Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Структурно-функциональное состояние мебран эритроцитов при дисплазии соединительной ткани

РГБ ОД

1 2 ДЬК Г"

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ

НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616 — 092.18 — 007.17 — 018.2

ТЕРЕЩЕНКО Лариса Геннадьевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ

СОСТОЯНИЕ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск 1994

/ ■ ' V 'V / С'" С./**

( о ¿3 /• / .. у У

Работа выполнена в Омском государственном Ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им. М. И. Калинина

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук,

профессор В. М. Яковлев

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук,

профессор Гапон Л. И.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Сухаревская Т. М. доктор медицинских наук, профессор Евнина Н. И.

Ведущая организация: Институт Общей патологии и экологии человека СО РАМН.

Защита состоится « ¿2- о&е&л......... . 1994 г. на заседании специализнрованногоЧ^овета Д 084.52.01 при Новосибирском медицинском институте по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медицинского института

Автореферат разослан «...<$!» .....«тМ,.............. ... 1994 г.

Ученый секретарь специализированного

Совета, кандидат медицинских наук Л. А. ШПАГИНА

- 5 -

ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальнсот.). Б последнее вр еш не в большее внимание уделяется генной патологии в связи с ее широкой распространенности! а успехами в области молекулярной биохимии ¡i генной инзпнорин CCheah К. S. Е. , i 985; Краенопольская К- Д. , 19821. Сре.чи многообразия гешшч и хромосомных дебетов лидирующее положение е^ни-мает дисплагия соединительной ткшш (ЛОТ) - большая гетерогенная группа наследственной патологии. Это во многом объяснимо тон ваулекшей ролью, которую играет соединительная ткань к лш-недеятель'ности opt анизма.

Исследования последних лет установили, что диспластичоскпе изменения скелета (.деформации грудной клетки и позвоночника), сустаЕОЕ i гипермобильный синдром), мышц (гипотония, гипотрофия, грыжи'/, кожи (вялая, дряблая, пшерэластичная), глаз (миопия, астигматизм, отслойка сетчатки), легких (первичная эмфизема, спонтанный пневмоторакс), клапанного аппарата ордца и крупных сосудов (пролапсы клапанов, дилатация, аневризмы крупных сосудов) обусловлены нарушением волокнистых компонентов и основного вещества соединительной ткани [Abraham Р. A. et al. .1982; Eeiglucn P. , 1067; Byers P. H. , 1969; Jonson L. D, , Cauifielci j. B. ,1953; Ondrssik Ц et al, 1563; Spallone A. ,1067; Streeton E.!\. et'al. ,1987; Thorras 1.7. , Frías J. L. ,1Q87; Курицин Б. M. И еоавт. , 10671. При атом вариабельность дефектов в огромном количестве генов, кодирующих биосинтез и деградацию коллагена, эластина, различных компоненте? межклеточного вещества и их многообразные сочетания ведут к выралсенной гетерогенности и по-лнморфивму ДСТ, в связи с чем идентификация отдельных нозологических форм 'затруднена СБеlghtcn Р. , 1967; Ohean К. S. Е., 198Ь; Prcckcp D. J. et al. , 1979; Pyerítz R. E. ,1666.1989; Краснополь-ская К. Д. , i 982J.

Наиболее изученные системные проявления ДСТ (синдром tíapim-на, си'.'дром Элерса-Данло, несовершенный оетеогенез) обычно укорачивав жизнь пациентов в ДЕа раза, вызывают снижение трудоспособности, детскую инвалидность в связи с проградиентшдми изменениями сердца, легких, крупных сосудов, почек, глаз, опорно- двигательного аппарата [Лазюк Г. И. с соаьт. , J 083; Лисиченко 0. Б. , 1Яеб; Семячкина А. Н. , Барашкев Ю. И. , 1&74; Pyeritz R. Е. , 107Р. 1&76; Saadah М. A. et al., 1966; ."pal lone A. , IS 67; Sl.r«et<vn E. A. et al. , í'537; Trcireulsi S.I. et al. , 10<У,'3.

Вопрос патогенеза ДОТ к настоящему времени остается до конца не гняснетшм, ь связи с чем остается несовершенной к пэто- . генетическая терапия этой группы больных. Все это предопределяет важность - проблемы как в прикладном аспекте, так и ее перспективность ь научном плаче.

Ь шетонщее время концепция основипологающей роли дестаби-лНЕациа клеточных меморан в натогеиеве многих заболеваний является олний иэ ис-душлх СЮ. Е. Вольтииюв, Н 0. Игнатова, 1982; II И. Крилов. А. Д. Петрусн-ш, . ¡¡епосредственнио механизмы повреждения клеточных мгмбран часто сопряжена с процессам)! их ;п'ость'?шсло обновления - перекислим окислением липндов (ПОЛ), ФеимеитатнЕШми воздействиями эндогенных фосфолипаз на липидньй Ополол. Чрезмерная актчвацчл указанних механизмов под воздействием каких -лчбо причин приводит к изменению структурно-функцио-налышх характеристик клеточных мембран в пораженных органах и тгам.чх. С Ш-Л'цих В. , К'^З; Постнов Ю. В. ,., Орлов С. Я , 1075; !!Н«ор М. Ж. , 1900; Баянова Т. К., 19931.

Получу т распространение теория генетически детерминированного нарушения катион - транспор/ной Функции клеточных мембран [Г.г^тнов Ю. В. , Орлов 0. Н. , 1 6753, изменение; активности которой К'лет к перегрузке клеток натрием и кальцием, кги'. центральная клшеицчя патогенеза не только гипертонической болезни, но и неглтернх других ¡заболеваний СБельтнтев Ю. Е. , 19321.

