Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Стромальный текоматоз яичников (клиника, диагностика, отдаленные результаты хирургического лечения)

Российская Академия медицинских наук Эндокринологический научный центр и Московская медицинская ордена Ленина и ордена. Трудового Красного Знамени Академия им. И. М. Сеченова

: • 5__

г* ' í г

1 На правах рукописи

УДК 616.43 : (518.И-006.2

Калашникова Марина Федоропна

СТРОМАЛЬНЫЙ ТЕКОМАТОЗ ЯИЧНИКОВ

(клиника, диагностика, отдаленные результаты хирургического лечения)

И.00.03 — Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1997 г.

О/а правах, рукописи УДК 616.43:618.11-006.2

Калашникова Марина Федоровна

Стромальный текоматоз яичников (клиника, диагностика, отдаленные результаты хирургического лечения)

Эндокринология 14.00.03

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работа выполнена в Эндокринологическом научном центре Российской Академии медицинских наук и Московской медицинской Академии имени И.М. Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Мельниченко кандидат медицинских наук А.А.Пищулин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.И.Марова

доктор медицинских наук, профессор В.П.Сметник

Ведущее учреждение - Московский областной научно-исследовательский институт имени М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится " 23 " _1997

года на заседании Диссертационного совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом научном центре Российской Академии медицинских наук (Москва, улица Д.Ульянова, дом 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН и ММА им. И.М. Сеченова

Автореферат разослан " ¿О "_X_ 1997 г.

Ученый секретарь Диссератционного совета

Доктор медицинских наук В.Я.Игнатков

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Стромальный текоматоз яичников (СТЯ) -является одной из форм овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, развивающееся чаще всего у женщин репродуктивного возраста, приводящее к развитию выраженного вирильного синдрома и бесплодия. Впервые заболевание было выделено в самостоятельную морфологическую форму Geist и Geines в 1942 году. В последующие годы наибольшее внимание ученых было привлечено изучению патогенетических и гистологических особенностей CTЯ, отличающих его от синдрома поликистозных яичников (СПЯ). Под стромальным текоматозом яичников понимается гиперплазия межуточной ткани яичников и появление в ней групп эпителиоидных клеток вне всякой связи с фолликулами, формирующих очаги текоматоза различной формы и величины [М.Э. Бронштейн, 1968].

Вместе с тем в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют работы по комплексному изучению клинических особенностей СТЯ, не определены информативность и диагностическая ценность лабораторных и инструментальных методов исследования. До настоящего времени не разработаны четкие диагностические критерии, позволяющие поставить правильный клинический диагноз до его гистологической верификации.

Наиболее актуальным и спорным остается вопрос о тактике лечения СТЯ, необходимость проведения которого диктуется предрасположенностью развития у больных гиперплазии и рака эндометрия и молочных желез [Ziel J.K, 1982], тяжестью вирильного синдрома [Nagamani М, 1990], необходимостью восстановления менструальной, овуляторной и репродуктивной функций [BarbieriR.L.,1990]. Многие исследователи считают, что ни один из существующих методов терапии, включая оперативное лечение, не позволяет излечить данное заболевание [Гаспаров A.C., 1996], а достигаемый эффект от операции имеет временный эффект. Также не обозначены четкие критерии отбора для проведения оперативного лечения.

Целью нашего исследования явилось определение диагностических критериев СТЯ по данным клинико-лабораторного исследования и оценка отдаленных результатов его хирургического лечения.

В задачи исследования входило:

1. Изучение и сравнительный анализ клинических особенностей СТЯ и СПЯ.

2. Оценка информативности и диагностической значимости лабораторных и инструментальных методов обследования больных с овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза.

3. Оценка отдаленных результатов хирургического лечения больных, страдающих СТЯ.

4. Сравнение отдаленных результатов хирургического лечения больных с СТЯ и СПЯ.

5. Определение показаний к хирургическому лечению СТЯ.

Научная новизна работы:

Впервые на основании данных клинико-лабораторного исследования разработаны диагностические критерии заболевания, позволяющие рассматривать СТЯ как самостоятельную нозологическую форму. Определена диагностическая ценность лабораторных и инструментальных методов исследования, использующихся в диагностике овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. Впервые в нашей стране проведена оценка отдаленных результатов хирургического лечения, оптимизирована дальнейшая тактика консервативной терапии.

Практическая ценность работы

1. Определены клинические особенности СТЯ, позволяющие в большинстве случаев провести дифференциальный диагноз с СПЯ до его гистологической верификации.

2. Разработан ряд практических рекомендаций для эндокринологов-гинекологов при отборе больных, страдающих СТЯ, для проведения хирургического лечения - расширенной клиновидной резекции яичников.

3. Доказана высокая эффективность хирургического лечения СТЯ и СПЯ в восстановлении регулярного менструального цикла, овуляции, репродуктивной функции.

Реализация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертации нашли широкое применение в клинической практике в Эндокринологическом научном центре РАМН и клинике эндокринологии ММА им И.М.Сеченова.

Выработанные автором рекомендации целесообразно использовать в клинической практике в учреждениях эндокринологического и гинекологического профиля.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Полученные результаты доложены и обсуждены на III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996г.), заседании Московской ассоциации эндокринологов (Москва, 1996г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (6 глав), описания клинического материала и методов исследования, 5 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 8 рисунками. Библиография - 125 наименований, содержит 13 отечественных и 112 иностранных источника.

Основное содержание диссертации

Материалы и методы исследования

В Эндокринологическом научном ' центре Российской академии медицинских наук за период с 1972 по 1994 годы наблюдалось и было прооперировано 60 женщин, страдающих стромальным текоматозом яичников, в возрасте от 2-х до 57 лет (в среднем 27,7 ± 8,7лет).

Группу сравнения составили 100 женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, в возрасте 23,4±4,5лет (от 15 до 36 лет), прооперированных в ЭНЦ РАМН в те же сроки.

Основным критерием отбора больных в исследование являлось патоморфологическое заключение, полученное при исследовании резецированной овариальной ткани.

