Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Структурно-функциональное состояние миокарда у больных с тяжелой артериальной гипертензией на фоне длительной терапии амлодипином и рамиприлом

Актуальность проблемы

В настоящее время в литературе имеется большое количество работ по изучению влияния антигипертензивных средств на уровень артериального давления и структурно - функциональные показатели миокарда, но большинство из них посвящены изучению мягкой и умеренной артериальной гипертензии. Исследований по изучению влияния терапии на эти показатели у больных с тяжёлой артериальной гипертензией крайне мало, хотя именно у данной категории пациентов наличие артериальной гипертензии оказывает существенное влияние на продолжительность и качество жизни, у них наиболее высок риск развития таких сердечно - сосудистых осложнений, как внезапная смерть, инфаркт миокарда, инсульт (Чазов Е.И. 1999). Доказано, что увеличение риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и смертности при артериальной гипертензии ассоциируется с наличием гипертрофии левого желудочка. Риск развития кардиальных осложнений у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка увеличен в 2 6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка Смертность от сердечно сосудистых заболеваний у больных с артериальной гипертензией при наличии гипергрофии левого желудочка в 25 раз выше, чем при её отсутствии (kannel W В. et al. 1992). В последние годы появилось большое количество препаратов, обладающих выраженной антигипертензивной активностью, однако влияние их на структурно - функциональные показатели миокарда левого желудочка при тяжёлой артериальной гипертензии до конца не изучено Результаты исследований показывают, что сердечно - сосудистый риск и прогноз больных с артериальной гипертензией зависят не только от степени снижения артериального давления, но и от используемого антигипертензивного препарат iCampbel D.B. et al. 1990).

Мета - анализ ряда исследований показывает, что наиболее выраженным влиянием на регресс гипертрофии левого желудочка обладают ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента и антагонисты кальция (Dahlof В et al. 1992, Schmider R E. et al. 1997). Кроме высокой эффективности, препараты этих групп обладают минимальным количеством побочных эффектов и не оказывают отрицательного действия на углеводный и липидный обмен. В ряду ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов кальция особое место занимают рамиприл и амлодипин, которые обладают длительным действием и хорошо зарекомендовали себя в рандомизированных исследованиях при лечении ишемической болезни сердца. Влияние амлодипина и рамиприла на структурно - функциональные показатели миокарда у больных с тяжелой артериальной гипертензией практически не изучено

Цель исследован»

Определить динамику структурно функи ональных показателей левого желудочка у больных с тяжелой артериальной гипертензией на фоне длительной терапии амлодипином и рамиприлом

Задачи исследования

1 Изучить структурно-функциональные изменения миокарда у больных с тяжёлой артериальной гипертензией.

2 Оценить антигипертензивную эффективность длительного (6-ти месячного) применения амлодипина и его комбинации с рамиприлом у больных с тяжёлой артериальной гипертензией

3 Изучить влияние длительной терапии амлодипином и рамиприлом на структурно функциональные показатели левого желудочка у больных с тяжелой артериальной гипертензией

4 Сопоставить динамику структурно - функциональных изменений миокарда под влиянием амлодипина и рамиприла с антигипертензивным эффектом у больных с тяжелой артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

У больных с тяжелой артериальной гипертензией преобладают концентрическая гипертрофия левого желудочка и концентрическое ре моделирование левого желудочка, при этом любой тип ремоделирования сопровождается нарушением диастолической функции левого желудочка.

Длительная терапия амлодипином у больных с тяжелой артериальной гипертензией способствует переходу концентрического типа гипертрофии левого желудочка и концентрического ремоделирования левого желудочка в эксцентрический тип гипертрофии левого желудочка, достоверно не изменяя показатели индекса массы миокарда левого желудочка. При этом отмечается улучшение диастолической функции левого желудочка.

Длительная комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом приводит к обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка за счет уменьшения толщины его стенок. Степень регресса гипертрофии левого желудочка пропорциональна исходным показателям индекса массы миокарда левого желудочка и не зависит от степени снижения артериального давления. При этом комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом у больных с тяжелой артериальной гипертензией также способствует переходу концентрической гипертрофии левого желудочка и концентрического ремоделирования левого желудочка в эксцентрический тип гипертрофии левого желудочка. Наряду с регрессом гипертрофии левого желудочка данная терапия приводит к достоверному улучшению диастолической функции левого желудочка.