Анализ данных процеегов применительно к ДОТ создает предпо-енлки для гияьления новых механизмов патогенеза органной патологии при ЛОТ и обоснования патогенетических принципов терапии.

Изменения катион-транспортной Функции и структуры клеточных мембран наиболее детально изучены рядом аЕТэров на примере мзм-бран эритроците^ - "идеального" сбгекта для исследования клеточной чемб\ унн С Постнов ¡0. В. , Орлов С. Н. , 1984; ^алаСолов Д. Д.

КавишГ'»! А. М. , 1065; УЫ^Р М. Ж. , 1&00; Я-Ьа^пипп М. ]. , 195?; Кгаасо К. М. , Ропгал N. Т. , 1&831. Однако ш не встретили в доступной литературе сведений о состоянии структурно-функцио-нал.ч'ой организации мембран эритроцитов у лиц ДОТ различной от-.пени гкраленности.

Пастолиая работа виполнена в соответствии с основным планом нзу"чо-исследовательских ^абот Омского медицинского института N ОСе. 14 и является фрагментом разрабатываемой институтом проблемы "Диагностика и обоснование патогенетической терапии неревмэ-

тических поражен:«! миокарда, осложненных нарушениями ртиа и проводимости" (проблема N 0601,, выполняемо!! ь рамках межотрм-левой программы "Здоровье человека в Сибири" - Р. 14.

Цель и задачи исследования.

На основе изучения структурно-функциональных особенностей мембран эритроцитов разработать патогенетические подходы к ди-агнсстнке и терапии дисплаоии соединительной ткани.

Цель решалась выполнением следующих задач;

1. Изучить особенности структурной реорганизации .клеточных мембран на модели мембран эритроцитов у вольных с дисплазнеи соединительной ткани разной степени выраженности (астеников, пациентов с ДГК П-Ш степени, больных синдромом Парадна).

2. Исследовать особенности функциональной активности I на модели мембранных ферментов) клеточных мембран у больных с дисп-лазией соединительной ткани в зависимости от наличия ассоциированной инфекционно-воспалительной патологии.

5. Провести анализ состояния активности процессов перекисно-го окисления липидов ео взаимосвязи с особенностями структуч-но-функционачьнои организации клеточных мембран у больных ДОТ.

4. Обосновать принципы антиоксидантной и мембранопротектор-ной терапии в лечении больных с лОТ.

Научная новизна. Еперше проведено комплексное исследование параметров, характеризующих структурно-Функциональнее состояние мембран эритроцитов у лиц с дисплазией соединительной ткани разной степени выраженности.

Получены данные о взаимосвязи между величиной активности Ма+К+АТ'1ази и клиническими проявлениями заболевания, в частности, со степенью тяжести ДОТ, с выраженностью деформации грудной клетки и, как следствие, со степенью гипоксии; между активностью 0а++АТ'1агы и тяжестью ассоциированной микробно-воспалительном патологии.

Оценено влияние комплекса параметров дипидного спектра и продуктов Шли на показатели кальциевого и калий-натриевого обмена. Впервые проведен сравнительный анализ показателей структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у лиц с ДСТ в зависимости от наличия или отсутствия ассоциированной патологии и Еыяснено, что существует генетически обусловленные структурные особенности мембран -грнтрошггог, еы^чохшкся в сравнительно низком уровне с.'Ц'1шг.':м::е.ч:ша и холестерина в чипидном

. - б -

Спелое, а также я высокой активности ПОЛ с накоплением преим^ щественно первичнчх, наиболее токсичных продуктов - ДК.

Впервые выявлено, что присоединение ассоциированной инфек циснио-воспалительной патологии усугубляет мембранные наруш« ния. а это. в свою очередь, способствует проградиентному тече нию дисплаатического процесса. Возникает еамкнутый круг, раао; Еать котор^ можно лишь о помощью грамотно проводимой патоген« тической терапии.

Практическая и теоротхческая значимости. Предложенный кока леке биохимических методов оценки структурно-Функционально! состоян1.л мембран эритроцитов у лиц с ДОТ позволяет выявля: пациентов, нуждающихся в дополнительных лечебных мероприятия: направленных на коррекцию ионного внутриклеточного гомеостава оптимизацию процессов ПОЛ.

Предложены дополнительные критерии диагностики ЛОТ, особе! но ценные для выявления самых рынмих, минимально выраженных в! гиантов ДСТ, ваклочаюшиеся в определении фосфолипидного спект] и уровня холестерина мембран эритроцитов.

Показана взаимосвязь активности На+Ь> и Са++АТ4взы в мем ранах эрлтроцлтов с выраженностью клинических г-роявлений габ' левания! а именно, со степенью ДГК и характером ассоциирован» патологии, что ловволяет испольвовать данные покаватели в к честве дополнительного критерия оценки тяжести ДСТ, развит ассоциированной патологии. '

Ешвленн&я высокая актиг"ость процессов ПОЛ, нарушения ио ного гомеостава. изменения активности транспортных АТйаз у л с ДО, позволила патогенетически обосновать назначение антиокс дантоь и антагонистов кальция больным с ¡.рианаками ДОТ с цел гаыедления прогрессировать заболевании и профилактики присо динения ассоциированной патологии.

На аажхгу выносятся слодуммь положенмя:

1. Длл ДОТ характерны: низкий уровень сфингомиелина и холе терши I липидном Сиплее мембран эритроцитов, а такта высок активность процессов ПОЛ о блокадой шиффообразования.