Клиническая характеристика вирильного синдрома и степень его выраженности у больных с СТЯ и СПЯ определялась совокупностью проявления следующих симптомов: гирсутизма, вульгарных акне, степени увеличения клитора, изменения тембра голоса, алопеции, маскулинизации фигуры. Учитывалась также частота возникновения сопутствующих заболеваний: ожирения, артериальной гипертензии, НТГ или сахарного диабета, черного акантоза, гипотиреоза.

Для исследования гинекологического статуса проводилось гинекологическое обследование, включавшее оценку правильности развития наружных половых органов, состояния матки и яичников. Для инструментальной диагностики размеров яичников и матки использовались следующие методы: а) пневмопельвиография у больных с СТЯ и СПЯ, обследованных в ЭНЦ РАМН до 1980 года; б) ультразвуковое исследование органов малого таза у больных с СТЯ и СПЯ, обследованных в ЭНЦ РАМН после 1980 года; в) компьютерная томография надпочечников у 11 больных с СТЯ. По результатам УЗИ был рассчитан объем правого и левого яичников по формуле V= rd6x6.1>i6.2x&3 (мл).

Гормональное обследование включало в себя изучение гонадотропной функции гипофиза (определение базальных уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ в сыворотке крови), андрогенпродуцирующей функции надпочечников и яичников (определение базальных уровней Т и 17-а-ОП в сыворотке крови и уровня суточной экскреции ДГЭА-С), глюкокортикоидной функции надпочечников по уровню суточной экскреции свободного кортизола,

Особое внимание уделялось отдаленным результатам хирургического лечения. Все больные наблюдались ретроспективно при повторной госпитализации больных или амбулаторном приеме. Также всем пациенткам были разосланы письма с просьбой ответить на вопросы прилагаемой анкеты. Оценка результатов хирургического лечения проводилась по четырем основным критериям: восстановлению регулярного менструального цикла, овуляции, фертильности, динамики вирильного синдрома

Полученные данные статистически обработаны на ПК с помощью программы "Excell - 5.0" и "Statistica". Показатель достоверности "р" был рассчитан по критерию Манн-Уитни, Фишера, % -квадрат Персона. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности "р"<0,05.

Результаты исследования

Сравнительная характеристика клинических проявлений у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Оценка проявлений вирильного синдрома показал, что у женщин, страдающих СТЯ, достоверно чаще, по сравнению с больными контрольной группы, наблюдались гипертрофия клитора (р<0,001) и/или его вирилизация (р<0,001), андрогенная дермопатия (р=0,012) (Табл. 1). Гирсутизм как наиболее характерный симптом вирилизации выявлялся у всех больных исследуемой группы и у 94% больных контрольной группы. Однако степень оволосения, оцененная по шкале Ферримана-Голвея, при СПЯ в среднем составила 19 баллов по сравнению с 26 баллами при СТЯ (п=20). Алопеция, барифония, маскулинизация фигуры, наблюдаемые у больных исследуемой группы, ни в одном случае не встречались у больных, страдающих СПЯ (р<0,001).

Табл. 1. Проявления вирильного синдрома у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников.

Больные, страдающие СТЯ (в%) (п=59) Больные, страдающие СПЯ (в %) (п=100) Р

Гипертрофия клитора 52 (88%) 28 (28%) <0,001

Вирилизация клитора 20 (34%) 10(10%) <0,001

Маскулинизация фигуры 19(32%) 0 <0,001

Андрогенная алопеция 12(20%) 0 <0,001

Барифония 4 (7%) 0 0,008

Андрогенная дермопатия 18(31%) 14(14%) 0,012

Гирсутизм 59(100%) 94 (94%) 0,055

п - общее количество больных, у которых определялся данный показатель. Показатель достоверности р рассчитан по методу х -квадрат Персона.

Нарушение менструальной функции наблюдалось у всех больных, страдающих СТЯ, и носило в большинстве случаев характер вторичной аменореи или олигоменореи, реже - первичной аменореи (Рис.1). В контрольной группе наиболее часто отмечалась олигоменорея, а у 5 женщин (5%) менструальный цикл оставался регулярным (р=0,089). Необходимо отметить, что в исследуемой группе овуляция отсутствовала у всех больных

репродуктивного возраста, а в контрольной группе - у 83% больных, в то время как у других 17% больных с СПЯ наблюдалась недостаточность функции желтого тела во II фазе менструального цикла (гиполютеиновая кривая графика ректальной температуры) (р=0,007).

Рис. 1. Нарушения менструальной функции у больных

репродуктивного возраста, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Больные, страдающие СТЯ Больные, страдающие СПЯ

3 4

7% 5%

6%

1 - олигоменорея; 2- вторичная аменорея; 3 - первичная аменорея; 4 - регулярный менструальный цикл

Бесплодие одинаково часто встречалось в обеих группах больных (67% и 64%), и, как правило, носило первичный характер (Табл. 2). Тем не менее количество больных, страдающих вторичным бесплодием при СТЯ бы; несколько выше.

Табл. 2. Характер бесплодия у больных, страдающих стромальны\ текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников.

Бесплодие Больные, страдающие СГЯ Больные, страдающие

(в%) (п=40) СПЯ (в %) (п=64)

первичное 27 (67,5%) 56 (87,5%)

вторичное 13 (25%) 8(12,5%)

п - общее количество больных, у которых определялся данный показатель.

Среди гиперпластических процессов в эндометрии и молочны железах в основной группе значительно чаще встречалась фибрознс кистозная мастопатия и железистая гиперплазия эндометрия (р<0,001 р=0,054 соответственно) (Табл. 3). Другие патологические процессы в матк

и молочных железах одинаково редко обнаруживались в обеих обследованных группах.

