Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Структура врожденных опухолей у детей

На правахрукописи

Коновалов Дмитрий Михайлович

Структура врожденных опухолей у детей

14.00.09 - Педиатрия 14.00.15 -Патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в отделе патологии и цитологии НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А. Г. Румянцев А. Г. Талалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

А.М. Тимаков

доктор медицинских наук, профессор

В. П. Туманов

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ

на заседании Диссертационного совета Д.208.050.01 в НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117513 Москва, Ленинский проспект, дом 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук В.М. Чернов

Защита диссертации состоится «_»

2004 г. в

час.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы.

У детей в возрасте старше года опухоли являются второй по частоте причиной смерти, после несчастных случаев. В большинстве стран и регионов мира заболеваемость составляет 110-113 случаев (Harms D., 1995) на миллион детского населения. Среди всех встречающихся злокачественных новообразований только 0,5% приходится на детей в возрасте до 15 лет. В России этот показатель составляет 0,67% (Ременник Л. В., Грецова О. П., Шмойлова Н. А. 1999). Заболеваемость опухолями у детей активно изучается, особенно в последние десятилетия. Исследования опираются на информацию о впервые обнаруженных случаях опухолей в детской популяции.

Различия в структуре заболеваемости детей старше года и детей первого года жизни лежат в основе разработки эффективных общих и специализированных схем профилактики и лечения детей. Однако в педиатрической онкологии подобное разделение не нашло адекватного клинического отражения в виду отсутствия качественных систематизированных и обоснованных данных о структуре врожденной онкологической заболеваемости. По данным Pizzo P.A, Poplack D. врожденными новообразованиями следует считать новообразования, имеющие то или иное клиническое проявление к моменту рождения, или новообразование, реализовавшее клинические проявления в возрасте до 6 месяцев включительно. Эти сроки жестко регламентированы исследованиями в области кинетики опухолевых клеток, достоверно свидетельствующими о внутриутробном инциденте, связанном с индукцией опухоли.

Большое значение в современной онкологии имеет систематизация и обобщение разрозненных данных о структуре и характере качественной составляющей картины распространенности различных новообразований. Подобные исследования давно известны по отношению к большим возрастным группам, досконально изучены морфологические и структурные особенности опухолей у взрослых и детей вообще. На основании этих данных разработаны наиболее адекватные схемы лечения, ориентирован медицинский персонал, как имеющий непосредственное отношение к онкологии, так и работающий в общей медицинской сети, что теоретически должно значительно повысить уровень онкологической настороженности и, в свою очередь, улучшить результаты специализированной помощи. Благодаря этому методу, удается выявить на популяционных группах ряд данных в области частной и общей онкологии. Однако следует иметь в виду, что полученные результаты носят разрозненный характер, и их систематизация представляет определенные трудности, так как трактовка может быть разноречивой и, в известной мере, субъективной. Тем не менее, удалось накопить много наблюдений в области детской онкологии и выявить ряд признаков, отличающих опухоли у детей от таковых у взрослых.

Несмотря на наличие большого количества исследовательских работ в области частной и общей педиатрической

библиотека I

! ¿"-азш j

не получили качественной и количественной оценки. Сведения о морфологии врожденных опухолей крайне скудны.

Систематизация и детальные морфологические исследования врожденных опухолей позволяют обосновать прогностическое значение гистогенетического принципа классификаций и необходимость придания пациентам с врожденными опухолями отдельных условий при проведении соответствующих терапевтических мероприятий.

Таким образом, оценка структуры врожденных опухолей является важной педиатрической и онкологической проблемой.

Цель исследования.

Оценить структуру и распределение врожденных опухолей по нозологическим группам у детей, выявить морфологические особенности их строения с использованием ретроспективного анализа клинических данных, современных морфологических методов исследования и статистического анализа.

Задачи исследования.

1. Дать качественную и количествешгую оценку доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

2. Провести структурирование врожденных опухолей по нозологическим формам и группам опухолей в соответствии с современными международными классификациями.

3. Провести клинико-морфологический анализ доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

4. Выявить зависимость онкологической заболеваемости от этапов развития плода и ребенка и оценить морфологические особенности врожденных опухолей.

Научная новизна.

1. Впервые проведен комплексный морфо-гистохимический, иммунологический, клинико-морфологический и статистический анализ доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

2. Выполнено структурное распределение доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев по принципу локализации и гистогенеза в соответствии с международными классификациями.

3. Выявлено неполное соответствие в количественном доминировании гистогенетически однородных групп врожденных опухолей и структуры онкологических заболеваний у детей, выявлен ряд нехарактерных для детей первого года жизни неопластических процессов.

4. Определено распределение нозологических форм по признаку частоты встречаемости в однородных группах опухолей.

5. Выявлен ряд морфологических особенностей врожденных опухолей по сравнению с опухолями у детей других возрастных групп: однородность

гистологического строения опухоли как внутри гистогенетической группы, так и в классификационно однородных группах; высокая митотическая и пролиферативная активность всех групп доброкачественных и злокачественных опухолей. 6. На основании анализа структуры врожденных онкологических заболеваний разработана система краткосрочного статистического прогнозирования количественного распределения опухолей у детей старше 6 месяцев, что может быть использовано для планирования работы специализированных детских отделений.

Практическая значимость:

Проведенные исследования показали, что выявленные количественные и качественные различия в структуре онкологической заболеваемости детей первого года жизни могут лечь в основу программ по оказанию специализированной профилактической и лечебной помощи.

Представленные материалы по структуре опухолей у плодов и детей до 6 месяцев дают основание для ориентирования медицинского персонала на спектр преимущественной онкологической патологии, характерной указанному возрасту.

Выявленные морфологические особенности врожденных опухолей, характеризующиеся высокой пролиферативной активностью и большой однородностью гистологического строения во всех группах опухолей, позволяют утверждать, что определение высокого уровня экспрессии пролиферативных антигенов не является признаком злокачественности опухоли, а ее гистогенез и нозологическая форма может быть установлена только с использованием специфических тканевых, линейных и прогностических маркеров.

Основные положения работы доложены, и обсуждены на заседание Ученого Совета НИИ детской гематологии МЗ РФ (Москва, 2003 г), научных конференциях Морозовской детской городской клинической больницы (Москва 2001-2003 гг.), III Совещании главных специалистов по детской патоморфологии (С-Петербург, 2003 г.), III Конференции молодых с ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва 2004).

Апробация диссертации:

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников отдела патологии и цитологии НИИ детской гематологии МЗ РФ; кафедры патологической анатомии педиатрического факультета РГМУ, кафедры патологической анатомии лечебного факультета РГМУ, института хирургии им. А. В Вишневского, Научного центра здоровья детей РАМН, централизованного патологоанатомического отделения Морозовской детской городской клинической больницы, Московского областного онкологического диспансера и Ленинградского областного детского

патологоанатомического бюро 27 января 2004 года. Протокол №3 от 27 января 2004 года.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на .... страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 49 рисунками и 8 таблицами.

Указатель литературы содержит 149 источников, из которых 13 работ отечественных авторов и 136 иностранных авторов.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корреспондент РАМН, профессор А.Г. Румянцев) и кафедре патологической анатомии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ (зав. кафедрой - д.м.н, профессор А.Г. Талалаев).

Содержание работы Материалы и методы исследования

В исследование включались случаи впервые обнаруженных доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов, новорожденных и детей в возрасте до 6-ти месяцев включительно за период с 1962 по 2002 года.

В работе использован материал гистологического архива Морозовской детской городской клинической больницы, текущий биопсийный, операционный и аутопсийный материал патологоанатомического отделения Морозовской детской городской клинической больницы и консультативный материал, поступивший из центров (отделений) детской гематологии/онкологии Российской Федерации, при условии соответствия качества патологического процесса и возраста пациента критериям, позволяющим включить случай в исследование.

