Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах

На правах рукописи

Уринский Александр Михайлович

Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003448959

Работа выполнена в Муниципальном учреждении Городская клиническая больница (г Жуковский)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Поздняков Юрий Михайлович

Бойцов Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Маколкин Владимир Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Палеев Филипп Николаевич

Ведущая организация:

Федеральное Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава»

Защита состоится <$/» 2008 г в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 123 01 при ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им Н И Пирогова Росздрава» (105203, Москва, ул Нижняя Первомайская, 70)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им Н И Пирогова Росздрава» (105203, Москва, ул Нижняя Первомайская, 65)

Автореферат разослан 'sS?, 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Матвеев С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Более 100 лет продолжаются весьма интенсивные поиски механизмов развития артериальной гипертензии (АГ) Понимание патогенеза АГ необходимо не только для разработки новых антигипертензивных средств, но и для правильного выбора препаратов, которые для каждого конкретного пациента были бы не только эффективны, но и безопасны Однако множество механизмов патологического повышения артериального давления (АД) пока не позволяет разработать единую концепцию развития АГ

В связи с этим Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертонии/Европейского общества кардиологов (2003, 2007 гг) практически не рассматривают механизмы АГ и даже не выделяют факторы риска ее развития Представленные факторы риска используются как элемент системы определения вероятности развития не столько собственно АГ, сколько сердечно-сосудистых осложнений в целом Другими элементами этой системы стратификации в Рекомендациях 2007 года, как известно, являются степень АГ, наличие поражения органов мишеней, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и ассоциированных клинических состояний

В Европейских рекомендациях по АГ 2003 года небольшое место было отведено рассмотрению генетических механизмов развития повышения АД В качестве весьма вероятных факторов риска выделялись неблагоприятные варианты полиморфизма генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (ангиотензиноген, ангиотензин-превращаю-щий фермент, рецепторы I типа ангиотензина II) Однако в Рекомендациях 2007 года указывается лишь то, что АГ является полигенным заболеванием Большая осторожность позиции в последнем документе обусловлена противоречивостью получаемых данных

На настоящий момент времени общепринятой точкой зрения является то, что одним из важнейших факторов риска развития АГ является возраст (Жуковский ГС , Константинов В В , Варламова ТА и др , 1997) Получены данные о том, что «скачок» вероятности появления АГ приходится на весьма узкий возрастной диапазон 32-35 лет, а затем до 55-60 лет продолжается крутой линейный ее рост с некоторым снижением скорости роста после 60 лет При этом, достаточно четко можно выделить три возрастных диапазона,

для которых характерны особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с АГ (Карпенко М А , 2003) С учетом этих обстоятельств можно предположить, что АГ, манифестирующая в возрасте до 35 лет, по механизмам своего развития отличается от АГ, появившейся в возрасте 35-55 и, соответственно, старше 55 лет Как следствие, комбинации факторов риска, влияющих на манифестацию АГ, и связанных с нею патологических изменений (поражения органов-мишеней, метаболических нарушений, ассоциированных клинических состояний) в организме, в различных возрастных диапазонах могут иметь различный характер

Цель исследования Изучить структуру факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологических изменении со стороны морфологических и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, показателей углеводного и липидного обмена, ряда полиморфизмов генов РААС и оценить их ассоциацию с фактом наличия АГ в возрастных группах до 35 лет, 35-55 лет и старше 55 лет

Задачи исследования

1 Провести сравнительный анализ анамнестических данных, антропометрических, биохимических показателей, гемодинамических и мор-фометрических параметров у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах

2 Провести оценку величин отношения шансов наличия АГ в трех возрастных диапазонах в зависимости от факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний и других патологических изменений, потенциально связанных с формированием АГ

3 Изучить характер распределения вариантов полиморфизмов генов, кодирующих структуры РААС у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах

Научная новизна Проведенный в настоящей работе сравнительный анализ позволил впервые выявить группы факторов риска развития ССЗ, поражений органов-мишеней и метаболических изменений, характеризующихся достоверной ассоциацией с АГ в каждом из трех возрастных диапазонов Было показано, что наличие АГ во всех выбранных возрастных интервалах достоверно ассоциировано с выявлением признаков метаболического синдрома и при-

знаками поражения крупных сосудов и сердца При этом, в молодом возрасте признаки абдоминального ожирения, базальная гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, а также диастолическая дисфункция ЛЖ характеризовались достоверно более высокой ассоциацией с АГ по сравнению со средней и старшей возрастными группами Для средней возрастной группы выявлена более высокая ассоциация с АГ по сравнению с молодым возрастом при наличии семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ, с достоверным снижением этой величины в возрасте старше 55 лет для гииергликемии и ГЛЖ Гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, утолщение комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии, а также повышение скорости распространения пульсовой волны по эластическим артериям характеризовались примерно равной степенью ассоциации с фактом наличия АГ во всех трех возрастных интервалах Проведение генотипирова-ния по полиморфизмам генов, кодирующих элементы РААС (АОТ Т174М, АСЕ, АОТШ) выявило ассоциацию аллелей С (ген АОТ174), О (ген АСЕ) и А (ген АОТЯ) с наличием АГ во всех возрастных группах Следует также отметить, что в настоящем исследовании не было установлено достоверной ассоциации курения с АГ

Практическая значимость

Полученные данные позволяют судить о прогностической значимости различных факторов риска развития ССЗ и патологических изменений в трех возрастных группах, что может рассматриваться как практическая основа для выбора способов первичной профилактики модифицируемых факторов риска, вторичной профилактики артериальной гипертензии, а также предупреждения поражения органов-мишеней и ассоциированных заболеваний с учетом фактора возраста

В результате проведенного исследования получены данные о структурном полиморфизме генов РААС у пациентов с АГ и лиц с нормальным АД в трех возрастных группах

Основные положения, выносимые на защиту. 1 Наличие АГ во всех трех выбранных возрастных интервалах (до 35 лет, 35-55 лет и старше 55 лет) достоверно ассоциировано с выявлением признаков метаболического синдрома и признаками поражения крупных сосудов и сердца

2 Для АГ у лиц до 35 лет характерно выявление признаков абдоминального ожирения, базальной гипергликемии и гиперинсулинемии, инсули-норезистентности, диастолической дисфункции ЛЖ по критерию Ve/Va, для АГ у лиц в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет - выявление семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гилерхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ и для АГ у лиц старше 55 лет - избыточная масса тела, увеличение соотношения ОТ/ОБ, базальная гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперхолес-теринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП (компоненты метаболического синдрома), а также признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va)

3 Аллели С (ген AGT174), D (ген АСЕ) и А (ген AGTR) достоверно ассоциированы с наличием АГ во всех возрастных группах Для аллелей С (ген AGT174), А (ген AGTR) характерна тенденция к снижению величин ОШ наличия АГ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке

Реализация и внедрение полученных результатов работы Материалы, полученные в ходе выполнения настоящего исследования используются для методических разработок отдела профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Центрального Федерального Округа (ЦФО) на базе городской клинической больницы г Жуковский

Апробация и публикация материалов исследования Основные положения диссертации были доложены и обсуждены 02 07 08 По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы Результаты исследования были доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (9-11 октября 2007 г), Национальном Съезде терапевтов (ноябрь 2007 г), а также на научно-практических кардиологических конференциях в Московской области и ЦФО (2007)

