Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Структура, клиническая характеристика и лабораторная диагностика заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, у детей

п

На правах рукописи Самаров Максим Николаевич

СТРУКТУРА, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВОЗБУДИТЕЛИ КОТОРЫХ ПЕРЕДАЮТСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ, У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.10 - инфекционные болезни

1 5 ОНТ 20£

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003479899

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Мерзлова Нина Борисовна доктор медицинских наук, профессор Воробьева Наталья Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна доктор медицинских наук, профессор Никифоров Владимир Владимирович

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится «10» ноября 2009 г. в « 14-00 » часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.01 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан «_» октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зыков В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Трансмиссивные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, встречаются во многих регионах России [Злобин В.И. 2002; Коренберг Э.И., 2002; Алексеев А.Н., 2003; Аитов К.А., 2005; Лобзин Ю. В., 2007; Онищенко Г.Г., 2007]. Пермский край является активным природным очагом клещевого энцефалита (КЭ) и иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) [Мамунц А.Х., 1997; Воробьева H.H., 2000; Карнаухова Т.В., 2001]. Однако распространенность этих нозологии среди детского населения Пермского края, многолетняя и сезонная динамика заболеваемости, а также их клиническая характеристика и лабораторная диагностика остаются недостаточно изученными.

В течение последних 10-15 лет на территории США, Европы, а также России были зарегистрированы новые инфекционные заболевания, ассоциированные с иксодовыми клещами - моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ) и гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГA4) [Коренберг Э.И., 1999; Bakken J.S., 2000; Aguero-Rosenfeld М.Е., 2002; Amez М„ 2003]. Наличие их в Пермском крае у взрослого населения впервые было установлено в конце XX - начале XXI веков [Воробьева H.H., 2000; Григорян Е.В., 2002; Афанасьева М.В., 2004]. Поэтому также представляется актуальным изучить МЭЧ и ГАЧ в структуре природно-очаговых трансмиссивных заболеваний, особенности их клинического течения и динамику лабораторной диагностики в детской популяции.

На сегодняшний день в научной печати остается практически не освещенным спектр клинических симптомов при микст-инфекциях КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ [Утенкова Е.О., 2003; Попонникова Т.В., 2005; Скрипченко Т.В., 2005; Моргацкий Н.В., 2006; Помогаева, А.П., 2006].

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе недостаточно представлены данные, отражающие изменения гуморального иммунитета у детей в остром периоде заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, что не позволяет выделить диагностические параметры серологического подтверждения диагноза. Сегодня в России проблема серологической диагностики у детей новых инфекций (МЭЧ, ГАЧ) наиболее актуальна в связи с малым опытом использования в педиатрической практике специфических ИФА тест-систем для выявления этих заболеваний.

Цель работы - совершенствование диагностики заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, на основе изучения клинических и лабораторных особенностей этих инфекций у детей в Пермском крае.

Задачи исследования:

1.Изучить этиологическую структуру инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей Пермского края.

2.0ценить возможности ранней диагностики заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, с помощью иммуноферментного анализа сывороток крови больных детей.

3.Исследовать клинико-лабораторные особенности клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов у детей в Пермском крае.

4.Определить особенности клинического течения и лабораторной диагностики новых заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами - моноцитарного эрлихиоза человека, грануло-цитарного анаплазмоза человека.

Новизна исследования

Наши исследования позволили дополнить этиологическую структуру природно-очаговых трансмиссивных инфекций у детей в Пермском крае. Она представлена ИКБ в 40,6%, КЭ - в 34,3% и новыми для детей заболеваниями: МЭЧ - в 1,2% и ГАЧ - в 3,2% случаев. Микст-инфекции зарегистрированы у 20,7% больных. Чаще всего они встречаются в виде сочетаний ИКБ и КЭ, ИКБ и ГАЧ.

Выявлены клинические особенности КЭ у детей. Заболевание протекает преимущественно в виде лихорадочных (58,1%) и менин-геальных (39,6%), реже очаговых форм (2,3%).

В структуре острого ИКБ преобладает безэритемная форма заболевания - 56,9%, при эритемной форме (43,1%) наблюдается типичное поражение кожи в виде участка, чаще гомогенной, реже кольцевидной эритемы в месте присасывания клеща.

Впервые представлена клинико-лабораторная характеристика МЭЧ и ГАЧ у детей Пермского края и определены особенности течения микст-инфекций: КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ. Клиническими признаками МЭЧ у детей являются развитие общеинфекционного синдрома с функциональными изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Особенности течения ГАЧ характеризуются развитием общеинфекционного синдрома с преходящим нарушением функции печени, а также поражением нервной системы в виде неврита лицевого нерва.

Определены критерии выздоровления и хронического течения заболеваний при МЭЧ и ГАЧ.

Выявлено, что при ко-инфекциях ИКБ с КЭ, боррелиозы чаще протекают в безэритемной форме (93,3%). При микст-инфекции ГАЧ с ИКБ характерными симптомами служат развитие общеинфекционного синдрома с увеличением печени и повышением активности трансаминаз.

Установлены изменения уровня гуморального иммунитета в остром периоде инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей в Пермском крае, что позволяет рекомендовать оптимальные сроки серологической верификации этих заболеваний ИФА-методом.

Практическая значимость

Разработана тактика клинико-серологической диагностики всего спектра известных клещевых инфекций. Определены оптимальные сроки для ранней лабораторной верификации новых инфекций МЭЧ и

ГАЧ. Серологическое исследование для выявления специфических антител необходимо проводить в парных сыворотках в динамике заболевания. Первую сыворотку нужно получить в начале инфекционного процесса (в первые пять дней), вторую - на 11-15-й день заболевания.

Предложены диагностические параметры купирования инфекционного процесса при МЭЧ и ГАЧ, основанные на клинико-лабораторном обследовании детей, а также при диспансерном наблюдении. Критериями выздоровления являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса О через 30 дней после лечения. Полное исчезновение антител класса 6 через 6 месяцев говорит об отсутствии хронического течения.

Созданный алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий при инфекциях, передающихся иксодовыми клещами, позволит врачу-педиатру, инфекционисту, неврологу аргументировано поставить диагноз КЭ, ИКБ, МЭЧ, ГАЧ и их сочетаний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Этиологическая структура природно-очаговых трансмиссивных инфекций у детей Пермского края представлена не только ИКБ, КЭ, но и новыми заболеваниями МЭЧ и ГАЧ и их сочетаниями.

2. Для ранней диагностики новых «клещевых» инфекций у детей, серологическое исследование больных МЭЧ и ГАЧ необходимо проводить на 1-5 дней заболевания, когда выявляется максимальное количество сывороток с ^М (титр >1:100) к возбудителям этих инфекций, на 11-15 день заболевания - в максимальном количестве сывороток отмечается четырехкратное нарастание титра ^О. Критериями выздоровления при МЭЧ и ГАЧ у детей являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса О через 30 дней после лечения заболевания. Полное исчезновение антител класса в через 6 месяцев, указывает на отсутствие хронического течения заболеваний.

3. Клиническая картина инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей в Пермском крае имеет свои особенности в зависимости от этиологии. При КЭ чаще регистрируются лихорадочная и менингеальная формы, очаговые встречаются реже, преобладает среднетяжелое и тяжелое течение. ИКБ у детей манифестирует преимущественно развитием безэритемной формы. При эритемной форме ИКБ наблюдается типичное поражение кожи в виде гомогенной, реже кольцевидной эритемы в месте присасывания клеща. МЭЧ и ГАЧ у детей протекают в виде острых лихорадочных заболеваний. При микст-инфекции (ИКБ и КЭ, ИКБ и ГАЧ) чаще и с большей выраженностью регистрируется общеинфекционный синдром.