2. У лиц с ДОТ выявлено снижение активности Ма+К+ЛТ\£аа приводящее к внутриклеточному ионному дисбаллансу, а тлюм? г вышение активности Са+-»-АТ|1а?ы. носящее компенсаторный характе

3. Струк^урно-функционадышу особенности мемб; а_ч ¿титроцт зависят от степени выраженности ДОТ и, в первую сч>?редь, от ч

всти кардио-респираторных нарушений, а также от наличия абонированной патологии.

4. Лицам с ЛСТ показано назначение антиоксидантов и антаго-иотов кальция как средства патогенетической теряпии.

Апробация работы состоялась на кафедральном совещании ка-едры внутренних болезней ФУВ ОГШ и межкафедральном совещании афедр госпитальной терапии педиатрического факультета и внут-енних боло г не л стоматологического факультета НМИ. Отдельные >егультаты работы доложены на втором, третьем и четвертом рег"-нальных симпозиумах по ДОТ, проходящих в 1992 - 1994 годах в иском медицинском институте, на XV Симпозиуме Европейской секли международного Общества по Изучению Сердца в Копе лгагене &-1 июня 1994 г, на VI Международном симпозиуме "Е&рмакологичес-Ы контроль гомеостага кальция и натрия" во Флоренции 4-6 ктября 11594 года, на X Международном Симпозиуме по Атерсскле-юау в Монреале 9-14 октябоя 1994 гсда.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том теле 4 из них - в зарубежной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 113 странцах. из которых 78 - текстовой материал, иллюстрчрована 20 нблицами и 14 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, ключаюмх обзор литературы, методч исследования, данных собст-¡еннах наблюдений, заключения, выводов и практических рекомен-[аций. Список литературы включает 75 отечественных и 63 иност-■анных источников.

материал и методу иаахвдсаАНия

Настоящая работа основана на данных, полученных при обсле-[ОЕании 107 пациентов с различной выраженностью ДСТ, находящих-!Я под диспансерным наблюдением коллектива кафедры 'ГУВ ОГМИ,' п юзрастэ от 17 до 46 лет (средний вовраот 29.6+0,8 лет), йонт-юльную группу составили 20 практически здоровых лиц того же юграста и пола.

Есем пациентам проведен комплекс обшеклинических исследова-1ий. Еключаюший расспрос больного, ооший осмотр, осмотр по об-¡астям, инструментальное и биохимическое обследование.

Совместно с генетиками г.Омска диагностирован синдром Марзана в 19 случаях, Б большинстве случаев генетик констатировал [едифференцированную патологию СТ (п-88).

Анализ призгакой ДОТ включал их качественный и количествен-нпй учет: астеническое телосложение I Богомолец А. А. , 1928], де-iiüliüt масон тела при сшшэни.. индекса Варги менее 1,7 СЛисичен-к О. В, , 1086], долихсстеномелия по сйотчошению кисть/рост, стопа/рост, верхний сегмент/нг..\нп1) сегмент, разность (размах рук - pccrj [Bruno L. , et al. . 1934, Pveritz R.Б. , Mo Kasíck V. л. . li1', Я, Roman M..!., et ai., 10393. степень воронкообразной деформации грудной клетки по Кондрааншу К. И. 11958J, Gizvcka I. [J'J'?r.]f степень килешшюй деформации грудной клетки по Еаирову Г. Л. и 'loKHiiy Л. А. [ 1984], степень искривления позеоночникэ по Ч «слипу В. Л. . лспольэуя отвес, а тага» рентгенологический метод Кг :>'.> о a ihrniaeo Г. 0. ,19831. Арахнодактилия определялась с но-M.»8tt-w теста большого пальца Steinberg I. C196G3, теста запястья Vaü.vr В, Л. . Murdoch J. L. í 19701 il мчтакарпалыюго индекса Sinclair Cl'?',СО. Мобильность суставог. оценивалась по методике К'- u'liíon I'. , Ногам F. [ 10091. Продольное плоскостопие сценива-лс-.'ь с тгамоац.» мотола Яридляида - определение подометрнческого индекза ИСмаиев Г. И. . 1983]. Поперечное плоскостопие, отклонение 1 пальца стопи кнарудн (hallux vaHrus). полая стспа диагностировались по рекомендациям Шашова Г. И. 110833. Лазюк Г, Я. LÍ9'/'?!. Снижение арония i »являлось при опросе, записям в амоу-лтгсрноП карте ¡. проверка сстшты зрения с помощью таблицы Головина-Снице^а с l.'ï рядами оннког. - букв i¡ оптотипое колец с раоригом Лаьдсльта. Лица с нарушениями ретракции обследованы с^чоиюлсгом. Малые аномалии развития оценивались с соответствии с рекомендааиими ГоЗмана 0. М. [10871.

Eco Пациенты с ДСТ разделены нами на три группы.

П^рру/е группу состарили липа астенической конституции. С по-мопыи диагнс .'тичеог.ого алгоритма, разработанного Еикторосой i!. Л. ¡101, у них диагностирована малггырадгчшая ЛОТ.

&?орув группу составили папенты с деформацией грудной клетки 1 ЛГК) 11-Ш степени и снрал'нной ДОТ.

Г. тг^тьи группу вошли Сольные синдромом МарФана.

KpoMf того, все пациенты рае до лены на- две подгруппы по при?паку наличия или отсутствия ассоциированной с ДЛ ина"КШ1-енно - но е.'¡ал нт 'льпой патолегни.