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована

15 таблицами и 10 рисунками Список литературы содержит 157 источников, из них 92 иностранных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было проведено одномоментное, контролируемое исследование на группе больных артериальной гипертензией, у которых при повторных клинических осмотрах регистрировались величины АД >140/90 мм рт ст и при детальном обследовании в условиях кардиологического стационара не было выявлено конкретной причины повышенного АД и группе лиц с нормальными цифрами АД Исследование проводилось на базе кардиологического отделения городской клинической больницы г Жуковского Всеми обследуемыми перед началом работы было подписано информированное согласие В исследование не включались пациенты с симптоматическими АГ, нестабильной стенокардией, перенесшие инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев, страдающие пороками сердца, гемодинамически значимыми нарушениями ритма и проводимости, сахарным диабетом (СД) 1 типа или СД 2 типа, требующим медикаментозной коррекции инсулином, пациенты с сердечной недостаточностью IV ФК (ЫУНА), с активными заболеваниями печени и почек, беременные и кормящие грудью женщины, лица злоупотребляющие алкоголем, а также пациенты с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями Был обследован 91 пациент с первичной артериальной гипертензией в возрасте от 17 до 75 лет Из них мужчин - 40 человек (44 %), женщин - 51 (56 %) Контрольную группу составили 158 лиц с нормальными цифрами АД 77 мужчин (48,7 %) и 81 женщина (51,3 %) Все обследованные согласно поставленным задачам были разделены на три возрастные подгруппы до 35 лет, от 35 до 55 лет и старше 55 лет Возрастные интервалы были выбраны на основании уже имеющихся литературных данных (Карпенко М А , 2003, Бойцов С А , 2004) Таким образом, было сформировано три подгруппы больных АГ, а из лиц с нормальными цифрами АД по такому же принципу три подгруппы контроля (таблица 1) Средний возраст пациентов в подгруппах сравнения составил 25,2±6,4,46,7±3,6 и 64,2±4,1 лет соответственно Средний возраст в подгруппах контроля 27,1±6,3,46,4±5,4, 66,5±5,2 лет соответственно (при парном сравнении средний возраст подгрупп в каждом из трех возрастных интервалов достоверно не различался, р>0,05)

Возрастно-поювой состав групп бочъных АГ и лиц с нормапными цифрами АД

Возраст, лет Основная гр уппа Контрочьная группа

муж жен Всего муж жен Всего

До 35 10 8 18 38 31 69

35-55 17 17 34 25 28 53

Старше 55 13 26 39 14 22 36

Всего 40 51 91 77 81 158

Примечание различия между обследованными основной и контрольной групп

по возрастно-потовому составу статистически не значимы - р> 0,05

Как следует из приведенных в таблице 1 данных, в группе до 35 лет среди гипертоников (55,6 %), как и среди лиц с нормальными цифрами АД (55,1 %) преобладали мужчины В средней возрастной группе количество мужчин и женщин в основной (50% и 50%) и контрольной (47,2% и 52,8% соответственно) группах было примерно одинаковым В возрасте старше 55 лет большинство обследованных в обеих группах составили женщины (66,7% в основной группе и 61,1% в контрольной)

Среди обследованных ишемическая болезнь сердца (ИБС) была диагностирована у 38 (41,8 %) пациентов в основной группе и 24 (15,2 %) в группе контроля, из них 14 (15,4 %) и 4 (2,5 %) пациента соответственно перенесли в анамнезе Р-инфаркт миокарда Сахарным диабетом 2-го типа в основной группе страдали 17 больных (18,7 %), в группе контроля - 9 (5,7 %) Другие сопутствующие заболевания (хронические обструктивные заболевания легких, язвенная болезнь и др ) находились в стадии ремиссии и, практически, не влияли на клиническую картину основного заболевания

В таблице 2 представлена характеристика уровня АД больных АГ в группах сравнения в различных возрастных диапазонах согласно рекомен-

дациям ВНОК (2004 г)

Таблица 2

Характеристика уровня АД у бспъных АГ в различных возрастных диапазонах

Уровень АД, Возрастные группы Всего

мм рт CT До 35 лет п= 18 35 - 55 лет п = 34 > 55 лет п = 39 п =91

140/90-159/99 11 15 12 38

160/100- 179/109 5 16 17 38

> 180/110 2 3 10 15

Средняя длительность АГ в обследуемых группах гипертоников составила 2,6 ±0,6 года в возрасте до 35 лег, 7,5 ±2,9 лет в возрастном интервале 35-55 лет, 9,4 ±3,1 года в возрасте старше 55 лет

Гипертоники получали плановую антигипертензивную терапию бета-ад-реноблокаторами (атенолол, метопролол), ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл), диуретиками (гипотиазид, индапамид)

Обследование состояло из следующих этапов общеклиническое, лабораторные и инструментальные исследования, анализ генетического полиморфизма

Общсклпническос исследование

Включало в себя опрос, изучение анамнеза, физикальное исследование, неоднократное измерение АД, регистрацию ЭКГ Определение АД проводилось по методу Короткова Н С согласно требованиям ВНОК (2004)

Полученные данные заносились в специальную карту, где регистрировались следующие сведения паспортные данные (пол, возраст), диагноз согласно классификации АГ (ВНОК, 2004), семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) - заболеваемость родителей обследуемых ССЗ в возрасте до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин, длительность АГ, курение в настоящее время, а также сопутствующие заболевания Нами также регистрировались следующие антропометрические показатели 1) индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый по формуле - масса тела (кг) / рост (м2) (Халтаев Н Г, 1983, Руога1а К е1 а1, 1994), 2) индекс талия/бедро (ОТ/ОБ), который определялся вычислением отношения периметра талии к периметру бедер

Лабораторные исследования

В работе определялись также ряд биохимических показателей сыворотки крови 1) показатели липидного обмена уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицери-дов (ТГ) Определение проводили турбометрическим методом по Бурштей-ну и Самаю 2) Параметры состояния углеводного обмена базальная гликемия и инсулинемия, индекс инсулинорезистентности (НИР) Исследование содержания базального уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) крови проводилось на иммунохемолюминисцентном анализаторе «1тти1ие» (США) За нормальные показатели инсулина плазмы принимались значения 6-27 мкЕд/мл Для оценки чувствительности тканей к инсулину высчиты-вался индекс инсулинорезистентности (ИИР) по критерию НОМА - инсулин

натощак (мкЕд/мл) X глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 (Балаболкин М И 2003) Значение, превышающее 2,77, расценивалось как состояние инсули-норезистентности

Забор крови из локтевой вены производили утром, натощак, предшествовавшие 2 недели больные не принимали лекарственных средств, способных значимо повлиять на показатели липидного и углеводного обмена (са-хароснижающие, гиполипидемические и гормональные препараты) Инструментальные исследования Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивалось по данным эх-окардиографического обследования на ультразвуковом аппарате IDEA AU 4 (Италия, «Esoute Biomedica») Оценивались толщина миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу, конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) согласно формуле R В Devereux (1977) Параметры диастоллческой функции ЛЖ (IVRT, Ve/Va) оценивались с помощью трансмитральной допплерографии