Вклад автора в проведенное исследование. Автором лично проведен клинико-диагностический мониторинг больных, находящихся в отделении неврологии ГУЗ «ПКДКБ» с заболеваниями, возбудители которых передаются иксодовыми клещами. В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены методы ранней диагностики клещевого энцефалита, иксодовых клещевых боррелиозов, моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека, статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» (г. Москва, 2007), Российской конференции с международным участием «III Пичу-гинские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и неврологии» (г. Пермь, 2007), научных сессиях ПГМА (г.Пермь, 2007, 2008), XII Конгрессе педиатров России (г. Москва, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008), Первом объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008), краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и клиники природно-очаговых инфекций и инвазий» (г. Пермь, 2008), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (г. Кемерово 2008), заседании общества неврологов г. Перми (г. Пермь, 2009), клинической конференции ГУЗ «ПКДКБ» (г. Пермь, 2009).

По теме диссертации издано 20 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику. В работу ГУЗ «Пермской краевой детской клинической больницы» (ПКДКБ), в центральные районные больницы Пермского края внедрен алгоритм диагностического поиска и распознавания у детей инфекций, передающихся иксодовыми клещами. В работу клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «ПКДКБ» внедрены отечественные тест-системы «МЭЧ-ИФА-IgM и IgG», «ГАЧ-ИФА-IgM и IgG» (НТФ «Омникс», г. Санкт-Петербург) для диагностики новых заболеваний, возникающих у детей после присасывания клещей, - моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной педиатрии, инфекционных болезней ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Объем наблюдений и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 119 отечественных и 55 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 38 рисунками и 8 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В весенне-летние периоды 2005-2008 гг. в Пермскую краевую детскую клиническую больницу поступило 347 детей с острыми лихорадочными заболеваниями, возникшими после присасывания клещей. У 251 больного (72,3%) в возрасте от 1 года до 16 лет диагностированы КЭ, ИКБ, МЭЧ, ГАЧ и их сочетания.

Диагноз устанавливался на основании:

- эпидемиологического анамнеза, в котором особое внимание обращали на сведения о присасывании клещей, пребывании в лесу, посещении дачных участков, употреблении некипяченого молока (при КЭ) в сроки, соответствующие периоду заражения;

- клинического обследования, включавшего сбор анамнестических данных, объективное обследование, лабораторные общеклинические исследования (общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови). Наряду со стандартными методами клинического и лабораторного обследования по показаниям проводили исследование ликвора, электрокардиографию, УЗИ сердца и органов брюшной полости;

- серологического метода, при котором сыворотки крови пациентов были исследованы в динамике заболевания ИФА-методом с рекомбинантными антигенами. Для лабораторного подтверждения диагноза КЭ использована тест-система ЗАО «Вектор-бест» для определения антител класса М. Серодиагностика ИКБ, ГАЧ и МЭЧ проводилась тест-системами ООО «Омникс» для выявления IgM и IgG к Borrelia burgdorferi s.L, Anaplasma phagocytophilum и Ehrlichia chaffeensis. Серологические тесты выполнены на базе клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «ПКДКБ». Критериями для серологического подтверждения диагноза явились: выявление иммуноглобулинов М в титре >1:100; четырехкратное нарастание титра антител класса G в динамике заболевания; сероконверсия IgM на IgG. Сыворотки крови больных исследовали в динамике инфекционного процесса, при поступлении в стационар, затем на 1 неделе и 2-3-4 неделях болезни.

Специфичность тест-систем доказана контролем, исследованы две группы сывороток: группа I включала сыворотки крови от больных с лихорадочными реакциями, возникшими на фоне ОРВИ - 52 чел.; группа II - дети с неврологической патологией неинфекционного генеза (ВСД, ДЦП, эпилепсия) - 50 чел. При выявлении иммуноглобулинов класса М и G к возбудителям инфекций, передающихся иксодовыми клещами, тест-системы

продемонстрировали максимальную специфичность с сыворотками обеих контрольных групп. Ни в одном случае не было отмечено положительных результатов (100,0%).

Все обследованные нами больные получили этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Диспансерное наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 6 месяцев. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Кроме того, совместно с эпидотделом Роспотребнадзора по Пермскому краю было проведено изучение статистических материалов. Проанализирована динамика заболеваемости инфекциями, передающимися иксодовыми клещами, у детей Пермского края. Особое внимание уделялось подробному анализу заболеваемости детей различного возраста.

Больные с острыми лихорадочными заболеваниями, возникшими после присасывания клещей,

л=347

Клинико-лабораторное обследование детей

Эпидемиологический анамнез

Клиническое и лабораторное обследование

Серологическое ИФА-обследование на Ю, ИКБ, МЭЧ, ГАЧ в дннамике болезни

Выявленные заболевания, возбудители которых перелаются иксодовыми клешами, п~251

Иксодовые Клетевой

клещевые энцефалит

боррелнозы, и-86

/1=102

Гранулой итарный анагишмсу! человека, /1=8

Моноцитарный

"эрлихиоч человека, л=3

Микст-нифекции, н=52

Антибактериальная и симптоматическая терапия

Отдаленные результаты наблюдения за больными е течение 6 месяцев

ОАК

Биохимический анализ крови МФД-обследова-ние на клещевые инфекции ЭЭГ ЭХО-ЭС ЭКГ

УЗИ печени

УЗИ сердца

Люмбальная

пункция

ЛОР

Окулист

Невролог

Рис. 1. Дизайн научного исследования

Статистические методы. Обработка данных проведена общепринятыми статистическими методами: определение среднеарифметической величины (М) и ее ошибки (т). Достоверность различий средних значений величин вычисляли согласно критерию Стьюдента, 11-критерию Манна-Уитни и критерию Колмогорова-Смирнова. Достоверность различия средних показателей оценивалась при 95%-ном доверительном интервале. Различия считали достоверными при уровне значимостир<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении этиологической структуры заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, выявлен наиболее высокий процент ИКБ - 40,6%; КЭ наблюдается у трети больных - 34,3%. Реже встречаются новые инфекции МЭЧ - 1,2% и ГАЧ - 3,2%. Микст-инфекции зарегистрированы у каждого пятого пациента 20,7% (рис. 2).

Установлено, что внутригодовая динамика заболеваемости КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ имеет некоторые особенности. Первые случаи КЭ и ИКБ наблюдаются в мае, МЭЧ и ГАЧ - в июле. Пик заболеваемости при этих инфекциях, отмеченный в последних числах июня и в начале июля, связан с интенсивным отдыхом детского населения и сезонной активностью иксодовых клещей.