Научная новизна

Установлено, что длительная терапия амлодипином и рамиприлом у больных с тяжелой артериальной гипертензией способствует переходу концентрической гипертрофии левого желудочка и концентрического ремоделирования левого желудочка в эксцентрический тип гипертрофии левого желудочка и сопровождается улучшением диастолической функции левого желудочка. Показано, что обратное развитие гипертрофии миокарда у больных с тяжелой артериальной гипертензией на фоне длительной комбинированной терапии амлодипином и рамиприлом зависит от исходных значений индекса массы миокарда левого желудочка: при более высоких значениях индекса массы миокарда левого желудочка отмечается более выраженный регресс гипертрофии лечо го желудочка. Установлено, что обратное развитие структурно - функциональных показателей левого желудочка на фоне терапии амлодипином и рамиприлом не зависит от полноты антигипертензивного эффекта

Практическая ценность

Показано, что монотерапия амлодипином эффективна лишь у 25% больных с тяжелой артериальной гипертензией. Комбинация амлодипина с рамиприлом приводит к значимому усилению антигипертензивного действия (стойкая нормализация АД у 70,6% пациентов) без сопутствующей тахикардии и развития толерантности.

Длительная комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом приводит к улучшению структурно - функционального состояния миокарда левого желудочка у больных с тяжелой артериальной гипертензией. способствует переходу концентрических типов ремоделирования левого желудочка в эксцентрическую гипертрофию левого желудочка и приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка

Установлено, что выраженность антигипертензивного эффекта и степень регресса структурно - функциональных изменений зависят от длительности проводимой терапии.

Апробация работы

Результаты исследований доложены на Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", (20 - 23 апреля 1999года); заседаниях городского и краевого кардиологического общества (г. Краснодар, 1998 -2001 г г )

Лечение пациентов с тяжелой артериальной гипертензией по разработанной методике применяется в Краснодарском Кардиологическом центре специализированного комплексного амбулаторного лечения Рез\ 1ьгаты работы внедрены в практическую деятельность Краснодарского муниципального лечебно - диагностического объединения.

По теме диссертации опубликовано 6 работ

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций Работа иллюстрирована 18 таблицами и 27 рисунками Указатель литературы содержит 146 наименований (57 русских и 89 зарубежных авторов)

Результаты исследования показали, что монотерапия амлодипином и комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом обладают отличной клинической эффективностью и переносимостью с проявлением ограниченного числа побочных эффектов

На современном этапе антигипертензивное лечение одновременно со снижением повышенного АД должно приводить к снижению и других факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний. ГЛЖ наряду с курением, избыточной массой тела и гиперлипидемией считается независимым фактором риска развития застойной сердечной недостаточности, ИБС, внезапной смерти, сердечно сосудистой и обшей летальности у больных с АГ (Дядык А.И. и соавт 1995) Существование зависимости между ГЛЖ и риском развития сердечно - сосудистых осложнений связывают с такими патофизиологическими изменениями, как ухудшение диастолической и, вероятно, систолической функции, снижение резерва коронарного кровотока. Уменьшение ГЛЖ является главной задачей антигипертензивной терапии и связано с улучшением прогноза (Agabiti - Rosei Е. et al. 2000). Мартынов А.И. и соавт (2000) при монотерапии амлодипином в течение 24 недель у пациентов с мягкой и умеренной АГ получили снижение ИММЛЖ с 121,3±11,6 до 92,4±6,9 г/м" , то есть в среднем на 13% Сходные данные были получены Romanova Т. и соавт (1997), которые выявили уменьшение индекса ММЛЖ под влиянием терапии амлодипином в течение 6 месяцев на 13,7%. Phillips R.A. et al. (1991) при терапии АК нифедипином в течение 6 месяцев у пациентов с тяжелой АГ выявили снижение ИММЛЖ на 19%. Ивлева А.Я и соавт (1993) установили снижение ММЛЖ со 190±5,5 до 155±5,7г после 12 - недельной терапии рамиприлом. Орлов В.А. и соавт (1996) наблюдали уменьшение ММЛЖ на 12% на фоне 6- месячной терапии рамиприлом. Frans F и соавт. (1992) сообщали об уменьшении ИММЛЖ в среднем на 6г/м2 на фоне 6- месячной терапии амлодипином в дозе 5 - Юмг/сут. Eichstaedt Н. и соавт. (1991) отмечают, что в нескольких 3- х месячных исследованиях рамиприл в дозах 2,5