В каждом случае оценивались анамнестические данные, данные прижизненной лабораторной и инструментальной диагностики.

Макроскопически оценивались локализация, размер, цвет и консистенция образования, а так же наличие капсулы и связь образования с окружающими тканями.

Морфологическая обработка материала осуществлялась с использованием гистологического, гистохимического, иммуногистохимического и электронно-микроскопического методов. При работе с опухолями лимфоидной и гемопоэтической ткани наряду с. перечисленными исследованиями выполнялся комплекс цитологических исследований.

Кусочки ткани для гистологического исследования фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине или 4% нейтральном параформальдегиде и заливали в парафин с точкой плавления 54 градуса. Гистологическая проводка осуществлялась на автоматизированной

гистологической линии Shandon. Срезы толщиной 3-5 микрон подвергали дальнейшей обработке в зависимости от выбранного метода исследования.

Помимо стандартных гистологических и гистохимических методов исследования (окраска препаратов гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван-Гизон, реакция с фуксин-сернистой кислотой), в ряде случаев проводилось выявление эластических волокон фуксилином и по методу Унна-Тенцера, определение жиров с использованием Судана III и нильбляосульфата.

Для цитологического исследования размывались отпечатки лимфатических узлов с целью получения клеточной взвеси. Клеточная взвесь подвергалась обработке в цитологической центрифуге Shandon Cytospin III. Полученные монослойные препараты фиксировали в спирто-ацетоновой смеси и проводили необходимое исследование.

Иммуногистохимические реакции производились с использованием широкого набора диагностических и прогностических антител (см. таблицу 1).

Таблица 1. Список применяемых в работе диагностических и

прогностических антител.

Лимфоидные маркеры - Kappa Light Chain, Lambda Light Chain, IILA-DR, IgA, IgM, IgG._

Мышечные маркеры—Myosin Haevy Chain.

Маркеры нервной ткани - Neurofilament 160 kD, S-100 Protein, Neuron Specific Enolase.

Промежуточные филаменты - Alpha Smooth Muscle Actin, Desmin, Vimentin, PAN-Cytokeratin (5/6/8/1B), Multi-Cytokeratin (4/5/6/8/10/13/18).

Молекулы клеточной дифференцировки - CDla, CD3, CD4, CD5, CD8, CD 10, CD15, CD20, CD22, CD23, CD30, CD34, CD43, CD45, CD45RA, CD45RO.CD57, CD68, CD79a, TdT.

Маркеры, ассоциированные с клеточным циклом - Caspase-2, Ki67 Antigen, Proliferating Cell Nuclear Antigen.

Онкосупрессоры и онкоассоциированные белки -р53.

Онкобелки - bcl-2, cKit (CD117), MDM2 Protein. _

Молекулы клеточной адгезии - CD56.

Рецептор интерлейкина-2 - CD25.

Опухолевые маркеры - Carcinoembryonic Antigen (CD66e), Chromogranin A, Epithelial Membrane Antigen, Myf-4, MyoDi, Myoglobin, von Willebrand factor.

Иммуногистохимические исследования проводились на

депарафинированных срезах и на срезах нефиксированных тканей (криостатные срезы) после антигенного демаскирования (метод высокотемпературной обработки в кислой среде рН 6.0) с использованием авидино-биотиновых ферментных систем детекции. Использовались хромогенные субстраты двух цветов DAB и Nikel-DAB с гистологическим контрастированием гематоксилином Караци и литиевым кармином Орта соответственно.

Гистологическая картина и результаты иммунопероксидазного связывания оценивались на прямом светооптическом микроскопе Nikon Eclips E200.

Для ультраструктурного изучения кусочки ткани фиксировали в 4% параформальдегиде на 0,1 М фосфатно-солевом буфере (рН 7,4), постфиксировали в 1% осмиевой кислоте и заключали в смесь эпона-аралдита. Ультратонкие срезы готовились с помощью ультратома фирмы «Reichert» (Австрия), контрастировались уранилацетатом и цитратом свинца, затем просматривались под электронным микроскопом JEM-^В (Япония). Полутонкие срезы толщиной 1-2 микрона готовились на том же ультратоме и окрашивались толуидиновым синим.

Статистический анализ данных осуществлялся с использованием разработанного оригинального программного продукта, являющегося одновременно базой данных и средством обработки данных с использованием методов математической статистики.

Помимо визуализации сведений общего характера о заболеваниях или о группах заболеваний, компьютерная программа осуществляет статистическую обработку данных и представляет соответствующие результаты.

Статистическая обработка данных поводилась по двум аспектам. Это, во-первых, оценка вероятности заболеваний и, во-вторых, анализ зависимости количества заболеваний от времени.

Поскольку исходные данные не дают сведений о том, какому числу здоровых детей соответствуют зарегистрированные случаи заболеваний, то в работе осуществлены оценки условных вероятностей различных заболеваний и различных групп заболеваний. В частности, на базе статистического материала оценены следующие вероятностные характеристики:

(условная) вероятность заболевания; это вероятность того, что онкологический больной болеп именно данной опухолью;

(условная) вероятность заболевания в группе опухолей того же качества; это вероятность обнаружить у онкологического больного с доброкачественной (злокачественной) опухолью именно данное доброкачественное (злокачественное) заболевание;

(условная) вероятность заболевания опухолью из данной группы; это вероятность обнаружить у онкологического больного опухоль из заданной группы;

(условная) вероятность заболевания из заданной группы в группе опухолей того же качества; это вероятность обнаружить у онкологического больного с доброкачественной (злокачественной) опухолью заболевание из заданной группы доброкачественных (злокачественных) заболеваний.

В качестве математической модели использовалась схема независимых повторпых испытаний, поэтому точечными оценками указанных вероятностей служили соответствующие экспериментальные частоты. Для выяснения надежности полученных оценок производились вычисления соответствующих доверительных интервалов. Эти вычисления осуществлялись согласно методу Клоппера-Пирсона, позволяющему находить доверительные интервалы для

оценки параметра биномиального распределения. Алгоритм Клоппера-Пирсона был специально запрограммирован. В работе все доверительные интервалы приведены для уровня доверия, равного 95%, однако компьютерная программа позволяет получать аналогичные результаты с любым уровнем доверия.

Анализ динамики количества заболеваний производился методом регрессионного анализа. Исходная информация в каждом случае содержит семь наблюдений, относящихся к возрастам от 0 до 6 месяцев. Эти наблюдения позволяют предложить на основании регрессионного анализа аналитические формулы, выражающие зависимость количества заболеваний от времени. Графики, построенные по этим формулам, представляют собой непрерывные кривые, по которым можно судить о количестве заболеваний в те моменты, для которых нет данных: внутри интервала наблюдения (например, 2,5 или 3,5 месяца - экстраполяция) или вне этого интервала (например, 6,5 или 7 месяцев — интерполяция). Указана погрешность кривых. В работе приведено большое количество таких аппроксимаций для различных заболеваний и групп заболеваний, причем как вне зависимости от пола ребенка, так и отдельно для мальчиков и для девочек.

Алгоритм регрессионной аппроксимации был специально запрограммирован для компьютера. При этом базисные функции, необходимые для реализации метода наименьших квадратов, были определены в результате тщательного экспериментального отбора таким образом, чтобы минимизировать дисперсию погрешности в уравнении регрессии.

Результаты исследования

В настоящем исследовании проведен клинико-морфологический, статистический и классификационный анализ 860 случаев новообразований у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев. Проведение статистического и классификационного анализа осуществимо только при условии полной констатации соответствия процесса условиям, позволяющим включить случай в исследование. Все опухоли у плодов и детей до 6 месяцев были распределены в зависимости от их принадлежности к доброкачественным или злокачественным новообразованиям, по гистогенетической принадлежности и локализации процесса.