В Клещевой инцефалит

□ Иксодовый клещевой боррелиоз О Микст-инфекция

□ Гранулоцитарный анаплазмоз человека

■ Моноцитарный эрлихиоз человека

40,6-

Рис. 2. Структура инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей Пермского края (%)

В основном заражение детского населения Пермского края происходит в ландшафтно-климатических подзонах южной тайги (33,7%), хвойно-широколиственных лесов (29,8%) и Кунгурской лесостепи (19,0%). Это связано с густой населенностью данных территорий, где проживает около 70,0% населения. Изучение случаев заболеваний среди разных возрастных групп детей показало, что инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в эндемичном очаге выявляются уже в возрасте от 1 года и в дальнейшем процент больных в каждой возрастной группе увеличивается (р<0,05): в возрасте 1-3 лет - 4,1%; 4-7 лет - 21,4%; 8-12 лет - 43,3%; 13-16 лет - 31,2%. Мальчики болеют чаще - 63,5% (р<0,05). Заражение детей происходит преимущественно на садово-огородных участках (45,2%) и при посещении леса (52,8%). Алиментарный путь заражения КЭ наблюдается реже (2,0%).

Серологическая диагностика КЭ, ИКБ, ГАЧ и МЭЧ осуществлялась ИФА-методом с использованием рекомбинантных тест-систем.

Диагноз КЭ поставлен 86 больным на основании выявления к вирусу КЭ в титре >1:100. Установлено, что наиболее информативными сроками для серологической диагностики КЭ является 6-10 день болезни, когда в максимальном количестве сывороток (89,5%) отмечается выявление 1«М в титре >1:100 (рис. 3).

1-5 день 6-10 день 11-15день 16-20день 21-25день 26-30день

Рис. 3. Частота обнаружения иммуноглобулинов класса М в разных титрах к возбудителю КЭ в сыворотках крови больных (по результатам ИФА). По оси абсцисс - дни болезни, по оси ординат - процент положительных

результатов

Диагноз ИКБ поставлен 102 пациентам, выявлены 1§М и к возбудителю инфекции. Нами установлено, что оптимальными сроками серологического исследования пациентов для лабораторной верификации этого заболевания является 11-15 день болезни, когда в максимальном количестве проб (74,5%) определяются ^М в титре >1:100 (рис. 4).

100 80 60 40 20 0

щ ж

1 □ 1:1600-

1:3200

□ 1:400-

1:800

□ 1:100-

1:200

1-5 день 6-10 день 11-15 день 16-20 день 21-25 день 26-30 день

Рис. 4. Частота обнаружения иммуноглобулинов класса М в разных титрах к возбудителю ИКБ в сыворотках крови больных (по результатам ИФА). По оси абсцисс - дни болезни, по оси ординат - процент положительных

результатов

В динамике инфекционного процесса сероконверсия 1«М на ^Ст в наибольшем количестве сывороток (38,2%) выявлена на 11-15 день заболевания, четырехкратное нарастание титра ^С отмечается на 2630 день болезни (рис. 5).

1-5 день

6-10 день 11-15 день 16-20 день 21-25 день 26-30 день

Рис. 5. Частота обнаружения иммуноглобулинов класса в в разных титрах к возбудителю ИКБ в сыворотках крови больных (по результатам ИФА).

По оси абсцисс - дни болезни, по оси ординат - процент положительных

результатов

Впервые у детей Пермского края серологически верифицированы новые «клещевые» инфекции. В сыворотках крови 1«М и к возбудителю ГАЧ выявлены у 24 пациентов, из них у 8 с моноинфекцией, у 16 - с микст-инфекцией. В сыворотках крови 1«М и к возбудителю МЭЧ выявлены у 12 пациентов, из них у 3 - с моноинфекцией, у 9 - с микст-инфекцией.

Нами установлено, что наиболее информативными сроками для серологической диагностики ГАЧ являются 1-5 день болезни, когда выявляется максимальное количество сывороток (91,7%) с ^М (титр

>1:100) и 11-15 день заболевания, когда в 58,3% случаев отмечается четырехкратное нарастание титра ^С (рис. 6,7).

6-10 день 11-15 день 16-20 день 21-25 день 26-30 день

Рис. 6. Частота обнаружения иммуноглобулинов класса М в разных титрах к возбудителю ГАЧ в сыворотках крови больных (по результатам ИФА). По оси абсцисс - дни болезни, по оси ординат - процент положительных

результатов

1-5 день 6-10 день 11-15день 16-20день 21-25 день 26-30день

Рис. 7. Частота обнаружения иммуноглобулинов класса G в разных титрах к возбудителю ГАЧ в сыворотках крови больных (по результатам ИФА).

По оси абсцисс - дни болезни, по оси ординат - процент положительных

результатов

Диагноз МЭЧ был поставлен 12 пациентам, выявлены IgM и IgG. При лабораторной верификации заболевания на 1-5 день болезни, в большинстве проб (9) определены иммуноглобулины класса М (титр > 1:100), на 11-15 день - у 9 в динамике инфекционного процесса произошла сероконверсия IgM на IgG.

Представленные данные, отражают изменение уровня гуморального иммунитета в остром периоде инфекционного процесса при инфекциях, передающихся иксодовыми клещами, у детей и позволяют рекомендовать оптимальные сроки серологической верификации этих заболеваний у пациентов ИФА-методом.

Клинико-лабораторные показатели инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей Пермского края

• Клиническое течение клещевого энцефалита. В ГУЗ

«ПКДКБ» за период 2005-2008 гг. выявлено и серологически подтверждено 86 случаев КЭ у детей в возрасте 3-16 лет. Выделены три основные клинические формы заболевания: лихорадочная - у 50 человек (58,1%), менингеальная - у 34 (39,6%), очаговая - у 2 (2,3%). Преобладали среднетяжелые - 41,9% (36) и тяжелые формы

заболевания - 41,9 % (36), легкое наблюдалось у 16,2% (14). Умер один больной -1,2%.

Инкубационный период КЭ составил от 1 до 36 дней (в среднем 8,3 ±6,2 дня).

При лихорадочной форме у 50 детей наблюдалось повышение температуры тела до фебрильных цифр (в среднем до 38,4±0,9°С). Лихорадочный период был непродолжительным в среднем 3,1+0,5 дня. Отмечались выраженные симптомы интоксикации (слабость, вялость, головные боли, тошнота, снижение аппетита). Клиническая картина характеризовалась преимущественно среднетяжелым течением (28 больных) с отсутствием двухволнового течения заболевания.

Мепингеальная форма КЭ наблюдалась нами у 34 пациентов. У всех больных отмечалось развитие серозного менингита. Продолжительность повышенной температуры тела составляла в среднем 7,5+2,6 дней и была достоверно длиннее, чем при лихорадочной форме (р< 0,05). Клинический симптомокомплекс заболевания у 32 детей (94,1%) складывался из развития выраженного общеинфекционного синдрома и поражения нервной системы в виде общемозговой симптоматики. У 5 пациентов (14,7%) наблюдались нарушения сознания до степени сомноленции (12-13 баллов по шкале комы Глазго), что проявлялось выраженной сонливостью в течение суток.

Менингеальный синдром, как основной признак заболевания, обнаружен у 31 больного в виде ригидности затылочных мышц, симптомов Кернига - у 27 пациентов (88,2%) и верхнего симптома Брудзинского - у 18 пациентов (58,8%). У остальных 3 пациентов диагноз был поставлен по результатам анализа ликвора, который был исследован в связи с длительной лихорадкой и наличием общемозговой симптоматики.

У трети больных (32,4%) с менингеальной формой КЭ заболевание принимало двухволновое течение, с более тяжелым и продолжительным (р<0,01) лихорадочным периодом второй волны. Так, повышение температуры тела на первой волне лихорадочного периода в среднем составило 38,3±1,1°С, продолжительность лихорадки -5,4±1,2 дня. Затем наступал период апирексии - 6,7±1,1 дня. На второй волне заболевания температура тела повышалась до 39,1±0,6°С. Продолжительность лихорадочного периода второй волны составила 10,8±3,1 дня.

