Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Структурно-функциоанльное состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидзом

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

042и1458ииь

На правах рукописи

Тимошенко Юлия Витальевна

Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы

у детей с муковисцидозом

14.01.08 - педиатрия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент, Наталья Викторовна Рылова

Казань 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение.....................................................................................................................4

Глава 1. Современное представление о патологии поджелудочной железы и методах диагностики у детей с муковисцидозом..............................................9

1.1. Гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза...................................9

1.2. Роль ультразвуковых исследований в диагностике патологии поджелудочной железы у детей.........................................................................18

1.3. Место и значение панкреатической эластазы в диагностике экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей с муковисцидозом..........25

Глава 2. Клинический материал и методы

2.1. Материал исследования...............................................................................34 1

2.2. Методы исследования..................................................................................35

2.3. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы в режиме «серой шкалы».................................................................................................................38

2.4. Ультразвуковое исследование в режиме цветовой и энергетической допплерографии..................................................................................................39

2.5. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы в режиме импульсно-волновой допплерографии.............................................................40

2.6. Исследование панкреатической эластазы-1 в кале методом иммуноферментного анализа.............................................................................41

2.7. Методы статистической обработки............................................................42

Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых больных...................44

Глава 4. Результаты собственных исследований ...........................................70

4.1. Ультразвуковая характеристика поджелудочной железы у детей с муковисцидозом........................................................................................................70

Глава 5. Состояние экзокринной функции поджелудочной железы у детей с

муковисцидозом.......................................................................................................86

Заключение...............................................................................................................99

Выводы......................................................................................................................109

Практические рекомендации................................................................................110

Список иллюстративного материала..................................................................111

Список литературы.................................................................................................114

Список используемых сокращений.....................................................................135

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы) относится к орфанным заболеваниям, однако достаточно часто встречается среди редких генетических патологий в нашей стране. Несмотря на то, что заболевание интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, интерес к проблемам данной нозологии не ослабевает. Изучаемая патология вносит значимый вклад в структуру смертности среди детей и подростков [Капранов Н.И. 2012, Каширская Н.Ю. 2011, Амелина E.JI. 2010, Borowitz D, Robinson К. et al., 2009, Davis P. et al., 2011].

Одним из определяющих факторов для прогноза муковисцидоза является структурно-функциональное состояние поджелудочной железы [Каширская Н.Ю. и соавт. 2012, Mogayzel P.J et al., 2010, O'Sullivan B.P et al., 2013]. Оценка состояния поджелудочной железы у детей является одной из наиболее сложных проблем в детской гастроэнтерологии [Полещук JI.A, 2011]. В связи с этим актуальна разработка методов неинвазивной прижизненной оценки состояния поджелудочной железы, которые позволяют отразить как структурное, так и функциональное состояние органа. Эта методика доступна для первичного обследования больных и их дальнейшего мониторинга.

Ультразвуковое исследование брюшной полости является неинвазивным методом и входит в стандарт обследования при заболеваниях поджелудочной железы. Установлено, что изменение структуры поджелудочной железы приводит к нарушению кровотока в селезёночной вене [Римарчук Г.В., Полякова С.И., 2011., Wilson-Sharp R.C. et al., 2013]. Современные аппараты ультразвуковой диагностики, благодаря более точной визуализации, позволяют расширить диагностические возможности исследования структуры поджелудочной железы, а использование допплерографии с постпрандиальной оценкой кровотока даёт возможность судить о её функциональном состоянии [Дворяковский И.В. и соавт 2008., Полещук JI.A и соавт., 2013].

Наряду с инструментальными методами исследования целесообразно использовать лабораторную диагностику. В качестве «золотого стандарта» оценки экзокринной функции поджелудочной железы используется метод определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале.

Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего поиска диагностических возможностей комплексного использования ультразвуковой диагностики с постпрандиальной оценкой кровотока в селезёночной вене поджелудочной железы и определения уровня панкреатической эластазы - 1.

Цель исследования оптимизация диагностики изменений структуры и функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза.