В соответствие с поставленными задачами все новообразования рассматривались в пределах трех больших групп - вся совокупность исследуемых опухолей, доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли.

В настоящей возрастной группе наличие любого опухолевого процесса регистрировалось в 1,5 раза чаще у лиц женского пола. Количество плодов и детей мужского пола, включенных в исследование, составило 344, тогда, как количество плодов и детей женского пола, вошедших в исследование, составило 516 (1:1,5 соответственно). В таблице 2 представлено количественное распределение случаев опухолей среди плодов и детей в зависимости от качества неопластического процесса и средний возраст для доброкачественных и злокачественных опухолей.

Таблица2

Распределение всех случаев опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев по качественным и количественным характеристикам.

Все Доброкачественные Злокачественные

Количество наблюдений 860 636 224

Из них плодов и детей 344 232 112

мужского пола

Из них плодов и детей 516 404 112

женского пола

Средний возраст 3,31 3,22 3,37

Средний возраст детей при первичной регистрации новообразований составил 3,31 месяца (минимальный возраст - 32 недели гестации, максимальный - 6 месяцев), при этом средний возраст первичной регистрации новообразований у мальчиков и у девочек различался незначительно (3,22 месяца для мальчиков и 3,37 месяца для девочек).

Из вошедших в исследование 860 случаев новообразований группу доброкачественных опухолей составили 636 случаев, группу злокачественных -224 случая, что соответствует отношению 2,8:1 соответственно.

Доброкачественные опухолиуплодови детей в возрасте до6-тимесяцев

На доброкачественные врожденные опухоли пришлось 636 случаев, что составляет 73,95% от всех новообразований у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев. Частота регистрации новообразований у мальчиков и девочек была неодинакова и по половому доминированию не отличалась от общей группы. Было отмечено более явное количественное преобладание поражений у девочек. Количество мальчиков в данной качественной группе составило 232, тогда, как девочек 404, что составляет 1:1,7 соответственно.

Наибольшее количество наблюдений сконцентрировано в группе доброкачественныхопухолеи сосудистого происхождения.

Гемангиомы (в том числе один случай синдрома Казабаха-Мерритт) диагностированы в 556 случаях, что составляет 64,65% от всех новообразований в этой возрастной группе и 87,42% от всех доброкачественных опухолей. Девочки поражались чаще, соотношение составило 1,78:1 (356 девочек и 200 мальчиков соответственно). Частота регистрации гемангиом резко снижалась к возрасту 1-го месяца жизни. Это справедливо по отношению к детям обоих полов.

Гистологическое строение гемангиом у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев носило классический характер и не отличалось от таковой в других возрастных группах. Подавляющее большинство гемангиом - 94% - имело капиллярное строение, и были представлены многочисленными мелкими сосудистыми полостями, выстланными эндотелиальными клетками (зрелые формы капиллярной гемангиомы) или среди немногочисленных сосудистых щелей определялись солидные поля капиллярных почек с высокой клеточностью (ювенильная гемангиома). Оставшиеся 6% случаев были

представлены кавернозными гемангиомами и гемангиомами смешанного строения.

Наиболее частая локализация гемангиом - кожа (72,24% от всех гемангиом), вторая по частоте локализация - печень (18,0%), третья - легкие 6,87%. В подавляющем большинстве случаев (96,79%) гемангиомы имели высокую пролиферативную активность, примерно треть из них (31.1%) рецидивировала в более позднем возрасте, после хирургического лечения.

На лимфангиомы пришлось - 11 наблюдений (1,28% от всех новообразований в этой возрастной группе и 1,73% в группе доброкачественных опухолей соответственно). По гистологическому строению группа была представлена простой лимфангиомой и лимфангиомой кавернозного строения, последняя часто локализовалась в области шеи и определялась в более глубоких слоях по сравнению с простой лимфангиомой. Частота возникновения лимфангиом значительно ниже по сравнению с гемангиомами. Выявлено более частое возникновение лимфангиом у девочек, соотношение составило 1,75:1 (7 девочек и 4 мальчика). Средний возраст регистрации лимфангиом для детей разных полов неодинаков - 1,5 месяца для мальчиков и 3,0 месяца для девочек. Все случаи лимфангиом у девочек были зарегистрированы спустя определенное время после рождения (в среднем по прошествии 1,68 месяца), тогда как в 50% случаев у мальчиков заболевание выявлялось непосредственно после рождения.

Доброкачественные опухоли мышечной ткани в указанной возрастной группе определялись очень редко и представлены двумя наблюдениями (0,23% от все новообразований и 0,31% от доброкачественных). Одно представлено подкожно расположенным узлом на боковой поверхности шеи, размером до 2,0 см у новорожденного мальчика, второе - у 15-ти дневной девочки и характеризовалось как фетальная рабдомиома. Во втором случае опухоль была диагностирована как опухоль Абрикосова. Доброкачественные опухоли гладкомышечного происхождения, в данном исследовании, у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев не наблюдались.

Группу доброкачественных опухолей симпатической нервной системы (0,35% от всех опухолей и 0,47% от доброкачественных опухолей) составили новообразования с первичным диагнозом: ганглионейрома, ганглионейрофиброма и нейрофиброма. Ганглионейрома была представлена зрелыми ганглиозными клетками, располагающимися по одиночке или группами и окруженными шванновскими клетками и фиброцитами. Нейрофибромы представляли волнообразно или лентовидно расположенные плотные пучки волокон, местами формирующие завихрения. Между волокнами определялись веретенообразные клетки с овальными или вытянутыми гиперхромными ядрами. Отмечались фиброзные и миксоидные участки. Во всех иейрофибромах выявлялось отчетливое преобладание фиброзного компонента. Гистологическая картина образования с первичным диагнозом "ганглионейрофиброма" соответствовала изменениям при ганглионейроме. Субклассификация ганглионейромы не предусмотрена в современных классификационных схемах, и последний термин предложен в качестве

основного. Во всех случаях выявлен высокий уровень связывания анти-S-ЮO белка с клетками нервной дифференцировки.

Доброкачественные опухоли костей представлены одним наблюдением, приходящимся на остеохондрому (0,12% от всех новообразований и 0,16% от доброкачественных). Опухоль локализовалась в области правого локтевого сустава, имела типичную морфологию и характерные рентгенологические признаки.

Доброкачественные опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани составляют (0,12% от всех новообразований и 0,16% от доброкачественных) и представлены эозинофильной гранулемой с локализацией в лобной кости. Гистологически опухоль представляет поля овальных или неправильной формы крупных клеток с просветленным ядром, мелкими, плохо различимыми ядрышками. В ядрах некоторых клеточных элементов определялась поперечная перетяжка (клетки типа "кофейных зерен"). Среди описанных клеток обильно присутствовали эозинофильные лейкоциты и гигантские многоядерные клетки.

Группа доброкачественных опухолей жировой ткани содержит 5 наблюдений (0,58% от всех новообразований и 0,79% от доброкачественных) и представлена двумя различными гистогенетическими формами. В 4 случаях нами зарегистрированы липомы глубокого типа, поверхностные липомы у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев не встречались. В трех случаях липомы имели периневральную локализацию, в одном опухоль локализовалась в четырехглавой мышце правого бедра, была представлена зрелой жировой тканью с дольчатым строением, без атипии ядер, липобласты отсутствовали. Все липомы имели однотипное гистологическое строение.

Опухоль бурой жировой клетчатки - гибернома -локализовалась в области паховой складки и состояла из округлых клеточных элементов с зернистой эозинофильной и мелковакуолизированной, содержащей капельки жира, цитоплазмой. Ядра описанных клеток некрупные, расположены преимущественно центрально. Частота регистрации опухолей из жировой ткани равна 0,58% от всех опухолей данной возрастной группы и 0,79% от всех доброкачественных опухолей. Средний возраст детей с доброкачественными опухолями жировой ткани составил 5 месяцев.