При люмбальной пункции во всех случаях в цереброспинальной жидкости отмечались воспалительные изменения, характерные для серозного менингита (плеоцитоз - 239,5± 131,1 клеток в 1 мм3, белок -0,51±0,36 г/л.)

Очаговая (менингоэнцефалитическая) форма КЭ выявлена у 2 человек и отличалась тяжелым течением. У больных на фоне выраженной общеинфекционной симптоматики наблюдалось поражение нервной системы в виде серозного менингита (плеоцитоз -281±22,7 клеток в 1 мм3 , белок - 0,52±0,14г/л) и развитие парезов конечностей. Также определялся атактический синдром.

Летальный исход имел место у одного больного (1,2%) и наблюдался при очаговой форме КЭ, на фоне спастического тетрапареза, бульбарного синдрома и прогрессирующего угнетения сознания до комы III-IV степени.

Анализ особенностей изменений крови при разных клинических формах КЭ показал, что лейкопения определяется у детей с легкой и среднетяжелой формами КЭ, лейкоцитоз - у пациентов с тяжелой формой заболевания. СОЭ была умеренно повышена более чем у половины больных КЭ (55,8%).

Таким образом, клинически КЭ у детей Пермского края проявляется в виде среднетяжелого течения с преимущественным формированием лихорадочных форм. При сравнении наших данных с исследованиями А.Х. Мамунца (1997), было установлено, что в Пермском регионе в 80-90 гг. прошлого века в клинической картине КЭ у детей, отмечалась более выраженная тяжесть инфекционного процесса. Чаще формировались очаговые формы с полиомиелитическим и полиоэнцефалитическим вариантом (4,2%), наблюдались двухволновый вариант лихорадочной формы (11,5%), длительный период второй волны при менингеальной форме и частые летальные исходы.

Данные исследования показали, что более благоприятная клиническая картина КЭ у детей, преимущественно без поражения нервной системы, связана с профилактикой и ранней диагностикой заболевания, а также настороженностью педиатров относительно возможности развития КЭ после присасывания иксодовых клещей.

• Клиническое течение иксодовых клещевых боррелиозов. Нами обследованы 102 ребенка (возраст - 1-15 лет) в ранней стадии ИКБ. Эритемная форма заболевания диагностирована у 44 пациентов (43,1%), безэритемная у 58 (56,9%).

Эритемная форма ИКБ наблюдалась у 44 детей в возрасте от 1 до 14 лет, в среднем 7,5±3,4 г. Продолжительность инкубационного периода колебалась от 1 до 30 дней (в среднем 11,8±8,1 дня). Инфекция протекала в легкой форме у 12 детей (27,3%), средней тяжести - у 32 (72,7%). Заболевание характеризовалось возникновением основного клинического маркера - мигрирующей эритемы (МЭ) в месте присасывания клеща, чаще в области головы и шеи (33 чел.), реже на туловище (8) и конечностях (3). У большинства больных МЭ имела типичный вид участка гомогенной эритемы (36 чел.) или принимала кольцевидную форму (8) с бледным центром и гиперемированной зоной по периферии, диаметром от 5 до 18 см (в среднем 7,4±3,4 см). У 30 пациентов эритема сопровождалась зудом, жжением, у 12 умеренно выраженной болезненностью.

Изолированная (локализованная) МЭ была у 4 человек (9,1%). У остальных 40 пациентов (90,9%) кожные поражения сопровождались проявлениями общеинфекционного синдрома, который не имел патогномоничных признаков и характеризовался непродолжительной, до 3 дней, лихорадкой, слабостью, недомоганием (у

34 человек - 77,3%), умеренной, преимущественно диффузного характера, головной болью (у 18 пациентов - 40,1%). У половины больных (25 чел.) отмечено увеличение регионарных лимфатических узлов. На фоне общеинфекционного синдрома выявлялись функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые у 13 детей (29,5%) проявлялись приглушением тонов сердца, изменениями на ЭКГ (нарушение функции автоматизма, проводимости, процессов реполяризации) и повышением активности функциональных проб (КФК - 276,7±78,3 и/1).

Увеличение размеров печени и повышение активности трансаминаз зарегистрировано у 7 детей (15,9%). Данные изменения были непродолжительными и купировались на фоне проводимого лечения в течение 7,1±1,4 дней заболевания. Поражение нервной системы у двух больных проявлялось невропатией лицевого нерва.

Зарегистрировано повышение уровня лейкоцитов в крови у 8 детей (18,2%) до 9,5±1,2х109/л, у 13 детей (29,5%) - нейтрофилов, у 20 (44,5%) - СОЭ до 23,4±9,3 мм/ч.

Таким образом, при эритемной форме ИКБ кожные поражения протекают в виде гомогенной и кольцевидной эритемы. Отмечается высокая частота развития общеинфекционного синдрома, на фоне которого выявляются преходящие функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Безэритемная форма ИКБ диагностирована у 58 детей в возрасте от 3 до 15 лет, в среднем 8,3±3,9 г. Продолжительность инкубационного периода от 1 до 23 дней (в среднем 12,1+5,1 дня). Заболевание протекало в легкой форме у 8 детей (13,8%), средней тяжести - у 45 (77,6%), у 5 (8,6%) зарегистрирована тяжелая форма.

Клинически острая фаза заболевания у 58 больных характеризовалась более выраженными проявлениями общеинфекционного синдрома, по сравнению с эритемной формой ИКБ (р<0,05). Лихорадка наблюдалась у всех пациентов. Температура тела у 93,1% (54 чел.) достигала фебрильных цифр (в среднем до 38,6±0,9°С). Такие больные чаще, чем при эритемной форме ИКБ, предъявляли жалобы на слабость, недомогание, головную боль, тошноту, рвоту (р<0,05).

Со стороны верхних дыхательных путей у 16 детей (27,6%) отмечались умеренные катаральные явления. Регионарный (к месту присасывания клеща) лимфаденит наблюдался у 10 чел. (17,2%), что достоверно реже, чем при эритемной форме (/><0,05).

У 8 пациентов (13,8%) выявлены умеренно выраженные боли в мышцах и суставах, у остальных 50 (86,2%) нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата не было.

В остром периоде заболевания на фоне выраженного общеинфекционного синдрома отмечались транзиторные нарушения функции сердечно-сосудистой системы у 33 больных (56,8%). Они проявлялись приглушением тонов сердца, изменениями на ЭКГ (нарушение функции автоматизма, проводимости, процессов реполяризации) и повышением активности функциональных проб (КФК-549,0+220,ЗиЛ). Нарушение функции печени у 14 пациентов (24,1%)

характеризовалось ее увеличением и повышением активности трансаминаз.

Поражение нервной системы отмечено у 9 больных (15,3%): У 5 (8,6%) диагностирован серозный менингит (плеоцитоз - 164,8+82,6 клеток в 1 мм3), у 4 (6,7%) - невропатия лицевого нерва; у 49 (84,7%) поражения нервной системы не наблюдалось.

Повышение уровня лейкоцитов в крови до 11,9+3,3x10% отмечено у 18 детей (31,0%), нейтрофилов - у 13 (22,4%), лимфоцитов - у 9 (15,5%), увеличение СОЭ - у 47 (81,0%), в среднем 25,8+9,6 мм/ч.