Задачи исследования:

1. Оценить структурные изменения в поджелудочной железе у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью стандартного ультразвукового исследования.

2. Изучить постпрандиальную реакцию кровотока поджелудочной железы по селезеночной вене у детей с муковисцидозом.

3. Оценить состояние экзокринной функции поджелудочной железы определением панкреатической эластазы-1 в кале при муковисцидозе у детей.

4. Установить значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для выявления хронической панкреатической недостаточности у детей с муковисцидозом.

5. Оценить связь между уровнем панкреатического фермента эластаза-1 в кале и постпрандиальной реакцией кровотока.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью ультразвукового исследования с допплерографией у детей больных муковисцидозом с одновременной оценкой кровотока и постпрандиальной реакцией в селезеночной вене дана оценка структурного состояния поджелудочной железы.

Впервые установлена диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность. Диагностическая ценность использованных показателей, объемной и линейной скоростей кровотока составляет соответственно: чувствительность 80% и 76%, специфичность 86% и 93%. Научная новизна подтверждена патентом РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом».

Доказано, что проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение уровня эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности повышает возможности ранней диагностики патологии поджелудочной железы у детей с муковисцидозом на 25%.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что внедрение модифицированного метода ультразвуковой диагностики поджелудочной железы с постпрандиальной оценкой кровотока в практику является значимым критерием оценки степени тяжести заболевания муковисцидоз, позволяющим дать более точную характеристику изменениям в органе, и способствует своевременной коррекции проводимой заместительной терапии.

Выявлено, что оценка экзокринной функции поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале способствует не только определению наличия или отсутствия внешнесекреторной недостаточности, но и уточнению ее степени.

Доказано, что по результатам ультразвукового исследования с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции кровотока можно косвенно судить о функциональном состоянии поджелудочной железы. Предложенные методы исследования являются неинвазивными и это, имеет огромное значение в проведении диагностики у детей с муковисцидозом.

Реализация работы

Работа выполнена на клинической базе кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в центре муковисцидоза на базе пульмонологического отделения ДРКБ, заведующая центром муковисцидоза -врач высшей категории Шагиахметова Д.С. Результаты исследования внедрены в работу детского стационара ГАУЗ «Центральная городская клиническая больница № 18», ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» Казани. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО ГБОУ ВПО «Казанского ГМУ» Минздрава России.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на VI Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» [2009, 2013, Казань]; «Шестнадцатой российской гастроэнтерологической неделе» [2010, Москва]; «Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе» [2013, Москва]; Интернет-конференции «Грани -науки - 2013» [2013, Казань]; XIV, XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» [2010, 2012, Москва], XV, XVII Молодые ученые в медицине [2010, 2012, Казань], V Международной [XIV Всероссийской] Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных [2009, Москва], Российской научно-практической конференции «Инфекции и соматическая патология», приуроченная к 80-летию кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ [2013, Казань], Конкурс научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского [2013, Казань].

Положения, выносимые на защиту

1. Наибольшую значимость в оценке состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом имеют такие показатели, как объемная (ОСК) скорость и линейная (ЛСК) скорость кровотока, определяемые с помощью ультразвуковой допплерографии. Исследование ОСК и ЛСК повышает уровень первичной диагностики хронической панкреатической недостаточности на 25%.

2. Ранняя диагностика состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом должна включать проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 статьи - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ, 2 монографии в соавторстве и 1 патент № 2502472. Общий объём публикаций составил 22,1 у.п. л., в том числе авторский вклад - 3 у. п. л.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 135 страницах компьютерного набора текста и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 107 отечественных и 97 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 33 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современное представление о патологии поджелудочной железы и методах диагностики у детей с муковисцидозом

1.1. Гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза

Муковисцидоз, или кистофиброз, поджелудочной железы - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, распространённых среди представителей европейской расы, которое является актуальной причиной заболеваемости и смертности среди детей и подростков [2, 4, 44, 54, 69, 80, 96, 99]. Муковисцидоз интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, в том числе и в России, но интерес к проблемам данного заболевания не ослабевает.