С целью оценки ремоделирования артерий крупного калибра нами определялись 1) толщина комплекса интима/медиа (КИМ), которая вычислялась методом дуплексного сканирования общих сонных артерий в области 1 см проксимальнее бифуркации на ультразвуковом аппарате IDEA AU 4 (Италия, «Esoute Biomedica»), 2) скорость распространения пульсовой волны (СПВ) по крупным сосудам оценивалась на плече-лодыжечном сегменте посредством объемной сфигмографии, выполненной на аппарате VaSera-1000 («Fukuda Denshi», Япония)

Анализ генетического полиморфизма Все обследуемые были протипированы на следующие структурные полиморфизмы I/D - полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), М/Т174 и М/Т235 полиморфизмы гена ангиотензиногена (AGT), А/С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II (AGTR1) Выделение ДНК производилось из лейкоцитов периферической крови стандартными методами Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК с использованием локусспеци-фичных олигонуклеотидных праймеров с последующей рестрикцией амп-лифицнрованного участка ДНК эндонуклеазой DspT I и электрофорезом в полиакриламидном геле

Статистическая обработка результатов обследования

Полученные результаты были обработаны на персональном компьютере с помощью прикладных программ "Statistica for Windows" версия 6 0с использованием математических методов описательной, параметрической и непараметрической статистики для связанных и независимых выборок На первом этапе статистической обработки сравнивались средние значения параметров основной и контрольной групп в трех возрастных диапазонах по критерию U - Манна Уитни Различия средних величин считали достоверными при уровне значимости р<0,05 Относительный риск АГ для каждого патологическою признака рассчитывался по значению отношения шансов (ОШ) по формуле ОШ = (a+0,5)x(d+0,5)/(b+0,5)x(c+0,5), где а - число больных с наличием и b - с отсутствием данных патологических изменений или данного фактора риска среди больных, cud- число здоровых с наличием и отсутствием данных патологических изменений или данного фактора риска соответственно, параметр 0,5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки Для оценки значимости ОШ использовался 95 % доверительный интервал (ДИ) Различия между группами считались значимыми, если ДИ располагался в области справа от единицы Различия между двумя величинами ОШ считались значимыми, если их 95 % ДИ не перекрывались

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты исследования анамнестических факторов риска у лиц с нормальным АД и больных АГ

При сравнении основной и контрольной групп в возрасте до 35 лет (рис 1) не было выявлено статистически значимых различий частоты Bcipe-чаемости отягощенной наследственности по ССЗ в группе больных АГ -55,6 % против 33,3 % в контрольной группе (р>0,05) Отношение шансов ассоциации заболевания с данным фактором риска также было недостоверно выше в основной группе - ОШ = 1,72 (табл 3) В среднем возрастном диапазоне (рис 1) частота этого фактора риска в основной группе (67,6 %) была статистически значимо больше, чем в контрольной - 26,4 % (р<0,001) Отношение шансов ассоциации АГ с данным фактором риска также было достоверно выше в основной группе и составило 5,82 (табл 3) В старшей возрастной группе (рис 1) при сравнении частоты встречаемости фактора риска в группе больных АГ (41,0 %) и в контрольной группе (27,8 %) не было

получено статистически значимых различий (р>0,05) Величина отношения шансов наличия АГ при данном факторе риска была недостоверно больше в основной группе - 1,80 (95% ДИ 0,79, 2,82) (табл 3) При сравнении частоты встречаемости отягощенной наследственности среди всех больных АГ (53,8 %) и среди лиц с нормальным АД (29,4%) различия были достоверными (р<0,001) Общий показатель ОШ наличия АГ составил 2,76 (95% ДИ 1,06, 5,14) Статистически значимые различия (р<0,05) были получены также при сравнении частоты встречаемости отягощенной наследственности по ССЗ между больными АГ средней и старшей возрастных групп (рис 1) При сравнении величин ОШ наличия АГ в трех возрастных интервалах достоверные различия были выявлены при сравнении среднего возрастного диапазона с двумя дру1 ими (р< 0,05)

На рис 2 продемонстрировано, что наследственность по ССЗ является наиболее значимым фактором риска АГ в возрастном интервале 35-55 лет При этом показатели ОШ достоверно отличались между возрастным диапазоном 35 - 55 лет и двумя другими возрастными интервалами (р<0,05)

Вторым изучаемым фактором риска, выявляемым при сборе анамнеза, было курение При парном сравнении частоты встречаемости курения в группах гипер- и нормотоников в трех возрастных диапазонах статистически значимых различий не было выявлено (таблица 3, рис 1) При сравнении частоты встречаемости этого фактора риска среди всех гипертоников (26,4 %) и нормотоников (27,8 %) различия также не были достоверными (р>0,05) Статистически значимые различия (р<0,05) были получены при сравнении частоты встречаемости курения в подгруппах больных АГ и лиц с нормальными цифрами АД в старшей возрастной группе с подгруппами двух других возрастных интервалов (рис 1) Величина отношения шансов наличия АГ на фоне курения была недостоверно выше во всех возрастных группах (рис 2) и не различалась между тремя выбранными возрастными интервалами (р> 0,05) В возрасте до 35 лет она составила 1,27 (95% ДИ 0,51, 3,14) В средней возрастной группе - 1,11 (95% ДИ 0,51, 2,42), в возрасте старше 55 лег - 1,11 (95 % ДИ 0,38, 2,36) Общая величина ОШ наличия АГ при условии курения составила 0,93 (95 % ДИ 0,53, 1,34)

■ наследственность по ССЗ □ курение

Рис. I. Распространенность анамнестических факторов риска среди больных с АГи пин с нормальны мп цифрами АД в различных возрастных диапазонах

Примечание: 1е - группа больных АГ до 35 лет;

I к - лица с нормальным АД в возрасте до 35 лет;

2с - больные АГ в возрасте 35-55 лет;

2к - лица с нормальным АД в возрасте 35-55 лет;

Зс - больные АГ старше 55 лет;

Зк - лица с нормальным АД старше 55 лет.

* - р < 0,05 - при сравнении с группой 2 к.

Таблица 3

Величины отношения шансов наличия АГ при выявлении анамнестических факторов риска в трех возрастных диапазонах

Фактор Относительный риск (ОШ) (95 % Доверительный интервал)

<35 лет 35-55 лет >55 лет

п=87 п=87 п=75

Неблагоприятная 1,72 * (0,59; 5,82 ** (3,03; 1,80 (0,79; 2,82)

наследственность по ССЗ 2,98) 8,73)

Курение 1,29 (0,51; 2,44) 1.11 (0,51; 2,42) 1,11 (0,38; 3,36)

Примечание: * - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет;

** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп от 35 до 55 лет и старше 55 лет: *** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и старше 55 лет.

до 35 лет 35-55 лет

Возрастные интерваты

после 55 лет

♦ наследственность по ССЗ

■ курение

Рис 2 Величины ОШ выявчения АГпри наличии анамнестических факторов риска в трех возрастных диапазонах

* - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет, ** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп от 35 до 55 лет и старше 55 лет

2. Результаты исследования антропометрических и биохимических показателей у больных с АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных интервалах.