Опухоли фиброзной ткани (14 случаев, 1,63% от всех новообразований и 2,20% от доброкачественных) представлены группой из различных опухолей. Большую часть наблюдений составляют фибромы, различных гистологических типов - 10 наблюдений, морфологически представляющих четко отграниченные узлы веретеновидных клеток, без явной ориентации, с крупными или овальными ядрами и низким количеством митозов. Ксантома -3-й наблюдения, гистологически характеризуется наличием тяжей гистиоцитов с признаками накопления жирового субстрата и без таковых и вариабельными по локализации и степени выраженности участками фиброза. В 1-ом случае описана ангиофиброма. Опухоль локализовалась на задней стенке глотки и была обнаружена как случайная находка по ходу вскрытия тела ребенка, погибшего от менингококцемии. Опухоль представлена многочисленными ветвящимися тонкостенными сосудами и сильно развитой фиброзной основой,

в толще которой встречаются звездчатые фибробласты, тучные клетки и коллагеновые волокна. Соотношение мальчиков и девочек в этой группе опухолей составило 1:1,17 (6 мальчиков и 7 девочек).

Доброкачественные герминоклеточные опухоли представлены 37 случаями (4,30% от всех и 5,81% от доброкачественных опухолей). Все случаи классифицированы как зрелые тератомы, различных гистологических типов. Основной процент (73,1%) всех опухолей составляют органоидные тератомы, организмоидные тератомы наблюдались в 12,6% случаев, 14,3% приходятся на гистиоидные тератомы. По половому признаку материал распределялся в соотношении 1:2 (12:25) с преобладанием девочек. Средний возраст данных опухолей составил 2,35 месяца.

Доброкачественные опухоли центральной нервной системы наблюдались в 5 случаях (0,58% всех опухолей и 0,79% доброкачественных), четыре из них приходятся на астроцитомы, один на хориоидпапиллому. Гистологически астроцитомы были представлены протоплазматической (3 случая) и фибриллярной (1 случай) формами. Хориоидпапиллома имела строение васкуляризированных соединительнотканных папиллярных структур, покрытых однорядным кубическим эпителием.

Половое соотношение составило 5:1 с преимущественным поражением мальчиков.

По нашему мнению необходимо обратить внимание, что из всех гистогенетических групп врожденных доброкачественных опухолей преобладают гемангиомы (87,42%), а остальные случаи представлены малым количеством и спектром гистогенетической патологии (12,58%).

Злокачественные опухоли у плодов и детей в возрасте до 6-ти месяцев

Группа злокачественных новообразований у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев содержит меньшее количество наблюдений по сравнению с группой доброкачественных опухолей, но является структурно более многообразной. Злокачественные новообразования приходятся на 26,05% от всех опухолей, включенных в работу. Важной особенностью этой группы опухолей данного возрастного периода представляется равное количественное соотношение пораженных плодов и детей женского и мужского пола. В отличие от общей структуры онкологической заболеваемости детей, в указанном возрастном диапазоне, опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани не имеют столь очевидного количественного доминирования и, напротив, опухоли мягких тканей являются весьма частой патологией. Важной особенностью врожденных злокачественных опухолей является относительно низкое количество опухолей центральной нервной системы. В настоящем исследовании злокачественные опухоли центральной нервной системы представлены 2-я наблюдениями. Злокачественные опухоли костей у плодов и детей до 6 месяцев не наблюдались.

В двух случаях (0,89%) мы наблюдали метастатические поражениями, одно у плода 32-х недель гестации, страдающего нейробластомой и у ребенка 5-ти месяцев с нефробластомой.

На рисунке 1 показано количественное распределение групп злокачественных опухолей у плодов и детей до 6-ти месяцев (собственный материал) и детей старшего возраста (по средним литературным данным).

1

2

3

4

5

6

7

8 9

Группа опухолей мягких тканей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев содержит наибольшее количество отдельных форм злокачественных опухолей и занимает второе место в структуре злокачественных опухолей по числу случаев. На долю злокачественных опухолей мягких тканей приходится 5,93% всех новообразований и 22,76% злокачественных новообразований в данной возрастной группе. Соотношение плодов и детей мужского пола к плодам и детям женского пола равно 1:1,43(21:30) соответственно. Средний возраст первичной регистрации составил 2,9 месяца.

Группу злокачественных опухолей мягких тканей составили опухоли сосудов, синовиальные опухоли, фиброзной ткани и мышечной ткани. Злокачественные опухоли сосудов представлены случаями инфантильной гемангиоперицитомы, веретеноклеточной гемангиоэндотелиомы,

низкодифференцированной ангиосаркомы, содержащих 20 наблюдений суммарно (39,21% всех злокачественных опухолей мягких тканей). Дети женского пола в 1,4 раза поражаются чаще.

Синовиальные опухоли в данном исследовании представлены 11 наблюдениями, приходящимися на синовиальную саркому, это составляет 21,57% от всех злокачественных опухолей мягких тканей. Данная опухоль во всех случаях имела монофазное строение с абсолютным преобладанием веретеноклеточного компонента. Клетки опухоли экспрессировали цитокератины, эпителиальный мембранный антиген и мезенхимальный маркер виментин в различных количественных пропорциях.

Опухоли фиброзной ткани представлены 5 наблюдениями, что составляет 9,80% от всех злокачественных опухолей мягких тканей. Все эти наблюдения приходятся на фибросаркому. Морфологическими особенностями данного вида

Столбцы - значения показателя

!еличины возраста для врожденных опухолей, точки - аналогичные показатель для детей старшего возраста.

. Опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани.

. Опухоли мягких тканей.

. Опухоли симпатической нервной системы.

. Опухоли почки.

. Опухоли печени.

. Опухоли глаза.

. Герминоклеточные опухоли.

. Опухоли кожи.

. Опухоли ЦНС.

опухоли является более округлая форма клеток и отсутствие коллагеновых волокон, что позволяет дифференцировать фибросаркомы взрослого типа от фибросарком детей. Отмечена высокая пролиферативная активность клеток опухоли.

Группу опухолей мышечной ткани составляют 15 наблюдений, что составляет 29,41% от всех злокачественных опухолей мягких тканей. Злокачественные опухоли гладкомышечной ткани, как и в случае с доброкачественными опухолями в данном исследовании не наблюдались. Все случаи приходились на различные гистологические варианты рабдомиосарком, однако, часть из них, при первичной диагностике не предусматривала наличие клинико-морфологической субклассификации. В эту группу так же были включены два наблюдения заболеваний мальчиков с локализацией поражения в паратестикулярной области с первичным диагнозом злокачественная веретеноклеточная опухоль. Произведенный пересмотр гистологических препаратов и проведение комплексного морфологического исследования материала позволило классифицировать эти случаи как эмбриональную рабдомиосаркому (всего 11 случаев). Еще по два случая классифицированы как альвеолярная и бориоидная рабдомиосаркома.

Опухоли лнмфоидной и гемопоэтической ткани у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев представлены в исследование 49 случаями острого лейкоза, 4 случаями миелодиспластического синдрома, 4 случаями неходжкинских лимфом, 2 случаями классической лимфомы Ходжкина и 12 случаями гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Таким образом, качественный состав группы опухолей лимфоидной и гемопоэтической ткани не отличается от таковой в старшем возрасте. Однако частота встречаемости различных видов опухолей неодинакова. На долю острых лейкозов приходятся 69,01% от всех заболеваний этой группы, неходжкинские лимфомы занимают 5,63%, гистиоцитоз из клеток Лангерганса - 16,90%, классической лимфома Ходжкина - 2,81% и миелодиспластический синдром - 5,63%.

