В , Каширская Н Ю , Капранов Н Ю Аллергический бронхопульмональный аспергиллез при муковисцидозе Yll-Национальный конгресс по муковисцидозу 2005 Сборник статей - С 91-93

7 Передерко Л В Нимесулид в противовоспалительной терапии муковисцидоза у детей 1У-й Российский конгресс Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Москва 2005, сборник статей и тезисов С 72-73

8 Передерко Л В Семыкин С Ю Глюкокортикоидные и нестероидные противовоспалительные препараты в терапии муковисцидоза Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ Москва 2005 Сборник статей - С 84

9 Шабалова Л А , Передерко Л В , Каширская Н Ю ,Капранов Н И Аллергический бронхолегочныи аспергиллез у детей, больных муковисцидозом // Пульмонология -2006 -Приложение 15 лет Российскому центру муковисцидоза С 52-56

10 Передерко Л В , Семыкин СЮ Преднизолон и нимесучлд в противовоспалительной терапии у детей с муковисцидозом XI кош ресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 2007 Сборник статей и тезисов - С 520-521

11 Капустина Т Ю , Федорова В С , Воронкова А Ю , Передерко Л В Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 2007 Сборник статей и тезисов - С 281

12 Передерко Л В , Каширская Н Ю, Капранов Н И Варианты длительной противовоспалительной терапии муковисцидоза у детей и подростков УШ-Национальный конгресс по муковисцидозу 2007 Сборник статей и тезисов - С 120-122

Условные обозначения и сокращения

АКП

Альтернирующий курс преднизолона

Бронхиальная астма

Корти ко стеро иды

Дыхательная недостаточность

Ингаляционные кортикостероиды

Интерлейкин

Муковисцидоз

Минеральная плотность костной ткани Массо-ростовой индекс Фактор некроза опухоли а

Объем форсированного выдоха за первую секунду Противовоспалительная терапия Рентгенологический индекс Функция внешнего дыхания Форсированная жизненная емкость легких Tissue growth factor pi (тканевой фактор роста pi)

БА

КС

ДН

ИКС

ил

MB

мпкт

МРИ

ФНО-а

ОФВ, ПВТ

РИ

ФВД ФЖЕЛ

TGF-P1

Заказ №637 Объем In л Тираж ЮОэкз Отпечатано в ООО «Петроруш» г Москва,ул Палиха 2а тел 250-92-06 www postator.ru

Муковисцидоз (MB) - наиболее частое моногенное полиорганное заболевание, тяжесть течения и прогноз которого определяются в первую очередь степенью и характером поражения бронхолегочной системы, прогрес-сированием хронического воспалительного бронхолегочного процесса. Особая социальная значимость муковисцидоза связана с тем, что в настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции он встречается чаще всего.

MB - наиболее распространенное аутосомно-рецессивное летальное наследственное заболевание у лиц европеоидной расы [Ratjen F., Doering G., 2003]. Причиной MB являются мутации гена, который обозначается как му-ковисцидозный трансмембранпый регулятор проводимости (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген CFTR контролирует секреторные процессы через механизмы, которые до настоящего времени изучены недостаточно. Секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания (с поражением бронхолегочной системы, системы пищеварения, в первую очередь поджелудочной железы и печени, репродуктивной системы) и, в результате, к преждевременной гибели [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В., 2004]. Эта патология приобретает важную медико-социальную значимость из-за низкой продолжительности жизни больных (до 40 лет), ранней инвалидизации, необходимости постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблем диагностики, полимедикаментозного лечения, дороговизны жизненно важных медикаментов [Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др., 2001].

Частота MB среди представителей европеоидной расы колеблется от 1:600 до 1:25 ООО новорожденных, в США число больных MB превышает 30 000, в том числе взрослых около 50%, в странах Западной Европы больных MB - более 35 ООО. Средняя продолжительность жизни больных MB в развитых странах составляла в 1969 г. 14 лет, в 1990г. - 28 лет, в 1996 г. - 31 год, в 2000г. - 32 года [Капранов Н.И., 2006].