Следующей группой изучаемых признаков стали антропометрические параметры и показатели углеводного и липидного обмена у больных АГ и лиц с нормальным АД в трех возрастных диапазонах

Как видно из таблицы 4, при сравнении средних значений антропометрических параметров и показателей углеводного обмена были получены статистически значимые различия у больных АГ и лиц с нормальным АД в возрасте до 35 лет Тогда как различия средних значений показателей липидного обмена не были достоверными

В таблице 5 продемонстрировано, что в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет статистически значимые различия были получены при сравнении антропометрических (ИМТ, ОТ/ОБ) параметров, а также показателей углеводного обмена и уровня общего холестерина крови Тогда как средние значения уровня триглицеридов, ХС ЛПВП крови не имели достоверных различий

Сравнительная характеристика избранных антропометрических параметров и показатечей угтеводного и штдного обмена у бочьных АГ и тц с норматьными цифрами АД в возрастном диапазоне до 35 7ет M±S

Показатели Основная группа Контрольная группа Статистич

п= 18 п = 69 значимость, р

Антропометрические показатели

ИМТ, кг/м2 30,3± 5,6 24,5± 1,3 <0,05

ОТ/ОБ 0,89± 0,11 0,79± 0,06 <0,05

Показатели углеводного обмена

Глюкоза, 5,69± 1,88 4,23± 0,79 <0,05

чмоль/л

ПРИ, мкЕд/мт 17,3± 11,7 7,7± 2,5 <0,05

НИР (HOMO) 4,49+ 3,36 1,49+ 0,78 <0,05

Показатели липидного обмена

ОХ, ммоль/л 5,36± 0,91 5,21 ±0,68 >0,05

ТГ, ммоть/ч 2,44± 0,56 2,17± 0,51 >0,05

ХС ЛПВП, MM0U/1 1,23± 0,35 1,29± 0,21 >0,05

Таблица 5

Сравнительная характеристика избранных антропометрических параметров и показатечей углеводного и тпидного обмена у бочьных АГи пп/ с порматьным АД в возрастном диапазоне от 35 до 55 tem M±S

Показатели Основная группа Контрочьная группа Статистич

п = 34 п = 53 значимость, р

Антропометрические показатели

ИМТ, кг/м2 30,5± 5,2 25,6± 1,2 <0,001

ОТ/ОБ 0,94± 0,09 0,89± 0,06 <0,01

Показатели углеводного обмена

Глюкоза, ммоль/л 5,58± 1,86 4,74± 0,98 <0,01

ИРИ, мкЕд/мл 13,1± 7,6 8,8± 2,8 <0,001

НИР (Homo) 3,61± 3,455 1,89± 0,98 <0,01

Показатечи липидного обмена

ОХ, ммоль/л 5,92± 1,25 5,19± 0,80 <0,01

ТГ, ммоль/л 2,58± 0,75 2,38± 0,39 >0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,25± 0,52 1,27± 0,30 >0,05

При сравнении средних значений избранных антропометрических показателей, параметров углеводного и липидного обменов у обследованных больных АГ и лиц с нормальными цифрами АД в возрасте старше 55 лет (табл 6), статисшчески значимые различия были получены по всем показателям

Таблица 6

Сравнительная характеристика избранных антропометрических параметров и показатели углеводного и жирового обмена у больных АГ и пщ с нормальным АД в возрастном диапазоне старше 55 чет M±S

Показатели Основная группа Контрольная группа Статистнч

п = 39 п = 36 значимость, р

Антропометрические показатели

ИМТ, кг/м2 30,3± 4,5 25,8± 0,9 <0,001

ОТ/ОБ 0,92± 0,08 0,88± 0,05 <0,05

Показатели углеводного обмена

Глюкоза, ммоль/л 5,45± 1,17 4,96± 0,61 <0,05

ПРИ, мкЕд/мл 13,7± 7,8 9,3± 2,6 <0,05

ИИР (Homo) 3,45± 2,54 2,13± 0,79 <0,05

Показатели липидного обмена

ОХ, ммоль/л 5,86± 1,02 5,42± 0,71 <0,05

ТГ, ммоль/л 2,62± 0,62 2,37± 0,28 <0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,17± 0,41 1,23± 0,28 <0,05

С целью количественной оценки ассоциации каждого патологического признака с АГ рассчитывались величины отношения шансов наличия заболевания

Как видно из таблицы 7, величины отношения шансов наличия АГ были достоверными при патологических значениях любого из избранных факторов, кроме гиперхолестеринемии в молодом возрасте и базальной гиперин-сулинемии в старшей возрастной группе При этом наиболее значительными величины ОШ наличия АГ были при наличии абдоминального ожирения (ОТ/ОБ), избыточной массы тела (ИМТ) и инсулинорезистентности (ИИР) В возрастном диапазоне до 35 лет среди антропометрических показателей (рис 3) наибольшее значение ОШ было получено при наличии патологических значений индекса ОТ/ОБ, среди показателей углеводного обмена (рис 4) наиболее значимым оказался индекс инсулинорезис ген гное ги Наконец, величины ОШ наличия АГ при патологических значениях показателей ТГ и ХС ЛПВП, были сопоставимыми (рис 5), а для гиперхолестеринемии величина ОШ выявления АГ была недостоверно (р>0,05) выше у больных АГ

Величина отношения шансов наличия АГпри выявчении патоюгических отклонений избранных антропометрических параметров и показателей углеводного

и тпидного обмена в трех возрастных диапазонах

Фактор' Величина отношения шансов (ОШ) (95 % Доверитетьныи интервал)

< 35 лет 35-55 лет > 55 лет Общий показатель ОШ

Антропометрические показатели

ИМТ > 25 кг/м2 3,22 * (2,68, 3,76) 6,06 (5,50, 6,62) 5,05 *** (4,47, 5,63) 4,73 (3,97, 5,39)

ОТ/ОБ > 0,85 для жен, > 0,9 для муж 9,47* (8,73,10,21) 2,60 (2,21,2,99) 2,40 *** (2,05,2,75) 4,93 (4,17, 5,69)

Показатели углеводного обмена

Глюкоза тощ > 5,6 ""oil'I 3,99* (3,14,4,84) 6,11 ** (5,35,6,87) 2,34 (1,51,3,17) 4,24 (3,28, 5,30)

ПРИ > 27 мкЕд/мл 7,76* (5,21, 10,21) 1,72 (1,17,2,07) 1,67*** (0,98, 2,56) 2,31 (1,86, 2,80)

ПИР (HOMO) >2,77 9,47 * (7,92, 11,02) 3,00 (1,46,4,54) 3,69*** (2,11,5,19) 4,41 (2,86, 5,96)

Показатети липидного обмена

ОХ > 5,0 ммозь/л 1,10* (0,83, 1,37) 2,23 (1,58,2,88) 2 03 *** (1,38,2,69) 1,79 (1,32,2,26)

ТГ > 1,7 ммоть/л 1,83 (1,32,2,34) 2,17 (1,41,2,93) 1,87 (1,21,2,53) 1,92 (1,55,2,29)

ХС ЛПВП < 1,3 ммочь/л для мужчин, < 1,2 ммоть/л для женщин 1,83 (1,32,2,34) 2,13 (1,66, 2,60) 2,19 (1,71,2,67) 2,89 (2,40, 3,38)

Примечание 1 - испочьзованы диагностические нормативы согласно рекомендациям по лечению АГ ЕОК (2007 г) * - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет, ** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп от 35 до 55 лет и старше 55 лет, *** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 тет и старше