Табл 3. Гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Гиперпластические процессы: Количество больных с СТЯ (в%) (п=59) Количество больных с СПЯ (в%) (п=100) Р

ф иброз но-кистозная мастопатия 15 (25%) 4 (4%) <0,001

железистая гиперплазия эндометрия 5 (9%) 2 (2%) 0,054

фибромиома матки 2 (3%) 0 0,063

низкодифференцирован-ная аденокарцинома 2 (3%) 0 0,063

фиброаденома молочной железы 0 1 (1%) 0,441

п - общее количество больных, у которых определялся данный показатель.

Показатель достоверности р рассчитан по методу % -квадрат Персона.

Из сопутствующих заболеваний у женщин с СТЯ чаще всего наблюдалось нарушение жирового обмена (Табл. 4). На Рис. 2. представлено сравнение индекса массы тела в основной и контрольной группе больных. III степень ожирения выявлялась у 56% больных исследуемой группы (ИМТ в пределах 30 - 40), и у 18% больных вес тела соответствовал возрастной норме (ИМТ в пределах 20-26). В то же время, в группе больных, страдающих СПЯ, III степень ожирения наблюдалась лишь у 6%. Необходимо отметить, что у большинства больных с СТЯ наблюдался "верхний" тип ожирения (67%), тогда как у всех больных контрольной группы распределение подкожно-жировой клетчатки было равномерным.

Помимо ожирения, при стромальном текоматозе яичников часто наблюдалась артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа или нарушение толерантности к глюкозе, черный акантоз (Табл.4).

Рисунок 2. Индекс массы тела по Брею у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

20-26 26-30 30-40

0СПЯ пстя

Табл 4. Сопутствующие заболевания у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Количество больных с СТЯ (в%) (п=59) Количество больных с СПЯ (в%) (п=100) Р

ожирение 48 (81%) 32 (32%) <0,001

артериальная гипертензия 18(31%) 1 (1%) <0,001

черный акантоз 10(17%) 0 <0,001

сахарный диабет II типа 5 (9%) 0 0,003

хронический аутоиммунный тиреоидит 3 (6%) 0 0,023

интраселлярная аденома гипофиза 3 (6%) 0 0,023

нарушение толерантности к глюкозе ' 7(12%) 3 (3%) 0,026

диффузный токсический зоб 2 (3%) 0 0,064

пролиферирующий коллоидный зоб 0 1 (1%) 0,441

гиперпролактинемический гипогонадизм 2 (3%) 2 (2%) 0,588

п - общее количество больных, у которых определялся данный показатель.

Показатель достоверности р рассчитан по методу % -квадрат Персона.

Средние уровни тестостерона и эстрадиола у больных, страдающих СТЯ, достоверно превышали соответствующие показатели в контрольной группе (Табл. 5). В то же время средние уровни ЛГ и ФСГ находились в

пределах нормы при отсутствии достоверных различий между показателями основной и контрольной групп (р>0,05).

Табл. 5. Средний уровень ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадйола у больных репродуктивного возраста, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Гормон Больные с СТЯ Больные с СПЯ Р

эстрадиол (норма: 110-550 нмоль/л) (п=11) 570,7±324,1 84,5±76,4 0,002

тестостерон (норма: 0,7-2,5 нмоль/л) (п=26) 4,23±1,68 3,16±1,88 0,018

ФСГ (норма: 1,6-6,6 Ед/л) (п~30) 5,69±4,46 8,1±5,2 0,035

ЛГ (норма: 3-12 Ед/л) (п=31) 11,8+6,16 13,02+7,05 0,414

п - количество больных, у которых определялся данный показатель.

Показатель достоверности р рассчитан по критерию Манн-Уитни.

Результаты хирургического лечения стромального текоматоза

яичников

За период с 1975 по 1995 годы в хирургическом отделении Эндокринологического научного центра Российской Академии медицинских наук прооперировано 60 больных, страдающим стромальным текоматозом яичников.

В предоперационном периоде на основании данных клинического, гормонального и инструментального обследования 53 больным был поставлен диагноз синдрома поликистозных яичников. Только в 28 из них предполагалось наличие СТЯ. В 7 случаях в процессе обследования возникло подозрение на развитие вирилизирующей опухоли яичника.

Шести больным в связи с рецидивирующими дисфункциональными маточными кровотечениями перед операцией было произведено раздельное диагностическое выскабливание полости матки. Гистологическое исследование в четырех случаях выявило железисто-кистозную гиперплазию эндометрия, а в двух - низкодифференцированную аденокарциному матки.

Все оперативные вмешательства проводились под общим обезболиванием. В 52 случаях операционным доступом был разрез по Пфанненштилю, в 8 - нижне-срединная лапаротомия.

Наиболее распространенной операцией была клиновидная резекция яичников, выполненная 55 больным (92%) (Табл. 6). При лапаротомии в 34 случаях (62%) было выявлено двухстороннее увеличение яичников, у 21

(38%) - асимметричное увеличение яичников. У большинства больных данной группы размеры матки соответствовали возрастным нормам, и в 5 случаях она была меньше возрастной нормы.

Табл. 6. Виды оперативных вмешательств, произведенных больным, страдающим стромальным текоматозом яичников

№ Операция Всего больных (в %)

1. ^Двухсторонняя клиновидная резекция яичников 55 (92 %)

2. Пангистерэктомия 2 (3,3%)

3. Надвлагалищная ампутация матки с придатками 2 (3,3%)

4. Односторонняя сальпингоофорэктомия правого яичника, клиновидная резекция левого яичника. 1 (1,7%)

Двум женщинам в перименопаузе с миомой матки произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками (возраст больных 53 и 57 лет). У одной из них при гистологическом исследовании была обнаружена текаклеточная опухоль правого яичника (1,5 см в диаметре с хорошо выраженной капсулой) на фоне морфологических изменений, характерных для стромального текоматоза яичников. В двух случаях в связи с выявленной низкодифференцированной аденокарциномой эндометрия произведена пангистерэктомия с придатками с последующей лучевой терапией в ВОНЦ РАМН (возраст больных 31 и 41 год). Одной больной была произведена правосторонняя сальпингоофорэктомия по поводу большой дермоидной кисты яичника и клиновидная резекция левого яичника.