Суммарно на долю опухолей лимфоидной и гемопоэтической ткани приходится 31,69% от всех злокачественных новообразований и 8,25% от всех новообразований данной возрастной группы. Дети различных полов со злокачественными заболеваниями лимфоидной и гемопоэтической ткани представлены в количественном соотношении 1:1,22 (39 мальчиков и 32 девочек). Экстрамедуллярные поражения наблюдались в 81,63% случаев острого лейкоза.

В структуре острого лейкоза 63% приходится на острый нелимфобластный лейкоз.

Злокачественные опухоли симпатической нервной системы составили 28 наблюдений (3,26% всех новообразований и 12,5% злокачественных новообразований) и были представлены одной нозологической формой -нейробластомой. Средний возраст первичной регистрации составил 2,3 месяца. Частота поражения пациентов различного пола составляет 1,1:1 (15 мальчиков и 13 девочек).

Опухоли глаза составляют 6,7% от всех злокачественных опухолей и 1,74% от всех новообразований в указанной возрастной группе. Из 15-ти наблюдений 6 приходятся на мальчиков, 9 - на девочек, т.е. девочки поражаются в 1,5 раза чаще. Все случаи характеризуются односторонним поражением и отсутствием семейного анамнеза по данному заболеванию, т.е. являются, наиболее вероятно, спорадическими. Возраст первичной регистрации заболевания, во всех случаях, превышал 2 месяца. Отмечена тенденция увеличения количества случаев ретинобластомы в зависимости от возраста

Злокачественные герминоклеточные опухоли представлены незрелыми тератомами, интратубулярной герминоклеточной неоплазией и дисгерминомой. Мы наблюдали 10 случаев герминоклеточных опухолей, что составляет 4,46% от всех злокачественных новообразований и 1,16% от всех врожденных опухолей. Из всех случаев 3 приходятся на мальчиков и 7 - на девочек (1:2,33 соответственно). К злокачественным тератомам мы относили тератомы, содержащие злокачественную опухоль и тератомы 2-3-ей степени незрелости. Из 8-и случаев злокачественных тератом 5 имели крестцово-копчиковую локализацию, 3 локализовались в яичке. Интратубулярная герминоклеточная неоплазия наблюдалась единожды у мальчика 2-х месяцев с полиорхизмом. В одном случае опухоль была обнаружена в яичнике у доношенной новорожденной девочки. Первично опухоль была диагностирована как трофомезобластома. При гистологическом исследовании опухоль имела строение классической семиномы с наличием трофобластических структур. Для классификации опухолей данной локализации и гистологического строения предусмотрен термин дисгерминома.

Злокачественные опухоли кожи наблюдалась исключительно у мальчиков, и составили 5 случаев (2,32% от злокачественных и 0,58% от всех новообразований плодов и детей в возрасте до 6 месяцев). Все случаи злокачественных опухолей кожи у детей имели классическое строение меланомы. По степеням инвазии, наблюдения распределяются следующим образом - по одному наблюдению на I и III степени и 3-й наблюдения на II степень инвазии (по Кларку).

Опухоли центральной нервной системы составили 4 наблюдения (1,78% от злокачественных и 0,46% от всех новообразований данной возрастной группы). Три наблюдения приходятся на эпендимобластому и 1 - на медуллобластому. Соотношение мальчиков и девочек в этой группе опухолей составляет 1:3 соответственно.

Врожденные опухоли печени составляют 11 наблюдений (4,91% злокачественных новообразований и 1,28% от всех новообразований). На гепатобластому приходится 9 наблюдений (4 - мальчики, 5 - девочки). Гепатобластома наиболее часто сочеталась с врожденными пороками развития, что наблюдалось в трети случаев. По одному случаю опухоль сочеталась с синдромом Дауна и синдромом Беквита-Видемана. По гистологическому строению опухоли соответствовали фетальному, фетально-эмбриональному и эпителиально-мезенхимальному варианту гепатобластомы. Два наблюдения приходятся на гепатоцеллюлярный рак. Оба случая наблюдались у детей 6-и

месяцев жизни. У одного ребенка опухоль сочеталась с врожденным гепатитом, обусловленным вирусами гепатита В и С, у второго с недостаточностью фермента а-1 -антитрипсина.

Опухоли почек представлены 28 наблюдениями (12,5% от злокачественных и 3,25% от врожденных опухолей), приходящимися на нефробластому (опухоль Вильмса). Половое соотношение составило 1,7:1 с преобладанием мальчиков.

Во всех случаях наблюдалось одностороннее поражение. В 3 случаях опухоль была ассоциирована с аниридией, в 1 случае был также диагностирован синдром Беквита-Видемана, в 7 случаях опухоль сочеталась с врожденными пороками развития. В 13 случаях опухоль имела классическое трехфазное гистологическое строение (классическая нефробластома), в 8 случаях мы охарактеризовали процесс как бластемная нефробластома, еще 3 случая были представлены нефробластомой с преимущественно эпителиальным компонентом, в 3 случаях гистологический вариант нефробластомы установить не представлялось возможным из-за выраженных явлений индуцированного патоморфоза.

В одном случае процесс соответствовал мезонефрогенному раку (мезонефроме).

Оценка вероятностей возникновенияразличныхопухолей и групп опухолей.

Всезаболевания,

Гемангиомы составляют подавляющую долю всех заболеваний. В общей совокупности заболевших это заболевание имеет вероятность р = 0,647 при доверительном интервале Д = (0,614; 0,679). Для мальчиков эта вероятность несколько ниже и равняется^ = 0,581 при доверительном интервале А = (0,527; 0,634). Для девочек вероятность возникновения гемангиомы, наоборот, больше; она равняется^ = 0,690 при доверительном интервале А = (0,648; 0,729).

В то же время, группа опухолей, вероятность возникновения каждой из которых превышает 0,02 (кроме гемангиом), различается для разных случаев, как по составу, так и по суммарной вероятности. Если расположить заболевания этой группы в порядке убывания вероятности, то имеем такую картину.

«Все случаи». Состав группы: острый лейкоз, тератома, нейробластома, нефробластома Вероятность заболевания опухолью из этой группы равна Р = 0,164. Доверительный интервал А = (0,140; 0,190).

«Мальчики». Состав группы: острый лейкоз, нефробластома; нейробластома; тератома; гистиоцитоз из клеток Лангерганса; синовиальная саркома Вероятность заболевания какой-нибудь из этих опухолей для мальчиков равна Р = 0,250. Доверительный интервал А = (0,205; 0,299).

«Девочки». Состав группы: тератома, острый лейкоз, нейробластома. Вероятность заболевания какой-нибудь из этих опухолей для девочек равна Р = 0,126. Доверительный интервал А = (0,099; 0,158).

С другой стороны, группа опухолей, вероятность возникновения каждой из которых менее 0,02 имеет приблизительно одинаковую суммарную вероятность

для всех трех вариантов (при разном составе группы). Вероятность заболевания одной из таких опухолей без учета пола составляет Р - 0,190, доверительный интервал А = (0,164; 0,217). Для мальчиков аналогичные величины составляют Р = 0,169, А = (0,131; 0,212), а для девочек -Р = 0,192, А =(0,159; 0,229).

Доброкачественныеопухоли.

Примерно три четверти всех заболеваний составляют доброкачественные опухоли. Вероятность этих заболеваний для девочек почти на 10% больше, чем для мальчиков. Вероятности заболевания опухолью из группы доброкачественных опухолей и доверительные интервалы имеют следующие значения.

«Все случаи»: Р= 0,740, А =(0,709; 0,769).

«Мальчики»: Р= 0,674, А = (0,622; 0,724).

«Девочки»: Р = 0,783, А = (0,745; 0,818).

Доля гемангиом среди доброкачественных опухолей одинакова и составляет примерно 87%. Точные значения вероятностей гемангиомы среди доброкачественных опухолей, а также доверительные интервалы для различных категорий заболевших следующие.