- 10 мг в сутки уменьшал массу миокарда на 21% и толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ на 22% и 23%, соответственно, причем, этот эффект не зависел от степени снижения АД.

В нашем исследовании в группе монотерапии достоверного уменьшения ММЛЖ и ИММЛЖ выявлено не было, но отмечалась тенденция к уменьшению этих показателей Это, вероятно, связано с выраженностью фиброзных изменений миокарда у данной группы пациентов. Данные по этому вопросу в доступной литературе нам не встретились. В группе комбинированной терапии после 6 - месячной терапии получено достоверное уменьшение ММЛЖ на 10,5%, ИММЛЖ также достоверно снизился с 143,1 ±26,4 до 131,±21,3 г/м:, что составило 8,9%.

При изучении влияния антигипертензивной терапии на регресс ИММЛЖ в зависимости от полноты антигипертензивного эффекта (группа комбинированной терапии) выявлено, что, несмотря на полный антигипертензивный эффект, ИММЛЖ снизился (недостоверно) на 5,9%, а в группе с неполным эффектом ИММЛЖ достоверно снизился на 11,5%. То есть, при более высоком уровне АД и больших значениях ИММЛЖ, регресс гипертрофии ЛЖ проходил более успешно. Таким образом, более низкий процент снижения ММЛЖ и ИММЛЖ в нашем исследовании (по сравнению с данными литературы) в группе комбинированной терапии в целом, обусловлен наличием в ней пациентов с различным исходным уровнем АД и различными значениями ММЛЖ Выявленная одинаковая степень снижения АД в группе монотерапии и группе комбинированной терапии с достигнутым целевым уровнем АД не оказали статистически значимого влияния на регресс гипертрофии ЛЖ, тогда как у пациентов, получавших комбинированную терапию и не достигших целевого АД регресс гипертрофии был достоверным. Эти данные совпадают с результатами работы Малышевой Е.А. и соавт. (1997), где было показано, что ММЛЖ более значительно снизилась в группе больных с умеренной АГ, у которых исходно имелась большая ММЛЖ, чем у пациентов с мягкой АГ. О более успешном регрессе ГЛЖ при исходно большей массе миокарда сообщали Gottdiener J.S. и соавт (1997), но данные о наличии этого эффекта у пациентов с тяжелой АГ нам не встретились.

Оценивая влияние проводимой терапии на толщину стенок ЛЖ, мы выявили, что монотерапия амлодипином не оказала существенного влияния на толщину ЗСЛЖ, но имелась тенденция к уменьшению толщины задней стенки. При монотерапии амлодипином произошло достоверное уменьшение толщины МЖП на 11,1% через 4 месяца терапии. На фоне комбинированной терапии произошло достоверное уменьшение толщины МЖП и ЗСЛЖ - на 5,6 и 6,4%, соответственно. Проводимая терапия не оказала значимого влияния на показатели конечного систолического и диастолического размеров в обеих группах. Таким образом, уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ на фоне комбинированной терапии произошло за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ, что совпадает с данными Ивлевой А.Я и соавт (1993), Малышевой Е.А. и соавт (1997) Мартынов А.И и соавт (2000) выявили уменьшение ММЛЖ при терапии амлодипином за счет достоверного уменьшения толщины МЖП (на 14,2%) и задней стенки (на 11,4%)