Морфологические изменения в яичниках при стромалыюм текоматозе

Главным критерием постановки диагноза являлся характер патоморфологических изменений, полученный при гистологическом исследовании резецированной овариальной ткани.

При морфологическом исследовании яичники больных, страдающих СТЯ, в 4-5 раз превосходили яичники здоровых женщин соответствующего возраста. Средний объем правого и левого яичников равнялся 46,93+28,5 и 42,82±28,3 кубическим сантиметрам соответственно. У 26 человек (43%) отмечалось асимметричное увеличение яичников.

Форма яичников варьировала от присущей им в норме овоидной до "шаровидной" или "колбасовидной".

Поверхность яичников была гладкая или бугристая из-за выпячивания кистозно-измененных фолликулов, серовато-белого или перламутрового цвета. На разрезе обнаруживаль утолщенная, склерозированная белочная

оболочка. Под ней располагалось разнообразное количество, чаще всего мелких, кистозно-измененных фолликулов. Кортикальный слой был резко утолщен, белесоватого цвета, в наиболее глубоких частях желтоватого цвета.

Гистологическими особенностями стромального текоматоза яичников являлись трансформация клеточных элементов межуточной ткани коркового слоя яичников в эпителиоидные "тека" клетки, сходные по своему строению с клетками внутренней оболочки фолликулов и накопление в межуточной ткани разнообразных количеств липидов. Эти клетки были округло-полигональной формы, с пенистой цитоплазмой, большими, пузыревидными ядрами, занимавшими центральное положение в клетке, или реже с маленькими ядрами, оттесненными к периферии. Эпителиоидные текальные клетки обычно располагались по-одиночке или гнездами, преимущественно вокруг мелких кровеносных сосудов, формируя очаги текоматоза различной формы и величины.

В корковом слое, как правило, обнаруживались многочисленные примордиальные фолликулы и единичные зреющие фолликулы на разных стадиях созревания. Последние на ранних стадиях развития подвергались кистозной, а затем - фиброзной атрезии с атрофической или гиперплазированной внутренней текой фолликула. Желтые тела, как правило, отсутствовали, однако встречались единичные белые тела.

В межуточной "стромальной" ткани яичника вследствие усиленной пролиферации клеток межуточной ткани наблюдались явления фокальной или диффузной гиперплазии. Чаще встречалась диффузная "стромальная" гиперплазия с распространением на мозговое вещество.

В зависимости от количества очагов стромального текоматоза (СТ) в межуточной ткани, мы условно разделили всех больных на две группы.

В первую группу мы включили 41 больную, у которых при гистологическом исследовании обнаруживалось большое количество очагов СТ в межуточной ткани (3 и более очагов СТ в одном фокусе микроскопа, увеличение 240).

Во II группу вошли 19 больных с наличием единичных очагов СТ в межуточной ткани яичников (1-2 очага СТ в каждом фокусе микроскопа, увеличение 240).

Анализируя влияние количества очагов СТ на клиническую картину заболевания было установлено, что только гипертрофия клитора достоверно чаще встречалась в первой группе больных с выраженными изменениями в межуточной ткани яичников (р=0,002). Остальные данные обследования, средний возраст больных, средняя продолжительность заболевания, а также

частота распространения сопутствующих заболеваний не отличались в обеих группах. (Табл. 7).

Табл. 7. Частота клинических симптомов и сопутствующих заболеваний в группе больных с большим количеством очагов стромального текоматоза в межуточной ткани яичников в межуточной ткани и в группе больных с единичными очагами стромального текоматоза в межуточной ткани

Большое количество очагов стромального текоматоза (п=41) Отдельные очаги стромального текоматоза (п=19) Р

Гипертрофия клитора (%) 34 8 0,002

Артериальная гипертензия (%) 34,1 16 _0,121

Аменорея (%) 61 42 0,138

Андрогенная дермопатия (%) 36,6 21 0,183

Сахарный диабет (%) 9,7 - 0,207

Ожирение (%) 85,4 16 0,229

Андрогенная алопеция (%) 22,0 11 0,246

Черный акантоз (%) 19,5 11 0,319

Средний объем левого яичника (мл) 42,5+25,1 32,9+24,9 0,436

Средний объем правого яичника (мл) 43,8±23,7 42,3±30,2 0,485

Дефеминизация фигуры (%) 36,5 29 0,470

Нарушение толерантности к глюкозе (%) 12,2 16 0,494

Барифония (%) 7,3 5 0,546

Гирсутизм (%) 98 100 0,683

Средний возраст на момент операции (годы) 27,1+8,9 28,8±8,4 0,482

Средняя длительность заболевания 11,1±6,2 12,7±6,2 0,786

Показатель достоверности "р" для возраста, длительности заболевания и объема

яичников рассчитан по критерию Манн-Уитни.

Показатель достоверности "р" для гирсутизма, дефеминизации фигуры, гипертрофии клитора, андрогенной дермопатии, андрогенной алопеции, барифонии, аменореи, барифонии, аменореи, ожирения, артериальной гипертензии, черного акантоза, сахарного диабета и НТГ рассчитаны по критерию Фишера.

При сравнении среднего уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона в двух выделенных группах больных выявлено, что только уровень тестостерона был достоверно ниже (р=0,035) в группе больных с единичными очагами стромального текоматоза в межуточной ткани (Табл. 8).

Табл. 8. Средние уровени ЛГ, ФСГ и тестостерона у больных с различным количеством очагов стромального текоматоза в межуточной ткани

Гормональные исследования Большое количество очагов стромального текоматоза (п=18) Отдельные очаги стромального текоматоза (п=10) Р

Тестостерон 4,85+1,67 3,53+0,91 0,035

ФСГ 5,1 ±3,4 7,3±10,3 0,104

ЛГ 11,1±6,2 13,7±6,0 0,483

Показатель достоверности "р" рассчитан по критерию Манн-Уитни.