55 лет

В возрасте 35-55 лет среди антропометрических показателей (рис 3) наибольшее значение ОШ было получено при наличии избыточной массы тела, тогда как абдоминальное ожирение в этой возрастной группе уменьшило свою значимость, при этом величины ОШ достоверно отличались от аналогичных показателей в молодом возрасте Значения ОШ для патологических показателей углеводною обмена (рис 4) также значимо отличались от соответствующих показателей в возрасте до 35 лет При этом наиболее значимым среди них оказалось наличие гипергликемии Среди величин ОШ наличия АГ при патологических значениях показателей липидного обмена (рис 5) обращает на себя внимание достоверное увеличение значимости гиперхолестеринемии Для других показателей величины ОШ значимо не отличались

В старшей возрастной группе среди антропометрических показателей (рис 3) наибольшее значение ОШ, как и в средней возрастной группе, было получено при наличии избыточной массы тела При этом величины ОШ наличия АГ для антропометрических показателей достоверно отличались от аналогичных показателей в молодом возрасте Среди показателей углеводного обмена (рис 4) наиболее значимым вновь оказался индекс инсулино-резистентности Тогда как роль гипергликемии была достоверно меньше, чем в средней возрастной группе Наконец, величины ОШ наличия АГ при патологических значениях показателей липидного обмена (рис 5) в этой возрастной группе были сопоставимыми Роль гиперхолестеринемии была достоверно выше, чем в молодом возрасте

10 ш 9,47*

6 -4 2 о

3,22 *

до 35 лет 35-55 лет

Возрастные интервалы - -Ф- - ИМТ -■-ОТ/ОБ

после 55 лет

Рис 3 Величины ОШвыявления АГпри патологических значениях антропометрических показатетей в трех возрастных диапазонах

10

э

о

я

(Г)

до 35 лет 35-55 лет после 55 лет Возрастные интервалы -♦-Глюкоза - - ИРИ - • А - - ИИР

Рис 4 Величины ОШ выявления АГ при патологических значениях показатели углеводного обмена в трех возрастных диапазонах

3,5

2,23

2,19

э 2,5 -

О

2 оз ***

о

1,83 йг

г а х

1,87

1,1 *

м 0,5 -

-0,5 до 35 лет

35-55 лет

после 55 лет

Возрастные интервалы —ОХ --•--тг —*— ХСЛПВП

Рис 5 Ветчины ОШвыявченя АГпри патоюгических значениях показатаей итидного обмена в трех возрастных диапазонах

Примечание для рис 3,4,5

* - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет, ** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп от 35 до 55 лет и старше 55 лет, *** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и старше 55 лет

3. Результаты исследования гемодинамических и морфометрических параметров у больных с АГ и лиц с нормальными цифрами АД в различных возрастных интервалах.

Третьей группой сравниваемых признаков были выбраны гемодинами-ческие и морфометрические параметры, включающие ИММЛЖ, толщину комплекса «интима-медиа» каротидной артерии, показатели диастоличес-кой функции ЛЖ, а также скорость распространения пульсовой волны по эластическим артериям

Как видно из таблицы 8, в возрасте до 35 лет статистически значимые различия были получены при сравнении средних значений гемодинамических и морфометрических показателей основной и контрольной групп по всем параметрам

Сравнительная характеристика избранных гемодинамических и антропометрических параметров у бочьных с АГ и лиц с нормачьным АД в возрастном диапазоне до 35 чет М±3

Показатели Основная группа п= 18 Контрольная группа п = 69 Статистич значимость, р

ИММ ЛЖ, г/м2 115,9± 11,3 96,4± 5,4 <0,001

IVRT, мс 90,3± 16,9 76,3± 8,3 <0,001

Ve/Va 1,07± 0,21 1,37± 0,06 <0,001

КИМ, мм 0,82± 0,11 0,73± 0,06 <0,001

СПВ, см/сек 1094,3± 159,6 895,2± 90,6 <0,001

В таблице 9 продемонстрировано, что при сравнении основной и контрольной групп в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет статистически значимые различия были получены также по всем избранным параметрам

Таблица 9

Сравнительная характеристика избранных гемодинамических и антропометрических параметров у бочьных АГ и лиц с нормальным АД в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет М±д

Показатели Основная группа п = 34 Контрольная группа п = 53 Статистич значимость, р

ИММ ЛЖ, г/м2 125,6± 15,3 100,5± 14,2 <0,001

IVRT, мс 109,7± 18,3 86,8± 10,2 <0,001

Ve/Va 0,81± 0,13 1,13± 0,14 <0,001

КИМ, мм 0,97±0,11 0,85± 0,08 <0,01

СПВ, см/сек 1173,9± 117,5 942,1± 81,8 < 0,001

При сравнении основной и контрольной групп в возрасте старше 55 лет (таблица 10) статистически значимые различия были получены по всем параметрам, кроме времени изоволюметрического расслабления ЛЖ

Таблица 10

Сравнительная характеристика избранных гемодинамических и антропометрических параметров у бочьных АГ и лиц с нормальны м АД в возрастном диапазоне старше 55 чет М±д

Показатели Основная группа п = 39 Контрольная группа п = 36 Статистич значимость, р

ИММ ЛЖ, г/м2 125,3± 10,8 114,6± 6,8 <0,001

IVRT, мс 119,2± 16,4 112,7± 8,7 >0,05

Ve/Va 0,77± 0,06 0,95± 0,06 <0,001

КИМ, мм 1,18± 0,09 1,07± 0,06 <0,01

СПВ, см/сек 1230,9± 91,6 1177,2±98,6 <0,001

С целью количественной оценки ассоциации каждого паюлогического признака с АГ рассчитывались величины отношения шансов наличия заболевания

Таблица 11

Величина ОШналичия АГпри выявчении патоюгических отклонений избранных гемодиналтческих и морфометрических параметров в различных возрастных

диапазонах

Фактор1 Величина отношения шансов (95 % Доверительный интервал)

< 35 лет п=87 35-55 лет п=87 55 лет п=75

ИММ ЛЖ> 110 г/м" для жен , > 125 г/м2 для муж 3,99* (2,24, 5,62) 11,16** (9,35, 13,11) 4,41 (2,42, 6,58)

IVRT > 92 мс для лиц до 30 лет, > 100 мс для лиц 30-50 лет, > 105 мс для лиц старше 50 лет 1,12 (0,65, 2,25) 3,48 (2,19, 4,71) 1,83 (0,40, 3,32)

Ve/Va < 1,0 для лиц до 50 лет, < 0,5 для лиц старше 50 лет 18,81 * (16,02,21,66) 11,29** (9,11, 13,53) 3,65*** (1,90, 5,26)

КИМ > 0,9 мм 3,79 (1,81,5,67) 4,09 (2,42, 5,64) 1,97 (1,02, 2,80)

СПВ > 12 м/сек 6,22 (4,76, 7,72) 8,05 (5,98, 10,09) 7,73 (5,65, 9,83)

Примечание 1 - использованы диагностические нормативы согласно рекомендациям по лечению АГ ЕОК (2007 г) * - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет, ** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп от 35 до 55 лет и старше 55 лет, *** - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и старше 55 лет

Величины ОШ наличия АГ были достоверными при выявлении патологических значений любого из избранных гемодинамических факторов, кроме времени изоволюметрического расслабления ЛЖ в возрасте до 35 и старше 55 лет (табл 11, рис 6) При этом для ГЛЖ наиболее значимой была величина ОШ наличия АГ в средней возрастной группе, в молодом и пожилом возрасте ее значимость достоверно была ниже Диастолическая дисфункция ЛЖ (ДЦЛЖ) по критерию IVRT, также как утолщение КИМ и повышение СПВ примерно одинаково ассоциировались с АГ во всех возрастных группах (р>0,05) Тогда как, ДДЛЖ по критерию Ve/Va оказалась наиболее значимой в молодом возрасте с достоверным снижением величины ОШ наличия АГ в среднем и старшем возрастном интервале

до 35 лет 35-55 лет после 55 лет

Возрастные интервалы Рис. 6. Величины OLLI наличия AL'npu выявлении патолгических отклонений избранных гемодинамических и морфометрических показателей в трех возрастных диапазонах.