В проведенное исследование входили больные не имевшие сопутствующих заболеваний, которые могли бы существенно повлиять на структурно - функциональное состояние миокарда. При исходном обследовании пациентов с тяжелой АГ нами было выявлено преобладание в данной группе больных с концентрическим ремоделированием (12,6%) и концентрической гипертрофией (56,4%) ЛЖ Филатова Н П и соавт. (1993) сообщали, что у большинства больных с АГ выявляются признаки концентрической ГЛЖ Koren M.J. et al. (1991), Devereux R.B. et al. (1994) показали, что эти варианты ремоделирования ЛЖ прогностически наиболее неблагоприятны Эксцентрическая ГЛЖ выявлена нами у 28,2% пациентов. Работы, посвященные изучению типов ремоделирования ЛЖ у больных с тяжелой АГ нам не встретились. Шляхто Е В. и соавт. (1999) при обследовании больных с мягкой и умеренной АГ выявили наличие эксцентрической ГЛЖ у 38% пациентов и отметили, что данный тип ремоделирования встречается чаще при менее высоком уровне АД. Это подтверждается полученными нами данными

Под влиянием монотерапии амлодипином произошло достоверное уменьшение ОТС ЛЖ с 0,46±0,06 до 0,41 ±0,04 (р<0,05). В связи с этим изменилось распределение пациентов в группах с различной геометрией ЛЖ количество пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ уменьшилось с 50,1 до 11,1%, после окончания терапии не выявлено пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ. За счет уменьшения количества пациентов с концентрическими видами гипертрофии, увеличилось количество пациентов с эксцентрической ГЛЖ с 33,3 до 82,5%

В группе комбинированной терапии ОТС также достоверно уменьшилась с 0„47±0,06 до 0,45±0,05 (р<0,05). При этом увеличилось количество пациентов с нормальной геометрией ЛЖ с 1,8 до 14,6%; менее значительно, чем в группе монотерапии уменьшилось количество пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ и концентрической гипертрофией ЛЖ, в связи с чем менее значимо, чем в группе монотерапии, возросла группа с эксцентрической ГЛЖ с 22,2 до 29,3% Из этого следует, что и на фоне монотерапии, и на фоне комбинированной терапии произошло уменьшение количества пациентов с концентрическими видами ремоделирования, которые характеризуются развитием наиболее тяжелых нарушений параметров диастолической функции сердца Увеличилось число больных с нормальной геометрией ЛЖ и жсцентрической ГЛЖ, которая характеризуется менее существенными нарушениями диастолического расслабления ЛЖ и прогностически более благоприятна Работы по изучению влияния антигипертензивной терапии на тип ремоделирования ЛЖ у больных с АГ нам не встретились.

При оценке систолической функции ЛЖ и параметров центральной гемодинамики под влиянием как монотерапии, так и комбинированной терапии, достоверных изменений не произошло. КДО и КСО в группе монотерапии имели тенденцию к увеличению, в группе комбинированной терапии КДО недостоверно уменьшился КСО при терапии амлодипином и рамиприлом имел тенденцию к уменьшению, но к окончанию периода наблюдения различия были недостоверны УО и все зависящие от него показатели (МО, СИ, УИ) в обеих группах не изменились ФВ как на фоне терапии амлодипином, так и при комбинированной терапии достоверно не изменилась. Следовательно, антигипертензивная терапия амлодипином и его комбинации с рамиприлом при наличии позитивных изменений в структуре ЛЖ, не оказывают отрицательного влияния на его систолическую функцию и параметры центральной гемодинамики Отсутствие отрицательной динамики в показателях, характеризующих сократительную функцию ЛЖ при уменьшении его массы, отмечали Ольбинская Л И. и соавт. (1997), Лерман А.В. и соавт (1997) Ивлева А Я и соавт (1993) выявили, что несмотря на уменьшение ММЛЖ. ФВ не изменилась, и регресс гипертрофии не сопровождался ухудшением сократительной и насосной функции сердца