Отдаленные результаты хирургического лечения больных, страдающих стромальным текоматозом яичников

Все больные исследуемой группы наблюдались ретроспективно: 18 женщин (30%) были госпитализированы повторно, 42 (70%) обследованы амбулаторно. Кроме этого, было получено 33 ответа (55%) на вопросы высланной анкеты (текст анкеты - приложение 1).

Средний период наблюдения составил 4,3±3,6 лет (от 1 до 10). В течение 1 года после операции наблюдалось 60 (100%) больных, от 2 до 5 лет - 27 (45%) и от 5 до 10 лет - 18 (30%).

Эффект оперативного лечения оценивался по четырем основным параметрам: восстановлению регулярного менструального цикла, овуляции, репродуктивной функции (наступлению желаемой беременности), степень регресса различных проявлений вирильного синдрома.

Состояние больных после операции в целом улучшилось: практически у всех больных восстановился менструальный цикл, у многих уменьшился вес тела, более редкими стали маточные кровотечения, улучшилось состояние кожи (Табл. 9). Практически не изменилось количество больных, предъявляющих жалобы на избыточный рост волос на лице и теле, понижение тембра голоса, повышение артериального давления, чувство жажды и сухости во рту, головные боли. В тоже время почти у половины женщин после оперативного вмешательства появились ноющие боли внизу живота, беспокоящие больных и в отдаленные сроки после хирургического лечения (р<0,001).

Табл. 9. Жалобы больных, страдающих стромальным текоматозом

яичников до и в отдаленные сроки после хирургического лечения

Жалобы До операции кол-во больных в(%) После операции кол-во больных в(%) Р

Отсутствие менструаций (п=56) 32 (53%) 1 (2%) <0,001

Ноющие боли внизу живота(п=60) 3 (5%) 26 (44%) <0,001

Избыточный вес тела (п=60) 48 (81%) 32 (54%) 0,001

"Грязная"кожа (угри, прыщиХп=60) 18(31%) 6(10%) 0,006

Выпадение волос на голове (п=60) И (18%) 3 (5%) 0,022

Бесплодие (п=40) 40(100%) 29(73%) 0,040

Нерегулярный менструальный цикл (п=56) 23 (38%) 13 (23%) 0,045

Маточные кровотечения (п=56) 7(12%) 2 (3%) 0,093

Избыточный рост волос на лице и теле(п=60) 60(100%) 57(97%) 0,153

Головные боли (п=60) 24 (40%) 17(29%) 0,176

Повышение артериального давления (п=60) 18(31%) 22 (37%) 0,285

Периодически возникающее чувство жажды, сухости во рту (п=60) 5 (8%) 8 (14%) 0,377

Уплотнения и/или болезненность молочных желез (п=60) 15(25%) 18(31%) 0,538

Понижение тембра голоса (п=60) 4 (7%) 3(5%) 1,0

Пигментные пятна на теле (п=60) 10(17%) 10(17%) 1,0

Изменение фигуры (п=60) 19(32%) 17(29%) 1,0

п - количество больных, у которых определялся данный показатель

Показатель достоверности р для оценки жалоб больных до и после операции рассчитан по методу % -квадрат Персона.

До операции у всех больных, вошедших в исследование, наблюдалось нарушение менструальной функции. В отдаленном послеоперационном периоде (средний период наблюдения 4,3±3,6 лет) регулярный менструальный цикл восстановился у 77% женщин репродуктивного возраста (р<0,001) (Табл. 10). Только у одной больной, страдающей СТЯ ( период наблюдения - 5 лет), менструальный цикл не восстановился и сохранялась вторичная аменорея.

Табл. 10. Восстановление менструальной функции у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников, после хирургического

лечения

Менструальный цикл До операции (п=56) После операции (п=56) Р

Регулярный 0 43 (77%) <0,001

Аменорея 32 (57%) 1 (2%) <0,001

Олигоменорея 24 (44%) 12(21%) 0,027

п - количество больных, у которых определялся данный показатель

Показатель достоверности р рассчитан по методу х -квадрат Персона.

Восстановление овуляторной функции у больных, страдающих СТЯ, косвенно оценивалось с помощью функционального теста (измерения ректальной температуры) (Табл. 11). Через год после проведенного лечения двухфазная ректальная температура наблюдалась приблизительно у 50% пациенток. У 12 больных (21,4%) с СТЯ отмечалась недостаточность функции желтого тела во II фазе менструального цикла (гиполютеиновая кривая графика ректальной температуры). В 30% случаев хирургическое лечение не привело к восстановлению овуляции (монофазная кривая графика ректальной температуры).

При сохранении ановуляции или гиполютеинизма в большинстве случаев (78%), но не ранее чем через 6 месяцев после операции, поэтапно проводилась дополнительная консервативная терапия, направленная на коррекцию обменно-метаболических нарушений (снижение массы тела, компенсация углеводного обмена), устранение гормонального дисбаланса (антиандрогенная терапия ципротерон-ацетатом и верошпироном), стимуляция овуляции кломифеном. Результатом дополнительного консервативного лечения явилось восстановление овуляции еще у 10% больных.

Табл. 11. Эффективность оперативного лечения в восстановлении овуляции по результатам оценки графика ректальной температуры у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников

Срок наблюдения двухфазная ректальная температура гиполютеиновая ректальная температура монофазная ректальная температура

1 год (п=56) 27 (48,2%) 12(21,4%) 17 (30,3%)

от 2 до 5 лет (п=25) 11 (47,8%) 4(17,4%) 8 (34,7%)

от 5 до 20 лет (п=16) 6 (37,5%) 7 (43,7%) 2(12,5%)

п - количество больных, у которых определялся данный показатель

Одним из важных аспектов оценки эффективности хирургического лечения было восстановление детородной функции. Из 40 женщин репродуктивного возраста, страдающих СТЯ и желающих иметь ребенка, беременность наступила у 23 (56%) (Табл. 12).

В течение первого года после клиновидной резекции яичников забеременело 11 женщин (48%), четверо из них - в ближайшие сроки после операции без дополнительного консервативного лечения. В других 7 случаях беременность наступила на фоне проводимой стимуляции овуляции кломифен-цитратом (50-100 мг с 5 по 9 день менструального цикла).