Структурно - ■ и i :íu ioiia.ni. 111 j-'- и;ш>-нсшм в rat: личных органах и тканях, ка:: пр.:-.а-ление прогг.аляентн::го осодпнительнотканно-дис-пластического процесса, а так.»." на, укчшл гум-рально - клетсч-

ного иммунитета С Глотов A.B.. 1ЙЭЛ, способствуют развитию со с-палительных процессов у больных ДСТ, обусловливая разнообразную симптоматику. У пациентов ассоциированной ДСТ нами били выявлены хронические воспалительные процессы различной локализации, что отражено е таблице 1. Термин "ассоциированная ДСТ" используется нами для того, чтобы подчеркнуть патогенетическую связь между собственно ДСТ и развившимися на ее Фоне воспалительными процессами.

Необходимо отметить, что в исследование включены пациенты в стадии клинике-лабораторной ремиссии или затухающего обострения воспалительного процесса.

Таблица 1.

СТРУКТУРА ХРОНИЧЕСКИХ ЛИРОБНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ V ' ЮЛЬНЫХ АССОЦИИРОВАННОЙ ДСТ РАЗНОЙ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ.

Хронические воспа- Астеники ДГК П-Шст. Синдром

лительные процессы: п=20 п-19 Марсрана

Распределение пациентов по группам в зависимости от выта-женности ДСТ представлено в таблице 2. Подгруппу I составили лица с диспластикозависимыми поражениями различных органов и систем. Пациенты с ассоциированными заболеваниями, развившимися в диепластикоизмененных органах и системах, включены в подгруппу II.

ЛОР-органов почек

органов ЖКТ

72% 52% 407.

59,1% 45 ,ÖZ 40,0%

77,3%

п~13. 677. 46%

бронхо-легочной системы 64%

Таблица 2

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ БЫРАЖЕНГХТИ ДСТ.

Астеники.п=51

Подгруппа I 31

Подгруппа II 20 19 13 52

Больные с ДГК n-III.n-37 18 Больнне синдромом Марфана,п«19 6

Всего, п-107

55

• - 10 -

Роем больным исследовалась Функция внешнего дыхания на пн'.'ш: \копе " la-tr^r" ''Ж'), выполнялась ЭКГ на електрокаодког-r-i'K1 5-UEC { ГДР), аходопплерглрдиография на аппарате "Ultrarar к-8" (США).

1-ек; больным проьодилсоь определение активности Na*K+, и Oa*-t/<T<iuo мембран 'эритроцитов С А. М. Кааеннов и соавт. .ICSd. K-.Mii'1а о. а,, i9f?2j, опроделе.ше содер^шия натрия и калия в уMirpoiiiiTr" мчтодсм ч.г> М'/нно1! фотометрии, определение содержании к^льш«я г „фитроцитих при чомошл стандартных наборов Фирмы "Лчхемм".

Исс.делог.'...чие содержания холестерина, его эФигов и основных Фракций Фос4ялшп!дов (фс.'фатидилэтыюламина (<ГОА/, фсефатидил-яолима ;<Ш, йосФатиднлееринч МО, сфингомиелина (СМ), лиао-uOCikiTJtiuiÄX :л'.'.на (ЛШ в мембранах &ритроцитоЕ проведено метолом тонк-:з'ойяой хроматография на с илу фоле [Э. ^галь, 1£>б5, К iL Крылов и др.

Mi lm клиМс-вик с-чговаиий ' i!ß) в мембранах эритроцитов провел?» по M'i-оду Ф, 3. Меерсина С19701, а исследование диеновой конъюгации жиьиих кислот липши,« и определение малонового ди-ал1..»Г1!2а {ЩД) в мембранах эритроцитов - по методике Я. Л. Стальной 11В77].

Ст:.1Т1'ст1'.-|>-ск;.ш ибрабо^ка мат-; риала проводилась на персо-:«ялг!Ом lü'"M".;oi;гестиюм компьютере (Япония) с использованием ivu'..v»ä отатиетнческих программ ' Ла^сгаГ ics". .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И MX 0БСУКДН1ИК Излучении-.' нами аинм.1,..' свидетельству*.? о том. что уя? на ганмгч стадиях развития проградиентного диспла'-гтичусксго процесса. у лиц астенической конституции при дисплаотикос-авиеимых на:>у».'ни-х Функш-.н oprt чев и систем, возникает определенный гкутрикл-rcui-iirt ионный дисбалланс, а именно: возраста« содер-л'хни»; внутриклеточного натрия и кальции. снижается уровень внутриклеточного калии,

У лиц данной группы выявлена тенденция к сникни,"! активности Ii- »К»АТСмУи. уменьдонме частотм максимальных и угели«ч>мю чатоти минимальных яначоний активности Ма+К+АНчзы i рис. ;, П).

•;w!.vHi!o икгингсати Na^ATCu:5» являотея одной по основнш .;; ичи'. в'?д:.тох к ниоуж'НН..м гомеостава внутриклеточных элекг-:..-..'li'TOJ: щи л'Л. ГЬ^.'В'П'дденис'М атому елумп' наличие достовер-■•,! vi "ьн'.;;) ксч-р-елаиионнсп связи м-.'хду уровнем натрия I'

кальция в клетке и активностью Ма+К+ЛТ1пэи (г»-0,5Ы и г—0, Л^А соответственно, р<0,С5) з группе лиц астенической конституции и 1лЗ ЛОТ (рисунки 4.5).