Таким образом, безэритемная форма ИКБ характеризуется развитием выраженного общеинфекционного синдрома с транзи-торными нарушениями функции сердечно-сосудистой системы и печени. Поражения нервной системы отмечаются в виде невропатии лицевого нерва и серозного менингита.

Клинический спектр симптомов ИКБ у детей Пермского края имеет свои особенности, которые заключаются в преобладании безэритемной формы ИКБ. При эритемной форме ИКБ имеет место типичные поражения кожи в виде МЭ, без атипичных вариантов и вторичных элементов эритемы. В остром периоде заболевания на фоне общеинфекционного синдрома выявляется транзиторное нарушение функции сердца и печени без развития органопатологии. Все это указывает на более легкое течение заболевания по сравнению с фактами, приведенными в работе Т.В. Карнауховой (2001), которая изучала особенности течения ИКБ у детей в Пермском регионе и отмечала выраженную тяжесть инфекции с поражением внутренних органов: развитием миокардитов (10,3%) и гепатитов (13,8%)..

Более легкое течение ИКБ в наших исследованиях связано с введением в педиатрическую практику ранней клинико-лабораторной диагностики заболевания.

• Клиническая картина моноцитарпого эрлихиоза человека. В Пермском крае диагностированы и серологически подтверждены 3 случая МЭЧ. Возраст больных от 7 до 14 лет. Инкубационный период составил 11,6+4,1 дня. У всех пациентов отмечалось острое начало заболевания с внезапным подъемом температуры тела до фебрильных цифр (38,2±0,7°С). Лихорадочный период длился в среднем 3,3+0,6 дня. Общеинфекционный синдром проявлялся в виде умеренной или интенсивной головной боли, слабости, вялости и головокружения. У двух больных кожные покровы были бледными, а у одного ребенка выявлена гиперемия лица. В двух случаях отмечалась гиперемия слизистых оболочек ротоглотки.

Лимфоаденопатия в виде увеличения нескольких групп периферических лимфоузлов до 1,5 см обнаружена у одного пациента, у остальных (2 чел.) лимфоузлы не пальпировались.

В остром периоде заболевания на фоне общеинфекционного синдрома отмечались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде приглушения сердечных тонов и систолического шума на верхушке. При ЭКГ-обследовании зафиксирована синусовая

аритмия (2 чел.), нарушение процессов реполяризации (2 чел.), у остальных больных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось.

У одного ребенка на УЗИ сердца выявлена умеренная объемная перегрузка левого и правого желудочков и предсердий. У данного больного в биохимическом анализе крови зарегистрировано повышение активности КФК в 3 раза - до 496 u/I.

Повышение уровня лейкоцитов в крови определялось у двух пациентов - в среднем 14,25±5,1х109/л, у одного больного - палоч-коядерным сдвигом влево, у двух - увеличением СОЭ, в среднем 29,0±2,8 мм/ч.

На основании полученных данных о клинической картине МЭЧ у детей в Пермском крае нами установлено, что инфекция проявляется острым лихорадочным заболеванием с развитием общеинфекционного синдрома и благоприятным исходом. По данным научных исследований, проведенных в США и Венесуэле, МЭЧ у детей характеризуется тяжелым течением с поражением кожи и опорно-двигательного аппарата [Schutze G.E., 2007; Martinez М.С., 2008], что не наблюдалось у наших пациентов.

• Клиническая картина гранулоцитарного анаплазмоза человека, В эпидемический сезон 2005-2008 гг. в ГУЗ «ПКДКБ» диагностированы 8 больных ГАЧ в возрасте 7-14 лет (в среднем 12,5±1,7 г.). Инкубационный период варьировался от 5 до 18 дней (в среднем 9,8±5,7 дня).

Клинический симптомокомплекс характеризовался преобладанием общеинфекционного синдрома, который не имел характерных патогномоничных признаков и проявлялся лихорадкой (у 8 чел.), слабостью и недомоганием (у 8), головной болью (у 5).

Острое начало заболевания с внезапным подъемом температуры тела до фебрильных цифр (в среднем 38,7±1,1°С) отмечали все больные. Лихорадочный период длился от 3 до 5 дней (в среднем 3,7+0,9 дня). Снижение температуры тела происходило быстро, в течение 1-2 дней.

При объективном обследовании у большинства детей (6 чел.) наблюдалась бледность кожных покровов, у 4 пациентов обнаружена гиперемия слизистых оболочек ротоглотки. Лимфоаденопатия в виде увеличения нескольких групп периферических лимфоузлов до 1,5 см выявлена у 2 больных. Со стороны органов дыхания изменений не диагностировано.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы были выявлены у 3 из 8 больных. Приглушенность и ослабление первого тона на верхушке сердца, систолический шум, аритмии обнаружены у 3 больных, из них у 2 детей зарегистрированы изменения функции проводимости и автоматизма, нарушения питания миокарда. Со стороны желудочно-кишечного тракта 4 пациента жаловались на урчание и вздутие живота. У 2 больных имело место преходящее нарушение функции печени, проявляющееся её умеренным

увеличением (нижний край печени пальпировался на 2,0 см ниже правой реберной дуги по среднеключичной линии) и повышением активности AJIT (0,92±0,1 ммоль/л) на первой неделе заболевания. Пигментная функция не нарушалась. УЗИ печени у 1 ребенка выявило диффузные паренхиматозные изменения. Все эти изменения исчезли на фоне лечения через 8,1±2,4 дня.

Поражение нервной системы у всех пациентов проявлялось развитием общемозговой симптоматики в виде головных болей (4 чел.), головокружения (2), снижения внимания (1), нарушения засыпания (1). В одном случае была зарегистрирована невропатия лицевого нерва.

Со стороны органов мочевыделительной системы изменений выявлено не было.

При анализе гемограммы у 3 больных имел место лейкоцитоз (16,4±1,3х109/л) и увеличенное СОЭ (22,0±8,4 мм/ч).

Таким образом, у детей в Пермском крае при ГАЧ отмечается общеинфекционный синдром, характеризующийся лихорадкой, слабостью и головной болью. У наших больных не наблюдалось токсического шока, полинейропатии и летальных исходов, по сравнению с клинической картиной ГАЧ, выявленной у детей США и европейских стран [Krause P.J., 2003; Bakken J.S., 2006]. Это позволило считать, что анаплазмоз у детей на территории Пермского края протекает в более легкой форме с благоприятным исходом.

• Клиническая картина микст-инфекций. В наших исследованиях микст-заболевания в различных сочетаниях выявлены у 52 (20,7%) детей (рис. 8). Группу обследованных составили 31 мальчик (59,6%) и 21 девочка (40,4%) в возрасте от 2 до 16 лет (средний возраст 8,9±3,9 г.). В структуре преобладали сочетания ИКБ с другими нозологиями, возбудители которых передаются иксодовыми клещами -51 случай, у одного больного зарегистрировано сочетание КЭ и

Рис. 8. Структура микст-инфекций у детей Пермского края (%), возникших после присасывания иксодовых клещей

Необходимо отметить, что нередко серологическое подтверждение диагноза бывает отсрочено. В связи с этим установленный нами спектр клинических особенностей микст-заболеваний у детей позволяет своевременно выявить их сочетанное развитие с последующим назначением соответствующей адекватной терапии.

МЭЧ.