По данным литературы, в странах Европы и Северной Америки заболеваемость MB составляет 1 на 2000-5000 новорождённых [2, 45, 105, 125, 126, 154]. По эпидемиологическим исследованиям частота случаев MB в России составляет - от 1: 3860 новорождённых [85, 95] до 1: 12300 [97, 121, 124]. Результаты анализа неонатального скрининга на MB за 5 лет показали, что частота MB в РФ составляет 1 на 10 тыс. новорождённых [16, 19, 118]. Данные Российской академии медицинских наук свидетельствуют о более низкой частоте MB из-за влияния смешения славянской и финно-угорской популяции в ходе формирования русской народности [42, 48]. Распространённость заболевания MB в РТ составила 1:8000 новорождённых по данным неонатального скрининга. Средний возраст больных муковисцидозом в РТ достигает 16 лет, а медиана выживаемости составляет 19,6 лет [10, 101, 104].

Центр муковисцидоза в РТ был основан в 1993 году на базе пульмонологического отделения Детской республиканской клинической больницы (ДРКБ) МЗ РТ. На сегодняшний день в РТ наблюдается 100 пациентов

(до 18 лет - 67 человек, старше 18 лет - 33 человека) с диагнозом муковисцидоз. Число пациентов с 2010 года по 2013 год выросло на 24,7%.

Муковисцидоз ранее считался исключительно педиатрической проблемой, но сейчас, благодаря современным методам диагностики, улучшению системы помощи больным, медикаментам, значительно улучшился прогноз заболевания и качество жизни пациентов. Больные достигают зрелого возраста и при этом могут вести обычный образ жизни, мало отличающийся от своих сверстников.

В 1938 году 70% больных погибали на первом году жизни. В 1996 году средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы достигла 29 лет. В России данный показатель составлял лишь 16-18 лет [2, 46, 68, 112]. В 2009 году в странах с высоким экономическим уровнем средняя продолжительность жизни больных МВ приблизилась к 40 годам. Медиана выживаемости больных МВ в РФ увеличивается с каждым годом и составляет (данные НИИ пульмонологии ФМБА России) в Москве и Московской области 35 лет, в Санкт-Петербурге - 30 лет [16]. В настоящий момент средняя продолжительность жизни больных МВ, рождённых в 2007 — 2008 годах, приближается к 50 годам [51].

Часто у детей, больных заболеванием муковисцидоз, в неонатальном периоде течение заболевания может быть малосимптомным или бессимптомным. В 70-е годы было обнаружено повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови детей, больных муковисцидозом, что послужило началом массового скрининга новорождённых [39, 108, 198]. В 2006 году в России была внедрена государственная программа обязательного неонатального скрининга на муковисцидоз (Приказ МЗ и РФ № 185 «О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006). Каждому новорождённому ребёнку в роддоме берут кровь из пятки на выявление нескольких наследственных заболеваний, в том числе и муковисцидоз. В основу неонатального скрининга на муковисцидоз входит определение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ). Уровень ИРТ повышается у детей, больных муковисцидозом, в 5-10 раз за счёт закупорки секреторных протоков ПЖ. В

структуру неонатального скрининга входит несколько этапов: первый этап - в роддоме производят забор крови у новорождённых на 3-5-й день жизни, второй этап проводится в лаборатории, куда поступают исследуемые образцы крови, и если результат отрицательный, в этом случае обследование заканчивается. При повышении уровня ИРТ выше нормы родителей ребёнка просят провести повторное обследование. На третьем этапе проводится потовая проба. При повышении уровня хлоридов пота у ребёнка проводят генетическое обследование на выявление мутации гена муковисцидоза.

Таким образом, введение массового неонатального скрининга дало возможность раннему выявлению больных и назначению своевременного лечения. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных MB подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [68, 128, 129, 177].

История выявления муковисцидоза как самостоятельной нозологической формы связана с изучением группы хронических нарушений функции кишечника. Из этой группы заболеваний Gee (1888) выделил форму, названную им «Coeliac affection». В Советском Союзе первое описание этого гроз