«Все случаи»: рь = 0,874, А = (0,846; 0,899).

«Мальчики»: рь = 0,862, А = (0,811; 0,904).

«Девочки»: рь=0,881, А =(0,846; 0,911).

Группа опухолей (кроме гемангиом), имеющих вероятность более 0,01 среди всех доброкачественных опухолей, для всех категорий заболевших имеет в составе тератомы, лимфангиомы и фибромы. Суммарная вероятность этой группы в группе доброкачественных опухолей примерно на 30% выше для мальчиков, чем для девочек, однако, все же не высока и составляет около 0,1. Более точные данные таковы.

«Все случаи». Состав группы (в порядке убывания вероятности): тератома, лимфангиомы, фибромы. Вероятность заболевания из данной группы среди всех доброкачественных опухолей Рь = 0,091. Доверительный интервал Д = (0,070; 0,116).

«Мальчики»: Состав группы: тератомы, фибромы, лимфангиомы, астроцитомы,липомы. />¿=0,120, А = (0,082; 0,170).

«Девочки»: Состав группы: тератома, лимфангиомы, фибромы. Рь = 0,089, А = (0,063; 0,121).

Опухоли с вероятностями, меньшими 0,01, имеют большую совокупную вероятность для мальчиков, чем для девочек, однако эта вероятность невелика и составляет всего несколько процентов. Вероятности «редких» по частоте встречаемости доброкачественных опухолей среди всех доброкачественных заболеваний и доверительные интервалы имеют следующие значения.

«Все случаи»: Рь = 0,035, А = (0,022; 0,051).

«Мальчики»: Рь = 0,043, А = (0,021; 0,078).

«Девочки»: Рь= 0,017, А = (0,005; 0,043).

Злокачественные опухоли.

Риск наличия злокачественной опухоли при опухолевом заболевании примерно в три раза меньше, чем доброкачественной. Вероятности заболевания опухолью из группы злокачественных опухолей и доверительные интервалы имеют следующие значения.

«Все случаи»: Р = 0,260, А = (0,231; 0,291).

«Мальчики»: Р = 0,326, А = (0,276; 0,378).

«Девочки»: Р = 0,217, А = (0,182; 0,255).

Таким образом, вероятность наличия именно злокачественной опухоли у мальчиков в 1,5 раза больше, чем у девочек.

Среди злокачественных опухолей нет такого одного преобладающего заболевания, как в случае доброкачественных заболеваний (гемангиомы). Наибольшую вероятность среди злокачественных заболеваний (чуть больше 0,2) имеет острый лейкоз, который встречается у мальчиков примерно на 10% чаще, чем у девочек.

Более точные значения вероятностей острого лейкоза среди злокачественных опухолей, а также доверительные интервалы для различных категорий заболевших следующие.

«Все случаи»: рт = 0,219, А = (0,166; 0,278).

«Мальчики»: рт = 0,232, А = (0,158; 0,321).

«Девочки»: рт = 0,205, А = (0,135; 0,292).

Группа опухолей (кроме острого лейкоза), имеющих вероятность более 0,03 среди всех злокачественных опухолей (для всех категорий заболевших) насчитывает 9 заболеваний. Суммарная вероятность этой группы в группе злокачественных опухолей почти на 20% выше для девочек.

Более точные данные таковы.

«Все случаи». Состав группы (в порядке убывания вероятности): нейробластома, нефробластома, ретинобластома, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рабдомиосаркома, синовиальная саркома, гепатобластома, тератобластома, эндотелиомы. Вероятность заболевания из данной группы среди всех злокачественных опухолей Рт = 0,580. Доверительный интервал А = (0,513; 0,646).

«Мальчики»: Состав группы: нефробластома, нейробластома, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, синовиальная саркома, ретинобластома, меланома, рабдомиосаркома, гепатобластома. Рт = 0,598, А = (0,501; 0,689).

«Девочки»: Состав группы: нейробластома, нефробластома, ретинобластома, рабдомиосаркома, тератобластома, эндотелиомы, гепатобластома, ангиоперицитома, гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Рт = 0,547, А = (0,447; 0,639).

Опухоли с вероятностями, лежащими в пределах от 0,01 до 0,03 каждая, имеют различную суммарную вероятность для всех рассматриваемых случаев. Она составляет около 0,15, если не учитывать пол ребенка; равна примерно 0,12 для мальчиков; имеет значение 0,134 для девочек.

Таким образом, вероятность данной группы заболеваний заметно выше, если ее подсчитывать без учета пола ребенка.

Точные значения для рассматриваемой группы таковы.

«Все случаи»: Рт = 0,147, А - (0,104; 0,200).

«Мальчики»: Рт = 0,116, А = (0,063; 0,190).

«Девочки»: Рт = 0,134, А = (0,077; 0,211).

Опухоли, имеющие вероятности, меньшие, чем 0,01, имеют в разных случаях следующие суммарные вероятности и доверительные интервалы.

«Все случаи»: Рт = 0,053, А = (0,028; 0,092).

«Мальчики»: Рт = 0,054, А = (0,020; 0,136).

«Девочки»: Рт = 0,071, А = (0,031; 0,136).

Оценка динамики возникновения (обнаружения) опухолевыхзаболеванийу

новорожденных.

Анализируемые исходные данные содержат, помимо диагноза и пола, сведения о возрасте ребенка, в момент обнаружения у него опухоли. Это позволило сделать заключения о том, как изменяется количество заболеваний той или иной опухолью или группой опухолей в течение первых месяцев жизни.

Основное значение анализа динамики заболеваний заключается в том, что распределение количества заболеваний по времени является существенно неравномерным, то есть в разные месяцы жизни вероятность заболеваний весьма различна.

Для подавляющего большинства всех заболеваний и групп заболеваний с достаточно существенным общим количеством случаев (более 15) зависимость количества заболеваний от возраста обнаруживает одинаковый начальный эффект, который заключается в том, что имеется отчетливо выраженный локальный максимум в начальной точке отсчета, соответствующей заболеваниям, выявленным непосредственно после рождения; за ним следует интервал, соответствующий возрасту от 0 до 1 месяца, на котором отмечается малое количество зарегистрированных случаев заболеваний; начиная с возраста 1 месяц, наблюдается медленное увеличение количества заболеваний.

За начальным участком, который имеет одинаковый качественный вид для всех рассмотренных трендов выявляется рост числа заболеваний, с выходом примерно на уровень количества заболеваний в точке начального эффекта, к третьему-четвертому месяцу жизни. Далее определяется тенденция к уменьшению вероятности возникновения опухоли примерно в районе пятого месяца жизни, а затем увеличение на шестом месяце. Прогноз на дальнейшее увеличение вероятности возникновения опухоли на седьмом месяце жизни.

Основной результат анализа показан линиями, которые представлены на рисунках-графиках (рис. 2-4). Более толстые линии - это кривые, построенные с помощью регрессионного анализа по методу наименьших квадратов (линии тренда). Более тонкие линии показывают доверительные интервалы. По горизонтальной оси отложен возраст в месяцах, по вертикальной - количество

случаев. Точки на графиках соответствуют реальному количеству случаев в исследовании.

Рис. 2. Динамика заболеваний. Все виды опухолей.

ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ

>53 Все Мальчики 151 Девочки

л» 100

/ 50

7 " « 5

Рис. 3. Динамика заболеваний. Все злокачественные опухоли,

Рис. 4. Динамика заболеваний. Все доброкачественные опухоли.

Выводы

1. У плодов и детей в возрасте до 6-ти месяцев онкологические заболевания представлены доброкачественными и злокачественными новообразованиями в соотношении 2,8:1. Наличие любого опухолевого процесса регистрировалось в 1,5 раза чаще у плодов и детей женского пола. Средний возраст первичной регистрации опухоли составил 3,31 месяца (минимальный возраст плода с доказанным новообразованием -32 недели гестации (принято за 0) и максимальный возраст в значение 6 месяцев (дисперсия 4)).