вкэ+мэч

□ КЭ+ИКБ

□ ИКБ+МЭЧ+ГАЧ ■ КЭ+ИКБ+ГАЧ

□ КЭ+ИКБ+МЭЧ+ГАЧ

□ИКБ+ГАЧ ВИКБ+МЭЧ

Особенностью сочетания КЭ и ИКБ (30 чел.) является высокий удельный вес безэритемных форм 28 человек (93,3%), а также большая частота и выраженность общеинфекционных проявлений. В случае отсутствия МЭ поставить или исключить диагноз ИКБ без соответствующего серологического подтверждения невозможно.

При микст-инфекциях ИКБ с ГАЧ (12 чел.) характерными проявлениями служат общеинфекционный синдром с транзиторным увеличением печени и повышением активности трансаминаз, а также изменения в гемограмме пациентов в виде лейкоцитоза, увеличенной СОЭ.

Клиническими особенностями ИКБ в сочетании с МЭЧ (5 чел.) является развитие симптомов интоксикации с преходящими нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы в виде приглушения сердечных тонов, изменений на ЭКГ, повышения активности КФК.

Таким образом, в Пермском крае в структуре микст-инфекций у детей преобладало сочетание ИКБ и КЭ - 30 больных (57,8%), ИКБ и ГАЧ - 12 больных (23,1%), ИКБ и МЭЧ - 5 больных (9,6%), для которых не выявлено патогномничных признаков при заболеваниях.

Изучение клинической картины и динамики антителообразования в остром периоде инфекционного процесса позволило нам в ранние сроки установить диагноз МЭЧ и ГАЧ и назначить дифференцированную патогенетическую терапию.

Лечение МЭЧ и ГАЧ, микст-инфекций (в сочетании с ИКБ) у детей проводилось на базе неврологического отделения ГУЗ «ПКДКБ». Антибактериальную терапию получили 30 детей: доксициклин был назначен 18 пациентам в возрасте от 8 до 16 лет, дозировка 0,1 г 2 раза в день, в течение 10 дней. Азитромицин получили 12 больных в возрасте от 2 до 16 лет, по схеме: 20 мг/кг/сут. в первый день, со 2-го по 5-й день - 10 мг/кг/сут., в течение 5 дней.

Отдаленные результаты наблюдения больных МЭЧ и ГАЧ показали высокую эффективность данного лечения. Через 30 дней после терапии у детей с МЭЧ и ГАЧ отмечалось исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса в. Через 6 месяцев у всех пациентов не зарегистрировано функциональных нарушений внутренних органов, не было резидуальных явлений и рецидивов заболеваний. При ИФА-исследовании сывороток крови не выявлялись. Следовательно, результаты диспансерного наблюдения показали, что у больных с МЭЧ и ГАЧ не формировались хронические формы заболевания.

Алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий. В Пермском крае в эпидемический сезон (с мая по октябрь) на лечение в стационар поступают пациенты с заболеваниями, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ у детей. Для облегчения распознавания инфекций, передающихся иксодовыми клещами, для врачей-педиатров разработан алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий (рис. 9).

Рис. 9. Алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий при выявлении в эндемичном очаге у детей заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами

Выводы

1. Структура природно-очаговых инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей в Пермском крае представлена иксодовыми клещевыми боррелиозами (40,6%), клещевым энцефалитом (34,3%), моноцитарным эрлихиозом человека (1,2%) и гранулоцитарным анаплазмозом человека (3,2%). Микст-инфекции зарегистрированы у 20,7% больных, преобладает сочетание ИКБ и КЭ (57,8%), ИКБ и ГАЧ (23,1%).

2. Установлены диагностические критерии серологического подтверждения диагноза «клещевых» инфекций, распространенных у детей Пермского края. Для выявления специфических антител класса 1§М (титр > 1:100), сероконверсии, четырехкратного нарастания титра

в ИФА при КЭ, МЭЧ, ГАЧ первую сыворотку крови у пациентов необходимо брать в начале инфекционного процесса (в первые дни болезни), вторую на 2-3 неделе заболевания, при ИКБ - не ранее 26-30 дня.

3. Клещевой энцефалит у детей наблюдается, преимущественно, в виде лихорадочной (58,1%) и менингеальной (39,6%), реже очаговой (2,3%) форм. Лихорадочная форма характеризуется среднетяжелым, очаговая - тяжелым течением. При менингеальной форме у трети больных отмечается двухволновый вариант заболевания.

В структуре острого ИКБ преобладает безэритемная форма (56,9%) с выраженным общеинфекционным синдромом, преимущественным поражением нервной системы и нарушениями со стороны сердца, печени.

Моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз у детей проявляются в виде острых лихорадочных заболеваний с благоприятным исходом.

4. Критериями выздоровления при МЭЧ и ГАЧ у детей являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса (3 через 30 дней после лечения заболевания. Полное исчезновение антител класса в через 6 месяцев, указывает на отсутствие хронического течения.

5. Отсутствие патогномоничных симптомов при инфекциях, передающихся иксодовыми клещами (за исключением мигрирующей эритемы), определяет необходимость их серологической верификации иммуноферментным методом с антигенами всех возбудителей заболеваний, которые встречаются в Пермском крае.

Практические рекомендации

1. Все дети с клиническими проявлениями, развившимися после присасывания клеща, нуждаются в ранней серологической диагностике на клещевой энцефалит, иксодовые клещевые боррелиозы и новые инфекции - моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека.

2. Для серологической верификации моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека необходимо соблюдать оптимальные сроки обследования. Первую сыворотку

крови нужно получить в начале инфекционного процесса (1-5-й день), при поступлении в стационар, вторую - на 11-15-й день заболевания. Отсутствие иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса в через 30 дней после лечения говорит о выздоровлении пациентов. Полное исчезновение антител класса в через 6 месяцев указывает на отсутствии хронического течения заболевания.

3. Новые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, следует учитывать в перечне заболеваний, входящих в алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий, который необходимо использовать в практической работе педиатра, инфекциониста, невролога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H., Самаров М.Н. Распространенность и диагностика трансмиссивных инфекционных природно-очаговых заболеваний в Пермском крае // Здоровье и образование в 21-м веке: научные труды VI Международной науч.-практ конф. - М., 2005. - С. 335.

2. Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H., Самаров М.Н. «Клещевые инфекции» у детей Пермского края в эпидсезон 2006 года // Здоровье и образование в 21-м веке: материалы VII международной науч.-практ. конф. -М„ 2006.-С. 341.

3. Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H., Самаров М.Н. Заболевания, передающиеся иксодовыми клещами, у детей Пермского края // Материалы юбилейной научной сессии ПГМА. - Пермь, 2006. - С. 296-297.

4. Особенности клинического течения заболеваний, передающихся иксодовыми клещами / М.Н. Самаров [и др.] II Здоровье ребенка - здоровье нации: сб. науч. работ. - Киров, 2006. - С. 225-226.

5. Батурин В.И., Самаров М.Н., Рожков Ю.В. Клинические особенности микст-инфекций, клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов у детей Пермского края // Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи. Роль стационарных детских учреждений в выполнении федеральных программ: материалы всероссийской науч.-практ. конф. - Уфа, 2007. - С. 83-84.

6. Клещевой энцефалит у детей Пермского края в эпидсезон 2006 года / М.Н. Самаров [и др.] I/ III Пичугинские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии: материалы рос. конф. с международным участием, посвященные 85-летию пермской педиатрической школы. - Пермь, 2007.-Т. 2.-С. 233-237.