В сроки от 2 до 5 лет после операции забеременело 5' женщин (22%), и через 5-10 лет - 7 (30%). Важно отметить, что в отдаленные сроки после операции (от 2 до 20 лет) лишь у 2 из 12 больных беременность наступила на фоне стимуляции овуляции кломифеном по приведенной выше схеме, тогда как у 10 - без дополнительной терапии.

Исходами беременности в 15 случаях (65%) были нормальные роды, в 2 (9%) - роды путем кесарева сечения, в 5 (22%) - самопроизвольный аборт на ранних сроках, в 1 (4%) - медицинский аборт.

Учитывая многообразие факторов, приводящих к развитию бесплодия в браке, мы попытались выяснить долю эндокринного фактора как основной причины бесплодия в исследуемой группе. У 13 из 17 женщин (76%) проведенное оперативное лечение и дополнительная консервативная терапия оказались неэффективными в отношении восстановления овуляции (монофазная или резко гиполютеиновая ректальная температура). В оставшихся 5 случаях причиной бесплодия явился трубно-перитонеальный фактор.

Табл. 12. Наступление беременности и ее исход после операции у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников

Срок наблюдения (п) наступление роды самопроизвол медицински

беременное ь-ный аборт и

ти аборт

1 год 40 11 (28%) 10 1 0

от 2-х до 5 лет 17 6 (35%) 3 2 1

от 5 до 20 лет 10 7 (70%) 4 3 -

п - общее количество имеющихся данных о женщинах репродуктивного возраста, страдающих СТЯ, которые хотели иметь ребенка.

Динамика клинических проявлений вирильного синдрома оценивалась по изменению степени гирсутизма, андрогенной алопеции, дермопатии, барифонии, маскулинизации фигуры, гипертрофии и/или вирилизации клитора (Табл. 13).

Хирургическое лечение только в незначительной степени повлияло на рост волос на голове, повышение тембра голоса, феминизацию фигуры. У трех женщин старшей возрастной группы после операции сохранялась алопеция И-Ш степени. Только у 2 из 17 больных архитектоника тела вновь приобрела женский тип строения, и у одной женщины восстановился высокий тембр голоса. Проведенный гинекологический осмотр больных,

страдающих СТЯ, выявил отсутствие изменений в размерах и/или форме клитора.

Можно отметить, что в послеоперационном периоде наблюдалось улучшение только одного показателя - андрогенной дермопатии у большинства больных исследуемой группы (р=0,006).

Табл. 13. Частота проявлений вирильного синдрома у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников, до и после хирургического лечения (п=59).

Количество больных до операции в(%) Количество больных после операции в(%) Р

Андрогенная дермопатия 18(31%) 6(10%) 0,006

Андрогенная алопеция 11 (18%) 6(10%) 0,189

Гирсутизм и гипертрихоз 59(100%) 59(100%) 1,0

Гипертрофия клитора 52 (88%) 52 (88%) 1,0

Вирилизация клитора 20 (34%) 20 (34%) 1,0

Дефеминизация фигуры 19(32%) 17(29%) 1,0

Барифония 4 (7%) 3 (5%) 1,0

Показатель достоверности р рассчитан по методу % -квадрат Персона.

У большинства больных после операции сохранялся избыточный рост волос на лице и теле. Однако степень гирсутизма, оцененная по шкале Ферримана-Голлвея, уменьшилась после операции с 26 баллов до 21 балла (п=20). В течение первого года после операции уменьшение роста волос на лице и теле или его стабилизация отмечались у 54 больных (90%). В отдаленные сроки после операции рост волос незначительно усилился (Табл. 14).

Табл. 14. Динамика изменения степени гирсутизма у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников до и после хирургического лечения

Срок наблюдения значительное уменьшение роста волос прекращение прогрессирования роста волос усиление роста волос

1 год (п=60) 19(32%) 35 (58%) 6(10%)

от 2 до 5 лет (п=28) 18(64%) 7 (25%) 2 (7%)

от 5 до 20 лет (п=17) 2 (12%) 12(71%) 3 (18%)

п - количество больных, у которых определялся данный показатель

Несмотря на проведенное хирургическое лечение в исследуемой группе больных сохранилась высокая частота развития гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах (Табл. 15). У двух больных в послеоперационном периоде развился эндометриоз тела матки, у трех других - миома матки. Незначительно возросла частота фиброзно-кистозной мастопатии. Одна больная в возрасте 48 лет умерла от рака молочной железы через 12 лет после операции.

С другой стороны, необходимо подчеркнуть, что после оперативного лечения мы не наблюдали развития гиперплазии эндометрия (р=0,022).

Табл. 15. Частота возникновения гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников до и после хирургического лечения (п=60)

Гиперпластические процессы: До операции ' количество больных, (в%) После операции количество больных, (в%) Р

железистая гиперплазия эндометрия 5 (9%) 0 0,022

низкодифференцированная аденокарцинома 2 (3%) 0 0,153

эндометриоз тела матки 0 2 (3%) 0,153

рак молочной железы 0 1 (2%) 0,315

фиброзно-кистозная мастопатия 15 (25%) 18(31%) 0,539

миома матки 2 (3%) 3 (5%) 0,647

п - общее количество больных, у которых определялся данный показатель.

Показатель достоверности р рассчитан по методу х -квадрат Персона.

Уровень сывороточного тестостерона, ЛГ и ФСГ в послеоперационном периоде был исследован 17 больным (Табл. 16). У большинства из них (88%) после хирургического лечения произошло достоверное снижение уровня тестостерона до нормальных показателей. Средние уровни ЛГ и ФСГ как до так и после операции находились в пределах нормы.

Табл. 16. Средний уровень ЛГ, ФСГ и тестостерона до операции и в отдаленном периоде у больных репродуктивного возраста, страдающих стромальным текоматозом яичников.