2. В группе доброкачественных опухолей доминирующее значение (89,15%) имеют опухоли сосудистого происхождения, реже встречаются зрелые

герминоклеточные опухоли (5,81%), опухоли симпатической (0,47%) и центральной (0,79%) нервной системы.

3. Доброкачественные опухоли сосудистого происхождения в 87,42% были представлены гемангиомами, в 1,73% - лимфангиомами. Гистологическое строение гемангиом в 94% случаев носило капиллярный характер, в 6% было представлено кавернозными гемангиомами и гемангиомами смешанного строения. Наиболее частой локализацией гемангиом были кожа - 72,24%, печень - 18%, и легкое - 6,87%.

4. Герминоклеточные опухоли у плодов и детей до 6-ти месяцев представлены зрелыми органоидными (73,1%), гистиоидными (14,3%) и организмоидными (12,6%) тератомами.

5. Врожденные доброкачественные опухоли не сосудистого происхождения представлены небольшим процентом наблюдений (9,3%) по сравнению с злокачественными опухолями (26,05%).

6. В структуре злокачественных новообразований плодов и детей до 6-ти месяцев доминирующее значение имеют опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани (31,69%), мягких тканей (22,76%), симпатической нервной системы (12,5%), и почек (12,05%). Реже встречаются опухоли глаз (6,7%), герминоклеточные опухоли (4,46%), опухоли печени (4,02%), кожи (2,32) и центральной нервной системы (1,78%).

7. Структура гематологических опухолей у плодов и детей до 6-ти месяцев представлена острыми лейкозами (69,1%), гистиоцитозом из клеток Лангерганса (16,9%), миелодиспластическим синдромом (5,63%), неходжкинскими лимфомами (5,63%) и классической лимфомой Ходжкина (2,81%). Среди острых лейкозов 63% приходится на острый нелимфобластный лейкоз.

8. В группе злокачественных опухолей мягких тканей доминирующее значение имеют опухоли сосудистого происхождения, представленные инфантильной гемангиоперицитомой, веретеноклеточной гемангиоэндотелиомой, и низкодифференцированной ангиосаркомой (39,21% суммарно). Следующую по частоте группу составляют опухоли мышечного гистогенеза (рабдомиосаркома всех гистологических типов, 29,41% суммарно). Реже встречались синовиальные опухоли (21,57%) и опухоли фиброзной ткани (9,80%).

9. Врожденные опухоли характеризуются однородностью гистологического строения как внутри гистогенетически идентичных групп, так и внутри классификационной единицы. Высокая пролиферативная активность врожденных опухолей не является признаком злокачественности.

10.Условная вероятность возникновения опухоли в зависимости от возраста неравномерна и включает три локальных максимума (момент рождения, 3-4 месяца и 6 месяцев) и два локальных минимума (1 месяц и 4-5 месяцев).

Практические рекомендации

1. Выявленные структурные особенности опухолей у плодов и детей до 6-ти месяцев могут быть использованы в планировании специализированной

медицинской помощи. В частности спектр диагностики онкологических заболеваний плода и детей до 6-ти месяцев должен включать опухоли мягких тканей (сосудистые доброкачественные и злокачественные опухоли) и опухоли лимфоидной и гемопоэтической тканей (острые лейкозы и гистиоцитозы).

2. Обнаруженные локальные пики повышения онкологической заболеваемости (увеличения количества регистрации) в определенные сроки (первый пик соответствует возрасту 0 с резким снижением заболеваемости к 1-му месяцу, второй пик - 3-4 месяцев с последующим снижением заболеваемости до уровня 2-х месяцев и третий локальный максимум в точке со значением 5-6 месяцев и последующим прогнозируемым ростом на 7 месяц) могут быть использованы в качестве вспомогательного ориентира для разработки стандартных диагностических программ.

3. Морфологическое исследование биопсийного или аутопсийного материала должны быть дополнены исследованиями с определением гистогенеза новообразования, степени его дифференцировки и биологических свойств с целью адекватной классификации образования и определения тактики ведения больного.

4. Морфологические особенности врожденных опухолей должны учитываться как прогностические факторы при разработке и выборе программ терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Д.М. Коновалов, А.Г. Талалаев, А.Г. Румянцев. Эпидемиологическая характеристика опухолей у детей до 6-ти месяцев. .// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - Том 2. -№3.-С. 44-47.

2. Д.М. Коновалов, С.Р. Варфоломеева, А.С.Тертычиый, К.В. Добренков. Рак толстой кишки у детей.// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - Том 2. - № 1. - С. 57-61.

3. А.С. Тертычный, Д.М. Коновалов. Морфологические особенности рака толстой кишки у детей.// Русский медицинский журнал. - 2003. - Том 11.-№ 3 (175) (Специальный выпуск. Материалы X юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России, 19-21 марта 2003г., Москва). - С. 162.

4. А.С. Тертычный, А.Г. Талалаев, Д.М. Коновалов. Морфологические особенности ювенильных полипов толстой кишки у детей.// Архив патологии. - 2004. - Том 66 - № 1 - С. 28 - 31.

5. А.С. Тертычный, Д.М. Коновалов, Д.Н. Сотников. Морфологические и иммуногистохимические особенности ювенильных полипов толстой кишки у детей.// «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Материалы III конференции молодых ученых России с международным участием. Сборник тезисов. - М.: Издательский дом «Русский врач», 20 - 24 января 2004 года, Москва. - С. 233-234.

6. Д.М. Коновалов, А.С. Тертычный, А.Г Талалаев. Морфология и частота встречаемости врожденных опухолей.// «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Материалы III конференции молодых ученых России с международным участием. Сборник тезисов. - М.: Издательский дом «Русский врач», 20 - 24 января 2004 года, Москва. - С. 234.

7. А.С Тертычный, Д.М. Коновалов, А.Г Талалаев, К.Л. Кондратчик. Случай рака толстой кишки у ребенка 8 лет.// Педиатрия. - 2004. - № 1 - С. 98 - 100.

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 15.03.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усллеч.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 356. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.ВЛомоносова.

í-68 1 2

Актуальность исследования.

У детей в возрасте старше года опухоли являются второй по частоте причиной смерти, после несчастных случаев. В большинстве стран и регионов мира заболеваемость составляет 110-113 случаев [56] на миллион детского населения. Среди всех встречающихся злокачественных новообразований только 0,5% приходится на детей в возрасте до 15 лет. В России этот показатель составляет 0,67% [10]. Заболеваемость опухолями у детей активно изучается, особенно в последние десятилетия. Исследования опираются на информацию о впервые обнаруженных случаях опухолей в детской популяции.

Различия в структуре заболеваемости детей старше года и детей первого года жизни лежат в основе разработки эффективных общих и специализированных схем профилактики и лечения детей. Однако в педиатрической онкологии подобное разделение не нашло адекватного клинического отражения в виду отсутствия качественных систематизированных и обоснованных данных о структуре врожденной онкологической заболеваемости. По данным Р1гго Р.А, Рор1аск О. [109] врожденными новообразованиями следует считать новообразования, имеющие то или иное клиническое проявление к моменту рождения, или новообразование, реализовавшее клинические проявления в возрасте до 6 месяцев включительно. Эти сроки жестко регламентированы исследованиями в области кинетики опухолевых клеток, достоверно свидетельствующими о внутриутробном инциденте, связанном с индукцией опухоли.