Свойственная пациентам с дмспластиксеаьисимим]1 нарушениями Функций органов и систем гиперчувствительпость ¡с клте:(олм.мшго-2 ой стимуляций и дцсСалланс адоенсреиоптор">в С 1и. 10, а

отличие от других состояний, сопровождаются гипйрклтехо.чагп-немиеЛ [43.62,111], не вызывает увеличения .Ча+К»АТ*г.чГ;!;сй ат.!й-ноетп. Наоборот, зарегистрировано ее угнетение. 'лпот ^лкт свидетельствует о том, что ресурс компенсаторных возможностей На+К+АТ'1<2зи при ЛОТ значительно снижен. },ажно предположить, что в основе наблюдаемых яелоний лежит генетический дек-кт синтеза Ма+К+АТ'1аэы, хотя проведенные нам:: исследования не повесллмт нам достоверно утверждать это.

Более Еыратенные варианты ЛОТ, такие как ДГЧ 11-111 степени и синдром МарФана сопровождаются и более выраженным угнетением активности Ма<-К+АТСазь:, что приеодит к наиболее глубокому ионному внутриклеточному дисбалансу.

Вероятно, е Формировании внутриклеточного лонного диобал-ланса принимают участие также и другие механазмы. помимо угнетения 1'а1-К+А?'1озы. например, простая диффузия ионов через дополнительно открывшеся каналы в бислое. Одним из механизмов, ответственных за облегчен;» простой диффузии, может быть активация процессов ПОЛ.

Роль этого механизма многократно возрастает в случаях присоединения ассоциированной инФекционно-е&спалителъной патологии у лиц с ДСТ разной степени выраженности. Подтверждением этому служит отсутствие достоверных корреляций между активностью мембранных АТ<1вз и уровнем внутриклеточных электролитов в подгруппах лиц с ассциированной патологией. .

На-упения кальциевого гомеостаза, по сравнению с нарушениями натшй-калиевого гсмеостаза, возникэ.ют позднее. Это объясняется той важнейшей ролью, которую играют ионы кальция в клетке и более надежной регуляцией кальциевого гомеостаза [43,91]. По мере возрастания степени выраженности ДСТ возрастает и уровень внутриклеточного кальция, достигал своего максимума у больных синдромом МарФана (ьксунс-к 10). Возрастает также и активность Са-ь+АТСйзы. что расценивается как компенсаторное явление. Однако увеличение лроцента минимальной активности Са++АТ5я^ы и вы-

Таблица 3.

показатели активности ат4>-лз мембран эритроцитов и

частот,', их минимальных и максимальных значений

по сравнению со средними величинами у астеников, лиц с дгк 11-п1 и больных синдромом марина.

Лнялимтуемые показатели

К' .►К+ЛНоаа (мкмоль Рн Б чио/МЛ> Г

Х- о'

'"^♦ЛТК^а ' М1«.«ль Рн

ь чае/мл) }■

< К- 'л

Цт++АТ'1иаа {мкшль ри В 441-2/МЛ)

л- «

>х+е>

Контроль п»£0

Астеники п-51

ДГК 11-111 п-37

Синдром Марйзана _п-19

7,4+0.23 7,24+0,31

153: 17.65/.

20% 9.8%

20,33+0,48

15г ¡57.

г.21+0,57

НЯ 17.657. 13.737.

16.48+0,ЕЗ 19,95+0.81 ^0.01 15.7* 157. 23.533

А А А А А Л

5,15+0.3 З.Зб+ОЛб«*

<0,01 11.43?. 207.

23,28+0,59 <0.01 17.957. 14.3%

19.75+0.64 <0.01 11. 4и 14.29%

г 0,001 10,57. 10.5%

25,42+0.69* < 0,00) 21.057. . 10.5%

19.11+1.12 <0.001 » За»

21,057.

Примечание: Р - достоверность различил по сравнению с пока-аителями контрольной группы. Лосгздерисзть рцалипил с группой астоииков: * - ;> 0.0:>; ** - ь- 0, 01; **а • I." О, 001

Леиток-рность различии с группой пациентов ДГК : 1-111 ступени: » • р-П.СР; «* • »> 0.01; *** - г 0.001

m

h ¿a

Y. -í- -ГЦ

¡XW;

M

Ml

Rj -• i

■:; y i- (

:!'if] j

'ffii N»*K* АГФии О ^♦КТФ.О»

ЛТФаза

üáJ_

коятрол» леткняки ДГК It—It 1 синдром

Нерона

Рис. 1. Частота иииякалиш« и м«>скч«ш1м* липниЛ актпа'Ю-ети АТФаэ мамврпН »ритропнтоп у »олышх ЛСТ.

мкмолъ Pu я час/мя

tit

20 tí 12

i

S- г!

hh'l [■

í.

r1-^ I

I Li

I f 'Sí

„иаа.

щ..

l;íj tr ь ! r. :t- '

t ¡f.'ü

' Я

и

il Hl

¡"tir

i

f. t

¡I

r i

í

г v!

...ffl

Ha|

" "L

□

i

s

Ha+K+ АТФаэа

Cat»

АТФаэ»

АТ«Г»1»

Ci non/fu«» »ствникн ¿i » н-П1 сиааг'ои Марфяяа

Ряс. г. Похчэатапи ахтиаиостя м»ксроп эритроцитом у дна с ЛСТ г>з»ой стзшия »ыраханиостм.

« - р<0,СЗ «» - p<Û,0l *»» - р<0,001

в

4

- 1-1 -

сокий у ровиль внутриклеточного кальция, несмотря на гиперактив-ьость Оа-^+АТаеды, свидетельствует о крайнем напряжении и даже с:¡.г-: процессов компенсации у больных ЛГК И-III степени и синдромом МаСФана.