7. Самаров М.Н., Арефьева Е.В., Шестакова К.В. Клинические особенности иксодовых клещевых боррелиозов в остром периоде у детей Пермского края в эпидсезон 2005-2006 года//Здоровье детей - наше будущее: материалы VI Межрегиональной науч.-практ. конф. молодых учёных-педиатров. - Томск, 2007. - С. 85-88.

8. Самаров М.Н., Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H. Особенности клинического течения клещевого энцефалита у детей в Пермском крае // Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита: всерос. науч. конф. -М., 2007.-С. 106-107.

9. Самаров М.Н. Трансмиссивные инфекционные природно-очаговые заболевания у детей в Пермском крае // Пермской краевой детской клинической больнице 50 лет. Этапы, итоги, перспективы: юбилейная науч.-практ. конф. - Пермь, 2007. - С. 19.

10. Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H., Самаров М.Н. Применение доксициклина в лечении моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека у детей // Человек и лекарство: сб. материалов XV Рос. нац. конгр. - М., 2008. - С. 225-226.

11. Самаров М.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика иксодовых клещевых боррелиозов у детей Пермского края // Материалы научной сессии ПГМА. - Пермь, 2008. - С. 146-149.

12. Самаров М.Н. Клинико-эпидемиологические аспекты клещевого энцефалита у детей Пермского края // Актуальные вопросы клинической медицины: материалы научной сессии молодых ученых. - Пермь, 2008. -С. 173-174.

13. Самаров М.Н., Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H. Природно-очаговые болезни у детей Пермского края // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та (специальный выпуск). - М., 2008. - Т. 63. - №4. - С. 74.

14. Самаров М.Н., Воробьева H.H., Мерзлова Н.Б. Микст-инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, у детей Пермского края // Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций: материалы межрегиональной науч,-практ. конф. с международным участием. - Кемерово, 2008. - С. 138-139.

15. Самаров М.Н., Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H. Новые «клещевые» инфекции - моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека у детей Пермского края // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та (специальный выпуск). - М., 2008. - Т. 63. - №4. - С. 74.

16. Самаров М.Н., Мерзлова Н.Б., Воробьева H.H. Результаты клинико-серологического обследования детей на острые «клещевые» инфекции И Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и клиники природно-очаговых инфекций и инвазий: материалы науч.-практ. конф. Западно-уральского региона. - Пермь, 2008. - С. 65-72.

17. Эпидемиологическая характеристика «клещевых» инфекций у детей в Пермском крае / H.H. Воробьева, Н.Б. Мерзлова, М.Ю. Девяткин, М.Н. Самаров // Вестник рос. воен.-мед. акад. - 2008. - Т. 22. - №2. - С. 596.

18. Мерзлова Н.Б., Самаров М.Н. Поражение гепатобилиарной системы у детей при новых «клещевых» инфекциях в Пермском крае // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. - М., 2009. - С. 263-265.

19. Самаров М.Н. Новые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, у детей Пермского края // Пермский медицинский журнал. - 2009. -Т. 26. -№1. - С. 22-28.

20. Самаров М.Н. Этиологическая структура «клещевых» инфекций у детей в Пермском крае // Здоровье детей - наше будущее: материалы VII Межрегиональной науч.-практ. конф. молодых учёных-педиатров. - Томск, 2009. - С. 90-92.

Список сокращений

JgG - иммуноглобулины класса О

JgM - иммуноглобулины класса М

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотронсфераза

ГАЧ - гранулоцитарный анаплазмоз человека

ИКБ - иксодовые клещевые боррелиозы

ИФА - иммуноферментный анализ

КФК - креатининфосфокиназа

КЭ - клещевой энцефалит

МИ - микст-инфекция

мэ - мигрирующая эритема

мэч - моноцитарный эрлихиоз человека

ПКДКБ - Пермская краевая детская клиническая больница

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭКГ - электрокардиограмма

Самаров Максим Николаевич

СТРУКТУРА, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВОЗБУДИТЕЛИ КОТОРЫХ ПЕРЕДАЮТСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ, У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.10.2009 Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 228/2009.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

Актуальность темы.

Трансмиссивные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, встречаются во многих регионах России [41,47,66,81]. Пермский край является активным природным очагом клещевого энцефалита (КЭ) и иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) [32,35,52,74]. Однако распространенность этих нозологий среди детского населения Пермского края, многолетняя и сезонная динамика заболеваемости, а также их клиническая характеристика и лабораторная диагностика остаются не остаточно изученными.

В течение последних 10-15 лет на территории США, Европы, а также России были зарегистрированы новые природно-очаговые инфекционные заболевания, ассоциированные с иксодовыми клещами - моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ) и гранулоцитарный анаплазмоз человека (ГАЧ) [33,61,119,122,124]. Наличие их в Пермском крае впервые было установлено в конце XX - начале XXI веков [12,14,33,37]. Поэтому также представляется актуальным изучить МЭЧ и ГАЧ в структуре природно-очаговых трансмиссивных заболеваний, особенности их клинического течения и динамику лабораторной диагностики в детской популяции.

На сегодняшний день в научной печати остается практически не освещенным спектр клинических симптомов при микст-инфекциях КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ [55,76,89,100].

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе крайне скудно представлены данные, отражающие изменения гуморального иммунитета у детей в остром периоде заболевания, что не позволяет выделить диагностические параметры серологического подтверждения диагноза. Сегодня наиболее остро в России стоит вопрос о серологической диагностике у детей новых инфекций (МЭЧ, ГАЧ) из-за отсутствия опыта использования в педиатрической практике специфических ИФА тест-систем для выявления этих заболеваний.

Цель работы: совершенствование диагностики заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, на основе изучения клинических и лабораторных особенностей этих инфекций у детей в Пермском крае.

Задачи исследования: 1 .Изучить этиологическую структуру инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей Пермского края.

2.Оценить возможности ранней диагностики заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами, с помощью иммуноферментного анализа сывороток крови больных детей.

3.Исследовать клинико-лабораторные особенности клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов у детей в Пермском крае.

4.Определить особенности клинического течения и лабораторной диагностики новых заболеваний, возбудители которых передаются иксодовыми клещами - моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека.

Научная новизна исследования Наши исследования позволили дополнить этиологическую структуру природно-очаговых трансмиссивных инфекций у детей в Пермском крае. Она представлена ИКБ в 40,6%, КЭ - в 34,3% и новыми для детей заболеваниями: МЭЧ - в 1,2% и ГАЧ - в 3,2% случаев. Микст-инфекции зарегистрированы у 20,7% больных. Чаще всего они встречаются в виде сочетаний ИКБ и КЭ, ИКБ и ГАЧ.

Выявлены клинические особенности КЭ у детей. Заболевание протекает преимущественно в виде лихорадочных (58,1%) и менин-геальных (39,6%), реже очаговых форм (2,3%).

В структуре острого ИКБ преобладает безэритемная форма заболевания — 56,9%, при эритемной форме (43,1%о) наблюдается типичное поражение кожи в виде участка, чаще гомогенной, реже кольцевидной эритемы в месте присасывания клеща.

Впервые представлена клинико-лабораторная характеристика МЭЧ и ГАЧ у детей и определены особенности течения микст-инфекций: КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ. Клиническими признаками МЭЧ у детей являются развитие общеинфекционного синдрома с функциональными изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Особенности течения ГАЧ характеризуются развитием общеинфекционного синдрома с преходящим нарушением функции печени, а также поражением нервной системы в виде неврита лицевого нерва.