При исходном изучении ДФЛЖ у пациентов с тяжелой АГ было выявлено преобладание предсердного наполнения над ранним диастолическим наполнением ЛЖ, соотношение Е/А было меньше 1 То есть для пациентов с тяжелой АГ характерен классический тип нарушения диастолической функции, при котором происходит перераспределение трансмитрального кровотока: большая часть крови поступает в ЛЖ во время систолы предсердия (Шиллер Н и др. 1993) Аналогичную особенность нарушения ДФЛЖ у больных с тяжелой АГ обнаружили Phillips R A. et al (1991)

Оценивая влияние антигипертензивной терапии на ДФЛЖ, мы выявили, что на фоне терапии амлодипином достоверно увеличилась скорость пика Е (на 19%, р< 0,05), при этом не произошло каких - либо изменений скорости пика А. Соответствующим образом увеличилось и соотношение Е/А: с 0,82±0,11 до 0,96±0,13, что составило 14,6% (р<0,05). На фоне комбинированной терапии были получены аналогичные изменения: скорость пика Е увеличилась на 13,7% (р<0,05), скорость пика А достоверно не изменилась. Соответственно увеличилось соотношение Е/А: с 0,76±0,14 до 0,88±0,19, что составило 13,6% (р<0,05). Следовательно, как на фоне монотерапии амлодипином, так и на фоне комбинированной терапии амлодипином и рамиприлом, выявлено достоверное улучшение ДФЛЖ за счет прироста скорости пика Е при неизменном значении пика А.

Результаты экспериментальных работ, выполненных на изолированных кардиомиоцитах гипертрофированного миокарда, свидетельствуют о том, что, по мере обратного развития гипертрофии, изменения диастолической функции ЛЖ уменьшаются или исчезают (Capasso J.M. et al. 1981). В то же время, результаты биохимических исследований указывают на то, что фиброз и избыточное количество коллагена могут сохраняться после регресса ГЛЖ, что является следствием необратимых изменений, оказывающих влияние на диастолическую функцию in vivo (Sen S. et al. 1976, Kelm M. et al. 1996). Карпов P.C. и соавт. (1995) наблюдали достоверное увеличение соотношения Е/А с 0,78±0,08 до 1,17±0,08 (33,4%) у пациентов с тяжелой АГ после 3 месяцев терапии цилазаприлом. Гургенян и соавт. (1998) выявили достоверное увеличение пика Е (на 14,7% у больных с умеренной ГЛЖ и на 13,9% у больных с выраженной ГЛЖ) при незначительном уменьшении пика А на фоне 6 - месячной терапии эналаприлом, достоверно увеличилось и соотношение Е/А. Татаренко O.K. и соавт. (1999) отметили достоверное улучшение диастолической функции сердца на фоне терапии моэксиприлом: увеличение максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ (пик Е) на 10,1% и отношения максимальной скорости раннего наполнения к скорости предсердного наполнения ЛЖ (Е/А) на 10,7%. При этом скорость предсердного наполнения достоверно не изменилась. Phillips R.A. et al. (1991) сообщали о достоверном увеличении пика раннего диастолического наполнения и уменьшении пика позднего диастолического наполнения, увеличении соотношения Е/А. Нами было выявлено достоверное увеличение скорости пика Е, а динамики пика Е не обнаружено, что согласуется с данными Гургенян и соавт (1998), Татаренко О.К и соавт. (1999) Так как в обеих группах пик Е увеличился, а пик А не изменился, произошло достоверное увеличение соотношения Е/А Улучшение ДФЛЖ на фоне терапии обусловлено, в основном, за счет удлинения периода раннего кровенаполнения. При длительной терапии улучшение диастолической функции ЛЖ обусловлено регрессом ГЛЖ. Следовательно, результаты нашей работы подтверждаются данными более ранних исследований.

Таким образом, результаты выполненного исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности как монотерапии амлодипином, так и комбинации его с рамиприлом. Монотерапия амлодипином и сочетание его с рамиприлом не сопровождаются развитием рефлекторной тахикардии, что указывает на отсутствие клинически значимого симпатикостимулирующего )ффекта Длительный прием амлодипина значимо не влияет на структурно функциональное состояние миокарда. При добавлении к амлодипину рамиприла усиливается антигипертензивный эффект терапии, происходит нормализация структурных показателей ЛЖ, изменяется тип ремоделирования ЛЖ, причем количество пациентов с концентрической ГЛЖ и концентрическим ремоделиированием возрастает, а количество больных с наиболее благоприятным эксцентрическим типом ремоделирования увеличивается Изменение структуры ЛЖ не оказывает влияния на систолическую функцию ЛЖ, ДФЛЖ при этом достоверно улучшается Долгосрочная терапия амлодипином и его комбинации с рамиприлом хорошо переносится больными, обладая при этом минимальным количеством побочных эффектов.