Гормон Средний уровень до операции (п=17) Средний уровень после операции (п=17) Р

тестостерон (норма: 0,7-2,5 нмоль/л) 4,28±1,8 2,29±1,04 0,015

ЛГ (норма: 3-12 Ед/л) 8,6±2,36 9,65±5,54 . 0,449

ФСГ (норма: 1,6-6,6 Ед/л) 5,69±4,46 6,42±7,24 0,792

п - количество больных, у которых определялся данный показатель.Показатель достоверности р рассчитан по критерию Манн-Уитни.

Сравнение результатов хирургического лечения больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликнстозных

яичников

Для сравненительной оценки эффективности оперативного лечения мы исследовали аналогичные параметры в группе больных, прооперированных по поводу синдрома поликистозных яичников (восстановление регулярного менструального цикла, овуляции, репродуктивной функции (наступлению желаемой беременности), степень регресса гирсутизма).

Все больные, прооперированные по поводу СПЯ, наблюдались ретроспективно: 17 женщин были госпитализированы повторно, 83 обследованы амбулаторно. Кроме этого, было получено 24 ответа (24%) на вопросы высланной анкеты (текст анкеты - приложение 1).

Средний период наблюдения составил 3,2+2,8 лет (от 1 до 10). В течение 1 года после операции наблюдалось 77 больных, от 2 до 5 лет - 58 и от 5 до 10 лет - 14.

Через год после проведенного хирургического лечения регулярный менструальный цикл восстановился у 43 (77% ) больных с СТЯ, и у 71 (92%) больной с СПЯ (Табл. 17). В более поздних сроках наблюдения рассматриваемый эффект оперативного лечения сохранился в обеих группах.

Следует отметить, что результат хирургического лечения в восстановлении регулярного менструального цикла между двумя исследуемыми группами достоверно отличался лишь через год после

операции (р=0,012), что, вероятно, связано с уменьшением количества наблюдений в дальнейшем.

Табл. 17. Сравнение эффективности оперативного лечения в различные сроки после операции в восстановлении регулярного менструального цикла у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

Срок наблюдения СТЯ (п) регулярный менструальный цикл при СТЯ СПЯ (п) регулярный менструальный цикл при СПЯ Р

1 год 56 43 (77%) 77 71 (92%) 0,012

от 2-х до 5 лет 25 19 (76%) 58 53(91%) . 0,058

от 5 до 10 лет 16 12 (75%) 14 12 (86%) 0,464

п - количество больных, у которых определялся данный показатель. Показатель достоверности р для оценки регулярности менструального цикла, рассчитан по методу % -квадрат Персона.

Восстановление овуляторной функции мы косвенно оценивали по результатам измерения ректальной температуры. Через год после проведенного лечения двухфазная ректальная температура наблюдалась приблизительно у 50% женщин в обеих исследуемых группах (Табл. 18). У 21% больных с СТЯ и у 27% больных с СПЯ отмечалась недостаточность функции желтого тела во II фазе менструального цикла. В 30% и 23% случаев, соответственно, хирургическое лечение не привело к восстановлению овуляции.

В отдаленные сроки наблюдения (от 2 до 10 лет) эффективность хирургического лечения в восстановлении овуляторной функции практически не изменилась.

Табл. 18. Сравнение эффективности оперативного лечения в различные сроки после операции в восстановлении овуляции по результатам оценки графика ректальной температуры у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

А. Срок наблюдения -1 год после операции:

ректальная температура: СТЯ СПЯ Р

(п=56) (п=70)

двухфазная 27 (48,2%) 35 (50%) 0,842

гиполютеиновая 12(21,4%) 19(27%) 0,459

монофазная 17(30,3%) 16(23%) 0,311

В. Срок наблюдения - от 2 до 5 лет после операции:

ректальная температура: СТЯ (п=25) СПЯ (11=48) Р

двухфазная 11(47,8%) 17(35,4%) 0,474

гиполютеиновая 4(17,4%) 22 (45,8%) 0,011

монофазная 8 (34,7%) 9(18,7%) 0,203

С. Срок наблюдения - от 5 до 10 лет после операции:

ректальная температура: СТЯ (п=16) СПЯ (п=13) Р

двухфазная 6(37,5%) 4 (30,7%) 0,519

гиполютеиновая 7 (43,7%) 7 (53,8%) 0,309

монофазная 2(12,5%) 2(15,3%) 0,822

п - количество больных, у которых определялся данный показатель. Показатель достоверности р для оценки графика ректальной температуры рассчи ганы по методу -квадрат Персона.

В группе больных, прооперированных по поводу СПЯ, беременность наступила у 27 (46%) из 59 женщин репродуктивного возраста, которые хотели иметь ребенка (Табл. 19). Дополнительная стимуляции овуляции кломифен-цитратом (по приведенной выше схеме) проводилась у 8 пациенток (30%). В большинстве случаев (93%) беременности завершились нормальными родами.

Табл. 19. Наступление беременности и ее исход в различные сроки после операции у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников

Срок наблюдения (п) наступление беременное ти род ы самопроизвол ь-ный аборт медицински й аборт

1 год 22 11 (50%) 11 - -

от 2 до 5 лет 23 11 (48%) 10 1 -

от 5 до 20 лет 11 5 (45%) 4 - 1

п - общее количество имеющихся данных о женщинах репродуктивного возраста,

страдающих СПЯ, которые хотели иметь ребенка.

В группе больных с СПЯ, по сравнению с основной, проведенное хирургическое лечение оказалось несколько более эффективным в уменьшении роста волос на лице и теле. (Табл.20). В частности, через год после операции рост волос уменьшился у 32% женщин, страдающих СТЯ, и

59% больных , страдающих СПЯ. В тоже время в более отдаленные сроки наблюдения (от 5 до 10 лет) различия между группами практически не выявлялись, в частности, в группе больных, страдающих СПЯ только в 1 случае из 11 сохранилось уменьшение роста волос. В целом хирургическое лечение оказало нестойкий и непродолжительный эффект на течение гирсутизма в обеих исследуемых группах.