Определены критерии выздоровления и хронического течения заболеваний при МЭЧ и ГАЧ.

Выявлено, что при ко-инфекциях ИКБ с КЭ, боррелиозы чаще протекают в безэритемной форме (93,3%). При микст-инфекции ГАЧ с ИКБ характерными симптомами служат развитие общеинфекционного синдрома с увеличением печени и повышением активности трансаминаз.

Установлены изменения уровня гуморального иммунитета в остром периоде инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей в Пермском крае, что позволяет рекомендовать оптимальные сроки серологической верификации этих заболеваний ИФА-методом.

Практическая значимость

Разработана тактика клинико-серологической диагностики всего спектра известных клещевых инфекций. Определены оптимальные сроки для ранней лабораторной верификации новых инфекций МЭЧ и ГАЧ. Серологическое исследование для выявления специфических антител необходимо проводить в парных сыворотках в динамике заболевания. Первую сыворотку нужно получить в начале инфекционного процесса (в первые пять дней), вторую - на 11-15-й день заболевания.

Предложены диагностические параметры купирования инфекционного процесса при МЭЧ и ГАЧ, основанные на клинико-лабораторном обследовании детей, а также при диспансерном наблюдении. Критериями выздоровления являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса G через 30 дней после лечения. Полное исчезновение антител класса G через 6 месяцев говорит об отсутствии хронического течения.

Созданный алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий при инфекциях, передающихся иксодовыми клещами, позволит врачу-педиатру, инфекционисту, неврологу аргументировано поставить диагноз КЭ, ИКБ, МЭЧ, ГАЧ и их сочетаний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Этиологическая структура природно-очаговых трансмиссивных инфекций у детей Пермского края представлена не только ИКБ, КЭ, но и новыми заболеваниями МЭЧ и ГАЧ и их сочетаниями.

2. Для ранней диагностики новых «клещевых» инфекций у детей, серологическое исследование больных МЭЧ и ГАЧ необходимо проводить на 1-5 дней заболевания, когда выявляется максимальное количество сывороток с IgM (титр >1:100) к возбудителям этих инфекций, на 11-15 день заболевания - в максимальном количестве сывороток отмечается четырехкратное нарастание титра IgG. Критериями выздоровления при МЭЧ и ГАЧ у детей являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса G через 30 дней после лечения заболевания. Полное исчезновение антител класса G через 6 месяцев, указывает на отсутствие хронического течения заболеваний.

3. Клиническая картина инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей имеет свои особенности в зависимости от этиологии. При КЭ чаще регистрируются лихорадочная и менингеальная формы, очаговые встречаются реже, преобладает среднетяжелое и тяжелое течение. ИКБ у детей манифестирует преимущественно развитием безэритемной формы. При эритемной форме ИКБ наблюдается типичное поражение кожи в виде гомогенной, реже кольцевидной эритемы в месте присасывания клеща. МЭЧ и ГАЧ у детей протекают в виде острых лихорадочных заболеваний. При микст-инфекции (ИКБ и КЭ, ИКБ и ГАЧ) чаще и с большей выраженностью регистрируется общеинфекционный синдром.

Апробация работы Материалы диссертации представлены на Всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» (г. Москва, 2007), Российской конференции с международным участием «III Пичугинские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и неврологии» (г. Пермь 2007), научных сессиях ПГМА (г. Пермь 2007, 2008), XII Конгрессе педиатров России (г. Москва, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008), Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008), Краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и клиники природно-очаговых инфекций и инвазий» (Пермь, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (г. Кемерово 2008), обществе неврологов г. Перми (г.Пермь, 2009), клинической конференции ПКДКБ (г.Пермь, 2009).

По теме диссертации издано 20 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику В работу ГУЗ «Пермской краевой детской клинической больницы» (ПКДКБ), в центральные районные больницы Пермского края внедрен алгоритм диагностического поиска и распознавания у детей инфекций, передающихся иксодовыми клещами. В работу клинико-диагностической лаборатории ГУЗ «ПКДКБ» внедрены отечественные тест-системы «МЭЧ-ИФА-IgM и IgG», «ГАЧ-ИФА-IgM и IgG» (НТФ «Омникс», г. Санкт-Петербург) для диагностики новых заболеваний, возникающих у детей после присасывания клещей, — моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной педиатрии, инфекционных болезней ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Объем наблюдений и методы исследования», трех глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 119 отечественных и 55 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 38 рисунками и 8 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. Структура природно-очаговых инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей в Пермском крае представлена иксодовыми клещевыми боррелиозами (40,6%), клещевым энцефалитом (34,3%), моноцитарным эрлихиозом человека (1,2%) и гранулоцитарным анаплазмозом человека (3,2%). Микст-инфекции зарегистрированы у 20,7% больных, преобладает сочетание ИКБ и КЭ (57,8%), ИКБ и ГАЧ (23,1%).

2. Установлены диагностические критерии серологического подтверждения диагноза «клещевых» инфекций, распространенных в Пермском крае. Для выявления специфических антител класса IgM (титр > 1:100), сероконверсии, четырехкратного нарастания титра IgG в ИФА при КЭ, МЭЧ, ГАЧ первую сыворотку крови у пациентов необходимо брать в начале инфекционного процесса (в первые дни болезни), вторую на 2-3 неделе заболевания, при ИКБ — не ранее 26-30 дня.

3. Клещевой энцефалит у детей наблюдается, преимущественно, в виде лихорадочной (58,1%) и менингеальной (39,6%), реже очаговой (2,3%) форм. Лихорадочная форма характеризуется среднетяжелым, очаговая -тяжелым течением. При менингеальной форме у трети больных отмечается двухволновый вариант заболевания.

В структуре острого ИКБ преобладает безэритемная форма (56,9%) с выраженным общеинфекционным синдромом, преимущественным поражением нервной системы и нарушениями со стороны сердца, печени.

Моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз у детей проявляются в виде острых лихорадочных заболеваний с благоприятным исходом.

4.Критериями выздоровления при МЭЧ и ГАЧ у детей являются отсутствие клинических проявлений, исчезновение иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса G через 30 дней после лечения заболевания. Полное исчезновение антител класса G через 6 месяцев, указывает на отсутствие хронического течения.

5. Отсутствие патогномоничных симптомов при инфекциях, передающихся иксодовыми клещами (за исключением мигрирующей эритемы), определяет необходимость их серологической верификации иммуноферментным методом с антигенами всех возбудителей заболеваний, которые встречаются в Пермском крае.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все дети с клиническими проявлениями, развившимися после присасывания клеща, нуждаются в ранней серологической диагностике на клещевой энцефалит, иксодовые клещевые боррелиозы и новые инфекции - моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека.

2. Для серологической верификации моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитарного анаплазмоза человека необходимо соблюдать оптимальные сроки обследования. Первую сыворотку крови нужно получить в начале инфекционного процесса (1-5-й день), при поступлении в стационар, вторую - на 11-15-й день заболевания. Отсутствие иммуноглобулинов класса М и снижение титра иммуноглобулинов класса G через 30 дней после лечения говорит о выздоровлении пациентов. Полное исчезновение антител класса G через 6 месяцев усазывает на отсутствие хронического течения заболевания.

3. Новые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, следует учитывать в перечне заболеваний, входящих в алгоритм последовательности дифференциально-диагностических действий, который необходимо использовать в практической работе педиатра, инфекциониста, невролога.

150