ССраи&ет ьа себя внимание существенна* более высокий уровень 5н:,т"р:'.глеТ1.чного кальция при ассоциированной дСТ. В отличие от собственно ДОТ (I подгруппа), при ассоциированной ДСТ не обнаружено достозерних корреляций между активностью транспортных АТ1аз к уровнем анутриклеточкых электролитов. Этот Факт, а также наличие выраженного ионного дисбалланса при ассопиировачной

сыдетедьствуэт о той ступени электролитных нарушений, когда адекватнее поддержание гсмесстаза с помощью активного транспорта крайне затрудне:.: и внутриклеточное содержание ионов определяется в ссковноь градиентам;! концентраций и пассивным транспортов ч^оеа каналы.

Ь'ь^'еопнсанные карусения Функционирования Ферментов 1ранс-ыембранного транспорта ионов имеют под собой структурную основу. Актинкость этих Ферментов во многом зависит от динамических свойств липидного матрикса С 37,77]. состава аннулярных ФосФоли-пидов. что "позволяет рассматривать Физическое состояние липид-кого бкедоя. в частности, его вязкостные свойства, как фактор, контролирующий активность внедренных е бислой Ферментов и лежащий в основе представлений об уникальной регуляции мембраноза-виеимых процессов, опосредованной липидами" С84].

Структура клеточных мембран у лиц с ДСТ претерпевает разнообразные изменения в зависимости от тяжести и механизма развития гипоксии.

Для собственно диспластического процесса характерно 'снижение сФингомиелина (СМ) и достаточно низкий уровень холестерина (ХС) в мембране. Бозможно, тенденция к снижению содержания ХС в липидном бпелое выполняет компенсаторную роль и позволяет поддерживать определенную активность №+К+АТйазы.

В то же время, низкий уровень СМ при ДСТ не может создать адекватные условия для проявления высокой АТФаэной активности в клеточных мембранах, с учетом особого положения, занимаемого СМ в структуре клеточной мембраны. По данным Е. М. Крепса [1930]; Л И. Соловей, И. П. Смирнова [1980] СМ. выполняя пластическую функцию и роль изолятора в системах трансмембранного транспорта ионов, при увеличении концентрации создает услоекя для проявле-

>

толниа

содержание основных <1'ра1'0ш .юстог-яблов и холестерина больны." дгк п-п1 степени в зависимости от к'д;к.д или отсутствия ассоциированной патологии.

Анализируемые показатели Контроль

п-Ю

ДГК II-III ст. без ассоциированной при налич::!» патологии ассоц:;н:!Г-г^:и-ной пат-лсгни __п-13____п-19____

Холестерин, ммоль/л 0.063+0,011

Р

аьиры >:о.

ммоль/л 0.463+0,009

?

сел.мьшь/л о.ои+о.осз р

'IX. ммоль/л . р •Ю.ммоль/л

0,2140.009 ОЛ14+0.007

С1М.ммоль/л 0.22?+0,003 Р

ЛТХ. имел ь / л 0,066+0, С04

р

Сушаонь* ОМ. ммсль/л

0.707+0.017

Индекс ХС/'ГЛ 1.36+0.033 Р

о.а'п+о^оз

<0,05

о.а'з+о.ойА

<0.С1 0.0830.000*

ид

о,£1Е+о.сое

нд

0,124*0.004*

<-0.05 0.193+0.006 ' '.0,05 0,062+0,009 •Л

0.еег;+0.01* нд

1.204+0,04

НД

О/'ЗЗ+О.ОЗ

Да

¡52

0.0*3+0, СО

рд ' о.сгз'-о.ссо

м'!

О.ЮЗ+С.СС-!*

нл

о.22;:+о.со7

1-Г*Т

.VI

0.07Й+0.006 <0.05

0,729+0,010* НД

1,27+0.042 нд .

Примечание: р - достоверность рагли шй по сравнения с показателями контрольной группа

Достоверность оазличий мевду подгруппами больных и ДГК II-II.:

* - р'0.35; " *■* - р 0.01: - р<0,001

нпл ьысской АТ'ХьзноЛ активности в клеточных мембранах. Снижение уровня СМ. а клеточной мембране наоборот, сопровождается угнетением мембранных транспортных АТ5аа.

У пациентов с ассоциированной ЛОТ, по сравнению с контролем и с подгруппой лиц без ассоциированной патологии, достоверно пзпшается содержание ФХ, '1С. Л*Х и суммарных ОД в липидном бислс* мембран ^ритроцичоа. Намечается тенденция к увеличению содержания ХС и снижению эФиров ХС пси ассоциированной ДСТ, хо-1,1 статистической достоверности не получено. Аналогичные сдвиги обнаружены I; в липидкой структуре мембран больных синдромом «¡арФана.

Обнаружено. что при ассоциированной ДОТ и хронических воспалительных процессах, независимо от их локализации, существенно повышается содержание ЛЕС в липидном бислое мембраны. Этот ¿акт, учитывая общеизвестные данные о повреждающем действии ли-зсфссфолипипов на клеточную мембрану, позволяет объяснить угнетение активности транспортных АТФаз. Подтверждением зтому служат ьыяьленная нами достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ЛЕС и активностью Са++АТ*1азы (г—0.675 р<0,02).

Есе определяемые изменения скорее всего, носят приспособительный характер и направлены на поддержание структурно-функционального состояния клеточной мембраны в условиях ассоциированной микробко-Еоспалительной патологии. Это подтверждается наличием достоверных корреляционных связей между активностью На+К+АНагы и уровнем ФХ (г=0.57Э р<0,03), уровнем суммарных ФЛ (г-0,424 р<0,С5), уровнем эфиров ХС (г=-0,485 р<0,05).

Выявленные нами изменения позволяют говорить о наличии дие-пластикозависимых нарушений структуры и основных функций мембраны, которые при определенных условиях принимают участие в развитии у пациентов таких клинических симптомов, как гетеро-топные нарушения ритма (СВ-зкстрасистолия, СВ пароксизмальнал тахикардия), артериальная гипертэнзил.