4. Распределение вариантов полиморфизмов и частота встречаемости аллелей генов, кодирующих структуры РААС, у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных интервалах.

Изучение распределения частот генотипов, аллелей генов РААС и вычисленных для них величин ОШ наличия АГ в группе до 35 лет продемонстрировало (табл. 12) статистически значимые различия между больными с АГ и лицами с нормальными цифрами АД по следующим полиморфизмам: генотипы СС (генАОТ174), ГО (ген АСЕ), АА (ген АОТЯ), а также аллели С (ген АСП74), О (ген АСЕ) и А (ген АСТЯ) чаще наблюдались у пациентов с АГ (р<0,05). Генотипы ТТ (ген АСТ174), и СС (ген АСТЯ), а также аллели Т (ген АСП74), I (ген АСЕ), С (ген АСТЯ) чаще встречались в группе лиц с нормальными цифрами АД (р<0,05).

Таблица 12

Pacnpedeieuue генотипов генов РЛАС (AGT235, AGT174, АСЕ, AGTR) и их ассоциация с наличием АГ в возрасте до 35 лет

Генотип Частота встречаемости в основной группе, %(п=18) Частота встречаемости в контротьной группе, % (п=69) Статистическая значимость, р

AGT235 тс 55,6 49,3 >0,05

тт 11,1 24,6 >0,05

СС 33,3 26,1 >0,05

Т 38,9 49,3 >0,05

С 61,1 50,7 >0,05

AGT 174 СС 66,7 31,9 <0,05

СТ 22,2 20,3 >0,05

тт 11.1 47,8 <0,05

С 77,8 42,0 <0,05

Т 22,2 58,0 <0,05

АСЕ ID 77,8 40,6 <0,05

DD 22,2 21,7 >0,05

II - 39,1 -

D 61,1 41,3 <0,05

I 38,9 58,7 <0,05

AGTR АА 44,4 20,3 <0,05

АС 44,4 37,7 >0,05

СС 11,2 42,0 <0,05

А 66,7 39,1 <0,05

С 33,3 60,9 <0,05

Изучение распределения частот полиморфизмов, аллелей генов РААС и вычисленных для них величин ОШ наличия АГ у обследованных в возрасте ог 35 до 55 лет выявило (табл 13) статистически значимые различия среди больных с АГ и лиц с нормальными цифрами АД по ряду полиморфизмов Так, генотипы ТС (ген АОТ235), СТ (ген АОТ174), ББ (ген АСЕ), а также аллели С (ген АСТ174), О (ген АСЕ) и А (ген АвТЯ) чаще наблюдались у пациентов с АГ (р<0,05) В то же время, частота встречаемости полиморфизмов ТТ (ген АвТ 174), АС (ген АОТЯ), а также аллелей Т (ген АСТ174), I (ген АСЕ) и С (ген АвТЛ) была достоверно больше в группе лиц с нормальными цифрами АД (р<0,05)

Таблица 13

Распределение генотипов генов РААС (АСТ235, АСТ 174, АСЕ, АСТН) и их

ассоциация с наитием АГв возрасте от 35 до 55 лет

Генотип Частота встречаемости в основной группе, % (п=34) Частота встречаемости в контрольной группе,% (п=53) статистическая значимость, р

AGT 235 тс 52,9 26,4 <0,05

ТТ 20,6 32,1 >0,05

СС 26,5 41,5 >0,05

Т 47,1 45,3 >0,05

С 52,9 54,7 >0,05

AGT 174 СС 50,0 30,2 >0,05

СТ 41,2 18,9 <0,05

тт 8,8 50,9 <0,05

С 70,6 39,6 <0,05

т 29,4 60,4 <0,05

АСЕ ID 64,7 71,7 >0,05

DD 35,3 5,7 <0,05

II - 22,6 -

D 67,6 41,5 <0,05

I 32,4 58,5 <0,05

AGTR АА 44,1 24,5 >0,05

АС 47,1 54,7 <0,05

СС 8,8 20,8 >0,05

А 67,6 51,9 <0,05

С 32,4 48,1 <0,05

Изучение распределения частот генотипов, аллелей генов РААС и вычисленных для них величин ОШ наличия АГ в группе старше 55 лет (табл 15) выявило статистически значимые различия между больными АГ и лицами с нормальными цифрами АД по следующим полиморфизмам генотипы ТТ (ген АОТ235), ТТ (ген АОТ174), II (ген АСЕ) и СС (ген АОТЯ), а также аллели Т (ген АСТ174), I (ген АСЕ) и С (ген АОТЯ) чаще встречались в группе лиц с нормальными цифрами АД (р<0,05), генотипы ГО (ген АСЕ), АС (ген АОТЯ), а также аллели С (ген АСТ 174), Б (ген АСЕ) и А (ген АСТЯ) чаще наблюдались у пациентов с АГ (р<0,05)

С целью сравнительной оценки ассоциации различных аллелей генов РААС с фактом наличия АГ в трех возрастных диапазонах нами были вычислены значения ОШ заболевания и построены графики изменения этих величин в зависимости от возраста (рис 7-10)

Таблица 14

Распределение генотипов генов РААС (AGT235, AGT ¡74, АСЕ, AGTR1) и их в чияние на относительный риск АГ в возрасте старше 55 iem

Генотип Частота встречаемости в основной группе, % (п=39) Частота встречаемости в контрольной группе, % (п=36) статистическая значимость, р

AGT235 ТС 43,6 22,2 >0,05

ТТ 17,9 44,5 <0,05

СС 38,5 33,3 >0,05

Т 39,7 55,6 >0,05

С 60,3 44,4 >0,05

AGT 174 СС 56,4 33,3 >0,05

СТ 35,9 27,8 >0,05

ТТ 7,7 38,9 <0,05

С 74,3 47,2 <0,05

т 25,7 52,8 <0,05

АСЕ ID 71,8 38,9 <0,05

DD 25,6 19,4 >0,05

II 2,6 41,7 <0,05

D 61,5 38,9 <0,05

I 38,5 61,1 <0,05

AGTR АА 38,5 27,8 >0,05

АС 51,3 27,8 <0,05

СС 10,2 44,4 <0,05

А 64,1 41,7 <0,05

С 35,9 58,3 <0,05

2

04 -

О -1-i-

до 35 лет 35-55 лет после 55 лет

- -*- ~ AGT 235 (Т) —*—AGT 235 (С)

Рис 7 Величины ОШналичия АГ дтя разчичных аллелей гена AGT235 в трех возрастных диапазонах

4,61

>3,18*

0,22

0 28

0,31

rioc le S 5 лет

~ AGT174 (с) AGT174 (T)

Рис 8 Ваичипы OUI наличия АГ дчя разтчиых aneieù гена AGT174 в трех возрастных группах

Примечание * - р < 0,05

3 5

а

° 2

2,9*

2,2*

2,48*

0,45

0,4

до 35 лет

после 5 5 лет

35-55 лет

возраст

—- АСЕ (I) ---АСЕ (D)

Рис 9 Ветчина OUI натчия АГdix различных апетей гена АСЕ в трех возрастных группах

Примечание * - р < 0,05

3 04* ! 1

|

N

V.