Большое значение в современной онкологии имеет систематизация и обобщение разрозненных данных о структуре и характере качественной составляющей картины распространенности различных новообразований. Подобные исследования давно известны по отношению к большим возрастным группам, досконально изучены морфологические и структурные особенности опухолей у взрослых и детей вообще. На основании этих данных разработаны наиболее адекватные схемы лечения, ориентирован медицинский персонал, как имеющий непосредственное отношение к онкологии, так и работающий в общей медицинской сети, что теоретически должно значительно повысить уровень онкологической настороженности и, в свою очередь, улучшить результаты специализированной помощи. Благодаря этому методу, удается выявить на популяционных группах ряд данных в области частной и общей онкологии. Однако следует иметь в виду, что полученные результаты носят разрозненный характер, и их систематизация представляет определенные трудности, так как трактовка может быть разноречивой и, в известной мере, субъективной. Тем не менее, удалось накопить много наблюдений в области детской онкологии и выявить ряд признаков, отличающих опухоли у детей от таковых у взрослых.

Несмотря на наличие большого количества исследовательских работ в области частной и общей педиатрической онкологии, опухоли у плодов и детей не получили качественной и количественной оценки. Сведения о морфологии врожденных опухолей крайне скудны.

Систематизация и детальные морфологические исследования врожденных опухолей позволяют обосновать прогностическое значение гистогенетического принципа классификаций и необходимость придания пациентам с врожденными опухолями отдельных условий при проведении соответствующих терапевтических мероприятий.

Таким образом, оценка структуры врожденных опухолей является важной педиатрической и онкологической проблемой.

Цель исследования.

Оценить структуру и распределение врожденных опухолей по нозологическим группам у детей, выявить морфологические особенности их строения с использованием ретроспективного анализа клинических данных, современных морфологических методов исследования и статистического анализа.

Задачи исследования.

1. Дать качественную и количественную оценку доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

2. Провести структурирование врожденных опухолей по нозологическим формам и группам опухолей в соответствии с современными международными классификациями.

3. Провести клинико-морфологический анализ доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

4. Выявить зависимость онкологической заболеваемости от этапов развития плода и ребенка и оценить морфологические особенности врожденных опухолей.

Научная новизна.

1. Впервые проведен комплексный морфо-гистохимический, иммунологический, клинико-морфологический и статистический анализ доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев.

2. Выполнено структурное распределение доброкачественных и злокачественных опухолей у плодов и детей в возрасте до 6 месяцев по принципу локализации и гистогенеза в соответствии с международными классификациями.

3. Выявлено неполное соответствие в количественном доминировании гистогенетически однородных групп врожденных опухолей и структуры онкологических заболеваний у детей, выявлен ряд нехарактерных для детей первого года жизни неопластических процессов.

4. Определено распределение нозологических форм по признаку частоты встречаемости в однородных группах опухолей.

5. Выявлен ряд морфологических особенностей врожденных опухолей по сравнению с опухолями у детей других возрастных групп: однородность гистологического строения опухоли как внутри гистогенетической группы, так и в классификационно однородных группах; высокая митотическая и пролиферативная активность всех групп доброкачественных и злокачественных опухолей.

6. На основании анализа структуры врожденных онкологических заболеваний разработана система краткосрочного статистического прогнозирования количественного распределения опухолей у детей старше 6 месяцев, что может быть использовано для планирования работы специализированных детских отделений.

Выводы

1. У плодов и детей в возрасте до 6-ти месяцев онкологические заболевания представлены доброкачественными и злокачественными новообразованиями в соотношении 2,8:1. Наличие любого опухолевого процесса регистрировалось в 1,5 раза чаще у плодов и детей женского пола. Средний возраст первичной регистрации опухоли составил 3,31 месяца (минимальный возраст плода с доказанным новообразованием — 32 недели гестации (принято за 0) и максимальный возраст в значение 6 месяцев (дисперсия 4)).

2. В группе доброкачественных опухолей доминирующее значение (89,15%) имеют опухоли сосудистого происхождения, реже встречаются зрелые герминоклеточные опухоли (5,81%), опухоли симпатической (0,47%) и центральной (0,79%) нервной системы.

3. Доброкачественные опухоли сосудистого происхождения в 87,42% были представлены гемангиомами, в 1,73% - лимфангиомами. Гистологическое строение гемангиом в 94% случаев носило капиллярный характер, в 6% было представлено кавернозными гемангиомами и гемангиомами смешанного строения. Наиболее частой локализацией гемангиом были кожа - 72,24%, печень - 18%, и легкое — 6,87%.

4. Герминоклеточные опухоли у плодов и детей до 6-ти месяцев представлены зрелыми органоидными (73,1%), гистиоидными (14,3%) и организмоидными (12,6%) тератомами.

5. Врожденные доброкачественные опухоли не сосудистого происхождения представлены небольшим процентом наблюдений (9,3%) по сравнению с злокачественными опухолями (26,05%).

6. В структуре злокачественных новообразований плодов и детей до 6-ти месяцев доминирующее значение имеют опухоли лимфоидной и гемопоэтической ткани (31,69%), мягких тканей (22,76%), симпатической нервной системы (12,5%), и почек (12,05%). Реже встречаются опухоли глаз (6,7%), герминоклеточные опухоли (4,46%), опухоли печени (4,02%), кожи (2,32) и центральной нервной системы (1,78%).

7. Структура гематологических опухолей у плодов и детей до 6-ти месяцев представлена острыми лейкозами (69,1%), гистиоцитозом из клеток Лангерганса (16,9%), миелодиспластическим синдромом (5,63%), неходжкинскими лимфомами (5,63%) и классической лимфомой Ходжкина (2,81%). Среди острых лейкозов 63% приходится на острый нелимфобластный лейкоз.

8. В группе злокачественных опухолей мягких тканей доминирующее значение имеют опухоли сосудистого происхождения, представленные инфантильной гемангиоперицитомой, веретеноклеточной гемангиоэндотелиомой, и низкодифференцированной ангиосаркомой (39,21% суммарно). Следующую по частоте группу составляют опухоли мышечного гистогенеза (рабдомиосаркома всех гистологических типов, 29,41% суммарно). Реже встречались синовиальные опухоли (21,57%) и опухоли фиброзной ткани (9,80%).

9. Врожденные опухоли характеризуются однородностью гистологического строения как внутри гистогенетически идентичных групп, так и внутри классификационной единицы. Высокая пролиферативная активность врожденных опухолей не является признаком злокачественности.

Ю.Условная вероятность возникновения опухоли в зависимости от возраста неравномерна и включает три локальных максимума (момент рождения, 3-4 месяца и 6 месяцев) и два локальных минимума (1 месяц и 4-5 месяцев).

Практические рекомендации

1. Выявленные структурные особенности опухолей у плодов и детей до 6-ти месяцев могут быть использованы в планировании специализированной медицинской помощи. В частности спектр диагностики онкологических заболеваний плода и детей до 6-ти месяцев должен включать опухоли мягких тканей (сосудистые доброкачественные и злокачественные опухоли) и опухоли лимфоидной и гемопоэтической тканей (острые лейкозы и гистиоцитозы).

2. Обнаруженные локальные пики повышения онкологической заболеваемости (увеличения количества регистраций) в определенные сроки (первый пик соответствует возрасту 0 с резким снижением заболеваемости к 1-му месяцу, второй пик — 3-4 месяцев с последующим снижением заболеваемости до уровня 2-х месяцев и третий локальный максимум в точке со значением 5-6 месяцев и последующим прогнозируемым ростом на 7 месяц) могут быть использованы в качестве вспомогательного ориентира для разработки стандартных диагностических программ.

3. Морфологическое исследование биопсийного или аутопсийного материала должны быть дополнены исследованиями с определением гистогенеза новообразования, степени его дифференцировки и биологических свойств с целью адекватной классификации образования и определения тактики ведения больного.

4. Морфологические особенности врожденных опухолей должны учитываться как прогностические факторы при разработке и выборе программ терапии.