Результаты корреляционного анализа подтверждают возможность модифицирующего влияк ш процессов ПОЛ на активность АТ'Хаз и состояние липидного бислоя клеточной мембраны эритроцитов.

Выявлены отрицательные достоверные корреляционные взаимосвязи меж."у уровнем "ерви"ных продуктов ПОЛ - ДК и концентрацией внутриклеточного К, активностью На+КтАТФазы. содержанием СЮ в

4А ♦в

щ

X *

''¡•г.

■ '¡'1чЙ

авоШЬй

®'Си* АТФел □

М|*+

АТФаэ!

вез ассоиикроятиоД с каличиан песо, патологий иииропачмоЛ патологии

Ряс 9, Частота нининмишх п максимальных значений активности АТФаэ мамврам эритроцитов у астаинко*.

нмопъ/я

О.Ц

0.12 0.1

0.0 о.ое о.о„ 0.0*

»» •*

Р Г

'¡1:

П1

лЖ

(Щ К4НТР0Я1

[Г] аствникя

Ш астеники с аесоииироавнно: патологией

03 дгк ц-ш

@ ДГК 11-111 с асеояияровамме явтологявй

□

Синдром Нар<раиа

Рис 10. Коннвнтрааия ивлти* в »ритропитах лиа с ЛСТ разной степени выражаняоети.

лигшдном Спелое (r«-0.5053, r--0,446, r--0,667 соответственно, р<0.05). Вое 370 есе раз подтверждает мысль о том, что именно накопление липоперекисей ответственно за наблюдаемые структур-нэ-фук'/лиональные мембранные расстройства.

Выявленные положительные корреляционные связи между уровнем конечных продуктов ПОЛ - Ю и ферментативной активностью Na-rK+ATiasu и Са^АТФаз^ i'r«0,56Q7 и г-0,654 соответственно, р.0,01) подтверждают положительную роль шитФообразования в процессе нейтрализации липоперекисей.

Возможно, именно диспластикозависимое снижение уровня СМ в липидном бкелое клеточной мембраны блокирует процесс шиффообра-ь-0Еа»ил, о чем свидетельствует наличие прямой корреляционной СЕЯЗИ между уровнем ШО и содержанием СМ (г-0,493 р<0,05).

Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем конечна прод-ктов процесса ПОЛ - ШО и активностью Са++АТ4азы (г»0,7163 р<0,01), а также содержанием отдельных фракций ФЛ -С9А. «С, ЛФХ (г=0,450 г=0,329 г«0,3б5 соответственно, р<0,05). Тi-сим образом, активация процессов ПОЛ с накоплением конечных продуктов - !Ю вызывает у лиц с ЛСТ компенсаторное возрастание активности Са+-»-АТ£азы и уровня отдельных Фракций ФЛ. Но у лиц с ДОТ преобладает накопление не конечных, а первичных продуктов ПОЛ - ДК, тенденция к снижению общего уровня и отдельных фракций ФЛ и угнетение активности ферментов транспорта ионов. Возможно. блокирование ШЛ с накоплением первичных продуктов-ДК является причиной дисадаптивных сдвигов в фосфолипидном спектре клеточных ые^боан, а также нарушений активности транспортных АТЗаз.

Таким образом, в патогенезе ДСТ важное место занимают структурно-функциональные нарушения клеточной мембраны, влияющие на Формирование отдельных клинических проявлений ДСТ. Это позволяет нам обосновать использование в лечении данной категории больных таких групп препаратов, как антиоксиданты и антагонисты кальция.

выводи

1. У больных дисплазией соединительной ткани выявлено снижение активности Na+K+АТФазы и. как следствие, нарушение внутриклеточного ионного гоыеостава, выражающееся в накоплении внутриклеточного натрия и кальция и в снижении уровня внутриклеточного ¡алия, коррелирующее со степенью выраженности диспла-

зин соединительной ткани.

2. У лиц с ЛСТ выявлено повышение активности Са++Л?'1азы, носяшее компенсаторный характер и коррелирующее со степенью нарушений кальциевого гомеостаэа и тяхестмо ассоциированной патологии.

Изменения структуры мембран эритроцитов, вырагаюштеся в низком уровне ейингомиелина и холестерина, являются характерными привязками лисплазии моединительноя ткан}..

4. Нарушения струетуры и Функции клеточных мембран эритроцитов коррелируют с особенностями клинических проявлений лисплазии соединительной ткани; со степенью деформация гоугкой клет-

»

ки. с выраженностью кардио-респираторных нарусений, с ' хар-атером и длительностью нарушений ритма сердца, с наличием сннг'сма артериальной гипертензии. со степенью тяяеети и локализацией ассоциированной микробно-воспалит^льной патологии.

5. Важным патогенетическим механизмом в реализации кемОра-но-дестабилизирующих процессов у лиц с ЛСТ является полысение активности свободно-радикального окисления мембрань-*:-: липидов, особенностью которого является блокада процесса нейтрализации липоперекисей - ши!«1ооСраз(.2ания и накопление первичных. наиболее токсичных продуктов ПОЛ - ПК.

ПРАКТИЧЕСКИ? РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Снижение содержания с&ингомиелииа и холестерина в мембранах эритроцитов может Сыть использовано в качестве дополнительного диагностического теста'лисплазии соединительной ткани.