Табл. 20. Влияние оперативного лечения на степень гирсутизма у больных, страдающих стромальным текоматозом яичников и синдромом поликистозных яичников

А. Срок наблюдения -1 год после операции:

Рост волос Больные с СТЯ (п=60) Больные с СПЯ (п=51) Р

уменьшение 19(32%) 30 (59%) 0,004

стабилизация 35 (58%) 19(37%) 0,026

усиление 6(10%) 2 (4%) 0,217

В. Срок наблюдения - от 2 до 5 лет после операции:

Рост волос Больные с СТЯ (п=27) Больные с СПЯ (п=41) Р

уменьшение 10(37%) 5 (12%) 0,015

стабилизация 9 (33%) 20 (49%) 0,207

усиление 8 (30%) 16(39%) 0,427

С. Срок наблюдения - от 5 до 10 лет после операции:

Рост ВОЛОС Больные с СТЯ (п=17) Больные с СПЯ (п=11) Р

уменьшение 2(12%) 1 (9%) 0,823

стабилизация 12(71%) 6 (55%) 0,386

усиление 3(18%) 4 (36%) 0,264

п - количество больных, у которых определялся данный показатель. Показатель

достоверности р для оценки изменения степени гирсутизма рассчитан по методу квадрат Персона.

Таким образом, данное исследование показало высокую эффективность расширенной клиновидной резекции яичников у больных с овариальной гиперандрогенией неопухолевого генеза в восстановлении менструальной, овуляторной и репродуктивной функции.

Выводы:

1. Клиническими особенностями стромального текоматоза яичников являются выраженный вирильный синдром, тяжелые нарушения менструальной и репродуктивной функции, а также частое сочетание с "верхним" типом ожирения, нарушением углеводного обмена, артериальной гипертензией, черным акантозом, гиперпластическими процессами в эндометрии и/или молочных железах. Обнаружение перечисленных клинических проявлений позволяет в большинстве случаев установить диагноз до его гистологической верификации.

2. Исследование базальных уровней гонадотропинов, тестостерона, эстрадиола, надпочечниковых андрогенов в сыворотке крови, суточной экскреции свободного кортизола не является достоверным критерием в дифференциальной диагностике между СТЯ и СПЯ, хотя для СТЯ характерен более высокий уровень тестостерона в крови.

3. Проведенный ретроспективный анализ позволяет опровергнуть существующее в литературе мнение о временном характере всех видов терапии СТЯ и СПЯ, и рекомендовать своевременное проведение клиновидной резекции яичников как высокоэффективный метод восстановления менструального цикла, стимуляции овуляции, лечения бесплодия. У больных с СТЯ через год после операции в 77% случаев наблюдается восстанавление регулярного менструального цикла, в 65% -овуляции, в 50% - репродуктивной функции.

4. Хирургическое лечение не влияет на основные проявления вирильного синдрома у больных с СТЯ. В то же время, у 73% больных после операции роста волос на лице и теле в дальнейшем не прогрессирует.

Практические рекомендации:

1. Учитывая гистологические, патогенетические и клинические особенности заболевания, целесообразно рассматривать СТЯ как одну из форм овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза.

2. Больным, страдающим СТЯ, рекомендуется проведение хирургического лечения (расширенной клиновидной резекции яичников) с целью восстановления менструальной, овуляторной и репродуктивной функции, а также устранения гормонального дисбаланса (гиперандрогении и гиперэстрогении).

3. Показанием к проведению расширенной клиновидной резекции у больных является отсутствие положительной динамики в течение одного года на фоне проводимой консервативной терапии антиандрогенами с последующей стимуляцией овуляции кломифеном. При подготовке больных к оперативному лечению рекомендуется проведение мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений (снижение веса тела, нормализация углеводного обмена), лечение сопутствующих эндокринных и неэндокринных заболеваний, нормализацию гемодинамических показателей.

4. В случае недостаточной эффективности хирургического лечения СТЯ рекомендуется проведение дополнительной консервативной терапии антиандрогенными препаратами с последующей стимуляцией овуляции.

5. В связи с повышенным риском развития у больных СТЯ гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах рекомендуется динамическое наблюдение больных в послеоперационном периоде.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Мальцева(Калашникова) М.Ф., Пищулин A.A., Бронштейн М.Э. Стромальный текоматоз (Обзор литературы) // Проблемы репродукции, 1995. № 1, с.52 - 62.

2. Мальцева(Калашникова) М.Ф., Пищулин A.A., Бронштейн М.Э. Стромальный текоматоз яичников (Обзор литературы) // Проблемы эндокринологии, 1996. №2, с. 40 - 48.

3. Пищулин A.A., Бронштейн М.Э., Мальцева(Калашникова) М.Ф. Клинические особенности стромального текоматоза яичников и отдаленные результаты хирургического лечения // Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов, Москва, 1996. с.226.

4. Пищулин A.A., Мальцева(Калашникова) М.Ф., Яровая И.С., Гаврилова Е.Ф., Нижарадзе И.А., Бронштейн М.Э., Добрачева А.Д. Овариальная гиперандрогения, диагностика и лечение. // В кн. "Современные концепции клинической эндокринологии". М., 1997, с. 186202.

Список использованных сокращений:

АН - андростендион ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ДГТ - дигидротестостерон ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат ИМТ - индекс массы тела ИПФР - инсулиноподобный фактор роста ИРИ - иммунореактивный инсулин КТ - компьютерная томография ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛГ- РГ - гонадотропный рилизинг-гормон НТГ - нарушение толерантности к глюкозе П - прогестерон ПН - прегненолон ПРЛ - пролактин 17-а-ОП - 17-альфа-гидроксипрогестерон 17-а-ОПН - 17-альфа-гидроксипрегненолон СПЯ - синдром поликистозных яичников СТЯ - стромальный текоматоз яичников

Т - тестостерон ТТГ - тиреотропный гормон УЗИ - ультразвуковой метод исследования ФСГ - фолликулостимулирующий гормон Э - эстрон Э2 - эстрадиол