В развитых странах отмечается рост числа больных MB подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Ученые и специалисты, занимающиеся проблемой MB в США, предполагают, что к 2010 г. это заболевание может стать гериартри-ческой проблемой [Ninkovic М., 2002].

Ориентировочные подсчеты показывают, что число больных MB в России должно быть около 8 000 человек. Средняя ожидаемая продолжительность жизни россиянина, больного MB в 1997 г. была 16 лет, в 2001 г. — 24 года, при этом доля взрослых (больные старше 15 лет) к началу 1997 г. составляла 18,5%, к 2000 г. доля взрослых выросла на 40% и составила 26,4% [Амелина Е.Л., Черняк A.B., 2001]. Эти данные стимулируют работы по дальнейшему совершенствованию диагностики, своевременной терапии с привлечением новых, оптимальных методов лечения.

Задачей настоящего времени следует считать не только дальнейшее увеличение продолжительности жизни при MB, но и улучшение качества прожитых больными лет, приближение к полноценной жизни, непохожей на «выживание» [Радионович А.М., 2005].

Патология дыхательных путей - главная причина осложнений и летальности при MB. Изменения в бронхолегочной системе вследствие накопления вязкого инфицированного секрета, вызывающего обструкцию и выраженную воспалительную реакцию ведут к повреждению дыхательных путей и неуклонному ухудшению функции легких [Koch С., Hoiby N.S., 1993].

В легочной ткани детей раннего возраста, больных MB, при отсутствии клинических признаков инфекции уже обнаруживаются признаки воспаления: большое количество нейтрофилов, повышенное содержание ИЛ-8, а в эпителиальных клетках - повышенное количество нуклеарного фактора-каппа B(NF-kB) - фактора, ответственного за синтез провоспалительных ци-токинов и хемокинов [Konstan M.W. et al. 1994; Di Mango E., Zar H.J.,1995; KahnT.Z. et al. 1995].

Бактериальные агенты усиливают воспалительный процесс, проявляющийся мощной инфильтрацией нейтрофилами легочной ткани, в которой отмечается высокий уровень ИЛ-8 - основного хемоаттрактанта для ней-трофилов. Его уровень в мокроте больных MB в 30-100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови. Данная диспропорция свидетельствует о преобладании локального синтеза ИЛ-8 в очаге воспаления - в легких [Pukhalsky A.L., 2004].

Достаточно давно в качестве противовоспалительной и иммуномоду-лирующей терипии при MB используют кортикостероидные и нестероидные средства. Известно, что кратковременные курсы пероральных стероидов способствуют улучшению функции легких [Желенина Л.А. и др., 2001], а также снижению сывороточных концентраций IgG и уровней цитокинов [Greally Н.,1994].

Из большой группы нестероидных противовоспалительных средств наиболее изучен и подтвержден положительный эффект ибупрофена у больных с МБ, особенно у пациентов старше 13 лет с легким и средней тяжести течением бронхолегочного процесса [Konstan M.W., 1995]. В то же время из-за возможных побочных эффектов при их длительном применении, необходимость в терапии остается дискутабельной [Oermann С.М. et al., 1999].

Начиная с 1989 г. и по настояще время мы использовали длительные альтернирующие курсы преднизолона в дозах 0,3-0,5 мг/кг/сутки через день. Ряд больных получал преднизолон более 15 лет с первоначальным кратковременным (15-25 дней) курсом в стандартной дозе 1,0-1,2 мг/кг/сутки. Основными показаниями к назначению преднизолона были ранний возраст больных с выраженными изменениями бронхолегочной системы (ателектазы, бронхиальная обструкция), часто сопровождавшиеся низким нутритивным статусом.

В ряде случаев кортикостероиды применялись для терапии аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА), осложнявшего течение МВ [Шабалова Л А., Передерко Л.В. и др., 2006].