С. Выявленная взаимосвязь активности .Ча+!'+АТ£азы и Са++АТФа-зы в мембранах эритроцитов с выраженностью ю-инчесых проявлений заболевания, является основанием для использования определения асти-ности Ма+К+'АТ'Хазы и Са++А?<1азы в качестве дополнительного критерт. оценки тяжести ЛСТ и ассоциированной патологии.

3. высокая активность процессов ПОЛ. нарушения ионного геме-сстаза. изменения активности транспортных АТФа^ яеляются патогенетическим обоснованием для назначения антиоксидантов и анта-гонпстсн кальция больным с признаками ДСТ с целью замедления прогрессировать заболевания и профилактики присоединения ассоциированной патологии.

r=-0,S14 p<0,05

Y* 44,в - 1.41X1

мкмоль Рн Na+IttATFai n час/нд

Рис 4. Взаимосвязь иаияу активностью Ма**+АТФа»ы и Vioaiia« внутриклеточного натрий у астеников.

к«лышн ммонь/л

rs-0,?6l 1x0,01

Y«o, 141-0, oùax

•» в »2 Ns»KlP АТФаэа

мкмоаь Рн а час/мя

Рис ь. Вэдйносвяэь muwav активностью ЛТФаэы

и уровнвп янутрнкяиточног« капьи«* у ипи с ДГК 11.Ш

MM6n»/n

НО

70 60 50

Ю to 20 10

I

I

I

1

Lii

П

I

fsl

JiL

Ü Urn*

О к.

« - p<0.03

** - p<:o,oi ««< - p<.0.001

О контроль 1СТ01ИКП ДГК НИИ спиярон Ялрфпна Рис 3- Соа«рманиа нятрил и калмя » »ритроипткк

ПШ1 С ACT разной СТИПвНП (uptlMtHI'OCTH.

усл. т.

i

tí о !

50 !

40 i

i

30 i 1

20

10

ГГГГЯ

¿::¡*i

hi-! îïl'.'l

.

i'V'l f

□

Ш

Q □

a

контроль

«CTHIIUH Í noffrp. ■ СТВ..ИКК Ü новгр,

ДГК 1 пэдгру ш;а ДГК It iioarpynn» сипярим Нарочна

ML

о

Рис Ц. Соа«р«»ни» НТО у лиц с ЛСТ

С^ЮХ РАБОТ, ОПУЕШЮВЖШХ ПО ТЕЫВ ДИОСЕРТАЩШ

1. Еи::торова И. А. , Тер&югико Л. Г. Клииико-би-

с?:ц.;песка;- диагностика лиоакаэки соединительной ткани// Дне»-ссь-дикитедсной VK&HI« Теаиои докладов второго рбгионаяь-йсгс "::.'..псгп:/«а. - Смск.- 1992, - С. 19-27.

С. Есггдаое 2.В. . Теьещенко JL Г. Оценка диаетоличеекой ак-тиекссгк .".и-эго хглудочка при воокденных деформациях грудной кд^гкк// Лцоилаекя соединительной ткани: Тезисы докладов второго {»гнсналького симпозиума. - Омск. - 1992. - С. 27-33.

0. ?рс*2ьню> Л. Г. , йалтухова Е. Е Сравнительная оценка сос-7 .-як:;.! клеточной МаМбоани эоитроштоз у лиц с пролапсом .лит-!";ju.;ioro клапан«, сслоаавняого аоитмиямн сердца//Дисплазия сое-

ткалк: Тезисы докладов третьего регионального сим-п:с:г ма. - Омск. - 1,993. - С. 66-сЭ.

Терей'кко JL Г. , Викторова И. А. Диагностический значг-сто";кт,ч>ко-Функ1пшальньк нарушений мембраны эритроцитов у больных с деформациями грудной клетки и позвсночника//Диспла-<;i..; ДН.-ШХе-льной ткани: Тезисы докладов третьего регионального симпозиум«*. - Смск. - 1993. - С. 69-70.

!:■. Ludmila I.Gaoon. Victor M. Yakoviev, Larisa о. Tercschenko, Inna A. Victorova. Helen V. Zheltuchova Mumbrane ^.-JJ-oIc.tv sr,d supraventricular arrhvtlms associated with :."Г:га1 valve-. prolapse/7 Journal of Molecular and Cellular СэгаюЬгу. - iSS4. - Vol. 26.- N 6.- P. LI I.

1. Luc.nila I.Ga'oon, Victor 1,1 Yakoviev, Larisa 3. Trrci4-;-.5nko. Inna A. Viccorova. Helen V. Zheltuchova kfombrane :r..t:polo¿v ana supraventricular arrhythmia associated with Mtral valva prclarse// IGKR, XV luropean Section Meeting, .June .-U, J.9a4 in •'Jco-ir.raaon.- Mondu^zi Editore.- Г.667-670.

7. L. 1. Gaper«. L. G. T&reschanko, V. M. Yakoviev. Disturbance of ;n patients with funnel-s.iaued thorax// 6th :r,; =inational Sv.npo2iur;i on Pliarraacological Control of Calcium ;urr. Hoiv.oscssis. Biological, Therapeutical and Cur;:cal • Florence (Italy), October 4-6. 1994.- Final

Рхслтаг. ЗГ.-1 Abstract, book. - P. 55.

2. Yal.ov i rv V. KL . Ter<*schenko L. G. . Gaoon L. I.. Itechaeva 1 !. . Госг..'.cv 7.7. Cardiovascular iranifestations and .»-.'Jjccvsv r.v.-rr;:rir.i, liDids in Marfan .svndrorec-// Xth '.v.-:r.v.c.ic; Cvir^c-iu.fi! on Ativ.-roioiercsii. - Montreal. October

- !«. - ::Беек. - P. 97.