Ns 2 47* !

|

192*

1 1

- 1)52 ! 041 S

О ---1-

до 35 лет 35-55 лет посте 55 лет

возраст

—•--AGTR (А)-ACTR(C)

Рис 10 Величины OUI наличия АГ для различных апелей гена AGTR в трех возрастных диапазонах

Примечание * - р < 0,05

При сравнительной оценке ОШ наличия АГ в трех возрастных интервалах в зависимости от тех или иных аллелей генов РААС (рис 7-10) видно, что аллели С (ген АОТ174), Б (ген АСЕ) и А (ген АОТ11) достоверно были ассоциированы с АГ во всех возрастных группах При этом для аллелей С (ген АСП74), А (ген АвТЯ) отмечалась тенденция к снижению величин ОШ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке Аллели (Т и С) гена АОТ235 достоверно не ассоциировались с фактом наличия АГ

Выводы:

1 В возрасте до 35 лет у больных с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются признаки абдоминального ожирения, базальная гипергликемия и гиперинсулинемия, инсулинорезис-тентность, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП, (все элементы

метаболического синдрома), достоверно чаще выявляются признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va)

2 У лиц в возрасте 35-55 лет по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются семейный анамнез ранних ССЗ, избыточная масса тела, признаки абдоминального ожирения, базальная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП, (весь комплекс элементов метаболического синдрома), чаще выявляется поражение крупных эластических сосудов (повышение скорости пульсовой волны, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критериям Ve/Va и IVRT)

3 У больных АГ старше 55 лет по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются избыточная масса тела, увеличение соотношения ОТ/ОБ, базальная гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП (компоненты метаболического синдрома), достоверно чаще выявляются признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va)

4 Выявление признаков абдоминального ожирения, базальной гиперинсу-линемии, инсулинорезистентности, диастолической дисфункции ЛЖ по критерию Ve/Va характеризуется более высоким значением ОШ наличия АГ в молодом возрасте с достоверным снижением этой величины в средней и старшей возрастных группах

5 Выявление семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии и ГЛЖ характеризуются достоверным повышением величины ОШ наличия АГ в средней возрастной группе по сравнению с молодым возрастом, с последующим достоверным снижением значения этой величины для гипергликемии и ГЛЖ в старшей возрастной группе

6 Аллели С (ген AGT174), D (ген АСЕ) и А (ген AGTR) достоверно ассоциированы с наличием АГ во всех возрастных группах Для аллелей С

(ген AGT174), А (ген AGTR) характерна тенденция к снижению величин 'ОШ наличия АГ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке

Практические рекомендации

1 В программу дополнительных исследований больных с АГ для уточнения генеза заболевания целесообразно включить дополнительные методы исследования метаболического статуса - определение базальной ин-сулинемии, индекса инсулинорезистентности

2 Больных с АГ рекомендуется обследовать на наличие признаков поражения крупных сосудов и сердца гипертрофия миокарда ЛЖ, показатели жесткости сосудов, параметры диастолической функции ЛЖ, как дополнительные факторы, ассоциированные с наличием АГ

3 Выявление аллелей С (ген AGT174), D (ген АСЕ), А (ген AGTR) может рассматриваться в качестве потенциальных факторов, ассоциированных с наличием АГ и использоваться в программах первичной профилактики заболевания

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Особенности генетических, конституциональных, гемодинамических и метаболических факторов у больных артериальной гипертонией старше 55 лет // Материалы V межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России - Воронеж, 2005 -С 11-13 (соавт Бойцов С А , Поздняков Ю М , Кузнецов РЛ)

2 Структура факторов риска и относительная частота распространения патологических изменений у больных артериальной гипертензией различных возрастных групп // (Статья) Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006 - № 4 - С 33-40 (соавт Бойцов С А , Поздняков Ю М , Кузнецов РЛ )

3 Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах//(Статья) Кардиология -2008 -№12 - С 40-47 (соавт Бойцов С А , Поздняков Ю М , Кузнецов РЛ )

Список использованных сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДИ - доверительный интервал

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИИР - иммунореактивный инсулин

КДР - конечный диастолический размер

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛЖ - левый желудочек

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер ОХ - общий холестерин ОШ - отношение шансов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 16 09 2008 Формат 60x90 1/16 Бумага перформер Печать цифровая Псч л 3,5 Тираж 100 экз Заказ 6776 Отпечатано с готового оригинал-макета в ФГУП «Производственно-изда1ельский комбинат ВИНИТИ», 140010, г Люберцы Московской обл , Октябрьский пр-т, 403

На протяжении более 100 лет продолжаются весьма интенсивные поиски механизмов развития артериальной гипертензии (АГ). Понимание патогенеза АГ необходимо не только для разработки новых антигипертензивных средств, но и для правильного выбора препаратов, которые для каждого конкретного пациента были бы не только эффективны, но и безопасны. Однако множественность механизмов патологического повышения артериального давления (АД) пока не позволяет разработать единую концепцию развития АГ.

В силу этого Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертонии/Европейского общества кардиологов 2003 и 2007 года практически не рассматривают механизмы АГ и даже не выделяют факторы риска ее развития. Представленные же там факторы риска используются как элемент системы определения вероятности развития не столько собственно АГ, сколько сердечно-сосудистых осложнений в целом. Другими элементами этой системы стратификации в Рекомендациях 2007 года, как известно, являются степень АГ, наличие поражения органов мишеней, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и ассоциированных клинических состояний.

В Европейских рекомендациях по АГ 2003 года небольшое место было отведено рассмотрению генетических механизмов развития повышения АД.

В качестве весьма вероятных факторов риска выделялись неблагоприятные варианты полиморфизма генов, кодирующих компоненты ренинб ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент, рецепторы I типа ангиотензина II). Однако в Рекомендациях 2007 года указывается лишь то, что АГ является полигенным заболеванием. Большая осторожность позиции в последнем документе обусловлена противоречивостью получаемых данных.

На настоящий момент времени общепринятой точкой зрения является то, что одним из важнейших факторов риска развития АГ является возраст [22]. Получены данные, что «скачок» вероятности появления АГ приходится на весьма узкий возрастной диапазон 32-35 лет, а затем до 55-60 лет продолжается крутой линейный его рост с некоторым снижением скорости роста после 60 лет. При этом, достаточно четко можно выделить три возрастных диапазона, для которых характерны особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с АГ [24]. С учетом этих обстоятельств можно предположить, что АГ, манифестирующая в возрасте до 35 лет, по механизмам своего развития отличается от АГ, появившейся в возрасте 35-55 и, соответственно, старше 55 лет. Как следствие, комбинации факторов риска, влияющих на манифестацию АГ, и связанных с нею патологических изменений (поражения органов-мишеней, метаболических нарушений, ассоциированных клинических состояний) в организме, в различных возрастных диапазонах могут иметь различный характер.