Учитывая важность противовоспалительной терапии у больных МВ, анализ клинических данных, функциональных и лабораторных показателей, включая маркеры воспаления при применении кортикостероидов и НПВС, позволит дифференцировано подходить к назначению данной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клиническую эффективность и безопасность противовоспалительной терапии, включая кортикостероиды системного и местного действия и нестероидного противовоспалительного средства у детей и подростков, больных муковисцидозом

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить возможности длительного применения и сравнительную эффективность Преднизолона с альтернирующим вариантом применения у больных муковисцидозом двух возрастных групп — до 5-ти лет и старше 5 лет.

2. Исследовать возможности длительного применения и сравнительную эффективность ингаляционных кортикостероидов у больных муковисцидозом с различными вариантами характера нарушения функции внешнего дыхания.

3. Изучить динамику клинико-функциональных параметров у больных МВ с длительным применением нестероидиого противовоспалительного средства (нимесулид).

4. Выявить особенности применения и сравнить эффективность преднизолона, ингаляционных стероидов и нимесулида у детей с МВ.

5. Исследовать динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных муковисцидозом, длительно получавших противовоспалительную терапию.

6. Оценить частоту, характер, степень выраженности побочных эффектов и осложнений при длительном применении преднизолона, ингаляционных стероидов, нимесулида.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Несмотря на давность использования кортикостероидов при МВ, впервые в отечественной педиатрии изучена клинико-функциональная эффективность длительных (более 15 лет) курсов преднизолона у детей, больных МВ.

Впервые доказана безопасность и эффективность длительного применения преднизолона у детей первого года жизни со стойким обструктивным синдромом при муковисцидозе.

Проведен анализ побочных эффектов при длительном применении преднизолона и доказана его безопасность у больных МВ детей.

Проведенные исследования выявили выраженный положительный местный и системный противовоспалительный эффект преднизолона, проявляющийся понижением уровня в сыворотке крови ТОР-Р1 и соотношения ИФу/ИЛ-4. Установлено, что при использовании альтернирующего курса преднизолона у больных МВ нормализовалось соотношение ИФу/ИЛ-4. Критерием эффективности противовоспалительной терапии преднизолоном может служить снижение уровня ТОР-р1, обладающего антифибротической активностью.

Мы считаем, что ингаляционные стероиды эффективны и являются необходимым компонентом в терапии МВ в сочетании с бронхиальной астмой.

Нами впервые выявлено, что длительное применение нимесулида не имело выраженного противовоспалительного действия, способного затормозить прогрессирование бронхолегочного процесса при муковисцидозе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. В работе доказана необходимость эффективного, безопасного, длительного применения преднизолона при лечении детей, больных МВ. Показаниями к назначению преднизолона и включению его в базисную терапию пациентов являются такие клинические проявления как: ателектаз, стойкий об-структивный синдром, прогрессирующая дыхательная недостаточность, а также аллергический бронхолегочный аспергиллез.

2. Данные проведенного исследования доказали возможность применения преднизолона у больных раннего возраста.

3. Проведен анализ побочных явлений применения системных и ингаляционных гормонов, методов их купирования и профилактики осложнений.

4. Результаты исследования позволили разработать дифференцированный подход к назначению противовоспалительных средств у больных МВ: преднизолона - при наличии ателектаза, прогрессирующей дыхательной недостаточности, стойкого обструктивного синдрома; ингаляционных стероидов -при сочетании МВ с бронхиальной астмой и гиперреактивностью бронхов; нестероидного противовоспалительнго препарата (ЬЯве) как симптоматического средства - для кратковременной терапии.

Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» (вСР) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследований внедрены в работу: Отделения медицинской генетики ГУ РДКБ РОСЗДРАВА; Российского центра муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН; 38 региональных центров муковисцидоза; Российской Медицинской Академии Последипломного Образования; Научного Центра Здоровья Детей РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Основные положения диссертации доложены на: .

1) Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт

Петербург, 2003); 2) Национальном Конгрессе по проблемам Муко-висцидоза (Воронеж, 2005; Ярославль, 2007); 3) Конференции, посвященной 15-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2000); 4)Конференции, посвященной 20-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2005); 5) Международных конгрессах Европейского общества Муковисцидоза (Швеция 2000; Италия, 2003; Турция, 2007).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе - 2 в центральной Российской, 3 - в зарубежной, 1 методическое пособие. Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Росздрава, сотрудников кафедры медицинской генетики педиатрического факультета РГМУ, научно-клинического отдела муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, врачей отделений ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) 20 апреля 2007 года.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 2 главы собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 148 источников, из них 55 отечественных и 93 иностранных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Длительное применение кортикостероидов (системные и местные) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект - показатели функции внешнего дыхания (р<0,05), нутритивного статуса (р<0,05) были достоверно выше, чем у больных в группе сравнения.

2. Альтернирующий курс преднизолона, проводимый в течение длительного времени, проявил себя наиболее эффективным средством из анализируемой противовоспалительной терапии: самые низкие исходные показатели ФВД в 1А подгруппе: ФЖЕЛ и ОФВ1(54,9±3,8% и 46,7±3,9%, соответственно) через 12 месяцев стали достоверно выше (67,1±6,9% и 53,9±7,7%, соответственно) и значимо не отличались от показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 группы сравнения (69,6±4,0% и 59,1±3,8%, соответственно).

3. Альтернирующий курс преднизолона, применяемый длительное время наиболее эффективен при назначении у детей раннего возраста. Показатели ФВД: (ФЖЕЛ и ОФВО 1В группы и группы сравнения в 5 лет значимо (р<0,05) отличались: 89,5±4,5%, 84,9±4,5% и 76,2±4,9%, 79,2±4,7%, соответственно.

4. Раннее назначение альтернирующего курса преднизолона благоприятно сказывается на течении муковисцидоза и физическом развитии ребенка: показатели МРИ с 83,2±1,9% повысились до 89,7±2,8%.

5. Альтернирующий курс преднизолона обладает антифибротическим эффектом, что подтверждалось снижением только у него до нормы уровня сывороточного цитокина - Т0Р-Р1, обладающего выраженной профибротической активностью. При ингаляционных стероидах высокий уровень ТОР-р1 оставался без изменений.

6. Альтернирующий курс преднизолона по результатам нашего исследования не вызывает побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии глюкокортикостероидами высокими дозами: уровень АКТГ соответствовал возрастной норме, нарушения минеральной плотности костной ткани и углеводного обмена являлись проявлением основного заболевания а не осложнениями проводимой терапии.

7. Наличие микстпатологии, как бронхиальная астма легкого и средне-тяжелого течения у детей с МВ, гиперреактивность бронхов, а таюке аллергические проявления в виде поллинозов и/или сезонных аллергических ринитов, сопровождающихся длительным обструктивным синдромом, являются показанием к применению ингаляционных стероидов. В этих случаях назначение ингаляционных стероидов, безусловно, оправдано и дает хороший терапевтический эффект.

8. Применение нестероидного противовоспалительного препарата ниме-сулида в терапии муковисцидоза при длительном применении малоэффективно, что подтверждалось результатами клинико-лабораторных исследований, включая иммунологические.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С противовоспалительной целью больным муковисцидозом показано назначение преднизолона альтернирующим курсом (через день) в дозе 0,3-0,5 мг/кг массы в сутки.

2. Преднизолон в лечебной дозе 1 -2 мг/кг в сутки назначается пациентам с муковисцидозом при острых состояниях с выраженной дыхательной недостаточностью: ателектаз, бронхиальная астма, аллергический бронхо-легочный аспергиллез и т.д.

3. Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки целесообразно назначать только с кратковременной симптоматической целью, как антипирогенное и обезболивающее средство.

4. Ингаляционные кортикостероиды должны использоваться преимущественно при сочетании муковисцидоза и бронхиальной астмы в стандартных дозировках.