1. У больных с тяжелой артериальной гипертензией преобладает наиболее неблагоприятный тип ремоделирования левого желудочка -концентрическая гипертрофия левого желудочка, обнаруженная у 56,4% пациентов; концентрическое ремоделирование левого желудочка выявляется у 12,6% больных. Менее одной трети пациентов (28,2%) имеют относительно благоприятный вариант ремоделирования - эксцентрическую гипертрофию левого желудочка; нормальная геомегрия левого желудочка выявлена лишь у 2,8% больных.

2. Для всех пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, не имеющих признаков выраженной сердечной недостаточности и сопутствующей ИБС, характерен классический тип нарушения диастолической функции левого желудочка

3 Монотерапия амлодипином в дозе 10 мг/сут у больных с тяжелой артериальной гипертензией позволяет достичь целевого уровня АД у 25% пациентов Комбинация амлодипина с рамиприлом в дозе 2,5 - Юмг/сут. позволяет достичь нормализации АД у 70,6% пациентов, у которых монотерапия амлодипином была недостаточно эффективной. Как монотерапия, так и комбинированная терапия, отличаются хорошей переносимостью и отсутствием развития толерантности

4 Длительная терапия амлодипином у больных с тяжелой артериальной гипертензией не оказывает влияния на индекс массы миокарда левого желудочка. Комбинация амлодипина с рамиприлом у больных с тяжелой артериальной гипертензией приводит к достоверному уменьшению гипертрофии левого желудочка за счет уменьшения толщины задней стенки левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки без достоверного изменения конечного диастолического размера левого желудочка. Степень регресса гипертрофии левого желудочка пропорциональна исходным показателям увеличения индекса массы миокарда левого желудочка и не зависит от выраженности антигипертензивного эффекта

5 Терапия амлодипином у больных с тяжелой артериальной гипертензией не оказывает значимого влияния на систолическую функцию левого желудочка и параметры центральной гемодинамики, при этом амлодипин достоверно улучшает диастолическую функцию левого желудочка за счет периода раннего кровенаполнения Под влиянием терапии амлодипином уменьшается количество пациентов с концентрическими видами ремоделирования, за счет этого увеличивается количество пациентов с эксцентрической гипертрофией.

6 Комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом у больных с тяжелой артериальной гипертензией, вызывая достоверное улучшение структурных показателей левого желудочка, не оказывает значимого влияния на систолическую функцию левого желудочка и параметры центральной гемодинамики При этом происходит достоверное улучшение диастолической функции левого желудочка за счет периода раннего кровенаполнения Также как и на фоне монотерапии, под влиянием амлодипина и рамиприла увеличивается количество пациентов с нормальной геометрией левого желудочка и эксцентрической гипертрофией

Практические рекомендации

При тяжелой АГ целесообразно использовать комбинацию амлодипина с рамиприлом, которая обладает выраженным антигипертензивным эффектом, низкой частотой побочных эффектов, а также оказывает позитивное влияние на структурно - функциональное состояние левого желудочка. При этом большинству пациентов с тяжелой артериальной гипертензией дос. точно однократного приема 10мг в сутки амлодипина в сочетании с рамиприлом в дозе 2,5 - 10 мг в сутки.

При оценке эффективности антигипертензивной терапии у больных с тяжелой артериальной гипертензией целесообразно ориентироваться не только на клиническую эффективность используемых препаратов, но и на их влияние на структурно - функциональные показатели левого желудочка. Комбинация амлодипина с рамиприлом имеет преимущество по сравнению с монотерапией амлодипином по воздействию на степень регресса гипертрофии левого