Цель исследования.

Изучить структуру факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологических изменений со стороны морфологических и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, показателей углеводного и липидного обмена, ряда полиморфизмов генов РААС и оценить их ассоциацию с фактом наличия АГ в возрастных группах до 35 лет, 35-55 лет и старше 55 лет.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ анамнестических данных, антропометрических, биохимических показателей, гемодинамических и морфометрических параметров у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах.

2. Провести оценку величин отношения шансов наличия АГ в трех возрастных диапазонах в зависимости от факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний и других патологических изменений, потенциально связанных с формированием АГ.

3. Изучить характер распределения вариантов полиморфизмов генов, кодирующих структуры РААС у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наличие АГ во всех трех выбранных возрастных интервалах (до 35 лет,

35-55 лет и старше 55 лет) достоверно ассоциировано с выявлением 8 признаков метаболического синдрома и признаками поражения крупных сосудов и сердца.

2. Для АГ у лиц до 35 лет характерно выявление признаков абдоминального ожирения; базальной гиперинсулинемии; инсулинорезистентности; диастолической дисфункции JDK по критерию Ve/Va, для АГ у лиц в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет - выявление семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ и для АГ у лиц старше 55 лет - избыточная масса тела, увеличение соотношения ОТ/ОБ, базальная гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛГТВП (компоненты метаболического синдрома), а также признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va).

3. Аллели С (ген AGT174), D (ген АСЕ) и А (ген AGTR) достоверно ассоциированы с наличием АГ во всех возрастных группах. Для аллелей С (ген AGT174), А (ген AGTR) характерна тенденция к снижению величин ОШ наличия АГ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке.

Научная новизна.

Проведенный в настоящей работе сравнительный анализ позволил впервые выявить группы факторов риска развития ССЗ, поражений органовмишеней и метаболических изменений, характеризующихся достоверной ассоциацией с АГ в каждом из трех возрастных диапазонов. Было показано, что наличие АГ во всех выбранных возрастных интервалах достоверно ассоциировано с выявлением признаков метаболического синдрома и признаками поражения крупных сосудов и сердца. При этом в молодом возрасте признаки абдоминального ожирения, базальная гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, а также диастолическая дисфункция ЛЖ характеризовались достоверно более высокой ассоциацией с АГ по сравнению со средней и старшей возрастными группами. Для средней возрастной группы выявлена более высокая ассоциация с АГ по сравнению с молодым возрастом при наличии семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ, с достоверным снижением этой величины в возрасте старше 55 лет для гипергликемии и ГЛЖ. Гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, утолщение комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии, а также повышение скорости распространения пульсовой волны по эластическим артериям характеризовались примерно равной степенью ассоциации с фактом наличия АГ во всех трех возрастных интервалах.

Проведение генотипирования по полиморфизмам генов, кодирующих элементы РААС (AGT Т174М, АСЕ, AGTR1) выявило их ассоциацию с

10 фактом наличия АГ в младшем и среднем возрастных интервалах. Следует также отметить, что в настоящем исследовании не было установлено достоверной ассоциации курения с АГ.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют судить о прогностической значимости различных факторов риска развития ССЗ и патологических изменений в трех возрастных группах, что может рассматриваться как практическая основа для выбора способов первичной профилактики модифицируемых факторов риска, вторичной профилактики артериальной гипертензии, а также предупреждения поражения органов-мишеней и ассоциированных заболеваний с учетом фактора возраста.

В результате проведенного исследования получены данные о структурном полиморфизме генов РААС у пациентов с АГ и лиц с нормальным АД в трех возрастных группах.

Внедрение в практику.

Материалы, полученные в ходе выполнения настоящего исследования используются для методических разработок отдела профилактики сердечнососудистых заболеваний Центрального Федерального Округа (ЦФО) на базе городской клинической больницы г. Жуковского. Результаты исследования были доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (9-11 октября 2007 г.), Национальном Съезде терапевтов (ноябрь 2007 г.), а также на научно-практических кардиологических конференциях в Московской области и ЦФО (2007).

12

ВЫВОДЫ:

1. В возрасте до 35 лет у больных с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются признаки абдоминального ожирения, базальная гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП, (все элементы метаболического синдрома); достоверно чаще выявляются признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va).

2. У лиц в возрасте 35-55 лет по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются семейный анамнез ранних ССЗ, избыточная масса тела, признаки абдоминального ожирения, базальная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП (весь комплекс элементов метаболического синдрома); чаще выявляется поражение крупных эластических сосудов (повышение скорости пульсовой волны, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критериям Ve/Va и IVRT).

3. У больных АГ старше 55 лет по сравнению с лицами с нормальным АД достоверно чаще встречаются избыточная масса тела, увеличение соотношения ОТ/ОБ, базальная гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП (компоненты метаболического синдрома); достоверно чаще выявляются признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Vа). Выявление признаков абдоминального ожирения, базальной гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, диастолической дисфункции ЛЖ по критерию Ve/Va характеризуется более высоким значением ОШ наличия АГ в молодом возрасте с достоверным снижением этой величины в средней и старшей возрастных группах. Выявление семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии и ГЛЖ характеризуются достоверным повышением величины ОШ наличия АГ в средней возрастной группе по сравнению с молодым возрастом, с последующим достоверным снижением значения этой величины для гипергликемии и ГЛЖ в старшей возрастной группе.

Аллели С (ген AGT174), D (ген АСЕ) и А (ген AGTR) достоверно ассоциированы с наличием АГ во всех возрастных группах. Для аллелей С (ген AGT174), А (ген AGTR) характерна тенденция к снижению величин ОШ наличия АГ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке.

Практические рекомендации

1. В программу обследования больных с АГ целесообразно включить дополнительные методы исследования метаболического статуса -определение базальной инсулинемии, индекса инсулинорезистентности.

2. Наряду с общепринятыми признаками поражения крупных сосудов и сердца рекомендуется исследовать параметры диастолической функции ЛЖ как дополнительные факторы, ассоциированные с наличием АГ.

3. Выявление аллелей С (ген AGT174), D (ген АСЕ), А (ген AGTR) может рассматриваться в качестве потенциальных факторов, ассоциированных с наличием АГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Особенности генетических, конституциональных, гемодинамических и метаболических факторов у больных артериальной гипертонией старше 55 лет // Материалы V межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России.

- Воронеж, 2005. - С. 11-13. (соавт.: Бойцов С.А., Поздняков Ю.М., Кузнецов Р.Л.).

2. Структура факторов риска и относительная частота распространения патологических изменений у больных артериальной гипертензией различных возрастных групп // (Статья) Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 4. - С. 33-40. (соавт.: Бойцов С.А., Поздняков Ю.М., Кузнецов Р.Л.).

3. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах // (Статья) Кардиология. - 2008. -№12.

- С. 40-47. (соавт.: Бойцов С.А., Поздняков Ю.М., Кузнецов Р.Л.).